Метадонов орален концентрат

Регулаторни изключения от общото изискване за сертифициране за осигуряване на лечение с опиоидни агонисти

1. По време на стационарната грижа, когато пациентът е бил приет за всяко състояние, различно от едновременната опиоидна зависимост (съгласно 21 CFR 1306.07 (c)), за да се улесни лечението на първичната приемаща диагноза.
2. По време на спешен период не повече от 3 дни, докато се търси окончателна грижа за пристрастяването в подходящо лицензирано съоръжение (съгласно 21 CFR 1306.07 (B)).

Предупреждение

Съобщава се за смъртни случаи по време на започване на лечение с метадон за опиоидна зависимост. В някои случаи са заподозрени лекарствени взаимодействия с други лекарства, така и незаконни. Въпреки това в други случаи смъртта изглежда е настъпила поради дихателните или сърдечните ефекти на метадона и твърде рапидното титруване, без да се оценява за натрупването на метадон във времето. От решаващо значение е да се разбере фармакокинетиката на метадона и да се упражнява бдителност по време на иницииране на лечението и титруване на дозата (виж Доза и приложение ). Пациентите също трябва да бъдат силно предупредени от самолечение с депресанти на ЦНС по време на започване на лечение с метадон.

Дихателната депресия е основната опасност, свързана с прилагането на метадонов хидрохлорид. Пиковите респираторни депресантни ефекти на метадона обикновено се появяват по -късно и продължават по -дълго от неговите пикови аналгетични ефекти, особено в периода на ранно дозиране. Тези характеристики могат да допринесат за случаи на йатрогенно предозиране, особено по време на започване на лечение и титруване на дозата.

По време на лечението са наблюдавани случаи на удължаване на интервала на QT и сериозна аритмия (Torsades de pointes). Повечето случаи включват пациенти, лекувани от болка с големи множество дневни дози метадон, въпреки че са съобщени случаи при пациенти, получаващи дози, обикновено използвани за поддържащо лечение на опиоидна зависимост.

Условия за разпространение и използване на метадонови продукти за лечение на кодекс за пристрастяване към опиоиди от федерални регулации Заглавие 42 Sec 8

Продуктите на метадон, когато се използват за лечение на опиоидни пристрастяване в програмите за детоксикация или поддържане, се разпределят само от програми за лечение на опиоиди (и практикуващи агенции или институции по официално споразумение със спонсора на програмата), удостоверени от Администрацията за злоупотреба с вещества и психично здраве и одобрени от определения държавен орган. Сертифицираните програми за лечение се освобождават и използват метадон само в перорална форма и според изискванията за лечение, предвидени във федералните стандарти за лечение на опиоиди (42 CFR 8.12). Вижте по -долу за важни регулаторни изключения от общото изискване за сертифициране за осигуряване на опиоидно агонистко лечение.

Неспазването на изискванията в тези разпоредби може да доведе до изземване на наказателно преследване на отмяната на доставките на наркотици на одобрението и разпореждане на програмата, изключване на работата на програмата.

Описание за метадон

Всяка ml за перорално приложение съдържа 10 mg метадон хидрохлорид USP. Метадонов хидрохлорид се описва химически като 6- (диметиламино) -44-дифенил-3-хепатанонов хидрохлорид. Метадонов хидрохлорид USP е бял кристален материал, който е водоразтворим. Молекулната му формула е c ₂₁ H ₂₇ Не • HCl и има молекулно тегло 345,91. Метадонов хидрохлорид има точка на топене от 235 ° С и PKA от 8,25 във вода при 20 ° С. Неговият коефициент на преграда на октанол/вода при рН 7.4 е 117. Разтворът (1: 100) във вода има рН между 4,5 и 6,5.

Той има следната структурна формула:

Всеки ML от нефлаворирания течен концентрат за перорално приложение съдържа 10 mg метадонов хидрохлорид USP. Неактивните съставки са: натриев бензоат и вода с лимонена киселина.

Всеки ML от течен концентрат, ароматизиран от череша за перорално приложение, съдържа 10 mg метадонов хидрохлорид USP. Неактивните съставки са: аромат на череша с лимонена киселина

Употреби за метадон

1. За лечение на детоксикация на опиоидна зависимост (хероин или други лекарства, подобни на морфин).
2. За поддържане на лечение на опиоидна зависимост (хероин или други лекарства, подобни на морфин) във връзка с подходящи социални и медицински услуги.

Забележка

Лечението с амбулаторно поддържане и амбулаторно детоксикация може да бъде осигурено само от програми за лечение на опиоиди (OTPS), сертифицирани от Администрацията за злоупотреба с федерални вещества и психично здраве (SAMHSA) и регистрирана от Администрацията по прилагане на наркотици (DEA). Това не изключва поддържащото лечение на пациент с едновременна опиоидна зависимост, който е хоспитализиран за състояния, различни от опиоидна пристрастяване и който изисква временна поддръжка през критичния период на престоя си или на пациент, чийто запис е проверен в програма, която е била сертифицирана за лечение на поддържане с метадон.

Доза for Methadone

Метадонът се различава от много други опиоидни агонисти по няколко важни начина. Фармакокинетичните свойства на метадона, съчетани с висока междупативна променливост в неговия метаболизъм на абсорбция и относителна аналгетична потентност, налагат предпазлив и силно индивидуализиран подход за предписване. Особено бдителност е необходима по време на започване на лечение по време на превръщане от един опиоид в друг и по време на титруване на Dos E.

Докато продължителността на аналгетичното действие на метадон (обикновено от 4 до 8 часа) при установяване на проучвания с една доза е приблизително тази на полуживота на плазмата на морфин метадон е значително по-дълга от тази на морфина (обикновено 8 до 59 часа срещу 1 до 5 часа). Пиковите респираторни депресантни ефекти на метадона обикновено се появяват по -късно и продължават по -дълго от неговите пикови аналгетични ефекти. Също така с многократна доза метадон може да се запази в черния дроб и след това бавно да се освободи удължаването на продължителността на действието, въпреки ниските плазмени концентрации. Поради тези причини плазмените концентрации на стационарно състояние и пълните аналгетични ефекти обикновено не се постигат до 3 до 5 дни дозиране. Освен това непълната кръстосана толерантност между Mupioid агонистите прави определяне на дозирането по време на комплекс за конверсия на опиоиди.

Сложността, свързана с дозирането на метадон, може да допринесе за случаите на йатрогенно предозиране, особено по време на започване на лечение и титруване на дозата. Високата степен на опиоиден толеранс не елиминира възможността за метадон предозиране Iatrogenic или по друг начин. Съобщава се за смъртта по време на превръщането в метадон от хронично лечение с високи дози с други опиоидни агонисти и по време на започване на метадоново лечение на зависимост при субекти, които преди това злоупотребяват с високи дози други агонисти.

Детоксикация и поддържане на лечението на опиатната зависимост

За детоксикация и поддържане на опиатната зависимост метадонът трябва да се прилага в съответствие със стандартите за лечение, цитирани в 42 CFR раздел 8.12, включително ограничения за неподдържано прилагане.

Индукция/първоначална доза

Първоначалната доза метадон трябва да се прилага под надзор, когато няма признаци на седация или интоксикация и пациентът показва симптоми на оттегляне. Първоначално една доза от 20 до 30 mg метадон често ще бъде достатъчна за потискане на симптомите на оттегляне. Първоначалната доза не трябва да надвишава 30 mg. Ако трябва да се направят корекции на дозирането в същия ден, пациентът трябва да бъде помолен да изчака 2 до 4 часа за по-нататъшна оценка, когато са достигнати пикови нива. Допълнителни 5 до 10 mg метадон могат да бъдат осигурени, ако симптомите на отнемане не са потиснати или ако симптомите се появят отново. Общата дневна доза метадон в първия ден на лечението обикновено не трябва да надвишава 40 mg. Корекциите на дозата трябва да се правят през първата седмица на лечение въз основа на контрола на симптомите на оттегляне в момента на очакваната пикова активност (например 2 до 4 часа след дозиране). Регулирането на дозата трябва да бъде предпазливо; Смъртта са настъпили при ранно лечение поради кумулативните ефекти от първите няколко дни дозиране. Пациентите трябва да се напомнят, че дозата ще се задържи за по -дълъг период от време, когато тъканните запаси от метадон се натрупват.

Първоначалните дози трябва да са по -ниски за пациенти, чиято толерантност се очаква да бъде ниска при влизане в лечението. Загубата на толерантност трябва да се разглежда при всеки пациент, който не е приемал опиоиди повече от 5 дни. Първоначалните дози не трябва да се определят от предишни епизоди на лечение или долари, изразходвани на ден за незаконна употреба на наркотици.

За краткосрочна детоксикация

За пациентите, които предпочитат кратък курс на стабилизиране, последван от период на медицински контролирано оттегляне, обикновено се препоръчва пациентът да бъде титриран до обща дневна доза от около 40 mg в разделени дози, за да постигне адекватно ниво на стабилизиране. Стабилизацията може да бъде продължена за 2 до 3 дни, след което дозата на метадон трябва постепенно да се намалява. Скоростта, с която се намалява метадонът, трябва да се определя отделно за всеки пациент. Дозата метадон може да се намалява ежедневно или на интервали от 2 дни, но количеството на приема трябва да остане достатъчно, за да се запазят симптомите на изтегляне на поносимо ниво. При хоспитализирани пациенти ежедневно намаление с 20% от общата дневна доза може да се толерира. При амбулаторните пациенти може да е необходим малко по -бавен график.

За поддържащо лечение

Пациентите при поддържащо лечение трябва да бъдат титрувани до доза, при която симптомите на опиоиди се предотвратяват за 24 часа глад на наркотиците или копнежът се намалява, еуфоричните ефекти на самозадоволителни опиоиди са блокирани или атенюирани и пациентът е толерантен към седативните ефекти на метадона. Най -често клиничната стабилност се постига при дози между 80 и 120 mg/ден.

За медицински контролирани оттегляне след период на поддържащо лечение

Съществува значителна променливост в подходящата скорост на метадонов конус при пациенти, избират медицински контролирани оттегляне от лечение с метадон. Обикновено се предполага, че намаляването на дозата трябва да бъде по-малко от 10% от установената доза или поддържаща доза и интервалите от 10 до 14 дни трябва да изтичат между намаляването на дозата. Пациентите трябва да бъдат информирани за високия риск от рецидив на незаконна употреба на лекарства, свързана с прекратяване на лечението с поддържане на метадон.

Колко се доставя

Метадонов хидрохлорид орален концентрат USP (без багрило без захар)

10 mg на ml се доставя като ясно безцветно безпластово разтвор.

NDC 0054-0391-68: Бутилки от 1000 ml

Метадонов хидрохлорид орален концентрат USP (череша)

10 mg на ml се доставя като прозрачен разтвор на червена череша.

NDC 0054-0392-68: Бутилки от 1000 ml

Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .]

Разпределете в тесен контейнер, както е дефинирано в USP/NF. Предпазва от светлина.

Dist. От: West-Ward Pharmaceuticals Corp. Eatontown NJ 07724. Ревизиран март 2016 г.

Странични ефекти for Methadone

Оттегляне на хероин

По време на фазата на индукция на лечението с поддържане на метадон пациентите се изтеглят от хероин и следователно могат да покажат типични симптоми на оттегляне, които трябва да бъдат диференцирани от страничните ефекти, предизвикани от метадон. Те могат да проявяват някои или всички следните признаци и симптоми, свързани с остро оттегляне от хероин или други опиати: латримация ринорея, кихане на прозяване Прекомерно изпотяване на гъска-флеш треска Chilleding, редуваща се с промиване на неспокойствие Изтръпващия се слабост на тревожността Дължи разтворими зеници тремори повръщане диария чревни спазми и загуба на тегло.

Първоначална администрация

Първоначалната доза метадон трябва да бъде внимателно титрирана към индивида. Твърде бързото титруване за чувствителността на пациента е по -вероятно да доведе до неблагоприятни ефекти.

е активен въглен, добър за вас

Основните опасности от метадона са респираторната депресия и в по -малка степен системна хипотония. Респираторно арестуване на шок сърдечен арест и смърт са настъпили.

Най -често наблюдаваните нежелани реакции включват лекота на замаяност за замаяност се успокояване на гадене и изпотяване. Тези ефекти изглежда са по -изявени при амбулаторни пациенти и при тези, които не страдат от силна болка. При такива индивиди са препоръчително по -ниските дози.

Други нежелани реакции включват следното: (изброени по азбучен ред под всеки подраздел)

Тяло като цяло: Астения (слабост) главоболие

Сърдечно -съдов: (Вижте също ПредупреждениеS : Ефекти на сърдечната проводимост ): arrhythmias bigeminal rhythms bradycardia cardiomyopathy ECG abnormalities extrasystoles flushing heart failure hypotension palpitations phlebitis QT interval prolongation syncope T-wave inversion tachycardia torsade de pointes ventricular fibrillation ventricular tachycardia

Храносмилане: коремна болка анорексия жлъчен тракт спазъм запек сухота в устата сисит

Хематологични и лимфни: Обратима тромбоцитопения е описана при опиоидни зависими с хроничен хепатит

Метаболитни и хранителни: хипокалемия хипомагнезиемия наддаване на тегло

Нервен: Агитационно объркване Дезориентация Дисфория Евфория безсъние припадъци

Дихателни: Респираторна депресия на белодробен оток (виж ПредупреждениеS : Дихателна депресия )

Кожа и придатъци: прурит уртикария други кожни обриви и рядко хеморагична уртикария

Специални сетива: Визуални смущения в халюцинации

Урогенитален: Аменорея Антидиуретичен ефект Намаляване на либидото и/или задържането на урината или колебанието на потентността

Поддръжка на стабилизирана доза

По време на продължителното прилагане на метадон, както в програма за лечение на метадон за поддържане на метадон, обикновено има постепенно, но прогресивно изчезване на страничните ефекти за период от няколко седмици. Въпреки това запек и изпотяване често продължават.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Метадонов хидрохлорид перорален концентрат съдържа метадон агонист на опиоиден схема II. Опиоидни вещества, които също включват хидроморфон морфин оксикодон и оксиморфон, имат най -голям потенциал за злоупотреба и риск от фатално предозиране поради респираторна депресия. Метадон като морфин и други опиоиди, използвани за аналгезия, има потенциал да бъде злоупотребяван и е обект на престъпно отклонение.

Злоупотребата с метадон представлява риск от предозиране и смърт. Този риск се увеличава с едновременна злоупотреба с метадон с алкохол и други вещества. В допълнение парентералната злоупотреба с наркотици обикновено се свързва с предаване на инфекциозно заболяване като хепатит и ХИВ.

Тъй като метадонът може да бъде отклонен за немедицинска употреба, внимателно запазване на информацията за поръчка и разпределяне, включително честотата на количеството и заявките за подновяване, силно се препоръчва.

Правилната оценка на правилните практики за предписване на пациента Периодичната преоценка на терапията и правилното разпределяне и съхранение са подходящи мерки, които помагат за ограничаване на злоупотребата с опиоидни лекарства.

Метадон, когато се използва за лечение на пристрастяване към опиоиди в програмите за детоксикация или поддържане, може да бъде разпределен само от програми за лечение на опиоиди, сертифицирани от Администрацията за злоупотреба с вещества и психично здраве (и практикуващи агенции или институции по официално споразумение със спонсора на програмата).

Бебетата, родени от майките, физически зависими от опиоидите, също могат да бъдат физически зависими и могат да проявяват дихателни затруднения и симптоми на оттегляне (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Бременност Труд и доставка ).

Лекарствени взаимодействия for Methadone

In vitro Резултатите предполагат, че метадонът се подлага на чернодробни N-деметилиране чрез цитохром Р450 ензими главно CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 и в по-малка степен от CYP2C9 и CYP2D6. Съвместното приложение на метадон с индуктори на тези ензими може да доведе до по -бърз метаболизъм и потенциал за намалени ефекти на метадона, докато приложението с CYP инхибитори може да намали метаболизма и да потенцира ефектите на метадон. Въпреки че антиретровирусните лекарства като Efavirenz nelfinavir невирапин ритонавир Lopinavir Ritonavir е известно, че инхибират CYPs, е показано, че намалява плазмените нива на метадон, вероятно поради тяхната активност на индукция на CYP. Следователно лекарствата, прилагани едновременно с метадон, трябва да бъдат оценени за потенциал за взаимодействие; Клиницистите се съветват да оценят индивидуалния отговор на лекарствената терапия.

Опиоидни антагонисти смесени агонисти/антагонисти и частични агонисти

Както при други пациенти с Mu-агонисти, поддържани на метадон, могат да изпитат симптоми на оттегляне, когато се прилагат опиоидни антагонисти смесени агонисти/антагонисти и частични агонисти. Примери за такива средства са налоксон налтрексон пентазоцин налбуфинов буторфанол и бупренорфин.

Антиретровирусни средства

Абакавир Ампренавир Ефавиренц Нелфинавир Невирапин Ритонавир Лопинавир Ритонавир комбинация

Съвместното приложение на тези антиретровирусни средства доведе до повишен клирънс или намалени плазмени нива на метадон. Пациентите, поддържани от метадон, започват лечение с тези антиретровирусни лекарства, трябва да се наблюдават за доказателства за оттегляне на ефекти и дозата на метадон трябва да се коригира съответно.

Диданозин и ставудин

Експерименталните доказателства показват, че метадонът намалява площта под кривата на концентрация-време (AUC) и пиковите нива за диданозин и ставидин с по-значително намаляване на диданозин. Метадоновото разположение не е значително променено.

Зидовудин

Експерименталните доказателства показват, че метадонът увеличава AUC на зидовудин, което може да доведе до токсични ефекти.

Цитохром P450 индуктори

Пациентите, поддържани от метадон, започват лечение с индукторите на CYP3A4 трябва да бъдат наблюдавани за доказателства за оттегляне на ефектите и дозата на метадон трябва да бъде съответно коригирана. Следните лекарствени взаимодействия са докладвани след съвместно приложение на метадон с индуктори на цитохром Р450 ензими:

Рифампин

При пациенти, добре стабилизирани на метадон, съпътстващо приложение на рифампин, доведе до значително намаляване на нивата на серумен метадон и едновременна поява на симптоми на отнемане.

Phable

Във фармакокинетично проучване с пациенти на администриране на фенитоин за поддържане на метадон (250 mg B.I.D. Първоначално за 1 ден, последвано от 300 mg QD за 3 до 4 дни) доведе до приблизително 50% намаление на експозицията на метадон и симптомите на оттегляне се наблюдават едновременно. При прекратяване на фенитоин честотата на симптомите на оттегляне намалява и излагането на метадон се увеличава до ниво, сравнимо с това преди прилагането на фенитоин.

Фенобарбитален карбамазепин

Прилагането на метадон заедно с други индуктори на CYP3A4 може да доведе до симптоми на оттегляне.

Цитохром Р450 инхибитори

Тъй като метаболизмът на метадона се медиира предимно от CYP3A4 изозим коадминация на лекарства, които инхибират активността на CYP3A4, може да причини намален клирънс на метадон. Очакваните клинични резултати ще бъдат увеличени или продължителни опиоидни ефекти. По този начин пациентите, третирани с метадон, са съвместни силни инхибитори на CYP3A4, като антигъбични средства на азол (например кетоконазол) и макролидни антибиотици (например еритромицин) с метадон, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да се осъществи корекцията на дозировката. Някои селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI) (напр. Сертралин флувоксамин) могат да повишат плазмените нива на метадон при съвместно приложение с метадон и да доведат до повишени опиатни ефекти и/или токсичност.

Вориконазол

Повтарянето на прилагането на дозата на перорален вориконазол (400 mg Q12H за 1 ден, след това 200 mg Q12H за 4 дни) увеличава CMAX и AUC на (R) -метадон съответно с 31% и 47% при лица, получаващи доза поддържане на метадон (30 до 100 mg QD). CMAX и AUC на (S) -метадон се увеличават съответно с 65% и 103%. Повишените плазмени концентрации на метадон са свързани с токсичност, включително удължаване на QT. По време на съвместното приложение се препоръчва чест мониторинг за нежелани събития и токсичност, свързани с метадон. Може да е необходимо намаляване на дозата на метадон.

Други

Инхибитори на моноамино оксидаза (MAO)

Терапевтичните дози меперидин имат утаяване на тежки реакции при пациенти, които едновременно получават инхибитори на моноамино оксидаза или тези, които са получили такива средства в рамките на 14 дни. Подобни реакции досега не са съобщени с метадон. Ако обаче употребата на метадон е необходима при такива пациенти, трябва да се проведе тест за чувствителност, при който се прилагат многократни малки постепенни дози метадон в продължение на няколко часа, докато състоянието на пациента и жизнените признаци са под внимателно наблюдение.

Описание

Нивата на PBLOOD на дезипрамин са се увеличили с едновременното приложение на метадон.

Потенциално аритмогенни средства

Extreme caution is necessary when any drug known to have the potential to prolong the QT interval is prescribed in conjunction with methadone. Pharmacodynamic interactions may occur with concomitant use of methadone and potentially arrhythmogenic agents such as class I and III antiarrhythmics some neuroleptics and tricyclic antidepressants and calcium channel blockers.

Трябва да се внимава и при лечение на пациенти с метадон едновременно с лекарства, способни да индуцират смущения в електролитите (хипомагнезиемия хипокалиемия), които могат да удължат интервала на QT. Тези лекарства включват диуретици слабителни и в редки случаи минералокортикоидни хормони.

Взаимодействия с алкохол и наркотици на злоупотреба

Може да се очаква метадонът да има адитивни ефекти, когато се използва заедно с алкохол други опиоиди или депресанти на ЦНС или с незаконни лекарства, които причиняват депресия на централната нервна система. Съобщава се за смъртта, когато метадонът е бил злоупотребяван във връзка с бензодиазепини.

Безпокойство

Тъй като метадонът, използван от толерантни пациенти при постоянна дозировка за поддържане, не действа като пациенти с успокоително, ще реагират на житейски проблеми и стресовете със същите симптоми на безпокойство, както и други индивиди. Лекарят не трябва да обърква подобни симптоми с тези на наркотично въздържание и не трябва да се опитва да лекува тревожност чрез увеличаване на дозата метадон. Действието на метадона при поддържащо лечение е ограничено до контрола на симптомите на наркотици и е неефективно за облекчаване на общата тревожност.

Как се нарича ваксина срещу жълта треска

Остра болка

Не може да се очаква пациентите при поддържащо поддържане на метадон за опиоидна зависимост, които изпитват физическа травма следоперативна болка или друга остра болка, да извлекат аналгезия от съществуващата си доза метадон. Такива пациенти трябва да получат аналгетици, включително опиоиди в дози, които иначе биха били показани за пациенти, лекувани с метадон, с подобни болезнени състояния. Поради опиоидния толеранс, предизвикан от метадон, когато опиоидите са необходими за управление на остра болка при пациенти с метадон, малко по-високи и/или по-чести дози, често се изискват, отколкото би бил случаят с пациентите, които не са толерантни.

Физическа зависимост

Физическата зависимост се проявява чрез симптоми на оттегляне след рязко прекратяване на лекарството или при прилагане на антагонист. Физическата зависимост се очаква по време на опиоидна агонистка терапия на опиоидна зависимост.

Ако физически зависим пациент рязко прекратява употребата на метадон или дозата метадон не покрива адекватно пациента, опиоидният въздържание или синдром на изтегляне може да се развие и се характеризира с някои или всички от следните: неспокойствие лайкримация на ринорея Прозяване на ритници на милгия и мириаза. Други симптоми могат също да се развият, включително раздразнителност тревожност гърба болки в ставите Слабост на корема на коремните крампи Безсъние гадене анорексия повръща диария или повишена честота на дихателната честота или сърдечната честота на кръвното налягане.

Бебетата, родени от майките, физически зависими от опиоидите, също могат да бъдат физически зависими и могат да проявяват дихателни затруднения и симптоми на оттегляне (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Бременност Труд и доставка ).

Като цяло опиоидите не трябва рязко да бъдат прекратени (виж Доза и приложение : За медицински контролирани оттегляне след период на поддържащо лечение ).

Пациенти със специален риск

Метадонът трябва да се прилага с повишено внимание и първоначалната доза, намалена при определени пациенти като възрастни хора и изтощени, и тези с тежко увреждане на чернодробната или бъбречната функция хипотиреоидизъм Простатна хипертрофия на Аддисон или уретралната стриктура. Обичайните предпазни мерки трябва да се наблюдават и възможността за респираторна депресия изисква допълнителна бдителност.

Предупреждения for Methadone

Метадонов хидрохлорид перорален концентрат е само за перорално приложение. Подготовката не трябва да се инжектира. Метадонов хидрохлорид перорален концентрат Ако се разпределя, трябва да бъде опакован в контейнери, устойчиви на деца и да се държи извън обсега на децата, за да се предотврати случайно поглъщане.

Дихателна депресия

Дихателната депресия е основната опасност, свързана с прилагането на метадонов хидрохлорид. Пиковите респираторни депресивни ефекти на метадона обикновено се появяват по-късно и продължават по-дълго от пиковите му аналгетични ефекти в краткосрочната употреба. Тези характеристики могат да допринесат за случаи на йатрогенно предозиране, особено по време на започване на лечение и титруване на дозата.

Респираторната депресия представлява особено безпокойство при възрастни или инвалидирани пациенти, както и при страдащите от състояния, придружени от хипоксия или хиперкапния, когато дори умерените терапевтични дози могат опасно да намалят белодробната вентилация.

Метадонът трябва да се прилага с изключително внимание на пациенти със състояния, придружени от хиперкапния на хипоксия или намален респираторен резерв, като: астма хронична обструктивна белодробна болест или кормилна тежка затлъстяване на апнея синдром на апнея или coma. При тези пациенти дори обичайните терапевтични дози метадон могат да намалят респираторното задвижване, като същевременно увеличават устойчивостта на дихателните пътища до точката на апнея. Метадонът трябва да се използва при най -ниската ефективна доза и само при внимателен медицински надзор.

Ефекти на сърдечната проводимост

Тази информация има за цел да предупреди предписаника да оцени цялостно рисковете и ползите от лечението с метадон. Намерението не е да се възпира подходящата употреба на метадон при пациенти с анамнеза за сърдечно заболяване.

Лабораторни изследвания и двете напразно и in vitro са демонстрирали, че метадонът инхибира сърдечните калиеви канали и удължава QT интервала. По време на лечението са наблюдавани случаи на удължаване на интервала на QT и сериозна аритмия (Torsades de pointes). Изглежда, че тези случаи са по -често свързани с, но не само до лечение с по -висока доза (> 200 mg/ден). Въпреки че повечето случаи включват пациенти, лекувани от болка с големи множество дневни дози метадонови случаи, са съобщени при пациенти, получаващи дози, които обикновено се използват за поддържащо лечение на опиоидна зависимост. В повечето случаи, наблюдавани при типични дози за поддържане, съпътстващи лекарства и/или клинични състояния като хипокалиемия са отбелязани като допринасящи фактори. Въпреки това доказателствата категорично подсказват, че метадонът притежава потенциала за неблагоприятни ефекти на сърдечната проводимост при някои пациенти.

Метадонът трябва да се прилага с особена предпазливост към пациенти, които вече са изложени на риск от развитие на продължителен QT интервал (например сърдечна хипертрофия, съпътстваща хипокалемия хипомагнемия). Внимателното наблюдение се препоръчва при използване на метадон при пациенти с анамнеза за аномалии на сърдечна проводимост, които приемат лекарства, засягащи сърдечната проводимост, и в други случаи, когато анамнеза или физически преглед предполагат повишен риск от дисритмия. Съобщава се и за удължаване на QT при пациенти без предишна сърдечна анамнеза, които са получили високи дози метадон. Пациентите, развиващи QT удължаване, докато при метадоново лечение трябва да бъдат оценени за наличието на изменяеми рискови фактори, като съпътстващи лекарства с лекарства за сърдечни ефекти, които могат да причинят електролитни аномалии и лекарства, които могат да действат като инхибитори на метаболизма на метадон.

Потенциалните рискове от метадон, включително риск от животозастрашаващи аритмии, трябва да бъдат претеглени спрямо рисковете от прекратяване на лечението с метадон. При пациента, който се лекува от опиатна зависимост с поддържаща терапия с метадон, тези рискове включват много голяма вероятност за рецидив към употребата на незаконни наркотици след прекратяване на метадона.

Използването на метадон при пациенти, които вече са известни, че имат продължителен QT интервал, не е изследван систематично. Потенциалните рискове от метадон трябва да бъдат претеглени спрямо значителната заболеваемост и смъртност, свързани с нелекуваната опиоидна зависимост.

При лечение на пациенти с метадон трябва да се извърши индивидуализирана полза за оценка на риска и трябва да включва оценка на представянето на пациента и пълната медицинска история. За пациентите, които са с оценени да бъдат изложени на риск, внимателно наблюдение на сърдечно -съдовия статус, включително оценка на удължаването на QT и дисритмиите.

Непълна кръстосана толерантност между метадон и други опиоиди

Пациентите, толерантни към други опиоиди, могат да бъдат непълно толерантни към метадон. Непълната кръстосана толерантност е от особено значение за пациентите, толерантни към други агонисти на Му-опиоиди, които се превръщат в метадон, като по този начин се определя дозирането по време на комплекс за конвертиране на опиоиди. Съобщава се за смъртни случаи по време на превръщане от хронично лечение с висока доза с други опиоидни агонисти. Високата степен на опиоиден толеранс не елиминира възможността за метадон предозиране Iatrogenic или по друг начин.

Злоупотреба с злоупотреба и отклоняване на опиоиди

Метадонът е му-агонист опиоид с отговорност за злоупотреба, подобна на тази на морфина и други опиоидни агонисти и е контролирано от списък II вещество. Метадон като морфин и други опиоиди, използвани за аналгезия, има потенциал да бъде злоупотребяван и е обект на престъпно отклонение.

Метадонът може да бъде злоупотребяван по начин, подобен на други опиоидни агонисти, законно или незаконно. Това трябва да се вземе предвид при предписване или разпределяне на метадонов хидрохлорид орален концентрат в ситуации, при които клиницистът е загрижен за повишен риск от злоупотреба с злоупотреба или отклонение. Злоупотребата с метадон представлява риск от предозиране и смърт. Този риск се увеличава с едновременна злоупотреба с метадон с алкохол и други вещества. В допълнение парентералната злоупотреба с наркотици обикновено се свързва с предаване на инфекциозни заболявания като хепатит и ХИВ.

Здравните специалисти трябва да се свържат с държавния си професионален съвет за лицензиране или държавен орган за контролирани вещества за информация как да предотвратят и открият злоупотреба или отклоняване на този продукт.

Взаимодействия с други депресанти на ЦНС

Пациентите, получаващи други опиоидни аналгетици, общи анестетици фенотиазини или други успокояващи успокоителни хипнотици или други депресанти на ЦНС (включително алкохол) едновременно с метадон, могат да изпитат хипотония на респираторна депресия дълбока седация или кома (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ).

Взаимодействия с алкохол и наркотици на злоупотреба

Може да се очаква метадонът да има адитивни ефекти, когато се използва заедно с алкохол други опиоиди или незаконни лекарства, които причиняват депресия на централната нервна система. Смъртта, свързана с незаконната употреба на метадон, често включва съпътстваща злоупотреба с бензодиазепин.

Нараняване на главата и повишено вътречерепно налягане

Респираторните депресантни ефекти на опиоидите и способността им да повишат налягането на цереброспиналния течност могат да бъдат значително преувеличени при наличие на нараняване на главата Други вътречерепни лезии или съществуващо увеличаване на вътречерепното налягане. Освен това опиоидите произвеждат ефекти, които могат да затъмнят клиничния ход на пациентите с наранявания на главата. При такива пациенти метадонът трябва да се използва с повишено внимание и само ако се счита за съществено.

Остри коремни състояния

Прилагането на опиоиди може да затъмни диагнозата или клиничния ход на пациенти с остри коремни състояния.

Хипотензивен ефект

Прилагането на метадон може да доведе до тежка хипотония при пациенти, чиято способност за поддържане на нормално кръвно налягане е компрометирана (например тежко изчерпване на обема).

Предпазни мерки for Methadone

Метадонът трябва да се използва с повишено внимание при възрастни хора и инвалидирани пациенти; Пациентите, за които е известно, че са чувствителни към депресанти на централната нервна система, като тези със сърдечно -съдови белодробни бъбречни или чернодробни заболявания; и при пациенти с коморбидни състояния или съпътстващи лекарства, които могат да предразположат към дисритмия или да намалят вентилационното задвижване.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Резултатите от оценката на канцерогенността при мишки B6C2F1 и Fischer 344 плъхове след диетично приложение на две дози метадон HCl са публикувани. Мишките консумират 15 mg/kg/ден или 60 mg/kg/дневен метадон за две години. Тези дози са приблизително 0,6 и 2,5 пъти повече от човешка дневна орална доза от 120 mg/ден на база телесна повърхност (mg/m²). Има значително увеличение на аденомите на хипофизата при женски мишки, лекувани с 15 mg/kg/ден, но не и с 60 mg/kg/ден. При условията на анализа не е имало ясни доказателства за увеличение на лечението на честотата на новообразуванията при мъжки плъхове. Поради намалената консумация на храна при мъжете при високите дози мъжки плъхове консумират 16 mg/kg/ден и 28 mg/kg/ден метадон за две години. Тези дози са приблизително 1,3 и 2,3 пъти повече от човешка дневна орална доза от 120 mg/ден въз основа на сравнението на повърхността на тялото. За разлика от това женските плъхове консумират 46 mg/kg/ден или 88 mg/kg/ден в продължение на две години. Тези дози са приблизително 3,7 и 7,1 пъти повече от човешка дневна орална доза от 120 mg/ден въз основа на сравнението на повърхността на тялото. При условията на анализа не е имало ясни доказателства за обработено увеличение на честотата на новообразувания при мъжки или жени плъхове.

Мутагенеза

Има няколко публикувани доклада за потенциалната генетична токсичност на метадона. Метадон тества отрицателен при тестове за счупване и разрушаване на хромозоми и свързано с пола рецесивни смъртоносни генни мутации в зародишни клетки на Drosophila Използване на процедури за хранене и инжектиране. За разлика от това метадон, тестван положително в напразно мишка доминиращ смъртоносен анализ и напразно Тест за аберация на сперматогониални хромозоми на бозайници. Освен това метадон тества положително в E.Coli Система за възстановяване на ДНК и Neurospora crassa и миши лимфоми напред мутационни анализи.

Плодовитост

Репродуктивната функция при мъжете при хора може да бъде намалена чрез лечение с метадон. Съобщава се за намаляване на обема на еякулата и семенната секреция на везикулите и простатата при индивиди, третирани с метадон. В допълнение към нивата на серумния тестостерон и подвижността на сперматозоидите и аномалиите в морфологията на спермата. Публикуваните проучвания на животни предоставят допълнителни данни, показващи, че метадоновото лечение на мъжете може да промени репродуктивната функция. Метадонът води до значителна регресия на половите аксесоари и тестиси на мъжки мишки и плъхове. Публикувани са допълнителни данни, показващи, че метадоновото лечение на мъжки плъхове (веднъж на ден в продължение на три последователни дни) повишава ембриолеталността и неонаталната смъртност. Изследването на съдържанието на матката на мишки, които не са метадон, отглеждани до мишки, третирани с метадон, показва, че лечението с метадон води до увеличаване на скоростта на смъртност от преимплантация във всички постмиотични състояния.

Бременност

Тератогенни ефекти

Бременност Category C

Няма контролирани проучвания за употребата на метадон при бременни жени, които могат да бъдат използвани за установяване на безопасността. Въпреки това експертен преглед на публикуваните данни за опита с употребата на метадон по време на бременността от информационната система Teratogen (TERIS) стигна до заключението, че употребата на метадон на майката по време на бременност като част от контролиран терапевтичен режим е малко вероятно да представлява значителен тератогенен риск (количеството и качеството на данните, оценени като ограничени). Данните обаче са недостатъчни, за да се посочат, че няма риск (Терис последно преразгледано октомври 2002 г.). Съобщава се, че бременните жени, участващи в програми за поддържане на метадон, значително са подобрили пренаталната грижа, водеща до значително намалена честота на акушерски и плода усложнения и неонатална заболеваемост и смъртност в сравнение с жени, които използват незаконни наркотици. Няколко фактора усложняват тълкуването на проучванията на децата на жени, които приемат метадон по време на бременност. Те включват майчината употреба на незаконни лекарства Други фактори на майката, като хранителна инфекция и психосоциални обстоятелства, ограничена информация относно дозата и продължителността на употребата на метадон по време на бременност и факта, че изглежда, че повечето излагане на майката се появяват след първия триместър на бременността. Съобщаваните проучвания обикновено сравняват ползата от метадона с риска от нелекувана зависимост към незаконните наркотици.

Метадонът е открит в амниотичната течност и плазмата на връвта при концентрации, пропорционални на плазмата на майката и в урината на новороденото при по -ниски концентрации, отколкото съответната урина на майката.

Ретроспективна серия от 101 бременни жени-зависими жени, които са подложени на стационарна детоксикация на опиати с метадон, не демонстрира повишен риск от спонтанен аборт през втория триместър или преждевременна доставка през третия триместър.

Няколко проучвания предполагат, че бебетата, родени от наркотични жени, лекувани с метадон по време на цялата или част от бременността, са установени, че имат намален растеж на плода с намалена дължина на теглото на раждане и/или обиколка на главата в сравнение с контролите. Този дефицит на растеж изглежда не съществува в по -късната детска възраст. Въпреки това са показани деца, родени от жени, лекувани с метадон по време на бременност, демонстрират леки, но постоянни дефицити в ефективността на психометрични и поведенчески тестове.

Допълнителна информация за потенциалните рискове от метадон може да бъде получена от данните от животни. Метадонът не изглежда тератогенен в моделите на плъхове или заек. Въпреки това след големи дози метадон произвежда тератогенни ефекти в хамстера и мишката на морското свинче. One published study in pregnant hamsters indicated that a single subcutaneous dose of methadone ranging from 31 to 185 mg/kg (the 31 mg/kg dose is approximately 2 times a human daily oral dose of 120 mg/day on a mg/m² basis) on day 8 of gestation resulted in a decrease in the number of fetuses per litter and an increase in the percentage of fetuses exhibiting congenital Малформации, описани като екзецефаличен краниозис и различни други лезии. По -голямата част от тестваните дози също доведоха до смърт на майката. В друго проучване единична подкожна доза от 22 до 24 mg/kg метадон (прогнозната експозиция е приблизително еквивалентна на човешка дневна орална доза от 120 mg/ден на база mg/m²), прилагана на 9 -ия ден от гестацията при мишки, също произвежда екзецефалия в 11% от ембрионите. Въпреки това не се съобщават за ефекти при плъхове и зайци при перорални дози до 40 mg/kg (прогнозната експозиция е приблизително 3 и 6 пъти съответно човешка дневна орална доза от 120 mg/ден на база mg/m²), прилагана съответно през дни от 6 до 15 и 6 до 18.

Нетератогенетични ефекти

Бебетата, родени от майки, които редовно приемат опиоиди преди раждането, могат да бъдат физически зависими. Появата на симптоми на отнемане при кърмачета обикновено е в първите дни след раждането. Признаците за изтегляне при новороденото включват раздразнителност и прекомерни плачещи тремори Хиперактивни рефлекси Повишени дихателни скорости Повишени изпражнения, кихане на прозяване на прозяване и треска. Интензивността на синдрома не винаги корелира с дозата на майката или продължителността на излагането на майката. Продължителността на знаците за изтегляне може да варира от няколко дни до седмици или дори месеци. Няма консенсус относно подходящото управление на оттеглянето на бебетата.

Съществуват противоречиви съобщения дали SIDS се среща с повишена честота при бебета, родени от жени, лекувани с метадон по време на бременност.

Съобщава се, че ненормални тестове за невиждане на плода (NSTS) се срещат по -често, когато тестът се извършва от 1 до 2 часа след поддържаща доза метадон при късна бременност в сравнение с контролите.

Публикуваните данни за животни съобщават за повишена неонатална смъртност при потомството на мъжки плъхове, които са били лекувани с метадон преди чифтосването. В тези проучвания женските плъхове не са лекувани с метадон, показващ патернално медиирана токсичност за развитие. По-конкретно метадонът, прилаган на мъжкия плъх преди чифтосване с метадон-наивни жени, доведе до намаляване на увеличаването на теглото след отбиването. Мъжкото потомство демонстрира намалени тегла на тимуса, докато женското потомство демонстрира повишени надбъбречни тегла. Освен това поведенческо тестване на тези потомци от мъжки и женски пол разкри значителни разлики в поведенческите тестове в сравнение с контролните животни, което предполага, че експозицията на метадон по бащина линия може да доведе до физиологични и поведенчески промени в потомството в този модел. Други проучвания на животни съобщават, че перинаталното излагане на опиоиди, включително метадон, променя развитието и поведението на невроните в потомството. Перинаталната експозиция на метадон при плъхове е свързана с промени в способността на двигателната активност термична регулация на ноцицептивните реакции и чувствителността към лекарствата. Допълнителни данни за животни демонстрират доказателства за неврохимични промени в мозъка на потомството, третирано с метадон, включително промени в холинергичните допаминергични норадренергични и серотонинергични системи. Допълнителни проучвания показват, че метадоновото лечение на мъжки плъхове в продължение на 21 до 32 дни преди чифтосване с женски метадон, не води до неблагоприятни ефекти, което предполага, че продължителното лечение на метадон на мъжкия плъх води до толерантност към токсичността на развитието, отбелязано при потомството. Механистичните проучвания в този модел на плъхове предполагат, че ефектите на бащин метадон в развитието върху потомството изглежда се дължат на намалено производство на тестостерон. Тези данни от животни отразяват отчетените клинични находки от намалени нива на тестостерон при човешки мъже върху терапия за поддържане на метадон за опиоидна зависимост и при мъже, получаващи хронични интраспинални опиоиди.

Клинична фармакология In Бременност

Изглежда, че бременните жени имат значително по-ниски концентрации на метадон в плазмата, повишават плазмения метадонов клирънс и по-къс метадон полуживот, отколкото след раждането. Регулиране на дозата с помощта на по -високи дози или прилагане на дневната доза в разделени дози може да е необходимо при бременни жени, лекувани с метадон. (Вижте Клинична фармакология и Доза и приложение ).

Метадонът трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Труд и доставка

Както при всички опиоиди прилагането на този продукт на майката малко преди раждането може да доведе до известна степен на респираторна депресия при новороденото, особено ако се използват по -високи дози. Метадонът не се препоръчва за акушерска аналгезия, тъй като дългата му продължителност на действието увеличава вероятността от респираторна депресия при новороденото. Наркотиците със смесени агонист-антагонистки свойства не трябва да се използват за контрол на болката по време на труд при пациенти, хронично лекувани с метадон, тъй като те могат да ускорят острото оттегляне.

Кърмещи майки

Метадонът се секретира в човешко мляко. При майчините перорални дози от 10 до 80 mg/ден метадон от 50 до 570 mcg/л в млякото се съобщава, че в по -голямата част от пробите са по -ниски от концентрациите на лекарства в серума на майката в стабилно състояние. Върховите нива на метадон в млякото се появяват приблизително 4 до 5 часа след перорална доза. Въз основа на средната консумация на мляко от 150 ml/kg/ден бебето ще консумира приблизително 17,4 mcg/kg/ден, което е приблизително 2 до 3% от оралната доза на майката. Метадонът е открит в много ниски плазмени концентрации при някои бебета, чиито майки приемат метадон.

Трябва да се внимава, когато метадонът се прилага на медицинска сестра. Има редки случаи на седация и респираторна депресия при кърмачета, изложени на метадон чрез кърма.

Майките, които използват метадон, трябва да получават конкретна информация за това как да идентифицират респираторната депресия и седацията при своите бебета. Те трябва да знаят кога да се свържат с доставчика на здравни грижи или да търсят незабавна медицинска помощ. Доставчикът на здравни грижи трябва да претегля ползите от кърменето спрямо рисковете от излагане на бебета на метадон и евентуално излагане на други лекарства.

Жените, които се лекуват с метадон за всякакви индикации, които вече кърмят, трябва да бъдат съветвани постепенно да кърмят кърмене, за да се предотврати развитието на симптомите на отнемане при бебето.

Метадон поддържащо лечение за опиоидна зависимост по време на кърменето

Жените на терапия за поддържане на метадон, които изразяват желание за кърмене, трябва да бъдат информирани за рисковете и ползите от кърменето по време на бременност и незабавно след раждането. Пациентът трябва ясно да разбере, че докато кърми, тя не трябва да използва незаконни вещества или друго лекарство, което не е предписано от нейния доставчик на здравни грижи. Тя трябва да разбере причините, поради които употребата на допълнителни лекарства може да увеличи риска за кърмещото й бебе извън какъвто и да е риск от метадон.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти под 18 -годишна възраст не са установени.

Случайното или умишлено поглъщане от дете може да причини респираторна депресия, която може да доведе до смърт. Пациентите и полагащите грижи трябва да бъдат инструктирани да поддържат метадон на сигурно място извън обсега на децата и да изхвърлят неизползвания метадон по такъв начин, че хората, различни от пациента, за които първоначално е бил предписан, няма да влязат в контакт с лекарството.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на метадон не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират по различен начин в сравнение с по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за пациенти в напреднала възраст трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на дозиращия диапазон, отразяващ по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Използването на метадон не е оценено широко при пациенти с бъбречна недостатъчност.

Чернодробно увреждане

Използването на метадон не е оценено широко при пациенти с чернодробна недостатъчност. Метадонът се метаболизира в черния дроб и пациентите с увреждане на черния дроб могат да бъдат изложени на риск от натрупване на метадон след многократно дозиране.

Пол

Използването на метадон не е оценено за специфичност на половете.

Информация за предозиране за метадон

Признаци и симптоми

Сериозното предозиране на метадон се характеризира с респираторна депресия (намаляване на дихателната честота и/или прилив на обем Cheyne-Stokes дишане цианоза) Екстремна сънливост, прогресираща до ступор или кома, максимално ограничени зеници скелетна мускулатура Фличност студена и кломирана кожа и понякога брадикардия и хипотония. При тежко предозиране, особено от интравенозния път Апнея кръвоносно срив сърдечен арест и смърт може да настъпи.

Лечение

Трябва да се обърне основно внимание на възстановяването на адекватен респираторен обмен чрез предоставяне на патентен дихателен път и институция за подпомагане или контролирана вентилация. Ако човек, който не е толерантен, предприеме голяма доза метадон, ефективни опиоидни антагонисти, са на разположение за противодействие на потенциално смъртоносна респираторна депресия. Лекарят трябва да помни обаче, че метадонът е дългогодишен депресант (36 до 48 часа), докато опиоидните антагонисти действат за много по -кратки периоди (един до три часа). Следователно пациентът трябва да се наблюдава непрекъснато за рецидив на респираторната депресия и може да се наложи да се лекува многократно с наркотичния антагонист.

Опиоидните антагонисти не трябва да се прилагат при липса на клинично значима респираторна или сърдечно -съдова депресия. При индивидуално физически зависими от опиоидите прилагането на обичайната доза на опиоиден антагонист може да ускори синдрома на остър оттегляне. Тежестта на този синдром ще зависи от степента на физическа зависимост и дозата на прилагания антагонист. Ако трябва да се използват антагонисти за лечение на сериозна респираторна депресия при физически зависимия пациент, антагонистът трябва да се прилага с екстремна грижа и чрез титруване с по -малки от обичайните дози от антагониста.

Интравенозно администриран налоксон или налмефен може да се използва за обръщане на признаци на интоксикация. Поради сравнително краткия полуживот на налоксон в сравнение с метадоновите повтарящи се инжекции, докато състоянието на пациента не остане задоволително. Налоксонът може да се прилага и чрез непрекъсната интравенозна инфузия. Кислородните интравенозни течности вазопресори и други поддържащи мерки трябва да бъдат използвани, както е посочено.

Противопоказания за метадон

Метадонов хидрохлориден перорален концентрат е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към метадонов хидрохлорид или друга съставка в метадонов хидрохлорид перорален концентрат.

Метадонов хидрохлоридният перорен концентрат е противопоказан във всяка ситуация, при която опиоидите са противопоказани като: пациенти с респираторна депресия (при липса на реанимационно оборудване или в неконитирани условия) и при пациенти с остра бронхиална астма или хиперкарбия.

Метадонът е противопоказан при всеки пациент, който има или се подозира, че има паралитичен илеус.

Клинична фармакология for Methadone

Механизъм на действие

Метадонов хидрохлорид е муагонист; Синтетичен опиоиден аналгетик с множество действия, качествено подобни на тези на морфина, най -известният от които включва централната нервна система и органи, съставени от гладка мускулатура. Основните терапевтични употреби за метадон са аналгезия и детоксикация или поддържащо лечение при опиоидна зависимост. Синдромът на метадон въздържание, въпреки че качествено подобен на този на морфина се различава по това, че началото е по -бавен, курсът е по -удължен и симптомите са по -малко тежки.

Някои данни също показват, че метадонът действа като антагонист в рецептора на N-метил-D-аспартат (NMDA). Приносът на антагонизма на рецепторите на NMDA към ефикасността на метадона е неизвестен. Доказано е, че други антагонисти на NMDA рецепторите произвеждат невротоксични ефекти при животни.

Фармакокинетика

Абсорбция

След пероралното приложение бионаличността на метадона варира между 36 до 100% и пиковите плазмени концентрации се постигат между 1 до 7,5 часа. Пропорционалността на дозата на метадонната фармакокинетика не е известна. Въпреки това след прилагане на дневни дози орални, вариращи от 10 до 225 mg плазмените концентрации в стационарно състояние варират между 65 до 630 ng/mL, а пиковите концентрации варират между 124 до 1255 ng/ml. Ефект на храната върху бионаличността на метадона не е оценен.

Разпределение

Метадонът е липофилно лекарство и стационарният обем на разпределение варира между 1,0 до 8,0 L/kg. В плазмения метадон се свързва предимно към α1 -аседна гликопротеин (85% до 90%). Метадонът се секретира в амниотичната течност на кърмата за слюнка и плазмата на пъпната връв.

Метаболизъм

Метадонът се метаболизира предимно чрез N-деметилиране до неактивен метаболит 2-етилиден-15-диметил-33-дифенилпиролиден (EDDP). Цитохром P450 ензимите предимно CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 и в по -малка степен CYP2C9 и CYP2D6 са отговорни за превръщането на метадон в EDDP и други неактивни метаболити, които се отделят главно в урината.

Екскреция

Елиминирането на метадон се медиира от обширна биоотрансформация, последвана от бъбречна и фекална екскреция. Публикуваните доклади показват, че след прилагане на множество дози видимият плазмен клирънс на метадон варира между 1,4 до 126 L/h, а терминалният полуживот (T½) е силно променлив и варира между 8 и 59 часа в различни проучвания. Тъй като метадонът е липофилен, е известно, че се запазва в черния дроб и други тъкани. Бавното освобождаване от черния дроб и други тъкани може да удължи продължителността на действието на метадон, въпреки ниските плазмени концентрации.

Фармакокинетика In Special Populations

Бременност

Разполагането на оралния метадон е проучено при приблизително 30 бременни пациенти през втория и третия триместър. Елиминирането на метадон е значително променено при бременност. Общият клирънс на метадона се увеличава при бременни пациенти в сравнение със същите пациенти след раждането или с не-бременни опиоидни жени. Терминалният полуживот на метадон се намалява през втория и третия триместър. Намаляването на плазмения полуживот и повишеният клирънс на метадона, което води до по-ниски нива на метадон по време на бременност, може да доведе до симптоми на изтегляне при някои бременни пациенти. Дозировката може да се наложи да бъде увеличена или интервалът на дозиране намалява при бременни пациенти, получаващи метадон. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Бременност Труд и доставка и Доза и приложение .)

Бъбречно увреждане

Метадонната фармакокинетика не е широко оценена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Неметаболизираният метадон и неговите метаболити се отделят в урина до променлива степен. Метадонът е основно (PKA = 9.2) съединение и pH на пикочните пътища може да промени неговото разположение в плазмата. Доказано е, че подкисляването на урината увеличава бъбречното елиминиране на метадона. Принудителна диуреза перитонеална диализа хемодиализа или въглен хемоперфузия не са установени като полезни за увеличаване на елиминирането на метадон или неговите метаболити.

Чернодробно увреждане

Метадонът не е оценен широко при пациенти с чернодробна недостатъчност. Метадонът се метаболизира по чернодробни пътища, следователно пациенти с увреждане на черния дроб могат да бъдат изложени на риск от натрупване на метадон след многократно дозиране.

Пол

Фармакокинетиката на метадона не е оценена за специфичност на половете.

Състезание

Фармакокинетиката на метадона не е оценена за специфичност на расата.

Гериатричен

Фармакокинетиката на метадона не е оценена в гериатричната популация.

Педиатрична

Фармакокинетиката на метадона не е оценена в педиатричната популация.

Лекарствени взаимодействия

(Вижте Лекарствени взаимодействия ) Метадон претърпява чернодробно N-деметилиране чрез цитохром P-450 изоформи главно CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 и в по-малка степен от CYP2C9 и CYP2D6. Коадминацията на метадон с индуктори на тези ензими може да доведе до по -бърз метаболизъм на метадон и потенциално намалени ефекти на метадона. Обратно прилагането с CYP инхибитори може да намали метаболизма и да потенцира ефектите на метадон. Фармакокинетиката на метадона може да бъде непредсказуема, когато се съчетава с лекарства, за които е известно, че индуцират и инхибират CYP ензимите. Въпреки че антиретровирусните лекарства като Efavirenz nelfinavir невирапин ритонавир Lopinavir Ritonavir е известно, че инхибират някои CYP, за тях е показано, че намалява плазмените нива на метадон, вероятно поради тяхната CYP индукционна активност. Следователно лекарствата, прилагани едновременно с метадон, трябва да бъдат оценени за потенциал за взаимодействие; Клиницистите се съветват да оценят индивидуалния отговор на лекарствената терапия, преди да направят корекция на дозата.

Информация за пациента за метадон

• Пациентите трябва да бъдат предупредени, че метадонът като всички опиоиди може да наруши умствените и/или физическите способности, необходими за изпълнение на потенциално опасни задачи, като шофиране или оперативни машини.
• Пациентите, които са амбулаторни, трябва да бъдат предупредени, че метадон като други опиоиди може да доведе до ортостатична хипотония.
• Пациентите трябва да бъдат предупредени, че алкохолът и други депресанти на ЦНС могат да произвеждат адитивна депресия на ЦНС, когато се приемат с този продукт и трябва да се избягват.
• Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако изпитват симптоми, подсказващи за аритмия (като сърцебиене на замаяност за замаяност или синкоп), когато приемат метадон.
• Пациентите, които започват лечение с метадон, трябва да бъдат успокоени, че дозата метадон ще се задържи за по -дълги периоди от време с напредването на лечението.
• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поддържат метадон на сигурно място извън обсега на деца и други членове на домакинството. Случайното или умишлено поглъщане от дете може да причини респираторна депресия, която може да доведе до смърт.
• Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не променят дозата метадон, без да се консултират с своя лекар.
• Жените с детероден потенциал, които стават или планират да забременеят, трябва да бъдат посъветвани да се консултират с своите лекари относно ефектите от употребата на метадон по време на бременност.
• Ако физически зависим пациент рязко прекрати употребата на метадон, може да се развие опиоиден въздържание или синдром на оттегляне. Ако е посочено прекратяване на терапията, може да е подходящо да се намали дозата метадон, а не рязко да я прекрати поради риска от утаяване на симптомите на отнемане. Техният лекар може да осигури график на дозата за постигане на постепенно прекратяване на лекарството.
• Пациентите, които се стремят да преустановят лечението с метадон за опиоидна зависимост, трябва да бъдат показани за високия риск от рецидив към незаконна употреба на наркотици, свързано с прекратяване на лечението за поддържане на метадон.
• Пациентите трябва да бъдат уведомени, че метадонът е потенциално лекарство за злоупотреба. Те трябва да го предпазят от кражба и никога не трябва да се дава на никой друг, освен от индивида, за когото е предписано. Кърмене:
  1. Употребата на метадон обикновено е съвместима с кърменето. Бременните майки, използващи метадон, трябва да бъдат консултирани за ползите и рисковете от кърменето, докато се използват метадон. Консултирането трябва да включва следната информация:
  • Бебето получава малко количество метадон чрез кърма.
  • Бебето може да изпита оттегляне на метадон, ако кърменето се прекрати внезапно.
    Пациентите, които прекратяват кърменето, трябва да развият план за отбиване на екипа за здравеопазване на бебето.
• Използването на други вещества за злоупотреба по време на кърменето ще изложи бебето на допълнителни рискове.
  Пациентите, които използват други вещества за злоупотреба, не трябва да кърмят.
• Когато започват метадон за първи път или увеличават пациентите с кърмене на дозата трябва да наблюдават своите бебета отблизо за промени в поведението или дишащите модели.