Altoprev

Описание за AlpotRev

Таблетки Alpotrev® Lovastatin с удължено освобождаване съдържат понижаващ холестерол агент, изолиран от щам от Аспергилус . След перорално поглъщане ловастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира към съответната β-хидроксиацидна форма. Това е основен метаболит и инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-COA) редуктаза. Този ензим катализира превръщането на HMGCOA в мевалонат, което е ранна и ограничаваща скорост стъпка в биосинтезата на холестерола.

Lovastatin is [1 S -[1α(R*)3α7β8β(2 S*4 S*)8aβ]]-123788a-hexahydro-37-dimethyl-8-[2- (tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-1-naphthalenyl 2-methylbutanoate. Емпиричната формула на ловастатин е c ₂₄ H ₃₆ O ₅ и молекулното му тегло е 404,55. Структурната му формула е:

Lovastatin е бял нехигроскопски кристален прах, който е неразтворим във вода и пестеливо разтворим в етанол метанол и ацетонитрил. Разтворим в етанол метанол и ацетонитрил.

Таблетките Altoprev® с удължено освобождаване са проектирани за устно приложение веднъж на ден и доставят 20 mg 40 mg или 60 mg ловастатин. В допълнение към активната съставка lovastatin всяка таблетка съдържа следните неактивни съставки: ацетилтрибутил цитрат; бутилиран хидрокси анизол; Candellila Wax; cellulose acetate; захар на сладкар (съдържа царевично нишесте); F d

Използване за AlpotRev

AltopRev е посочен:

• За да се намали рискът от инфаркт на миокарда нестабилна ангина и коронарна реваскуларизация при възрастни с висок риск от коронарна болест на сърцето.
• Като допълнение към диетата за намаляване на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) и забавяне на прогресията на коронарната атеросклероза при възрастни с коронарна болест на сърцето.
• Като допълнение към диетата за намаляване на LDL-C при възрастни с първична хиперлипидемия, включително хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HEFH).

Дозировка за AlpotRev

Важна информация за дозата и администрацията

• Вземете Alpotrev устно веднъж всеки ден вечер.
• Максималната препоръчителна доза на AltopRev е 60 mg перорално веднъж дневно.
• Лястови таблетки цели. Не разделяйте Crush и не дъвчете таблетите с удължено освобождаване [виж Клинична фармакология ].
• Ако като доза се пропусне, приемете пропуснатата доза възможно най -скоро. Не удвоявайте следващата доза.
• Препоръчителната доза на AlpotRev зависи от индикацията на пациента за използване на ниво LDLC и индивидуален риск за сърдечно -съдови събития.
• За пациенти, които се нуждаят от статин с висока интензивност или не са в състояние да постигнат целта си LDL-C, получаващи AltopRev 60 mg ежедневно предписват алтернативно лечение с понижаване на LDL-C.
• Оценете LDL-C, когато е клинично подходящ още 4 седмици след започване на AltopRev и коригирайте дозата, ако е необходимо.

Препоръчителна доза при възрастни пациенти

Препоръчителният диапазон на дозата на AltopRev е от 20 до 60 mg веднъж дневно вечерта.

Препоръчителна доза при пациенти с бъбречно увреждане

• При пациенти с тежко бъбречно увреждане [креатинин клирънс (CLCR) <30 mL/min] consider if the benefits of increasing the dosage above 20 mg daily outweighs the increased risk of myopathy и rhabdomyolysis [Вижте Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].
• Няма препоръки за корекция на дозата за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.

Модификации на дозата поради лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на altoprev със следните лекарства изисква модификация на дозата на altopRev [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Пациенти, приемащи даназол дилиазм дронедарон или верапамил

Не надвишавайте AltopRev 20 mg дневно.

Пациенти, приемащи амиодарон

Не надвишавайте AltopRev 40 mg дневно.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Altoprev Таблетките с удължено освобождаване се предлагат, както следва:

Съхранение и обработка

Altoprev Таблетките с удължено освобождаване се доставят по следния начин:

Съхранение

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) -Кекюрсии, разрешени до 15 ° C -30 ° C (59 ° F -86 ° F) [вижте USP контролирана стайна температура]. Избягвайте прекомерната топлина и влажност.

Произведено за: Covis Pharma Zug 6300 Швейцария. Ревизиран: март 2024 г.

Странични ефекти for Altoprev

Следните сериозни нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Миопатия и рабдомиолиза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Имунно медиирана некротизираща миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Чернодробна дисфункция [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Нежелани реакции на клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В клинични изпитвания 467 пациенти са били лекувани с Altoprev със средна експозиция от приблизително 11,6 седмици. Средната възраст на населението е 56 години 43% от населението е жени 86% са бели 6% са черни или афроамерикански 1% са азиатски, а 7% са други раси [виж Клинични изследвания ]. Adverse reactions occurring in ≥5% of patients in any treatment group are shown in Table 2 below.

Таблица 2. Нежелани реакции, възникващи ≥5% при пациенти, лекувани с ловастатин от обединени проучвания

Повишаване на чернодробните ензимни тестове

В проучването AFCAPS/TEXCAPS 6605 пациенти са лекувани с ловастатин незабавно освобождаване (n = 3304) или плацебо (n = 3301). Пациентите с последователни повишения или на аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) (> 3 пъти ULN) за медиана от 5,1 години проследяване не се различават значително между групите за незабавно освобождаване на Lovastatin и плацебо. Повишените трансаминази доведоха до прекратяване на 6 (NULL,2%) пациенти от терапия в групата за незабавно освобождаване на Ловастатин и 4 (NULL,1%) в плацебо групата.

In the EXCEL study the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo 0.1% at 20 mg daily 0.9% at 40 mg daily and 1.5% at 80 mg daily in patients treated with lovastatin immediate-release (not an approved dose of Altoprev) [see Доза и приложение ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на AltopRev след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Скелет: Мускулни крампи Миопатията Рабдомиолиза. Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия, свързана с употребата на статини.

Неврологичен: Дисфункция на определени черепни нерви (включително промяна на увреждане на вкуса на извъночно движение лицева пареза) Тремор световъртеж Периферна невропатия Периферна нервна парализа на психически смущения безпокойство безсъние.

Има редки доклади след маркетинг за когнитивно увреждане (напр. Забравяне на загуба на паметта объркване на амнезия за увреждане на паметта), свързано с употребата на статини. Тези познавателни проблеми са докладвани за всички статини. Докладите обикновено са несериозни и обратими при прекратяване на статини с променливи времена до появата на симптоми (1 ден до години) и разрешаване на симптомите (медиана от 3 седмици). Има редки съобщения за ново начало или обостряне на миастения гравис, включително очна миастения, и съобщения за рецидив, когато се прилага същата или различен статин.

Реакции на свръхчувствителност: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis urticaria photosensitivity fever втрисане на промиване на недобросъвестна диспнея токсична епидермална некролиза еритема мултиформа, включително синдром на Стивънс-Джонсън.

Стомашно -чревен: Хепатит на панкреатит, включително хроничен активен хепатит холестатична жълтеница промяна в мастната промяна в черния дроб; и рядко цироза фулминантна чернодробна некроза и хепатом; Анорексия повръща фатална и не-фатална чернодробна недостатъчност.

Кожа : Alopecia pruritus lichen planus. Съобщава се за различни промени в кожата (напр. Възли за обезцветяване на сухота на кожата/лигавичните мембрани в косата/ноктите).

Репродуктивна: Гинекомастична загуба на еректилна дисфункция на либидото.

Око: Прогресия на катаракта (непрозрачност на лещата) Офталмоплегия.

Лабораторни аномалии: алкална фосфатаза γ-глутамил транспептидаза и билирубин; Аномалии на функцията на щитовидната жлеза.

Дихателни: Интерстициална белодробна болест.

Лекарствени взаимодействия for Altoprev

Лекарствени взаимодействия That Increase The Risk Of Миопатия и рабдомиолиза With Altoprev

Таблица 3 Включва списък с лекарства, които увеличават риска от миопатия и рабдомиолиза, когато се използват едновременно с AltopRev и инструкции за предотвратяване или управление на тях [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Таблица 3: Лекарствени взаимодействия that Increase the Risk of Myopathy и Rhabdomyolysis with Altoprev

Altoprev Effects on Other Лекарствоs

Таблица 4 представя ефекта на AltopRev върху други лекарства и инструкции за предотвратяване или управление на тях.

Таблица 4: Ефекти на AlpotRev върху други лекарства

Предупреждения за AlpotRev

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за AlpotRev

Миопатия и рабдомиолиза

Altoprev may cause myopathy и rhabdomyolysis. Acute kidney injury secondary to myoglobinuria и rare fatalities have occurred as a result of rhabdomyolysis with statins including Altoprev.

Рискови фактори за миопатия

Рисковите фактори за миопатия включват възраст 65 години или по-голяма неконтролирана хипотиреоидизъм бъбречно увреждане, съпътстваща употреба с някои други лекарства (включително други терапии за понижаване на липидите) и по-висока доза на AltopRev [виж Лекарствени взаимодействия ].

Стъпки за предотвратяване или намаляване на риска от миопатия и рабдомиолиза

Едновременната употреба на силни CYP3A4 инхибитори с AltopRev е противопоказано. Ако краткосрочното лечение със силни CYP3A4 инхибитори е необходимо временно, суспендирайте altopRev по време на продължителността на силно лечение с инхибитор на CYP3A4. Не се препоръчва едновременната употреба на altoprev с Gemfibrozil или циклоспорин [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Altoprev dosage modifications are recommended for patients taking amiodarone danazol diltiazem dronedarone и verapamil [Вижте Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Липидните модифициращи дози (> 1 грам/ден) на ниацин фибратират колхицин и ранолазин също могат да увеличат риска от миопатия и рабдомиолиза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Използването на сок от грейпфрут не се препоръчва при приемане на altoprev [виж Лекарствени взаимодействия ].

Прекратяване на AlpotRev, ако се появят значително повишени нива на CK или ако миопатията е диагностицирана или подозирана. Мускулните симптоми и повишаването на CK могат да разрешат, ако AltopRev бъде прекратен. Временно преустановете AlpotRev при пациенти, изпитващи остро или сериозно състояние при висок риск от развитие на бъбречна недостатъчност, вторична срещу рабдомиолиза (например сепсис; шок; тежка хиповолемия; основна операция; травма; тежка метаболитна ендокринни или електролитни нарушения; или неконтролирана епилепсия).

Информирайте пациентите за риска от миопатия и рабдомиолиза при стартиране или увеличаване на дозата на altopRev. Инструктирайте пациентите да съобщават незабавно всяка необяснима нежност или слабост на мускулната болка, особено ако е придружена от неразположение или треска.

Имуно-медиирана некротизираща миопатия

Има редки съобщения за имуно-медиирана некротизираща миопатия (IMNM) автоимунна миопатия, свързана с употребата на статини, включително съобщения за рецидив, когато се прилага същата или различен статин. IMNM се характеризира с проксимална мускулна слабост и повишена серумна креатин киназа, която продължава въпреки прекратяването на лечението със статини; положително анти-HMGCOA антитяло на редуктаза; мускулна биопсия, показваща некротизираща миопатия; и подобрение с имуносупресивни средства. Може да са необходими допълнителни невромускулни и серологични тестове. Може да се наложи лечение с имуносупресивни средства. Преустановете AlpotRev, ако се подозира IMNM.

Чернодробна дисфункция

Увеличаването на серумните трансаминази е настъпило с AltopRev [виж Нежелани реакции ]. In most cases these changes appeared soon after initiation were transient were not accompanied by symptoms и resolved or improved on continued therapy or after a brief interruption in therapy. Persistent increases to more than three times the upper limit of normal (ULN) in serum transaminases have occurred in approximately 1.9% of patients receiving Altoprev in clinical studies. Marked persistent increases of hepatic transaminases have also occurred with Altoprev. There have been rare post marketing reports of fatal и non-fatal hepatic failure in patients taking statins including Altoprev.

Пациентите, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване, могат да бъдат изложени на повишен риск от чернодробно увреждане.

Помислете за тестване на чернодробния ензим преди инициирането на AltopRev и когато клинично се посочва след това. AltopRev е противопоказано при пациенти с остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана цироза [виж Противопоказания ]. If serious hepatic injury with clinical symptoms и/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs promptly discontinue Altoprev.

Увеличаване на нивата на HbA1c и серумните глюкоза на гладно

Съобщава се за увеличаване на нивата на HBA1C и серумните глюкоза на гладно при статини, включително AltopRev. Оптимизирайте мерките за начина на живот, включително редовни упражнения, поддържайки здравословно телесно тегло и вземане на здравословен избор на храна.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В 21-месечно карциногенно проучване при мишки с ловастатин незабавно освобождаване се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на хепатоцелуларните карциноми и аденоми както при мъже, така и при жени при 500 mg/kg/ден. Тази доза произвежда обща експозиция на плазмено лекарство 3 до 4 пъти по-голяма от тази на хората, като се има предвид най-високата препоръчителна доза ловастатин незабавно освобождаване (експозицията на лекарства се измерва като обща инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза при екстрахирана плазма). Увеличаването на тумора не се наблюдава при дози от 20 и 100 mg/kg/ден, които произвеждат експозиции на лекарства от 0,3 до 2 пъти по-голямо от тези на хората при дозата с незабавно освобождаване от 80 mg/ден Lovastatin. Статистически значимо увеличение на белодробните аденоми се наблюдава при женски мишки при приблизително 4 пъти по-голямо от човешкото излагане на лекарства с незабавно освобождаване. [Въпреки че мишките са били дадени 300 пъти по-голяма от човешката доза (HD) върху Mg/kg телесно тегло на базата на тегло на основата на общата инхибиторна активност са били само 4 пъти по-високи при мишки, отколкото при хора, дадени 80 mg ловастатин незабавно освобождаване.

Наблюдава се увеличаване на честотата на папилома в нехандуларната лигавица на стомаха на мишки, започващи при експозиции от 1 до 2 пъти по-голямо от тази на хората, дадени на Ловастатин незабавно освобождаване. Жлезистата лигавица не е засегната. Човешкият стомах съдържа само жлезиста лигавица.

В 24-месечно проучване на канцерогенността при плъхове е имало положителна връзка на дозата за хепатоцелуларна канцерогенност при мъжете при излагане на лекарства между 2-7 пъти по-голяма от тази на човешката експозиция при 80 mg/ден ловастатин незабавно освобождаване (дози при плъхове са 5 30 и 180 mg/kg/ден).

Повишената честота на новоизходните новообразувания при плъхове изглежда е отговор, който се наблюдава при други HMG-CoA редуктазни инхибитори.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid-and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid-and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid-and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Не са наблюдавани доказателства за мутагенност при незабавно освобождаване на Lovastatin в микробен мутагенски тест, използвайки мутантни щамове на салмонела тифимуриум със или без метаболитно активиране на черния дроб на плъх или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъх или мишка, V-79 Мутационно изследване на клетката на бозайници An in vitro изследване на хромозомната аберация в CHO клетки или an напразно Хромозомен аберационен анализ в костен мозък на мишката.

Свързана с лекарството атрофия на тестисите Намалява сперматогенезата Сперматоцитна дегенерация и образуване на гигантска клетка се наблюдават при кучета, започващи от 20 mg/kg/ден 11 пъти излагане на човека чрез телесна повърхност (mg/m/m ² ) with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight 4 times human exposure by body surface area (mg/m ² ) Въпреки че този ефект не се наблюдава при последващо проучване на плодовитостта, когато същата тази доза се прилага в продължение на 11 седмици (целият цикъл на сперматогенезата, включително епидидимално съзряване). При плъхове, лекувани със същия този редуктазен инхибитор при 180 mg/kg/ден 29 пъти по -голяма от човешката експозиция по повърхност на тялото (mg/m ² ) се наблюдава дегенерация на семенни тръби (некроза и загуба на сперматогенен епител). Не са наблюдавани микроскопични промени в тестисите от плъхове от двете изследвания. Клиничното значение на тези открития е неясно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Прекратяване на AlpotRev, когато се разпознае бременността. Алтернативно разгледайте продължаващите терапевтични нужди на отделния пациент. AlpotRev намалява синтеза на холестерол и евентуално други биологично активни вещества, получени от холестерол; Следователно AlpotRev може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременни пациенти въз основа на механизма на действие [виж Клинична фармакология ]. In addition treatment of hyperlipidemia is not generally necessary during pregnancy. Атеросклероза is a chronic process и the discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on the outcome of long-term therapy of primary hyperlipidemia for most patients.

Какви са страничните ефекти на трамадола

Наличните данни от сериите на случаите и проспективните и ретроспективни наблюдателни кохортни проучвания през десетилетия на употреба при статини при бременни жени не са идентифицирали риск от наркотици от големи вродени малформации. Публикувани данни от перспективни и ретроспективни наблюдателни кохортни изследвания с употреба на ловастатин при бременни жени са недостатъчни, за да се определи дали има асоцииран с наркотици риск от спонтанен аборт (виж Данни ). В проучвания за репродукция на животни не са наблюдавани тератогенни ефекти при мишки от бременни плъхове или зайци, орално прилагани ловастатин при дози, които са довели до 25 5 и 4 пъти съответно човешката експозиция при максимална човешка доза от 80 mg ловастатин незабавно освобождаване въз основа на телесната повърхност (MG/M ² ) (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Човешки данни

Проучване на кохортата на Medicaid на 1152 бременни жени, изложени на статини в сравнение с 886996 контроли, не открива значителен тератогенен ефект от майчината употреба на статини през първия триместър на бременността след коригиране на потенциални объркващи-включително възрастов диабет на майката. Относителният риск от вродени малформации между групата с употреба на статини и групата без употреба на статини през първия триместър е 1,07 (95% доверителен интервал от 0,85 до 1,37), след като контролира за конфундира, особено съществуващи захарен диабет. Също така няма статистически значими увеличения на никоя от специфичните за органа малформации, оценени след отчитане на объркващите. В по -голямата част от бременността лечението на статини е инициирано преди бременността и е прекратено в определен момент през първия триместър, когато е идентифицирана бременността. Ограниченията на проучването включват разчитане на кодирането на лекаря, за да се определи наличието на малформация липса на контрол за определени объркващи, като например индекс на телесна маса, използване на разпределение на рецепта като проверка за използване на статин и липса на информация за ражданията без листи.

медузи езеро Палау

Данни за животните

In pregnant rats given oral gavage doses of 100 200 400 800 mg/kg/day lovastatin from gestation days 6 through 20 during the period of organogenesis reduced fetal body weights were observed at all doses and skeletal malformations were observed at ≥400 mg/kg/day corresponding to 50 times the 80 mg/day -release maximum human dose based on body surface area (mg/m ² ).

In pregnant mice given oral gavage doses of 8 80 800 mg/kg/day lovastatin from gestation days 6 through 15 during the period of organogenesis reduced fetal body weights were observed at ≥80 mg/kg/day and skeletal malformations were observed at 800 mg/kg/day corresponding to 5 and 50 times the 80 mg/day lovastatin immediate-release maximum human dose based on body повърхностна площ (mg/m ² ).

При бременни зайци, дадена доза устна гаваж от 15 mg/kg/ден ловастатин от гестационни дни от 6 до 18 през периода на органогенеза, не са наблюдавани тератогенни ефекти. Дозите са били 4 пъти по-големи от 80 mg/ден ловастатин с незабавно освобождаване максимална човешка доза въз основа на повърхността на тялото (mg/m ² ).

In pregnant rats given oral gavage doses of 2 20 200 mg/kg/day lovastatin by oral gavage from gestation day 15 through lactation day 21 (weaning) increased mortality of offspring was observed at ≥20 mg/kg/day and development delays were observed at 200 mg/kg/day corresponding to 2.4 and 24 times respectively the 80 mg/day lovastatin immediate-release maximum human доза на базата на повърхността на тялото (mg/m ² ).

Лактация

Обобщение на риска

There is no information about the presence of lovastatin in human or animal milk the effects of the drug on the breastfed infant or the effects of the drug on milk production. However it has been shown that another drug in this class passes into human milk. Statins including Altoprev decrease cholesterol synthesis and possibly the synthesis of other biologically active substances derived from cholesterol and may cause harm to the breastfed infant.

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмене на кърмене въз основа на механизма на действие съветва пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с AltopRev [виж Бременност и Клинична фармакология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на AltopRev не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

От 467 пациенти, които са получили AltopRev в клинични проучвания 18%, са били 65 години и повече. В клиничните проучвания, проведени с ловастатин незабавно освобождаване (Excel и AFCAP/Texcap) 21% (3094/14850) от пациентите са на възраст ≥65 години. При фармакокинетични изследвания с ловастатин незабавно освобождаване средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е приблизително с 45% по-високо при пациенти в напреднала възраст между 70-78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18-30 години [виж възраст [виж Клинична фармакология ].

Разширената възраст (≥65 години) е рисков фактор за асоциирана от Altoprev миопатия и рабдомиолиза. Изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, разпознавайки по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия и по -високия риск от миопатия. Наблюдавайте гериатрични пациенти, получаващи AltopRev за повишен риск от миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречно увреждане

В проучване на пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс 10–30 ml/min) плазмените концентрации на общите инхибитори след една доза ловастатин са приблизително две пъти по-високи от тези при здрави доброволци.

Бъбречното увреждане е рисков фактор за миопатия и рабдомиолиза. Следете всички пациенти с бъбречно увреждане за развитие на миопатия. При пациенти с тежко бъбречно увреждане помислете дали ползите от увеличаването на дозата над 20 mg дневно надвишават повишения риск от миопатия и рабдомиолиза [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Altoprev is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis [Вижте Противопоказания и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за предозиране за AlpotRev

Не са известни специфични антидоти за AltopRev. В случай на предозиране на AlpotRev помислете за контакт с линията за помощ от отрови (1-800-222-1222) или медицински токсиколог за допълнителни препоръки за управление на свръхдоз.

Противопоказания за AlpotRev

Altoprev is contraindicated in the following conditions:

• Съпътстващо приложение на силни CYP3A инхибитори и еритромицин [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана цироза [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Свръхчувствителност към ловастатин или помощни вещества в Altoprev. Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия ангиоедем и синдром на Стивънс-Джонсън [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Altoprev

Механизъм на действие

Lovastatin е лактон пролекарство, което е хидролизирано напразно към неговия активен β-хидроксиацид образуват инхибитор на HMG-COA редуктаза ензима, ограничаващ скоростта, който превръща HMG-COA в мевалонация на прекурсор на холестерола.

Фармакодинамика

Инхибирането на HMG-COA редуктаза чрез ловастатин ускорява експресията на LDL-рецептори, последвано от поглъщането на LDL-C от кръвта към черния дроб, което води до намаляване на плазмения LDL-C и общия холестерол. Устойчивото инхибиране на синтеза на холестерол в черния дроб също намалява нивата на липопротеини с много ниска плътност. Максималното LDL-C намаление на ловастатин обикновено се постига с 4 седмици и се поддържа след това.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетично проучване, проведено с AltopRev, включваше измерване на системните концентрации на ловастатин (Pro-Drug) Lovastatin Acid (Active-Drug) и общите и активни инхибитори на HMG-CoA редуктаза. Фармакокинетичните параметри при 12 лица с хиперхолестеролемия в стабилно състояние след 28 дни от лечението на AltopRev 40 mg е обобщено в таблица 5.

Таблица 5 Altoprev ^® vs. lovastatin незабавно освобождаване (IR) (фармакокинетични параметри на стационарно състояние на 28-ия ден)

Свойствата с удължено освобождаване на AltopRev се характеризират с продължителна абсорбираща фаза, която води до по-дълъг TMAX и по-нисък CMAX за ловастатин (про-лекарство) и основната му метаболитна киселина на ловастатин в сравнение с незабавно освобождаване на Lovastatin.

At the 40 mg dose the bioavailability of lovastatin (pro-drug) as measured by the AUC0-24hr was greater for Altoprev compared to lovastatin immediate-release (as measured by a chemical assay) while the bioavailability of total and active inhibitors of HMG-CoA reductase were equivalent to lovastatin immediate-release (as measured by an enzymatic assay).

Altoprev appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Ефект от храната

Когато AlpotRev се дава след хранене плазмени концентрации на ловастатин и ловастатин киселина са около 0,5 - 0,6 пъти повече от тези, които се намират, когато AltopRev се прилага в състояние на гладно, което показва, че храната намалява бионаличността на AltopRev. Имаше връзка между бионаличността на Altoprev и дозирането след хранене. Бионаличността се понижава при следните условия (от по -голяма бионаличност до по -ниска бионаличност) в следния ред: при условия на гладуване за една нощ преди лягане с вечеря и с високо съдържание на мазнини. При многоцентрови рандомизирани паралелни групови изследвания пациентите са прилагани 40 mg altopRev в три различни пъти; Преди закуска след вечеря и преди лягане. Въпреки че няма статистическа разлика в степента на промяна на липидите между трите групи, има числено по-голямо намаляване на LDL-C и TG и увеличаване на HDL-C, когато AltopRev се прилага в лягане. Резултатите от това проучване са показани в таблица 6.

Таблица 6 AlpotRev 40 mg (най -малко квадрати средни процентни промени от изходното ниво до крайната точка при 4 седмици от лечението*)

Разпределение

Както ловастатин, така и неговият β-хидроксиациден метаболит са силно свързани (> 95%) към човешки плазмени протеини. Проучванията върху животни показват, че Ловастатин пресича кръвните мозъчни и плацентарните бариери.

Елиминиране

Метаболизъм

Lovastatin е лактон, който е лесно хидролизиран напразно към съответната β-хидроксиацид инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Инхибирането на HMG-COA редуктаза е основа за анализ във фармакокинетични изследвания на β-хидроксиацидните метаболити (активни инхибитори) и следвайки базовата хидролиза активна плюс латентни инхибитори (общи инхибитори) в плазмата след прилагане на ловастатин.

Основните активни метаболити, присъстващи в човешката плазма, са β-хидроксиацидът на Lovastatin неговия 6'Hydroxy производно и два допълнителни метаболита.

Екскреция

В еднократно проучване с AltopRev количествата на ловастатин и ловастатин киселина, екскретирани в урината, са под долната граница на количествено определяне на анализа (NULL,0 ng/ml), което показва, че незначителна екскреция на altopRev се случва през бъбрека.

Lovastatin претърпява обширна екстракция от първи път в черния дроб основното си място на действие с последващо отделяне на лекарствени еквиваленти в жлъчката.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

В проучване с Lovastatin незабавно освобождаване, което включва 16 възрастни пациенти на възраст между 70-78 години, които са получили Lovastatin незабавно освобождаване 80 mg/ден (не е одобрена доза Altoprev) [виж Доза и приложение ] Средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е увеличено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти на възраст между 18-30 години [виж Използване в конкретни популации ].

Мъжки и жени пациенти

В едно фармакокинетично изследване с единична доза с AltopRev няма статистически значими разлики във фармакокинетичните параметри между мъжете (n = 12) и жените (n = 10), въпреки че експозицията е по -висока при мъжете от жените.

Бъбречно увреждане

В проучване на пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс 10-30 ml/min) плазмените концентрации на общите инхибитори след една доза ловастатин са приблизително две пъти по-високи от тези при здрави доброволци.

Лекарство Interaction Studies

Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата. Силните инхибитори на CYP3A могат да повишат плазмените нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза и да увеличат риска от миопатия [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Lovastatin е субстрат за CYP3A4 [виж Лекарствени взаимодействия ]. Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3A и can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study1 10 subjects consumed 200 mL of double-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with one rather than 3 cans of water) three times daily for 2 days и an additional 200 mL double-strength grapefruit juice together with и 30 и 90 minutes following a single dose of 80 mg lovastatin on the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in mean increases in the concentration of lovastatin и its betahydroxyacid metabolite (as measured by the area under the concentration-time curve) of 15-fold и 5-fold respectively (as measured using a chemical assay – liquid chromatography/tиem mass spectrometry). In a second study 15 subjects consumed one 8 oz glass of single-strength grapefruit juice (one can of frozen concentrate diluted with 3 cans of water) with breakfast for 3 consecutive days и a single dose of 40 mg lovastatin in the evening of the third day. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active и total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) и after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34fold и 1.36-fold respectively и of lovastatin и its β-hydroxyacid metabolite (measured using a chemical assay – liquid chromatography/tиem mass spectrometry) of 1.94-fold и 1.57-fold respectively. Ефектът от количеството сок от грейпфрут между тези, използвани в тези две проучвания върху фармакокинетиката на Lovastatin, не е проучен.

Таблица 7 Ефектът от други лекарства върху експозицията на ловастатин, когато и двете са били съвместно администрирани

Дигоксин

При пациенти с хиперхолестеролемия, съпътстващо приложение на ловастатин и дигоксин, доведе до ефект върху плазмените концентрации на дигоксин.

Орални хипогликемични агенти

Във фармакокинетичните изследвания на ловастатин незабавно освобождаване при хиперхолестеролемични пациенти с диабет, зависими от неинсулин, нямаше взаимодействие с лекарство с блясък или с хлорпропамид.

Клинични изследвания

Първична хиперлипидемия при възрастни

Altoprev has been shown to reduce Total-C LDL-C и Tg и increase HDL-C in patients with hyperlipidemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment и the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

В 12-седмично многоцентрово плацебо-контролирано двойно-сляпо изпитване при възрастни мъже и жени на възраст 21 до 70 години с първична хиперлипидемия, след като ежедневното прилагане на AlpotRev от 20 до 60 mg вечер беше сравнено с плацебо. AltopRev произвежда намаления, свързани с дозата на LDLC и Total-C. Липидните се променят с лечението с AltopRev в това изпитване от изходното ниво до крайната точка са показани в таблица 8.

Таблица 8 Alpotrev срещу плацебо (среден процент промяна от изходното ниво след 12 седмици)*

Обхватът на LDL-C отговори е представен графично на следната фигура (Фигура 2):

Фигура 2 AlpotRev срещу Placebo LDL-C Процентна промяна от изходното ниво след 12 седмици

Разпределението на отговорите на LDL-C е представено графично от кутиите на фигура 2. Долният ред на кутията представлява 25-ия перцентил, а горната линия е 75-ия перцентил. Хоризонталната линия в кутията представлява средната, а сивата зона е 95% доверителен интервал за медианата. Обхватът на отговорите е изобразен от опашките и остатъците.

Разширена клинична оценка на проучването за незабавно освобождаване на Lovastatin (EXCEL)

Lovastatin незабавно освобождаване е сравнен с плацебо при 8245 пациенти с хиперлипидемия [Total-C 240 до 300mg/DL LDL-C> 160 mg/dL] в рандомизираното двойно сляпо паралелно 48 седмици EXCEL проучване. Всички промени в измерванията на липидите (вж. Таблица 9), наблюдавани при пациенти, прилагани на ловастатин незабавно освобождаване, са свързани с дозата и значително се различават от плацебо (P≤0.001). Тези резултати се поддържат по време на изпитанието.

Таблица 9 Lovastatin с незабавно освобождаване (IR) срещу плацебо (Процентна промяна от базовите стойности между 12 и 48 седмици)

Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия при възрастни

Lovastatin незабавно освобождаване has been shown to be effective in reducing Total-C и LDL-C in heterozygous familial и non-familial forms of primary hypercholesterolemia. A response was seen within 2 weeks и the maximum response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy.

Превенция на коронарната сърдечна болест

The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) a double-blind randomized placebo-controlled primary prevention trial demonstrated that treatment with lovastatin immediate-release decreased the rate of acute major coronary events (composite endpoint of myocardial infarction unstable angina and sudden cardiac death) compared with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. Участниците са мъже (на възраст от 45 до 73) и жени (на възраст от 55 до 73) без симптоматични сърдечно-съдови заболявания със средно до умерено повишено общо-C и LDL-C под средните HDL-C и които са били с висок риск въз основа на повишени общо-C/HDL-C. В допълнение към 63% от участниците са имали поне един друг рисков фактор (базова HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking и diabetes).

AFCAPS/TexCAPS enrolled 6605 participants (5608 males 997 females) based on the following lipid entry criteria: Total-C range of 180 to 264 mg/dL LDL-C range of 130 to 190 mg/dL HDL-C of ≤45 mg/dL for males and ≤47 mg/dL for females and TG of ≤400 mg/dL. Участниците бяха лекувани със стандартна грижа, включително диета и ловастатин незабавно освобождаване от 20 mg до 40 mg дневно (n = 3304) или плацебо (n = 3301). Приблизително 50% от участниците, лекувани с ловастатин незабавно освобождаване, се титрират до 40 mg дневно, когато LDL-C остава> 110 mg/dl при началната доза 20 mg.

Lovastatin незабавно освобождаване reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Figure 3). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) и of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across males и females smokers и non-smokers hypertensives и non-hypertensives и older и younger participants. Participants with ≥2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) и coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Фигура 3 Остри основни коронарни събития (първична крайна точка)

Атеросклероза

В канадското проучване за интервенция на коронарната атеросклероза (CCAIT) ефектът от терапията с ловастатин незабавно освобождаване върху коронарната атеросклероза се оценява чрез коронарна ангиография при пациенти с хиперлипидемия. В този рандомизиран двойно-сляпо контролиран клинично изпитване пациентите са лекувани с конвенционални мерки (обикновено диета и 325 mg аспирин всеки друг ден) и или ловастатин незабавно освобождаване от 20 mg до 80 mg дневно или плацебо (дозата от 80 mg не е одобрена за altoprev [виж Доза и приложение ]). Ангиограмите се оценяват в началото и на две години чрез компютърна количествена коронарна ангиография (QCA). Lovastatin незабавно освобождаване значително забави прогресирането на лезиите, измерени чрез средната промяна на пациент в минимален диаметър на лумена (първичната крайна точка) и процентния диаметър стеноза и намалява пропорциите на пациентите, категоризирани с прогресия на заболяването (33% срещу 50%) и с нови лезии (16% vs. 32%).

Информация за пациента за AltopRev

Миопатия и рабдомиолиза

Посъветвайте пациентите, че AltopRev може да причини миопатия и рабдомиолиза. Информирайте пациентите, че рискът също се увеличава при приемане на определени видове лекарства или консумиране на сок от грейпфрут и те трябва да обсъдят всички лекарства както за рецепта, така и на гише със своя доставчик на здравни грижи. Инструктирайте пациентите да съобщават незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост, особено ако е придружена от неразположение или треска [виж Предупреждения и предпазни мерки и Лекарствени взаимодействия ].

Чернодробна дисфункция

Информирайте пациентите, че AltopRev може да причини повишаване на чернодробния ензим и евентуално чернодробна недостатъчност. Посъветвайте пациентите да съобщават незабавно умора анорексия в дясната горна част на корема Дискомфорт тъмна урина или жълтеница [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Увеличаване на нивата на HbA1c и серумните глюкоза на гладно

Информирайте пациентите, които се увеличават при нивата на серумната глюкоза на HbA1c и гладуването, могат да възникнат с AltopRev. Насърчавайте пациентите да оптимизират мерките за начин на живот, включително редовни упражнения, поддържащи здравословно телесно тегло и вземане на здравословен избор на храна [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бременност

Посъветвайте се бременни пациенти и пациенти, които могат да забременеят от потенциалния риск за плода. Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност, за да обсъдят дали Altoprev трябва да бъде прекратен [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветвайте пациентите, че кърменето не се препоръчва по време на лечението с AltopRev [виж Използване в конкретни популации ].

Пропуснато доза

Инструктирайте пациентите да приемат Alpotrev само както е предписано. Ако се пропусне доза, тя трябва да се вземе възможно най -скоро. Посъветвайте пациентите да не удвоят следващата си доза.