Рапафло капсули

Описание за капсули Rapaflo

Rapaflo е марката за силодозин, селективен антагонист на алфа-1 адренорецептори. Химическото наименование на силодозина е 1- (3-хидроксипропил) -5-[(2R) -2-({2- [2- (222trifluoroetoxy) фенокси] етил} амино) пропил] -23-дихидро-1H-индол-7-Carboxamide и молекулярната формула е C е C е C, и молекуларната формула е CESTUL ₂₅ H ₃₂ F ₃ N ₃ O ₄ с молекулно тегло 495,53. Структурната формула на силодозин е:

Силодозинът е бял до бледо жълтеникаво бял прах, който се топи при приблизително 105 до 109 ° С. Той е много разтворим в оцетна киселина, свободно разтворим в алкохол и много леко разтворим във вода.

Всяка капсула Rapaflo 8 mg за перорално приложение съдържа 8 mg силодозин и следните неактивни съставки: D-манитол магнезиев стеарат прегелатинизирано нишесте и натриев лаурил сулфат. Размерът

Всяка капсула Rapaflo 4 mg за перорално приложение съдържа 4 mg силодозин и следните неактивни съставки: D-манитол магнезиев стеарат прегелатинизирано нишесте и натриев лаурил сулфат. Размерът

Използва за рапафло капсули

Rapaflo® А антагонистът на селективен алфа-1 адренергичен рецептор е показан за лечение на признаците и симптомите на доброкачествена простатна хиперплазия (BPH) [виж Клинични изследвания ]. Rapaflo не е посочен за лечение на хипертония.

Дозировка за Rapaflo Capsules

Дозиране на информация

Препоръчителната доза е 8 mg перорално веднъж дневно с хранене.

Пациентите, които имат затруднения при преглъщането на хапчета и капсули, могат внимателно да отворят капсулата Rapaflo и да поръсят праха вътре върху супена лъжица ябълков сос. Applesauce трябва да се поглъща незабавно (в рамките на 5 минути) без дъвчене и последвано с 8 унция чаша хладна вода, за да се осигури пълно преглъщане на праха. Използваният ябълков сос не трябва да е горещ и трябва да е достатъчно мек, за да бъде погълнат без дъвчене. Всяка смес от прах/ябълка трябва да се използва незабавно (в рамките на 5 минути) и да не се съхранява за бъдеща употреба. Не се препоръчва подценяване на съдържанието на рапафло капсула [виж Клинична фармакология ].

Регулиране на дозата в специални популации

Бъбречно увреждане

Rapaflo е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CCR <30 mL/min). In patients with moderate renal impairment (CCr 30-50 mL/min) the dose should be reduced to 4 mg once daily taken with a meal. No dosage adjustment is needed in patients with mild renal impairment (CCr 50-80 mL/min) [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане: Rapaflo не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето ≥ 10) и следователно е противопоказано при тези пациенти. Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

8 mg капсулите са бели непрозрачни

4 mg капсулите са бели непрозрачни

Съхранение и обработка

Бял непрозрачен твърд желатин 8 mg капсули. Капачката е отпечатана с Уотсън 152 в зелено. Тялото е отпечатано с 8 mg в зелено. 8 mg капсули се доставят в единица за употреба HDPE бутилки от:

0 капсули ( NDC 0023-6142-30)
90 капсули ( NDC 0023-6142-90)

Бутилките от 30 и 90 капсули се доставят с устойчиви на деца затваряния.

Бял непрозрачен твърд желатин 4 mg капсули. Капачката е отпечатана с Watson 151 в злато. Тялото е отпечатано с 4 mg в злато. 4 mg капсули се доставят в единица за употреба HDPE бутилки от:

30 капсули ( NDC 0023-6147-30)

Бутилките от 30 капсули се доставят с устойчиви на деца затваряния.

Съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .] Предпазва от светлина и влага.

Пазете извън обсега на децата.

Разпространено от: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 под лиценз от: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Nagano Japan Product of Japan, произведен от Teva Dupnista Bulgaria. Ревизиран: декември 2020 г.

Странични ефекти for Rapaflo Capsules

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

В американските клинични изпитвания 897 пациенти с ДПХ бяха изложени на 8 mg рапафло дневно. Това включва 486 пациенти, изложени за 6 месеца и 168 пациенти, изложени за 1 година. Населението е на 44 до 87 години и предимно кавказки. От тези пациенти 42,8% са на възраст 65 или повече години, а 10,7% са на възраст 75 или повече години.

При двойно-сляпо плацебо контролирани 12-седмични клинични изпитвания 466 пациенти са прилагани Rapaflo, а 457 пациенти са били прилагани плацебо. Най-малко една нежелана реакция на лечението е отчетена от 55,2% от пациентите, лекувани с Rapaflo (NULL,8% за лекувани плацебо). По -голямата част (NULL,1%) от нежеланите реакции за пациенти, лекувани с рапафло (NULL,8% за плацебо лекувани), са квалифицирани от изследователя като леки. Общо 6,4% от пациентите, лекувани с рапафло (NULL,2% за плацебо лекувани), прекратяват терапията поради нежелана реакция (лечение-възникващ), най-честата реакция е ретроградна еякулация (NULL,8%) за пациенти, лекувани с рапафло. Ретроградна еякулация е обратима при прекратяване на лечението.

Нежелани реакции, наблюдавани при поне 2% от пациентите

Честотата на възникващите нежелани реакции на лечението, изброени в следващата таблица, е получена от две 12-седмични многоцентрови двойно-слепи плацебо-контролирани клинични проучвания на Rapaflo 8 mg дневно при пациенти с ДПХ. Нежеланите реакции, които се проявяват при поне 2% от пациентите, лекувани с рапафло и по -често, отколкото с плацебо, са показани в таблица 1.

Таблица 1: Нежелани реакции, възникващи при ≥ 2% от пациентите при 12-седмични плацебо-контролирани клинични изпитвания

В двете 12-седмични плацебо-контролирани клинични проучвания следните нежелани събития са съобщени от 1% и 2% от пациентите, получаващи рапафло и са се срещали по-често, отколкото при плацебо: безсъние PSA повишава синузитната коремна болка атения и ринорея. Един случай на синкоп при пациент, приемащ празозин едновременно и един случай на приапизъм е съобщено в групата за лечение на Rapaflo.

В 9-месечно проучване за безопасност на открито на рапафло един случай на интраоперативен синдром на дискета (IFIS).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на силодозин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства:

Кожни и подкожни тъканни нарушения: токсична изригване на кожата purpura кожен обрив и уртикария

Хепатобилиарни нарушения: Чернодробна функция с нарушена жълтеница, свързана с повишени стойности на трансаминазата

Нарушения на имунната система: Реакциите на алергичен тип не се ограничават до кожни реакции, включително подут език и фарингеален оток, което води до сериозни резултати

Лекарствени взаимодействия for Rapaflo Capsules

Умерени и силни инхибитори на CYP3A4

При изследване на клиничното метаболитно инхибиране е наблюдавано 3,8-кратно увеличение на максималните плазмени концентрации на силодозин и 3,2-кратно увеличение на експозицията на силодозин при едновременно прилагане на силен CYP3A4 инхибитор 400 mg кетоконазол. Използването на силни CYP3A4 инхибитори като итраконазол или ритонавир може да причини увеличаване на плазмените концентрации на силодозин. Съпътстващото приложение на силни CYP3A4 инхибитори и Rapaflo е противопоказано [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Ефектът на умерените инхибитори на CYP3A4 върху фармакокинетиката на силодозин не е оценен. Съпътстващото приложение с умерени инхибитори на CYP3A4 (например Diltiazem еритромицин верапамил) може да увеличи концентрацията на Rapaflo. Внимание за упражняване и наблюдение на пациентите за нежелани събития при съвместно администриране на Rapaflo с умерени CYP3A4 инхибитори.

Силни P-гликопротеин (P-gp) инхибитори

Изследванията in vitro показват, че силодозинът е P-gp субстрат. Кетоконазол CYP3A4 инхибитор, който също инхибира P-GP, причинява значително увеличаване на експозицията на силодозин. Инхибирането на P-gp може да доведе до повишена концентрация на силодозин. Следователно Rapaflo не се препоръчва при пациенти, приемащи силни PGP инхибитори като циклоспорин [виж Клинична фармакология ].

Алфа-блокери

Фармакодинамичните взаимодействия между силодозин и други алфа-блокери не са определени. Въпреки това могат да се очакват взаимодействия и Rapaflo не трябва да се използва в комбинация с други алфа-блокери [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дигоксин

Ефектът от съвместимостта на Rapaflo и дигоксин 0,25 mg/ден в продължение на 7 дни е оценен в клинично изпитване при 16 здрави мъже на възраст от 18 до 45 години. Съпътстващото приложение на рапафло и дигоксин не променя значително фармакокинетиката на дигоксинетиката на стабилното състояние. Не се изисква корекция на дозата.

PDE5 инхибитори

Съвместното прилагане на Rapaflo с една доза 100 mg силденафил или 20 mg тадалафил е оценено в плацебо-контролирано клинично проучване, което включва 24 здрави индивиди от 45 до 78 години. Ортостатичните жизнени признаци се наблюдават през 12-часовия период след съпътстващото дозиране. През този период общият брой резултати от положителните ортостатични тестове е по -голям в групата, получаваща Rapaflo плюс PDE5 инхибитор в сравнение само с Rapaflo. Не са съобщени събития на симптоматична ортостаза или замаяност при лица, получаващи Rapaflo с PDE5 инхибитор.

Какво е полиетилен гликол 3350 прах

Други съпътстващи лекарствени терапия

Антихипертезивни

Фармакодинамичните взаимодействия между силодозин и антихипертензиви не са строго изследвани в клинично проучване. Въпреки това приблизително една трета от пациентите в клинични проучвания са използвали съпътстващи антихипертензивни лекарства с Rapaflo. Честотата на замаяност и ортостатична хипотония при тези пациенти е била по -висока, отколкото при общата популация на силодозин (NULL,6% срещу 3,8% и 3,4% срещу 3,2% съответно). Внимание за упражнения по време на съпътстваща употреба с антихипертензивни устройства и наблюдение на пациентите за възможни нежелани събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Метаболитни взаимодействия

Данните in vitro показват, че силодозинът няма потенциал да инхибира или индуцира цитохром P450 ензимни системи.

Хранителни взаимодействия

Ефектът от умереното хранене с умерено калории на мазнините върху силодозиновата фармакокинетика е променлива и намалена максимална плазмена концентрация на силодозин (CMAX) с приблизително 18 до 43% и експозиция (AUC) с 4 до 49% в три различни проучвания. Клиничните изпитвания за безопасност и ефикасност за Rapaflo винаги са били провеждани при наличие на прием на храна. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да приемат силодозин с хранене, за да намали риска от нежелани събития [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за рапафло капсули

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за капсули Rapaflo

Ортостатични ефекти

Постуралната хипотония със или без симптоми (например замаяност) може да се развие при започване на лечение на рапафло. Както при другите алфа-блокери, има потенциал за синкоп. Пациентите трябва да бъдат предупредени за шофиране на работещи машини или изпълнение на опасни задачи при започване на терапия [виж Нежелани реакции Използване в конкретни популации Клинична фармакология и Информация за консултирането на пациентите ].

Бъбречно увреждане

В клинично фармакологично изследване плазмените концентрации (AUC и CMAX) на силодозин са приблизително три пъти по-високи при пациенти с умерено бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция, докато полуживотът на силодозин се удвои по продължителност. Дозата на рапафло трябва да бъде намалена до 4 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане. Внимание за упражняване и наблюдение на такива пациенти за нежелани събития [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Рапафло is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Противопоказания ].

Чернодробно увреждане

Рапафло has not been tested in patients with severe hepatic impairment и therefore should not be prescribed to such patients [see Противопоказания Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Фармакокинетични лекарствени взаимодействия

В изследване на лекарственото взаимодействие съвместно прилагане на единична 8 mg доза Rapaflo с 400 mg кетоконазол силен инхибитор на CYP3A4 причинява 3,8-кратно увеличение на максималните плазмени концентрации на силодозин и 3,2-кратно увеличение на експозицията на силодозин (т.е. AUC). Следователно съпътстващата употреба на кетоконазол или други силни инхибитори на CYP3A4 (например итраконазол кларитромицин ритонавир) е противопоказано [виж Лекарствени взаимодействия ].

Фармакодинамични лекарствени лекарствени взаимодействия

Фармакодинамичните взаимодействия между силодозин и други алфа-блокери не са определени. Въпреки това могат да се очакват взаимодействия и Rapaflo не трябва да се използва в комбинация с други алфа-блокери [виж Лекарствени взаимодействия ].

Не е извършено специфично изследване на фармакодинамичното взаимодействие между силодозин и антихипертензивни средства. Въпреки това пациентите във фаза 3 клинични проучвания, приемащи съпътстващи антихипертензивни лекарства с Rapaflo, не са имали значително увеличение на честотата на замайване на синкоп или ортостаза. Независимо от това, внимателно упражняване по време на съпътстваща употреба с антихипертезивни и наблюдавани пациенти за възможни нежелани събития [виж Нежелани реакции и Лекарствени взаимодействия ].

Вниманието също се препоръчва, когато алфа-адренергичните блокиращи агенти, включително Rapaflo, са съвместно с PDE5 инхибитори. Алфа-адренергичните блокери и PDE5 инхибиторите са и вазодилататори, които могат да понижат кръвното налягане. Едновременната употреба на тези два класа лекарства може потенциално да причини симптоматична хипотония [виж Лекарствени взаимодействия ].

Карцином на простатата

Карциномът на простатата и ДПХ причинява много от същите симптоми. Тези две заболявания често съществуват съвместно. Следователно пациентите, за които се смята, че имат ДПХ, трябва да бъдат изследвани преди започване на терапия с Rapaflo, за да се изключи наличието на карцином на простатата.

Интраоперативен синдром на дискета

Интраоперативен синдром на дискета has been observed during cataract surgery in some patients on alpha-1 blockers or previously treated with alpha-1 blockers. This variant of small pupil syndrome is characterized by the combination of a flaccid iris that billows in response to intraoperative irrigation currents; progressive intraoperative miosis despite preoperative dilation with stиard mydriatic drugs; и potential prolapse of the iris toward the phacoemulsification incisions. Patients planning cataract surgery should be told to inform their ophthalmologist that they are taking Рапафло [see Нежелани реакции ].

Взаимодействия с лабораторни тестове

По време на клиничните оценки не са наблюдавани лабораторни тестови взаимодействия. Лечението с Rapaflo до 52 седмици няма значително влияние върху специфичния за простатата антиген (PSA).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

В 2-годишно проучване за перорална канцерогенност при плъхове, прилагани дози до 150 mg/kg/ден [около 8 пъти по-голямо от експозицията при MRHD въз основа на AUC на силодозин] увеличаване на честотата на фоликуларния клетъчен тумор на щитовидната жлеза/kg/ден. Силодозин индуцира стимулиране на секрецията на стимулиране на щитовидната жлеза (TSH) при мъжкия плъх в резултат на повишен метаболизъм и намалени циркулиращи нива на тироксин (Т4). Смята се, че тези промени произвеждат специфични морфологични и функционални промени в щитовидната жлеза на плъхове, включително хипертрофия хиперплазия и неоплазия. Силодозинът не променя нивата на TSH или Т4 в клинични изпитвания и не се забелязват ефекти, базирани на изследвания на щитовидната жлеза. Уместността за човешкия риск от тези тумори на щитовидната жлеза при плъхове не е известно.

В 2-годишно проучване за перорален канцерогенност при мишки, прилагани дози до 100 mg/kg/ден при мъже (около 9 пъти по-голяма от експозицията при MRHD въз основа на AUC на силодозин) и 400 mg/kg/ден при жени (около 72 пъти по-голяма от експозицията при MRHD въз основа на AUC) няма значителни туморни находки при излагане на мъжки мишки. Женските мишки, лекувани в продължение на 2 години с дози от 150 mg/kg/ден (около 29 пъти по -голямо от експозицията при MRHD на базата на AUC) или по -големи, имат статистически значими увеличения на честотата на аденоаакаакааканомите на млечната жлеза и аденокарциномите. Повишената честота на неоплазмите на млечните жлези при женски мишки се счита за вторична за хиперпролактинемия, индуцирана от силодозин, измерена при лекуваните мишки. Повишените нива на пролактин не са наблюдавани при клинични изпитвания. Не е известно значението на човешкия риск от пролактин-медиирани ендокринни тумори при мишки. Плъховете и мишките не произвеждат глюкуронидиран силодозин, който присъства в човешкия серум при приблизително четири пъти по -голямо от нивото на циркулиращ силодозин и който има подобна фармакологична активност на силодозин.

Силодозинът не произвежда данни за мутагенна или генотоксична потенциал в in vitro AMES анализ на миши лимфом анализ на непланиран ДНК синтез и анализ на микронуклеуса in vivo. Получен е слабо положителен отговор при два теста in vitro китайски хамстер (CHL) за тестове за хромозомна аберация при високи цитотоксични концентрации.

Лечението на мъжки плъхове със силодозин в продължение на 15 дни доведе до намаляване на плодовитостта при висока доза от 20 mg/kg/ден (около 2 пъти по-голямо от експозицията при MRHD на базата на AUC), което е обратимо след двуседмичен период на възстановяване. Не се наблюдава ефект при 6 mg/kg/ден. Клиничната значимост на тази констатация не е известна.

В проучване на плодовитостта при женски плъхове високата доза от 20 mg/kg/ден (около 1 до 4 пъти по -голяма от експозицията при MRHD въз основа на AUC) доведе до промени в цикъла на еструс, но няма ефект върху плодовитостта. Не се наблюдава ефект върху цикъла на еструс при 6 mg/kg/ден.

При мъжкия изучаване на фертилитета на плъхове жизнеспособността и броят на сперматозоидите са значително по -ниски след прилагане на 600 mg/kg/ден (около 65 пъти по -голямо от експозицията при MRHD въз основа на AUC) за един месец. Хистопатологичното изследване на безплодни мъже разкрива промени в тестисите и епидидимидите при 200 mg/kg/ден (около 30 пъти по -голямо от експозицията при MRHD на базата на AUC).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Рапафло is not indicated for use in females.

Лактация

Рапафло is not indicated for use in females.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Безплодие

Мъже

Възможни ефекти върху плодовитостта на мъжете могат да се наблюдават въз основа на откритията при плъхове при експозиции, които са най -малко два пъти по -високи, отколкото при МРХ (на базата на AUC). Тези открития могат да бъдат обратими и клиничното значение е неизвестно [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Рапафло is not indicated for use in pediatric patients. Safety и effectiveness in pediatric patients have not been established.

Гериатрична употреба

При двойно-сляпо плацебо-контролирани 12-седмични клинични проучвания на Rapaflo 259 (NULL,6%) са на възраст под 65 години 207 (NULL,4%) пациенти са били на възраст 65 години и над 60 (NULL,9%) пациенти са били на възраст 75 години и повече. Съобщава се за ортостатична хипотония при 2,3% от пациентите с рапафло <65 years of age (1.2% for placebo) 2.9% of Рапафло patients≥ 65 years of age (1.9% for placebo) и 5.0% of patients ≥ 75 years of age (0% for placebo). There were otherwise no significant differences in safety or effectiveness between older и younger patients [see Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху силодозиновата фармакокинетика е оценен в едно доза проучване на шест пациенти от мъжки пол с умерено бъбречно увреждане и седем мъже с нормална бъбречна функция. Плазмените концентрации на силодозин са приблизително три пъти по -високи при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция.

Рапафло should be reduced to 4 mg per day in patients with moderate renal impairment. Exercise caution и monitor patients for adverse events.

Рапафло has not been studied in patients with severe renal impairment. Рапафло is contraindicated in patients with severe renal impairment [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

В проучване, сравняващо девет пациенти от мъжки пол с умерено чернодробно увреждане (детски точици от 7 до 9) на девет здрави мъжки пациенти, фармакокинетиката на единичната доза на силодозин не е значително променена при пациенти с чернодробно увреждане. Не се изисква корекция на дозирането при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане.

Рапафло has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Рапафло is contraindicated in patients with severe hepatic impairment[see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ].

Информация за предозиране на рапафло капсули

Рапафло was evaluated at doses of up to 48 mg/day in healthy male subjects. The dose-limiting adverse event was postural hypotension.

Ако предозирането на рапафло води до поддръжката на хипотония на сърдечно -съдовата система е от първо значение. Възстановяването на кръвното налягане и нормализирането на сърдечната честота може да се осъществи чрез поддържане на пациента в легнало положение. Ако тази мярка е неадекватно прилагане на интравенозна течност. Ако е необходимо вазопресори и бъбречната функция трябва да се следи и поддържа според нуждите. Диализата е малко вероятно да бъде от значителна полза, тъй като силодозинът е свързан силно (97%) протеин.

Противопоказания за капсули Rapaflo

• Тежко бъбречно увреждане (CCR <30 mL/min)
• Тежка чернодробна увреждане (оценка на детето ≥ 10)
• Съпътстващо приложение със силни цитохром P450 3A4 (CYP3A4) инхибитори (например кетоконазол кларитромицин итраконазол ритонавир) [виж Лекарствени взаимодействия ]
• Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към силодозин или някоя от съставките на Rapaflo [виж Нежелани реакции и Описание ]

Клинична фармакология for Rapaflo Capsules

Механизъм на действие

Силодозинът е селективен антагонист на постсинаптичните алфа-1 адренорецептори, които са разположени в простатната капсула на простатата на простатата на простатата на простатата на простатата и простатната уретра. Блокадата на тези алфа-1 адренорецептори може да причини гладката мускулатура в тези тъкани, за да се отпусне, което води до подобряване на потока на урината и намаляване на симптомите на ДПХ.

Проведено е in vitro проучване, изследващо афинитета на свързване на силодозин с трите подтипа на алфа-1 адренорецепторите (алфа-1А алфа-1В и алфа-1D). Резултатите от изследването показват, че силодозинът се свързва с висок афинитет към подтипа Alpha-1A.

Фармакодинамика

Ортостатични ефекти

Тест за постурална хипотония е проведен 2 до 6 часа след първата доза в двете 12-седмични двойно-слепи плацебо-контролирани клинични проучвания. След като пациентът е бил в покой в ​​легнало положение в продължение на 5 минути, пациентът е помолен да застане. Кръвното налягане и сърдечната честота се оценяват на 1 минута и 3 минути след стоене. Положителен резултат се определя като> 30 mmHg намаление на систолното кръвно налягане или> 20 mmHg намаляване на диастоличното кръвно налягане или A> 20 bpm увеличение на сърдечната честота [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Таблица 2: Обобщение на резултатите от ортостатичните тестове в 12-седмични плацебо-контролирани клинични изпитвания

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Rapaflo върху QT интервала е оценен в двойно-сляпо рандомизиран активен (моксифлоксацин) и плацебо-контролирано паралелно-групи в 189 здрави мъже на възраст от 18 до 45 години. Субектите получават или Rapaflo 8 mg Rapaflo 24 mg, или плацебо веднъж дневно в продължение на пет дни, или една доза моксифлоксацин 400 mg само на 5 -ия ден. 24 mg доза рапафло е избрана за постигане на нива на силодозин в кръвта, които могат да се наблюдават при най-лошия сценарий експозиция (т.е. в обстановката на съпътстващо бъбречно заболяване или употреба на силни инхибитори на CYP3A4) [виж [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]. QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Рапафло was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement while moxifloxacin the active control was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

Няма сигнал за Torsade de Pointes в опита след маркетинг със силодозин извън Съединените щати.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на силодозин е оценена при възрастни мъже от мъже с дози, вариращи от 0,1 mg до 24 mg на ден. Фармакокинетиката на силодозин е линейна в целия този диапазон на дозата.

Абсорбция

Фармакокинетичните характеристики на силодозин 8 mg веднъж дневно се определят в многодневно отворено фармакокинетично проучване с много доза, завършено в 19 здрави цели (≥ 45 години) мъжки субекти. Таблица 3 представя фармакокинетиката на стабилното състояние на това проучване.

Таблица 3: Средно (± SD) Фармакокинетични параметри на стабилно състояние при здрави мъже след силодозин 8 mg веднъж дневно с храна

Фигура 1: Средно (± SD) Силодозин стабилно състояние на плазмен профил на концентрация при здравословни целеви възрастни след силодозин 8 mg веднъж дневно с храна

Абсолютната бионаличност е приблизително 32%.

Хранителен ефект

Максималният ефект на храната (т.е. съвместно приложение с високо съдържание на мазнини с високо калорично хранене) върху ПК на силодозин не е оценен. Ефектът от умереното хранене с умерено калории е променлив и намален силодозин CMAX с приблизително 18 до 43% и AUC с 4 до 49% в три различни проучвания.

В едноцентрово изследване с еднократна рандоза с еднократна доза при двадесет здрави мъже на възраст от 21 до 43 години при условия на федерация е проведено проучване за оценка на относителната бионаличност на съдържанието на 8 mg капсула (размер

Разпределение

Силодозинът има очевиден обем на разпределение от 49,5 L и е приблизително 97% обвързан с протеин.

Елиминиране

Метаболизъм

Силодозинът претърпява обширен метаболизъм чрез глюкурониране на алкохол и алдехид дехидрогеназа и цитохром Р450 3A4 (CYP3A4). Основният метаболит на силодозин е глюкурониден конюгат (KMD-3213G), който се образува чрез директно конюгиране на силодозин чрез UDPGlucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Съвместното прилагане с инхибитори на UGT2B7 (например пробенецидна флуконазол на валпроева киселина) може потенциално да увеличи експозицията на силодозин. KMD-3213G, който е показан in vitro за активен, има разширен полуживот (приблизително 24 часа) и достига до плазмената експозиция (AUC) приблизително четири пъти по-голяма от тази на силодозин. Вторият основен метаболит (KMD-3293) се образува чрез алкохол и алдехид дехидрогенази и достига до плазмени експозиции, подобни на това на силодозин. Не се очаква KMD-3293 да допринесе значително за общата фармакологична активност на Rapaflo.

Екскреция

След устно прилагане на ¹⁴ C-белязано с цистерно възстановяване на радиоактивността след 10 дни е приблизително 33,5% в урината и 54,9% при изпражненията. След интравенозно приложение плазменият клирънс на силодозин е приблизително 10 L/час.

Специални популации

Състезание

Не са извършени клинични проучвания, конкретно изследващи ефектите от раса.

Гериатричен

В проучване, сравняващо 12 гериатрични мъже (средна възраст 69 години) и 9 млади мъже (средна възраст 24 години), експозицията (AUC) и елиминиращият полуживот на силодозин са били приблизително 15% и 20% по-големи при гериатрични, отколкото млади лица. Не се наблюдава разлика в CMAX на силодозин [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрична

Рапафло has not been evaluated in patients less than 18 years of age.

Бъбречно увреждане

В проучване с шест лица с умерено бъбречно увреждане общият силодозин (свързан и несвързан) AUC CMAX и елиминиращият полуживот е съответно 3,2- 3,1- и 2 пъти по-високи в сравнение със седем лица с нормална бъбречна функция. Несвързаният силодозинов AUC и CMAX са с 2,0- и 1,5 пъти по-високи съответно при лица с умерено бъбречно увреждане в сравнение с нормалните контроли.

При контролирани и неконтролирани клинични проучвания честотата на ортостатичната хипотония и замаяността е по -голяма при лица с умерено бъбречно увреждане, третирано с 8 mg рапафло дневно, отколкото при лица с нормална или леко нарушена бъбречна функция [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Чернодробно увреждане

В проучване, сравняващо девет пациенти от мъжки пол с умерено чернодробно увреждане (детски текущи резултати от 7 до 9) на девет здрави мъжки субекти, фармакокинетичното разположение на силодозина не е значително променено при пациентите с умерено чернодробно увреждане. Не се изисква корекция на дозирането при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на силодозин при пациенти с тежко чернодробно увреждане не е проучена [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Цитохром Р450 (CYP) 3A4 инхибитори

Проведени са две клинични проучвания за взаимодействие с лекарства, при които единична перорална доза силодозин се прилага съвместно със силния CYP3A4 инхибитор кетоконазол при дози съответно 400 mg и 200 mg веднъж дневно в продължение на 4 дни. Съвместното прилагане на 8 mg силодозин с 400 mg кетоконазол доведе до 3,8-кратно увеличение на силодозиновия CMAX и 3,2-кратно увеличение на AUC. Съвместното прилагане на 4 mg силодозин с 200 mg кетоконазол доведе до сходни увеличения: 3,7 и 2,9 пъти съответно в силодозинов CMAX и AUC. Силодозинът е противопоказан със силни CYP3A4 инхибитори.

Ефектът на умерените инхибитори на CYP3A4 върху фармакокинетиката на силодозин не е оценен.

Поради потенциала за повишена експозиция на силодозин предпазливост трябва да се упражнява при съвместно администриране на силодозин с умерени инхибитори на CYP3A4, особено тези, които също инхибират пгликопротеин (например верапамил еритромицин).

P-гликопротеин (P-gp) инхибитори

Изследванията in vitro показват, че силодозинът е P-gp субстрат. Не е проведено проучване на лекарственото взаимодействие със силен P-gp инхибитор. Въпреки това при проучвания за взаимодействие с лекарства с кетоконазол се наблюдава инхибитор на CYP3A4, който също инхибира P-GP значително увеличаване на експозицията на силодозин [виж Клинична фармакология ]. Inhibition of P-gp may lead to increased silodosin concentration. Silodosin is not recommended in patients taking strong P-gp inhibitors (e.g. cyclosporine).

Дигоксин

Ефектът на силодозин върху фармакокинетиката на дигоксина е оценен в еднократно изследване на еднократна последователност от множество дози на 16 здрави мъже на възраст от 18 до 45 години. Зареждаща доза дигоксин се прилага като 0,5 mg два пъти дневно за един ден. След натоварващите дози дигоксин (NULL,25 mg веднъж дневно) се прилага самостоятелно в продължение на седем дни и след това едновременно със силодозин 4 mg два пъти на ден през следващите седем дни. Не са наблюдавани значителни разлики в дигоксин AUC и CMAX, когато дигоксинът се прилага самостоятелно или едновременно със силодозин.

Други метаболитни ензими и преносители

Изследванията in vitro показват, че прилагането на силодозин няма вероятност да инхибира активността на CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 и CYP3A4 или да индуцира активността на CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 и P-GP.

Ползи за фолиева киселина и странични ефекти

Клинични изследвания

Доброкачествена простатна хиперплазия

Две 12-седмични рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани многоцентрови проучвания са проведени с 8 mg дневно силодозин. В тези две проучвания 923 пациенти [средна възраст 64,6 години; Кавказки (NULL,3%) испаноядни (NULL,9%) черни (NULL,9%) азиатски (NULL,2%) други (NULL,8%)] са рандомизирани, а 466 пациенти получават рапафло 8 mg дневно. Двете проучвания са идентични по проектиране, с изключение на включването на фармакокинетичното вземане на проби в проучване 1. Основната оценка на ефикасността е международната оценка на симптомите на простатата (IPSS), която оценяваше иниктяващата (честотна спешност и ноктиурия) и обструктивна (колебание за непълна изпразване и отслабване). Максималният дебит на урината (QMAX) беше вторична мярка за ефикасност.

Средните промени от изходното ниво до последната оценка (12 -та седмица) в общия резултат на IPSS са статистически значително по -големи за групи, лекувани с Rapaflo, отколкото тези, лекувани с плацебо и в двете проучвания (Таблица 4 и фигури 2 и 3).

Таблица 4: Средна промяна (SD) от изходното ниво до 12-та седмица в международния резултат на симптомите на простатата в две рандомизирани контролирани двойно-слепи проучвания

Фигура 2: Средна промяна от изходната линия в общия резултат на IPSS от групата за лечение и посещение в проучване 1

B - Определяне на базовата линия, взета 1 ден от изследването преди първоначалната доза. Следващите стойности се наблюдават случаи, с изключение на стойностите на LOCF.

LOCF - Последно наблюдение, пренасяно за тези, които не са завършили 12 седмици лечение.

Фигура 3: Средна промяна от изходната линия в общия резултат на IPSS от групата за лечение и посещение в проучване 2

B - Определяне на базовата линия, взета 1 ден от изследването преди първоначалната доза. Следващите стойности се наблюдават случаи, с изключение на стойностите на LOCF.

LOCF - Последно наблюдение, пренасяно за тези, които не са завършили 12 седмици лечение.

Средната обща оценка на IPSS за Rapaflo, след като ежедневните групи показват намаление, започващо от първото планирано наблюдение и остава намалено през 12 -те седмици лечение и в двете проучвания.

Рапафло produced statistically significant increases in maximum urinary flow rates from baseline to last assessment (Week 12) versus placebo in both studies (Table 5 и Figures 4 и 5). Mean peak flow rate increased starting at the first scheduled observation at Day 1 и remained greater than the baseline flow rate through the 12 weeks of treatment for both studies.

Таблица 5: Средна промяна (SD) от изходното ниво в максимален дебит на урина (ML/sec) в две рандомизирани контролирани двойно-слепи проучвания

Фигура 4: Средна промяна от изходното ниво в QMAX (ML/SEC) от групата за лечение и посещение в проучване 1

B - Определяне на базовата линия, взета 1 ден от изследването преди първоначалната доза. Следващите стойности се наблюдават случаи, с изключение на стойностите на LOCF.

LOCF - Последно наблюдение, пренасяно за тези, които не са завършили 12 седмици лечение.

ЗАБЕЛЕЖКА - Първите оценки на QMAX на 1 ден бяха взети 2 до 6 часа след като пациентите получиха първата доза двойно -слепи лекарства.

ЗАБЕЛЕЖКА - Измерванията при всяко посещение бяха планирани от 2 до 6 часа след дозирането (приблизителна пикова плазмена концентрация на силодозин).

Фигура 5: Средна промяна от изходното ниво в QMAX (ML/SEC) от групата за лечение и посещение в проучване 2

B - Определяне на базовата линия, взета 1 ден от изследването преди първоначалната доза. Следващите стойности се наблюдават случаи, с изключение на стойностите на LOCF.

LOCF - Последно наблюдение, пренасяно за тези, които не са завършили 12 седмици лечение.

ЗАБЕЛЕЖКА - Първите оценки на QMAX на 1 ден бяха взети 2 до 6 часа след като пациентите получиха първата доза двойно -слепи лекарства.

ЗАБЕЛЕЖКА - Измерванията при всяко посещение бяха планирани от 2 до 6 часа след дозирането (приблизителна пикова плазмена концентрация на силодозин).

Информация за пациента за капсули Rapaflo

Посъветвайте пациентите да приемат рапафло веднъж дневно с хранене [виж Доза и приложение ].

Посъветвайте се с пациентите за възможната поява на симптоми, свързани с постуралната хипотония (като замаяност) и трябва да се предупреждава за шофиране на оперативни машини или изпълнение на опасни задачи, докато не разберат как Rapaflo ще ги повлияе. Това е особено важно за тези с Ниско кръвно налягане или които приемат антихипертензивни лекарства [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Съветвайте пациентите, че най -често срещаният страничен ефект, наблюдаван при Rapaflo, е оргазъм с намален или никакъв сперма. Този страничен ефект не представлява проблем за безопасността и е обратим с прекратяване на продукта [виж Нежелани реакции ].

Съветвайте пациентите да казват на офталмолог за използването на рапафло преди операция на катаракта или други процедури, включващи очите, дори ако пациентът вече не приема рапафло [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

За всички медицински запитвания контакт: Allergan 1-800-678-1605