Цикъл

Описание за Lokelma

Lokelma е прах за перорална суспензия. Активната съставка в Lokelma е натриев циркониев циклосиликат калиево свързващо вещество. Натриевият циркониев циклосиликат е неабсорбиран циркониев силикат, който за предпочитане обменя калий за водород и натрий. Lokelma е свободно течащ без мирис неразтворим бял прах за перорална суспензия. Той има среден размер на частиците 20 µm и включва не повече от 3% от частиците с диаметър под 3 µm. Всеки 5 g натриев циркониев циклосиликат съдържа 400 mg натрий.

Химическата формула на натриевия циркониев циклосиликат е Na _{~ 1.5} H _{~ 0,5} Zrsa ₃ O ₉ • 2-3h ₂ .

Фигура 1: Кристална структура на натриев циркониев циклосиликат

Използване за Lokelma

Локелма е показана за лечение на хиперкалиемия при възрастни.

Ограничение на употребата

Lokelma не трябва да се използва като спешно лечение за животозастрашаваща хиперкалиемия поради забавеното си начало на действие [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Дозировка за Lokelma

Препоръчителна доза

За първоначално лечение на хиперкалемия препоръчителната доза Lokelma е 10 g, прилагана три пъти на ден за до 48 часа. Администрирайте Lokelma устно като суспензия във вода [виж Възстановяване и администриране ].

За продължително лечение препоръчителната доза е 10 g веднъж дневно. Наблюдавайте серумния калий и регулирайте дозата на Lokelma въз основа на нивото на серумния калий и желания целеви диапазон. По време на поддържащо лечение нагоре-титрат въз основа на серумното ниво на калий на интервали от 1-седмична или по-дълга и на стъпки от 5 g. Намалете дозата Lokelma или прекратете, ако серумният калий е под желания целеви диапазон. Препоръчителният диапазон на поддържане на дозата е от 5 g всеки ден до 15 g дневно.

Регулиране на дозата за пациенти на хронична хемодиализа

За пациенти на хронична хемодиализа прилагат Lokelma само в недиализа.

Препоръчителната начална доза е 5 g веднъж дневно в недиализата дни. Помислете за начална доза от 10 g веднъж дневно в недиализата дни при пациенти със серумен калий, по-голям от 6,5 meq/L. Наблюдавайте серумния калий и регулирайте дозата на Lokelma въз основа на стойността на калий предидиализа след дългия междудилитичен интервал и желания целеви диапазон.

По време на започване и след корекция на дозата оценете серумния калий след една седмица. Препоръчителният диапазон на поддържане на дозата е от 5 g до 15 g веднъж дневно в недиализата.

Прекратяване или намаляване на дозата на Локелма, ако:

• Серумният калий пада под желания целеви диапазон въз основа на стойността на преддиализата след дългия интердиалитен интервал или;
• Пациентът развива клинично значима хипокалиемия

Възстановяване и администриране

Като цяло други перорални лекарства трябва да се прилагат най -малко 2 часа преди или 2 часа след Lokelma [виж Лекарствени взаимодействия ].

Инструктирайте пациентите да изпразнят цялото съдържание на пакета (ите) в стъкло за пиене, съдържащо приблизително 3 супени лъжици вода или повече, ако желаете. Разбъркайте добре и пийте веднага. Ако остане прах в чашата за пиене, добавете вода разбъркване и пийте веднага. Повторете, докато не остане прах, за да се гарантира, че се приема цялата доза.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

За устно окачване : 5 g или 10 g бял до сив прах в пакет с фолио.

Цикъл (Натриев циркониев циклосиликат) За перорален суспензия се доставя като бял до сив прах в пакети с фолио, както следва:

Съхранение и обработка

Съхранявайте Lokelma при 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F).

Произведено от: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington De 19850. Ревизиран: февруари 2024 г.

Странични ефекти за Lokelma

Следните нежелани реакции се обсъждат по -подробно на друго място в етикета:

• Оток [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинични изследвания Experience

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Общата експозиция на Lokelma в клиничните изпитвания за безопасност и ефикасност на пациенти, които не са на диализа с хиперкалиемия, е 1760 пациенти с 652 пациенти, изложени на Lokelma в продължение на поне 6 месеца и 507 пациенти, изложени поне една година.

Населението (n = 1009) в плацебо-контролирани изпитвания включва пациенти на възраст от 22 до 96 години (n = 454) кавказци (n = 859) и черни (n = 130). Пациентите са имали хиперкалиемия във връзка с коморбидни заболявания като хронично бъбречно заболяване сърдечна недостатъчност и захарен диабет.

В плацебо-контролирани изпитвания, в които пациентите, които не са били на диализа, са били лекувани с веднъж дневни дози Lokelma в продължение на до 28 дни оток, е съобщено при 4,4% от пациентите, получаващи 5 g 5,9% от пациентите, получаващи 10 g и 16,1% от пациентите, получаващи 15 g lokelma в сравнение с 2,4% от пациентите, получаващи плацебо. В дългосрочни неконтролирани изпитвания, в които повечето пациенти са били поддържани на дози <15 g once daily adverse reactions of edema (edema generalized edema и peripheral edema) were reported in 8% to 11% of patients.

При обединен анализ на клинични проучвания, проведени в страни с преобладаващо азиатски запек на популацията, се наблюдава при пациенти, получаващи Lokelma с приблизителна честота от 9% и 5% за дозата 10 g и 5 G съответно. Запекът се разрешава с регулиране на дозата или прекратяване на лечението. Не са съобщени случаи на запек при пациенти, получаващи плацебо.

Лабораторни аномалии

При клинични изпитвания при пациенти, които не са били на диализа 4,1% от пациентите, лекувани с Локелма, развиват хипокалиемия със серумна стойност на калий, по-малка от 3,5 MEQ/L, която е разрешена с намаляване на дозата или прекратяване на Lokelma. В клинично изпитване на локелма при пациенти на хронична хемодиализа 5% от пациентите са развили хипокалиемия предидиализа (серумен калий <3.5 mEq/L) in both the Цикъл и placebo groups; 3% и 1% of patients developed a serum Калий < 3.0 mEq/L in the Цикъл и placebo groups respectively.

Лекарствени взаимодействия за Lokelma

Цикъл can transiently increase gastric pH. As a result Цикъл can change the absorption of co-administered drugs that exhibit pH-dependent solubility potentially leading to altered efficacy or safety of these drugs when taken close to the time Цикъл is administered. Като цяло други перорални лекарства трябва да се прилагат най -малко 2 часа преди или 2 часа след Lokelma [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ]. Цикъл is not expected to impact systemic exposure of drugs that do not exhibit pH-dependent solubility и so spacing is not needed if it has been determined that the concomitant medication does not exhibit pH-dependent solubility.

Предупреждения за Lokelma

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Lokelma

Стомашно -чревни нежелани събития при пациенти с нарушения на подвижността

Избягвайте използването на локелма при пациенти с тежко запушване на запек за запек или въздействие, включително ненормални следоперативни нарушения на подвижността на червата, тъй като Lokelma не е проучена при пациенти с тези състояния и може да бъде неефективно и може да влоши стомашно-чревните състояния.

Оток

Всяка доза от 5 g Lokelma съдържа приблизително 400 mg натрий, но степента на абсорбция от пациента не е известна. При клинични изпитвания на локелма при пациенти, които не са били на диализен оток, са наблюдавани и като цяло са леки до умерени по тежест и са по -често наблюдавани при пациенти, лекувани с 15 g веднъж дневно. Монитор за признаци на оток, особено при пациенти, които трябва да ограничат приема на натрий или са склонни към претоварване на течности (например сърдечна недостатъчност или бъбречно заболяване). Посъветвайте пациентите да коригират диетичния натрий, ако е подходящо. Увеличете дозата диуретици, ако е необходимо [виж Нежелани реакции ].

В клинично изпитване на Локелма при пациенти на хронична хемодиализа, при което повечето пациенти са били лекувани с дози от 5 до 10 g веднъж дневно в недиализата, няма разлика в средната промяна от изходното ниво на интердилитичното наддаване на тегло (мярка за задържане на течности) между локлата и плацебо групите.

Хипокалиемия при пациенти на хемодиализа

Пациентите на хемодиализа могат да бъдат предразположени към остри заболявания, които могат да увеличат риска от хипокалиемия върху локелма (например заболявания, свързани с намалена диария на устния прием). Помислете за коригиране на дозата Lokelma въз основа на нивата на калий в тези настройки.

Диагностични тестове

Цикъл has radio-opaque properties и therefore may give the appearance typical of an imaging agent during abdominal X-ray procedures.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Следните тестове за мутагенен потенциал на натриев циркониев циклосиликат са отрицателни: (1) AMES ( S. Typhimurium и Е. Коли ) тест; (2) анализ на хромозомна аберация в клетките на яйчниците на китайски хамстер (CHO); и (3) напразно Анализ на микронуклеус на плъхове. Като се има предвид, че циркониевият циклосиликат не е генотоксичен, който не се абсорбира от стомашно -чревния тракт и не причинява локални стомашно -чревни промени в изследване на хроничната токсичност при канцерогенността на кучетата при животни, за да се оцени туморогенният потенциал на натриевия цирконий циклосиликат, не се счита за необходимо.

Фертилитетът при мъжки и женски плъхове е оценен при дози до човешка еквивалентна доза (HED) от 58 g на ден (максималната възможна доза) без неблагоприятни ефекти.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Цикъл is not absorbed systemically following oral administration и maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Лактация

Обобщение на риска

Цикъл is not absorbed systemically following oral administration и breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Цикъл.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничните проучвания на Lokelma 58% са на възраст 65 години и повече, докато 25% са 75 и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Информация за предозиране за Lokelma

Не е предоставена информация

Противопоказания за Lokelma

Няма.

Клинична фармакология for Lokelma

Механизъм на действие

Цикъл (sodium zirconium cyclosilicate) is a non-absorbed zirconium silicate that preferentially captures Калий in exchange for hydrogen и sodium. In vitro Цикъл has a high affinity for Калий ions even in the presence of other cations such as calcium и magnesium. Цикъл increases fecal Калий excretion through binding of Калий in the lumen of the gastrointestinal tract. Binding of Калий reduces the concentration of free Калий in the gastrointestinal lumen thereby lowering serum Калий levels.

Фармакодинамика

В проучване при здрави възрастни субекти Lokelma, прилагана като 5 g или 10 g веднъж дневно в продължение на четири дни, предизвиква дозозависимо увеличение на екскрецията на фекални калий. Наблюдава се и съответното дозозависимо намаляване на екскрецията на калий в урината и серумния калий.

При пациенти с хиперкалиемия, лекувани с Lokelma 10 g три пъти на ден за до 48 часа намаление на серумния калий, се наблюдават един час след започване на терапията; Серумните концентрации на калий продължават да намаляват през 48-часовия период на лечение [виж Клинични изследвания ]. In patients not continuing Цикъл Калий levels increased. Patients with higher starting serum Калий levels or receiving a higher dose have greater reductions in serum Калий.

Цикъл causes a small dose-dependent increase in serum bicarbonate concentrations (1.1 mmol/L at 5 g once daily 2.3 mmol/L at 10 g once daily и 2.6 mmol/L at 15 g once daily as compared with a mean increase of 0.6 mmol/L in patients treated with placebo). The clinical significance of this finding is unclear.

Фармакокинетика

Цикъл is an inorganic insoluble compound that is not subject to enzymatic metabolism. In a clinical study in patients with Хиперкалиемия in which zirconium concentrations were measured in the urine и blood zirconium concentrations were similar in treated и untreated patients (i.e. either undetectable or around the lower limit of quantification of the assay). An напразно Изследването на масовия баланс при плъхове показа, че Lokelma е възстановен в изпражненията без данни за системна абсорбция.

Лекарствени взаимодействия

Тридесет и шест (36) лекарства бяха тествани in vitro, за да се определят потенциалните взаимодействия с Lokelma. Тестваните шестнадесет (16) лекарства не показват in vitro Взаимодействие с локелма (алопуринол апиксабан аспирин каптоприл циклоспорин дигоксин етинил естрадиол лизиноприл магнезиев метформин фенитоин преднизон пропранолол кинаприл Спиронолактон и тикагрелор).

Девет (9) от 20 -те лекарства, които показват in vitro Впоследствие взаимодействието беше тествано напразно С Lokelma 10 g при здрави доброволци. Лосартан Глипизид и Левотироксин не показват промени в експозицията, когато се прилагат съвместно с Lokelma. However there was an increase in systemic exposure to weak acids such as furosemide and atorvastatin and a decrease in systemic exposure to weak bases such as dabigatran when co-administered with LOKELMA as shown in Figure 2. These changes are consistent with the hypothesis that LOKELMA by elevating gastric pH affects the systemic exposure of co-administered drugs whose solubility is pH-dependent [see Лекарствени взаимодействия ].

В друго проучване за взаимодействие с лекарства за лекарства при здрави доброволци съвместно прилагане на Lokelma 15 g намалява системните експозиции на такролимус (Фигура 2), вероятно поради действието на Lokelma за повишаване на стомашното рН. В същото проучване съвместното приложение на Локелма и циклоспорин не показа клинично значимо взаимодействие.

Фигура 2: Ефекти на Lokelma 10 g или 15 g върху фармакокинетичните експозиции на други орално приложени лекарства

Клинични изследвания

Проучване 1

Ефективността на Lokelma при понижаване на серумния калий е демонстрирана в двучастиво двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване (NCT01737697) при пациенти с хиперкалиемия (5 до 6,5 MEQ/L средно калий 5,3 MEQ/L) проучване 1.

В първата фаза на изпитването (острата фаза) 753 пациенти са рандомизирани да получат една от четирите дози Lokelma (1.25 2.5 5 или 10 g) или плацебо, прилагани три пъти дневно за първоначалните 48 часа с хранене.

Средната възраст на пациентите е 66 години 59% от пациентите са мъже, а 86% са кавказки. Приблизително 60% от пациентите са имали хронично бъбречно заболяване 10% са имали сърдечна недостатъчност 62% са имали захарен диабет, а 67% са били на инхибиторната терапия на ренин ангиотензин алдостерон (RAAS) в началото.

Основната крайна точка в острата фаза е разликата в експоненциалната скорост на промяна в серумните нива на калий по време на първоначалните 48 часа на изследване на лечението с лекарства, сравнявайки пациентите, лекувани с плацебо, и пациентите, лекувани с Локелма. Проучването отговаря на основната си крайна точка, демонстрираща по -голямо намаляване на нивата на серумния калий за дозовите групи 2,5 5 и 10 g (три пъти на ден) в сравнение с групата на плацебо ( p <0.001). As displayed in Table 1 for the secondary endpoint of Калий change from baseline Цикъл showed dose-dependent reductions in serum Калий at 2.5 5 и 10 g. In patients administered 10 g Време the mean serum Калий reduction was -0.7 mEq/L at 48 hours. Patients with higher starting Калий levels had a greater response to Цикъл. Цикъл was effective in lowering Калий levels in patients with chronic kidney disease heart failure diabetes mellitus и those taking RAAS inhibitor therapy.

Таблица 1: Проучване 1 -Potassium Промяна от изходното ниво на 48 часа

Пациентите, които са постигнали ниво на калий между 3,5 и 5 MEQ/L след получаване на Lokelma по време на острата фаза, са повторно рандомизирани, за да получават веднъж дневно плацебо или 1,25 2,5 5 или 10 g веднъж дневно Lokelma в продължение на 12 дни заедно със закуска.

Основната крайна точка във фазата на поддържане е разликата в експоненциалната скорост на промяна в серумните нива на калий през 12-дневния интервал на лечение, сравнявайки пациентите, получаващи локелма, и пациенти, получаващи плацебо. Проучването отговаря на основната крайна точка на ефикасност при дозите 5 и 10 g в сравнение със съответните им плацебо групи ( p <0.01 и p <0.001).

Проучване 2

Ефикасността на Lokelma също беше демонстрирана в изпитване с две части с остра фаза с отворен етикет и месечна рандомизирана двойно-сляпо плацебо-контролирана фаза за изтегляне (проучване 2; NCT02088073).

В острата фаза на отворената едрома фаза на проучване 2 258 пациенти с хиперкалиемия (базова стойност 5,6 MEQ/L обхват 5,1 до 7,4 MEQ/L) получават 10 g Lokelma, прилаган три пъти дневно с хранене в продължение на 48 часа. Както е показано на фигура 3 вляво Средните серумни нива на калий намаляват от 5,6 на 4,5 MEQ/L по време на лечение с Lokelma в острата фаза.

След острата фаза на изследването се наблюдава двойно-сляпо рандомизирана фаза на оттегляне, при която пациентите, които са постигнали нива на калий между 3,5 и 5 MEQ/L, са рандомизирани в една от три дози Lokelma, прилагани веднъж дневно в продължение на 28 дни или плацебо точно преди закуска. От пациентите, записани в острата фаза 92%, са постигнали ниво на калий в този диапазон и са били записани във втората фаза на изпитването.

Основната крайна точка в рандомизираната фаза на оттегляне е средната стойност на серумния калий за периода от 8-ия ден 29 ден, сравнявайки пациентите, третирани с Lokelma и плацебо. И трите дози (5 10 и 15 g) от веднъж дневно Lokelma поддържат среден калий при по -ниски нива от плацебо (средният серумен калий е 4,8 4,5 и 4,4 meq/l за групите от 5 10 и 15 g съответно спрямо 5,1 MEQ/L в плацебо групата p ≤0.001 За всички дози Фигура 3 Точно ). По -голяма част от пациентите са имали средни серумни нива на калий в нормалния диапазон (NULL,5 до 5 MEQ/L), докато са на Lokelma, отколкото докато сте на плацебо (80% 90% и 94% при 5 10 и 15 g дози съответно спрямо 46% при плацебо).

Фигура 3: Проучване 2 -Мавски нива на калий в серумния калий в острите и рандомизирани фази на оттегляне

Единадесетмесечно проучване за разширение

Пациентите, завършили 28-дневната рандомизирана фаза на оттегляне, са имали възможност да продължат лечението с Lokelma, взета малко преди закуска във фаза на удължаване на отворен етикет до 11 месеца (n = 123; NCT02107092). Фигура 4 показва, че ефектът на лечението върху серумния калий се поддържа по време на продължаващата терапия.

Фигура 4: 11-месечна фаза на удължаване на отворен етикет на проучване 2-среден серумен калий (MEQ/L)

Проучване 3

Цикъл was evaluated in an open-label 12-month study in 751 hyperkalemic patients (NCT02163499). The mean baseline Калий level in this study was 5.6 mEq/L. Following the acute phase treatment of Цикъл 10 g three times a day patients who achieved normokalemia (3.55.0 mEq/L) within 72 hours (n=746; 99%) entered the maintenance phase. For maintenance treatment the initial dosage of Цикъл was 5 g once daily и was adjusted to a minimum of 5 g every other day up to maximum of 15 g once daily based on serum Калий level. The treatment effect on serum Калий was maintained during continued therapy.

Проучване 4

The effectiveness of LOKELMA in lowering serum potassium was studied in a double-blind placebo-controlled trial of 196 chronic hemodialysis patients (mean age 58 years range 20 to 86 years) with persistent pre-dialysis hyperkalemia (mean baseline potassium 5.8 mEq/L) who were randomized to receive LOKELMA 5 g or placebo once daily on non-dialysis days (NCT03303521). По време на периода на регулиране на дозата (първоначални 4 седмици) дозата се регулира седмично на стъпки до 5 g до 15 g веднъж дневно въз основа на измерване на калий предидиализа след дългия междудилитичен интервал за постигане на предидиализа серумно ниво на калий между 4,0-5,0 MEQ/L. Дозата, достигната в края на периода на коригиране на дозата, се поддържа през следващия 4-седмичен период на оценка.

Основната крайна точка в изпитването беше делът на респондентите, дефинирани като пациенти, които поддържат предидиализа серумен калий между 4,0 и 5,0 MEQ/L на поне 3 от 4 диализни лечения след дългия междудилитичен интервал и които не са получили спасителна терапия по време на периода на оценка. По -голяма част от пациентите са респонденти в рамото на Lokelma в сравнение с плацебо (съответно 41% срещу 1%; P; P <0.001). The treatment effect on mean pre-dialysis serum Калий levels was maintained during continued treatment. Mean pre-dialysis serum Калий levels during the study are presented in Figure 5.

Фигура 5: Средни нива на калий предидиализа в серум с течение на времето при пациенти на хронична хемодиализа

Информация за пациента за Lokelma

Дозиране

Инструктирайте пациента как да възстанови Локелма за администриране. Информирайте пациента, че е необходимо да се пие пълната доза [виж Доза и приложение ].

Инструктирайте диализните пациенти, които изпитват остри заболявания (например намален перорален прием на диария на храна или течности), за да се свържат с доставчика на здравни грижи. Може да се наложи да се коригира дозата Lokelma [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Диагностично тестване

Посъветвайте пациентите да уведомят своя лекар преди рентгенова снимка на корема [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите, които приемат други перорални лекарства, за да отделят дозирането на Lokelma с поне 2 часа (преди или след) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Диета

Посъветвайте пациентите да коригират диетичния натрий, ако е подходящо [виж Предупреждения и предпазни мерки ].