Cafcit

Описание за CAFCIT

Както инжектирането на кофеин цитрат USP за интравенозно приложение, така и перорален разтвор на кофеин цитрат USP са ясни безцветни стерилни непирогенни водни разтвори без консерванти, регулирани до рН 4.7. Всеки ml съдържа 20 mg кофеин цитрат (еквивалентен на 10 mg кофеинова основа), приготвен в разтвор чрез добавяне на 10 mg кофеин безводен до 5,0 mg монохидрат на лимонена киселина 8,3 mg дихидрат на натриев цитрат и вода за инжектиране.

Кофеин Стимулант на централната нервна система е без мирис бял кристален прах с гранула с горчив вкус. Той е пестеливо разтворим във вода и етанол при стайна температура. Химическото наименование на кофеина е 3 7 -дихидро-1 p3 7 -триметил-1h-пурин-26-дион. В присъствието на лимонена киселина той образува кофеинова цитратна сол в разтвор. Структурната формула и молекулното тегло на кофеиновия цитрат следва.

Използване за CAFCIT

CAFCIT (кофеин цитрат) е показан за лечение на апнея на недоносеност.

Дозировка за CAFCIT

Преди започване на основните серумни серумни нива на кофеин (кофеин цитрат) трябва да се измерват при кърмачета, преди това, лекувани с теофилин, тъй като недоносените бебета метаболизират теофилин на кофеин. По същия начин базовите серумни нива на кофеин трябва да се измерват при бебета, родени на майки, които са консумирали кофеин преди раждането, тъй като кофеинът лесно пресича плацентата.

Следват препоръчителната доза за натоварване и поддържане на CAFCIT.

Обърнете внимание, че дозата на кофеиновата основа е половината от дозата, когато се експресира като кофеинов цитрат (например 20 mg кофеинов цитрат, е еквивалентна на 10 mg основа на кофеина). Серумните концентрации на кофеин може да се наложи да се наблюдават периодично през цялото лечение, за да се избегне токсичността. Сериозната токсичност е свързана със серумните нива над 50 mg/L. CAFCIT трябва да бъде инспектиран визуално за прахови частици и обезцветяване преди администрацията. Трябва да се изхвърлят флакони, съдържащи обезцветена разтвора или видимата прахова материя.

Съвместимост с лекарството

За да се тества за съвместимост с лекарства с общи интравенозни разтвори или лекарства 20 ml CAFCIT

Инжектирането се комбинира с 20 ml разтвор или лекарство с изключение на INTERLIPID® примес, който се комбинира като 80 ml/80 ml. Физическият вид на комбинираните разтвори беше оценен за валежи. Примесите се смесват за 10 минути и след това се анализират за кофеин. След това примесите се смесват непрекъснато в продължение на 24 часа с по -нататъшно вземане на проби за кофеинови анализи на 2 4 8 и 24 часа.

Въз основа на това тестване на инжектиране на CAFCIT 60 mg/3 ml е химически стабилен за 24 часа при стайна температура, когато се комбинира със следните тестови продукти.

• Декстроза инжекция USP 5%
• 50% декстроза инжекция USP
• Intralipid® 20% IV мастна емулсия
• Aminosyn® 8.5% кристален аминокиселинен разтвор
• Допамин HCI инжекция USP 40 mg/ml се разрежда до 0,6 mg/ml с инжектиране на декстроза USP 5%
• Калциев глюконат инжекция USP 10% (NULL,465 MEQ/CA ² /ml)
• Хепарин натриев инжекция USP 1000 единици/ml, разреден до 1 единица/ml с декстроза инжекция USP 5%
• Фентанил цитрат инжекция USP 50 mcg/ml, разреден до 10 mcg/ml с декстроза инжекция USP 5%

Колко се доставя

Инжектирането на CAFCIT® (инжектиране на кофеин цитрат USP) се предлага като ясен безцветен стерилен непирогенен воден разтвор без консервант в 3 ml безцветни стъклени флакони. Флаконите са запечатани с сива каучукова запушалка с тефлона и алуминиев преоценка с бял флип, отпечатан с интравенозна употреба само в червено.

Флаконите съдържат 3 ml разтвор в концентрация от 20 mg/ml кофеин цитрат (60 mg/флакон), еквивалентна на 10 mg/ml кофеинова основа (30 mg/флакон).

CAFCIT® инжекция (инжектиране на кофеин цитрат USP) се доставя като:

NDC 0641-6164-10 3 ml

Единична доза флакон, опакована в картонена кутия от 10

Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Не е направен с естествен каучуков латекс.

БЕЗПЛАТНО. Само за единична доза. Изхвърлете неизползваната част.

За да съобщите за заподозрени нежелани реакции, свържете се с Hikma Pharmaceuticals USA Inc. на 1-877845-0689 или FDA на 1-800-FDA-1088 или www.fda.gov/medwatch. За запитване за продукт се обадете на 1-877-845-0689.

Производство от: NJ 07724 САЩ. Ревизиран: Дек

Странични ефекти for Cafcit

Като цяло отчетеният брой на нежеланите събития в двойния слеп на контролираното изпитване е подобен за CAFCIT (кофеинов цитрат) и плацебо групи. Следващата таблица показва нежелани събития, настъпили в двойния слеп на контролираното изпитване и които са по-чести при пациенти, третирани с CAFCIT, отколкото плацебо.

Нежелани събития, които се срещат по-често при пациенти, лекувани с CAFCIT, отколкото плацебо по време на двойно-сляпа терапия

В допълнение към случаите над три случая на некротизиращ ентероколит са диагностицирани при пациенти, получаващи CAFCIT (кофеинов цитрат) по време на фазата на открито-етикета на изследването.

Три от бебетата, развили некротизиращ ентероколит по време на изпитването. Всички бяха изложени на кофеин. Двама бяха рандомизирани на кофеин и един пациент с плацебо беше спасен с кофеин с отворен етикет за неконтролирана апнея.

Нежеланите събития, описани в публикуваната литература, включват: Стимулация на централната нервна система (т.е. раздразнителност неспокойност на неспокойствие) Сърдечно -съдови ефекти (т.е. тахикардия Повишена изхода на лявата камера и повишен обем на инсулт) стомашно -чревни ефекти (т.е. повишена стомашна аспирална стомашно -чорапота -толерантност) в серумната глюкоза (I.E. (т.е. повишен дебит на урината повишава клирънса на креатинин и увеличава екскрецията на натрий и калций). Публикуваните дългосрочни последващи проучвания не са показали кофеин, за да повлияе неблагоприятно на параметрите на неврологичното развитие или растежа.

Публикувано рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване при недоносени бебета с тежести при раждане от 5001250 грама изследва безопасността на кофеиновия цитрат в апнея на недоносеност (NCT00182312). Това изпитване рандомизира приблизително 2000 недоносени бебета със средна гестационна възраст от 27 седмици при раждането. Средната продължителност на кофеиновата терапия е 37 дни. Преди изхвърлянето на домашната смърт ултрасонографски признаци на мозъчна травма и некротизиращ ентероколит не са по -често срещани в групата на кофеина цитрат в сравнение с плацебо. При проследяване както на 18 месеца, така и на 5 години, коригирана възрастовата смърт не е по -често срещана в групата, лекувана с кофеин цитрат, в сравнение с плацебо, нито кофеиновата цитрат не използва неблагоприятно влияние върху невроразвиващите се резултати.

Лекарствени взаимодействия for Cafcit

Известно е, че цитохром P450 1A2 (CYP1A2) е основният ензим, участващ в метаболизма на кофеина. Следователно кофеинът има потенциал да взаимодейства с лекарства, които са субстрати за CYP1A2 инхибират CYP1A2 или индуцират CYP1A2.

Съществуват малко данни за лекарствените взаимодействия с кофеин при недоносени новородени. Въз основа на данни за възрастни може да се наложи по -ниски дози кофеин след съвместно приложение на лекарства, за които се съобщава, че намаляват елиминирането на кофеина (например циметидин и кетоконазол) и по -високи дози на кофеина може да са необходими след коадминация на лекарства, които увеличават елиминацията на кофеина (напр. Фенобарбитал и фенитоин).

Кофеинът, прилаган едновременно с кетопрофен, намалява обема на урината при четири здрави доброволци. Клиничното значение на това взаимодействие при недоносени новородени не е известно.

Съобщава се за взаимовръзка между кофеин и теофилин при недоносени новородени. Едновременната употреба на тези лекарства не се препоръчва.

Предупреждения for Cafcit

Некротизиращ ентероколит

По време на двойно-сляпото плацебо-контролирано клинично изпитване 6 случая на некротизиращ ентероколит се развиват сред изследваните 85 бебета (кофеин = 46 плацебо = 39) с 3 случая, което води до смърт. Пет от шестте пациенти с некротизиращ ентероколит са рандомизирани или са били изложени на CAFCIT (кофеин цитрат).

Докладите в публикуваната литература повдигнаха въпрос относно възможната връзка между използването на метилксантини и развитието на некротизиращ ентероколит, въпреки че причинно -следствената връзка между употребата на метилксантин и некротизиращия ентероколит не е установена. В публикувано рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване, което изследва използването на кофеинов цитрат при апнея на недоносеност при приблизително 2000 пациенти, некротизиращи ентероколит, не е по-често срещан при пациенти, лекувани с кофеин в сравнение с плацебо. Както при всички пациенти с недоносени деца, лекувани с CAFCIT, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за развитието на некротизиращ ентероколит.

Предпазни мерки for Cafcit

Общи

Апнеята на недоносеността е диагноза изключване. Други причини за апнея (напр. Разстройства на централната нервна система Първичните белодробни заболявания Анемия Сепсис Метаболитни смущения, сърдечно -съдови аномалии или обструктивна апнея), трябва да бъдат изключени или правилно лекувани преди започване на CAFCIT (кофеинов цитрат).

Кофеинът е стимулант на централната нервна система и в случаите на пристъпи на предозиране на кофеин. CAFCIT трябва да се използва с повишено внимание при кърмачета с нарушения на пристъпите.

Продължителността на лечението на апнея на недоносеност в плацебо-контролираното изпитване е ограничена до 10 до 12 дни. Ефикасността на CAFCIT за по -дълги периоди на лечение не е установена. Безопасност и ефикасност на CAFCIT за употреба при профилактичното лечение на синдрома на внезапна смърт на бебетата (SIDS) или преди екстубацията при механично вентилирани бебета също не са установени.

Сърдечно -съдов

Въпреки че не са съобщени случаи на сърдечна токсичност в плацебо-контролирания изпитващ кофеин, че увеличава пулса на лявата камера и обем на инсулт в публикувани проучвания. Следователно CAFCIT трябва да се използва с повишено внимание при кърмачета със сърдечно -съдови заболявания.

Бъбречни и чернодробни системи

Cafcit should be administered with caution in infants with impaired renal or hepatic function. Serum concentrations of caffeine should be monitored и dose administration of Cafcit should be adjusted to avoid toxicity in this population. (See Клинична фармакология Елиминация и специални популации .)

Лабораторни тестове

Преди започване на основните серумни серумни нива на кофеин (кофеин цитрат) трябва да се измерват при кърмачета, преди това, лекувани с теофилин, тъй като недоносените бебета метаболизират теофилин на кофеин. По същия начин базовите серумни нива на кофеин трябва да се измерват при бебета, родени на майки, които са консумирали кофеин преди раждането, тъй като кофеинът лесно пресича плацентата.

В плацебо-контролирания клинично изпитване нивата на кофеин варират от 8 до 40 mg/L. Терапевтичен диапазон на концентрация на плазма на кофеин не може да бъде определен от плацебо-контролираното клинично изпитване. В литературата се съобщава за сериозна токсичност, когато серумните нива на кофеин надвишават 50 mg/L. Серумните концентрации на кофеин може да се наложи да се наблюдават периодично през цялото лечение, за да се избегне токсичността.

В клиничните проучвания са докладвани в литературните случаи на хипогликемия и хипергликемия. Следователно може да се наложи серумната глюкоза да се наблюдава периодично при кърмачета, получаващи CAFCIT.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

In a 2-year study in Sprague-Dawley rats caffeine (as caffeine base) administered in drinking water was not carcinogenic in male rats at doses up to 102 mg/kg or in female rats at doses up to 170 mg/kg (approximately 2 and 4 times respectively the maximum recommended intravenous loading dose for infants on a mg/m² basis). В 18-месечно проучване при C57BL/6 мишки не се наблюдават данни за туморогенност при диетични дози до 55 mg/kg (по-малко от максималната препоръчителна интравенозна натоварване за бебета на база mg/m²).

Кофеинът (като кофеинова основа) увеличава сестринския хроматиден обмен (SCE) SCE/клетъчен метафаза (зависим от времето на експозиция) в in vivo анализ на метафазата на мишката. Кофеинът също потенцира генотоксичността на известни мутагени и засили образуването на микронуклеи (5-кратно) при мишки с дефицит на фолат. Въпреки това кофеинът не повишава хромозомните аберации в in vitro китайските яйчникови клетки на хамстера (CHO) и човешкия лимфоцитен анализ и не е мутагенна в in vitro Cho/Hypoxanthine Guanine фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) генна мутация на мутацията, с изключение на цитотоксична концентрация. В допълнение кофеинът не е кластогенен в in vivo миши микронуклеус.

Кофеинът (като кофеинова основа), прилаган на мъжки плъхове при 50 mg/kg/ден подкожно (приблизително равна на максималната препоръчителна интравенозна натоварване за бебета на база mg/m²) в продължение на 4 дни преди чифтоксата с нелекувани жени причиняват намалени мъжки репродуктивни показатели в допълнение към причиняване на ембриотоксичност. В допълнение дългосрочната експозиция на високи перорални дози кофеин (3 g за 7 седмици) е токсична за тестисите на плъхове, както се проявява чрез дегенерация на сперматогенните клетки.

Бременност

Бременност Category C

Загрижеността за тератогенността на кофеина не е от значение, когато се прилага на бебета. В проучвания, извършвани при възрастни животни кофеин (като кофеинова основа), прилаган на бременни мишки като пелети за продължително освобождаване при 50 mg/kg (по -малко от максималната препоръчителна интравенозна натоварване на доза за кърмачета на база Mg/m²) по време на периода на органогенеза, причинява ниска честота на излюпване и екранцефалия при фетусите. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени.

Информация за предозиране за CAFCIT

След серумните нива на кофеин с предозиране са от приблизително 24 mg/L (доклад за спонтанен случай на пощенски пазари, при който бебето проявява раздразнителност лошо хранене и безсъние) до 350 mg/L. Сериозната токсичност е свързана със серумни нива над 50 mg/l (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лабораторни тестове и Доза и приложение ). Признаци и симптоми, отчетени в литературата след предозиране на кофеин при недоносени бебета, включват треска тахипнея трептене безсъние. Съобщава се и за припадъци в случаи на предозиране. Един случай на предозиране на кофеин, усложнен от развитието на интравентрикуларен кръвоизлив и дългосрочни неврологични последствия. Друг случай на предозиране на кофеин цитрат (от Нова Зеландия; не CAFCIT) на приблизително 600 mg кофеинов цитрат (приблизително 322 mg/kg), прилаган за 40 минути, е усложнен от тахикардията ST депресия Респираторна дистрия Сърдечна недостатъчност Стойната ацидоза и тежка екстравазация Изгаряне на тока с некроза на тока с периперна вътрешно -винация. Не са съобщени смъртни случаи, свързани с предозиране на кофеин при недоносени деца.

Лечението на предозиране на кофеин е предимно симптоматично и поддържащо. Показано е, че нивата на кофеин намаляват след обменните трансфузии. Конвулсиите могат да се лекуват с интравенозно приложение на диазепам или барбитурат като пентобарбитален натрий.

Противопоказания за CAFCIT

Cafcit (caffeine citrate) is contraindicated in patients who have demonstrated hypersensitivity to any of its components.

Клинична фармакология for Cafcit

Механизъм на действие

Кофеинът е структурно свързан с други метилксантини теофилин и теобромин. Това е бронхиален гладък мускулен релаксант, стимулант на ЦНС, стимулант на сърдечен мускул и диуретик.

Въпреки че механизмът на действие на кофеина при апнея на недоносеност не е известен, няколко механизма са хипотезирани. Те включват: (1) стимулиране на дихателния център (2) повишена минутна вентилация (3) намален праг към хиперкапния (4) Повишен отговор на хиперкапния (5) повишен скелетен мускулен тонус (6) намалява диафрагмалната умора (7) повишена скорост на метаболията и (8) повишава консумацията на кислород.

Повечето от тези ефекти се приписват на антагонизма на аденозиновите рецептори както на А1, така и А2 подтипове от кофеин, който е демонстриран в анализи за свързване на рецепторите и се наблюдава при концентрации, приближаващи тези, постигнати терапевтично.

Фармакокинетика

Абсорбция

След перорално приложение от 10 mg кофеин основа/kg, за да се преобърне новорошленото ниво на плазмата (CMAX) за кофеин варира от 6 до 10 mg/L, а средното време за достигане на пикова концентрация (TMAX) варира от 30 минути до 2 часа. TMAX не е повлиян от храненето с формула. Абсолютната бионаличност обаче не беше напълно изследвана при недоносени новородени.

Разпределение

Кофеинът бързо се разпределя в мозъка. Нивата на кофеин в цереброспиналната течност на преждевременното новородено приближават плазмените им нива. Средният обем на разпределение на кофеина при кърмачета (NULL,8 до 0,9 L/kg) е малко по -висок от този при възрастни (NULL,6 L/kg). Данните за свързване на плазмените протеини не са налични за новородени или бебета. При възрастни се съобщава, че средният плазмен протеин свързване in vitro е приблизително 36%.

Метаболизъм

Чернодробният цитохром Р450 1A2 (CYP1A2) участва в биоотрансформацията на кофеина. Метаболизмът на кофеина при недоносени новородени е ограничен поради техните незрели чернодробни ензимни системи.

Съобщава се за взаимовръзка между кофеин и теофилин при преждевременни новородени; Нивата на кофеин са приблизително 25% от нивата на теофилин след прилагането на теофилин и приблизително 3 до 8% от прилагания кофеин се очаква да преобразуват в теофилин.

Елиминиране

При младите бебета елиминирането на кофеина е много по -бавно от това при възрастни поради незряла чернодробна и/или бъбречна функция. Средният полуживот (T½) и фракцията, отделени непроменени в урината (AE) на кофеина при кърмачета, е доказано, че са обратно свързани с гестационната/постконцептуалната възраст. При новородени t½ е приблизително 3 до 4 дни, а AE е приблизително 86% (в рамките на 6 дни). До 9 -месечна възраст метаболизмът на кофеина приближава този, който се наблюдава при възрастни (t½ = 5 часа и AE = 1%).

600 mg ибупрофен на всеки 6 часа

Специални популации

Проучвания, изследващи фармакокинетиката на кофеина при новородени с чернодробна или бъбречна недостатъчност, не са проведени. CAFCIT (кофеин цитрат) трябва да се прилага с повишено внимание при недоносени новородени с нарушена бъбречна или чернодробна функция. Серумните концентрации на кофеин трябва да се наблюдават и да се приложи дозовото приложение на CAFCIT, за да се избегне токсичността при тази популация.

Клинични изследвания

Едно многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо проучване сравнява CAFCIT (кофеинов цитрат) с плацебо в осемдесет и пет (85) недоносени бебета (гестационна възраст до 28 до <33 weeks) with apnea of prematurity. Apnea of prematurity was defined as having at least 6 apnea episodes of greater than 20 seconds duration in a 24hour period with no other identifiable cause of apnea. A 1 ml/kg (20 mg/kg caffeine citrate providing 10 mg/kg as caffeine base) loading dose of Cafcit was administered intravenously followed by a 0,25 ml/kg (5 mg/kg caffeine citrate providing 2.5 mg/kg of caffeine base) daily maintenance dose administered either intravenously or orally (generally through a feeding tube). The duration of treatment in this study was limited to 10 to 12 days. The protocol allowed infants to be rescued&rldquo; with open-label caffeine citrate treatment if their apnea remained uncontrolled during the double-blind phase of the trial.

Процентът на пациентите без апнея на 2 -ти ден от лечението (24 до 48 часа след дозата на зареждане) е значително по -голям при CAFCIT, отколкото плацебо. Следващата таблица обобщава клинично значимите крайни точки, оценени в това проучване:

В това изпитание от 10 до 12 дни средният брой дни с нулеви събития на апнея е 3 в групата CAFCIT и 1,2 в групата на плацебо. Средният брой дни с 50% намаление от изходните стойности в събитията на Apnea е 6,8 в групата CAFCIT и 4,6 в групата на плацебо.

Информация за пациента за CAFCIT

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.