Урсо

Описание за URSO

URSO 250 (Ursodiol 250 mg) се предлага като таблет с филмово покритие за орално приложение. Urso Forte (Ursodiol 500 mg) се предлага като таблет с покритие от филмов филм за орално приложение. Ursodiol (Ursodeoxycholic Acid UDCA) е естествено срещаща се жлъчна киселина, открита в малки количества в нормалната човешка жлъчка и в по -големи количества в кожи от определени видове мечки. Това е горчив вкус на бял прах, състоящ се от кристални частици, свободно разтворими в етанол и ледена оцетна киселина, леко разтворима в хлороформ, пестеливо разтворим в етер и практически неразтворим във вода. Химическото наименование на урсодиол е 3α7ß-дихидрокси-5ß-холан-24-OIC (c ₂₄ H ₄₀ O ₄ ). Ursodiol има молекулно тегло 392,56. Структурата му е показана по -долу.

Неактивни съставки: Микрокристална целулоза Povidone Натриев нишесте гликолат магнезиев стеарат етилцелулоза дибутил себакат карнауба восък хидроксипропил метилцелулозен PEG 3350 PEG 8000 цетил алкохол натриев лаурил сулфат и водороден пероксид.

Използване за URSO

Таблетките Urso 250 и Urso Forte (Ursodiol) са показани за лечение на пациенти с първичен жлъчен холангит (PBC).

Доза за урсо

Обща информация за дозиране

Препоръчителната доза за възрастни за URSO 250 и URSO Forte при лечението на PBC е 1315 mg/kg/ден, прилаган в две до четири разделени дози с храна. Режимът на дозиране трябва да се коригира според нуждата на всеки пациент по преценка на лекаря.

Тестове за чернодробна функция

Тестове за чернодробна функция (γ-GT алкална фосфатаза AST alt) и нивата на билирубин трябва да се наблюдават всеки месец в продължение на три месеца след началото на терапията и на всеки шест месеца след това [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Вкарване на таблета Urso Forte

Таблетът Urso Forte Scor може да бъде счупен на половината, за да осигури препоръчителна доза.

За да счупи Urso Forte, вкара таблет, лесно поставете таблета на плоска повърхност с вредената секция отгоре. Задръжте таблета с палци, поставени близо до посочената част на таблета (Groove). След това прилагайте нежно налягане и щракнете върху сегментите на таблетите отделно (сегментите се разрушават неправилно) не трябва да се използват). Сегментите трябва да се измиват без сенкция с вода, поддържаща сегментите в устата, може да разкрие горчив вкус. Поради горчивия вкус сегментите трябва да се съхраняват отделно от цели таблетки. [Вижте Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• URSO 250 : 250 mg таблетка
• Стегнато мечка : 500 mg вкаран таблет

Съхранение и обработка

URSO 250

Всяка елиптична биконвекс таблет с биконвекс, бяла, гравирана с URS785, съдържа 250 mg Ursodiol. Предлага се в бутилки от 100 таблетки ( NDC 58914-785-10).

Стегнато мечка

Всеки елиптичен биконвекс Urso Forte, белият с таблет, покрит с филми, гравиран с URS790, съдържа 500 mg Ursodiol. Предлага се в бутилки от 100 таблетки ( NDC 58914-79010). Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F). Разпределете в тесен контейнер.

Половин таблет (отбелязани таблетки Urso Forte 500 mg, счупени наполовина) поддържат приемливо качество до 28 дни, когато се съхраняват в текущата опаковка (бутилки) при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F). Поради горчивия вкус наполовина сегменти трябва да се съхраняват отделно от всички таблетки [виж Доза и приложение ].

Разпределено от: Allergan USA Inc. Madison NJ 07940 www.allergan.com. Ревизиран: май 2021 г.

Странични ефекти за urso

Опит с клинични проучвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Следващата таблица обобщава нежеланите реакции, наблюдавани в две плацебо-контролирани клинични изпитвания.

В рандомизирано проучване на кръстосаното преобръщане при шестдесет пациенти с PBC седем пациенти (NULL,6%) съобщават за девет нежелани реакции: коремна болка и астения (1 пациент) гадене (3 пациенти) диспепсия (2 пациенти) и анорексия и езофагит (1 пациент всеки). Един пациент в режима на два пъти на ден (обща доза 1000 mg) се оттегли поради гадене. Всички тези девет нежелани реакции, с изключение на езофагит, се наблюдават с режима два пъти на ден при обща дневна доза от 1000 mg или по -голяма. Въпреки това при всяка доза може да възникне нежелана реакция.

Опит за постмаркетиране

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Стомашно -чревни разстройства: Коремна дискомфорт коремна болка запек диария Диспепсия Нарушително повръщане.
• Общи разстройства и условия на администрация: Периферна отоксия на малките.
• Хепатобилиарни нарушения: жълтеница (или влошаване на съществуващата жълтеница).
• Нарушения на имунната система: Свръхчувствителност към лекарството, включваща лицева отока urticaria angioedema и ларингеален оток.
• Ненормални лабораторни тестове: ALT повишена повишена AST повишена кръвна алкална фосфатаза повишава кръвта Билирубин повишен γ-GT повишен чернодробен ензим повишен тест на чернодробната функция Ненормална трансаминази се увеличава.
• Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Миалгия
• Нарушения на нервната система: замаяност главоболие.
• Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: кашлица.
• Кожа и подкожно тъканно разстройство: Alopecia pruritus обрив.

Лекарствени взаимодействия за urso

Агенти за секвестриране на жлъчни киселини

Дори Агенти за секвестриране на киселини като холестирамин и colestipol могат да попречат на действието на URSO 250 и Urso Forte чрез намаляване на абсорбцията му.

Антациди на базата на алуминий

Показано е, че алуминиевите антиациди на базата на алуминиеви киселини in vitro и може да се очаква да пречат на URSO 250 и URSO Forte по същия начин като секвестриращите жлъчни киселини.

Лекарства, засягащи липидния метаболизъм

Естрогените орални контрацептиви и клофибрат (и може би други лекарства, понижаващи липидите) увеличават секрецията на чернодробния холестерол и насърчават образуването на холестерол в жлъчката и следователно могат да противодействат на ефективността на URSO 250 и Urso Forte.

може ли елики да причини високо кръвно налягане

Предупреждения за Урсо

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Урсо

Пациентите с варикоален кървящ чернодробна енцефалопатия асцит или се нуждаят от спешна чернодробна трансплантация, трябва да получат подходящо специфично лечение.

Ненормални тестове за чернодробна функция

Тестовете за чернодробна функция (γ-GT алкална фосфатаза AST alt) и нивата на билирубин трябва да се наблюдават всеки месец в продължение на три месеца след началото на терапията и на всеки шест месеца след това. Този мониторинг ще позволи ранното откриване на възможно влошаване на чернодробната функция. Трябва да се разгледа прекратяването на лечението, ако горните параметри се увеличат до ниво, считано за клинично значими при пациенти със стабилни исторически нива на тест за чернодробна функция.

Трябва да се внимава за поддържане на жлъчния поток на пациентите, приемащи урсодиол.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В две 24-месечни проучвания за перорална карциногенност при мишки урсодиол при дози до 1000 mg/kg/ден (3000 mg/m²/ден) не е туморогенна. Въз основа на повърхността на тялото за 50 кг човек със средна височина (NULL,46 м² повърхност на тялото) Тази доза представлява 5,4 пъти по -голяма от препоръчителната максимална клинична доза от 15 mg/kg/ден (555 mg/m²/ден).

В двугодишно проучване за перорална канцерогенност при урсодиол на Fischer 344 при дози до 300 mg/kg/ден (1800 mg/m²/ден 3.2 пъти повече от препоръчителната максимална човешка доза въз основа на телесната повърхност) не е туморогенна.

При продължителност на живота (126-138 седмици) Проучване на пероралната канцерогенност Sprague-Dawley плъхове са лекувани с дози от 33 до 300 mg/kg/ден 0,4 до 3,2 пъти повече от препоръчителната максимална човешка доза въз основа на телесната повърхност. Ursodiol произвежда значително (p <0.5 Fisher's exact test) increased incidence of pheochromocytomas of the adrenal medulla in females of the highest dose group.

В 103-седмични проучвания за перорална карциногенност на литохолова киселина метаболит на урсодиол дози до 250 mg/kg/ден при мишки и 500 mg/kg/ден при плъхове не произвежда тумори. В 78-седмично изследване на плъхове Интраректалната инстилация на литохолова киселина (1 mg/kg/ден) в продължение на 13 месеца не произвежда колоректални тумори. Наблюдава се ефект на промотиране на тумор, когато се прилага след единична интраректална доза на известен канцероген N-метил-N'-Nitro-N-нитросогуанидин. От друга страна в 32-седмично изследване на плъхове Урсодиол при дневна доза от 240 mg/kg (1440 mg/m² 2.6 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на телесната повърхност) потиска карциногенния ефект на колоничния канцерогенен ефект на друг известен карциноген азоксиметан.

Урсодиолът не е генотоксичен при теста на AMES тест на мишката на лимфомната клетка (L5178Y TK /-) напред тест на мутацията на човешкия лимфоцити тест за обмен на мишка сперматогония хромозомен тест тест на хромозома на хромозома.

Урсодиол при перорални дози до 2700 mg/kg/ден (16200 mg/m²/ден 29 пъти повече от препоръчителната максимална човешка доза на базата на повърхността на тялото) е оказало влияние върху плодовитостта и репродуктивната ефективност на мъжките и женските плъхове.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Наличните публикувани данни за използването на Ursodiol при бременни жени, получени от рандомизирани контролирани изпитвания, наблюдателни проучвания и серии от случаи, събрани за няколко десетилетия, не са идентифицирали свързания с наркотици риск от големи дефекти в раждаемостта или други неблагоприятни резултати от майката или плода. Повечето от отчетените експозиции на урсодиол са се появили през втория и третия триместър на бременността. В проучванията за възпроизвеждане на животни Урсодиол няма неблагоприятно въздействие върху развитието на ембрио-феталното, когато се прилага при дози, по-големи от човешките терапевтични дози (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху ембрио-феталното развитие при орално приложение на урсодиол на бременни плъхове и зайци по време на органогенеза при дози съответно до 22 и 7 пъти максималната препоръчителна доза на човека (въз основа на телесната повърхност).

Лактация

Обобщение на риска

Урсодиолът е естествено присъстващ в човешкото мляко. Няма съобщения за неблагоприятни ефекти на Ursodiol върху кърменото дете, но докладите са изключително ограничени. Няма данни за ефектите на Ursodiol върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от URSO 250 и Urso Forte и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Urso 250 и Urso Forte или от основното състояние на майката.

Levemir Flextouch

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на URSO 250 и Urso Forte при педиатрични пациенти не са установени.

Информация за предозиране за URSO

Не е имало съобщения за случайно или умишлено предозиране с урсодиол. Единичните перорални дози урсодиол при 10 g/kg при мишки и кучета и 5 g/kg при плъхове не са смъртоносни. Единична орална доза урсодиол при 1,5 g/kg беше смъртоносна в хамстерите. Симптомите на остра токсичност са слюноотделяне и повръщане при кучета и атаксия диспнея агонални конвулсии и кома в хамстери.

Противопоказания за мечка

Пациенти с пълна жлъчна обструкция и известна свръхчувствителност или непоносимост към урсодиол или някой от компонентите на състава.

Клинична фармакология for Urso

Механизъм на действие

Урсодиол Естествено срещаща се хидрофилна жлъчна киселина, получена от холестерол, присъства като незначителна част от общия пул от жлъчна киселина при човека. Оралното приложение на урсодиол увеличава тази фракция по начин, свързан с дозата, за да се превърне в основната жлъчна киселина, заместваща/изместваща токсични концентрации на ендогенни хидрофобни жлъчни киселини, които са склонни да се натрупват при холестатично чернодробно заболяване. In addition to the replacement and displacement of toxic bile acids other mechanisms of action include cytoprotection of the injured bile duct epithelial cells (cholangiocytes) against toxic effects of bile acids inhibition of apotosis of hepatocytes immunomodulatory effects and stimulation of bile secretion by hepatocytes and cholangiocytes.

Фармакодинамика

Литохолова киселина, когато се прилага хронично на животни, причинява холестатично увреждане на черния дроб, което може да доведе до смърт от чернодробна недостатъчност при определени видове, които не могат да образуват сулфатни конюгати. Урсодиолът е 7-дехидроксилиран по-бавно от хенодиол. За еквимоларни дози нивата на урсодиол и хенодиол стабилно състояние на литохолова киселина в жлъчните киселини са по -ниски по време на прилагането на урсодиол, отколкото при прилагането на хенодиол. Хората и шимпанзетата могат да сулфат литохолова киселина. Въпреки че увреждането на черния дроб не е свързано с урсодиол терапия, при някои индивиди може да съществува намален капацитет до сулфат.

Фармакокинетика

Ursodiol (UDCA) обикновено присъства като малка част от общите жлъчни киселини при хора (около 5%). След устната администрация по -голямата част от урсодиола се абсорбира от пасивна дифузия и неговата абсорбция е непълна. След като абсорбира урсодиол, претърпява чернодробна екстракция до степента на около 50% при липса на чернодробно заболяване. С увеличаването на тежестта на чернодробното заболяване степента на екстракция намалява. В черния дроб урсодиолът се конюгира с глицин или таурин, след което се секретира в жлъчка. Тези конюгати на урсодиол се абсорбират в тънките черва чрез пасивни и активни механизми. Конюгатите също могат да бъдат деконюгирани в илеума чрез чревни ензими, водещи до образуването на свободен урсодиол, който може да бъде реабсорбиран и реконюгиран в черния дроб. Неабсорбиран Урсодиол преминава в дебелото черво, където е предимно 7-дехидроксилиран до литохолова киселина. Някои урсодиол се епимеризират към хенодиол (CDCA) чрез 7-оксо междинен продукт. Хенодиол също претърпява 7-дехидроксилиране, за да образува литохолова киселина. Тези метаболити са слабо разтворими и екскретирани в изпражненията. Малка част от литохолова киселина се репорсира конюгирана в черния дроб с глицин или таурин и сулфатирана в 3 -те позиции. Получените сулфатирани конюгати на литохолова киселина се отделят в жлъчка и след това се губят в изпражнения.

При здрави лица най -малко 70% от урсодиола (неконюгиран) е обвързан с плазмен протеин. Не е налична информация за свързването на конюгиран урсодиол с плазмен протеин при здрави пациенти или пациенти с PBC. Обемът му на разпределение не е определен, но се очаква да бъде малък, тъй като лекарството се разпределя предимно в жлъчката и тънките черва. Ursodiol се отделя предимно в изпражненията. С лечението на екскрецията на урината се увеличава, но остава по -малко от 1%, освен при тежко холестатично чернодробно заболяване.

По време на хронично приложение на урсодиол той се превръща в основна жлъчна и плазмена жлъчна киселина. При хронична доза от 13 до 15 mg/kg/ден ursodiol представлява 30-50% от жлъчните и плазмените жлъчни киселини.

Клинични изследвания

Ефикасност на урсодооксихолова киселина, прилагана при 13 до 15 mg/kg/ден в 3 или 4 разделени дози на пациенти с PBC

Проведено е многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, за да се оцени ефикасността на урсодоксихолната киселина в доза от 13 до 15 mg/kg/ден, прилагана в 3 или 4 разделени дози при 180 пациенти с PBC (78% са получавали четири пъти на ден доза). След приключване на двойно-сляпа част всички пациенти влязоха в фаза на удължаване на активното лечение с отворен етикет.

Неуспех на лечението Основната ефикасност Крайната точка, измерена по време на това проучване, се определя като смъртност от чернодробна трансплантация на хистологична прогресия на два етапа или за развитие на цироза на варици асцит или енцефалопатия, отбелязано влошаване на умората или неспособността на сърбеж. След две години двойно-сляпо лечение честотата на неуспех на лечението е значително (P <0.01) reduced in the URSO 250 mg group (20 of 86 (23%) as compared to the placebo group (40 of 86 (47%). Time to treatment failure which excluded doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal was also significantly (p <0.001) delayed in the URSO 250 treated group (n=86 803.8±24.9 d vs. 641.1±24.4 d for the placebo group (n=86) on average) regardless of either histologic stage or baseline bilirubin levels (> 1.8 или <1.8 mg/dL).

Използването на дефиниция на неуспех на лечението, което изключва удвояването на серумния билирубин и доброволното време за оттегляне при неуспех на лечението, се забави значително в групата на URSO 250. В сравнение с лечението с плацебо с URSO 250 доведе до значително подобрение на следните серумни чернодробни биохимии в сравнение с изходната стойност: обща билирубинова алкална фосфатаза и IgM на Билирубин.

Ефикасност на Ursodiol, прилаган при 14 mg/kg/ден като веднъж дневна доза към пациенти с PBC

Второ проучване, проведено в Канада, рандомизира 222 пациенти с PBC на урсодиол 14 mg/kg/ден или плацебо, прилагано като веднъж дневна доза по двойно сляпо през двугодишен период. На две години статистически значим (p <0.001) difference between the two treatments (n=106 for the URSO 250 group and n=106 for the placebo group) in favor of ursodiol was demonstrated in the following: reduction in the proportion of patients exhibiting a more than 50% increase in serum bilirubin; median percent decrease in bilirubin (-17.12% for the URSO 250 group vs. +20.00% for the placebo group) transaminases (-40.54% for the URSO 250 group vs. +5.71% for the placebo group) and alkaline phosphatase (-47.61% for the URSO 250 group vs. -5.69% for the placebo group); incidence of treatment failure; and time to treatment failure. The definition of treatment failure included: discontinuing the study for any reason; a total serum bilirubin level greater than or equal to 1.5 mg/dl or increasing to a level equal to or greater than two times the baseline level; and the development of ascites or encephalopathy. Evaluation of patients at 4 years or longer was inadequate due to the high drop-out rate (n=10 withdrew from the URSO 250 group vs. n=15 from the placebo group) and small number of patients. Therefore death need for liver transplantation histological progression by two stages or to cirrhosis development of varices ascites or encephalopathy marked worsening of fatigue or pruritus inability to tolerate the drug doubling of serum bilirubin and voluntary withdrawal were not assessed.

Ефикасност на URSO 250, прилаган за два пъти на ден спрямо четири пъти на ден разделени графици на дозиране на пациенти с PBC

Рандомизирано кръстосано проучване с два периода при петдесет пациенти с PBC сравнява ефикасността на URSO 250 (Ursodiol) в два пъти на ден спрямо четири пъти на ден разделя графиците за дозиране при 50 пациенти за 6 месеца във всеки период на кръстосане. Средните процентни промени от изходната линия в резултатите от чернодробните тестове и оценката на риска от майо (n = 46) и обогатяването на серума с UDCA (n = 34) не са статистически значими с дозировка във всеки интервал от време. Това проучване показа, че UDCA (13 до 15 mg/kg/ден), даден два пъти на ден, е еднакво ефективен за UDCA, даден четири пъти на ден. Освен това URSO 250 е даден като единичен срещу три пъти на ден график за дозиране при 10 пациенти. Поради малкия брой пациенти в тази част на изследването не е възможно да се провеждат статистически сравнения между тези схеми.

Информация за пациента за URSO

Подходящи лечения

Пациентите със следните състояния трябва да бъдат инструктирани да получават подходящи мерки за управление: варикоални кървене Чернодробна енцефалопатия асцит, нуждаеща се от спешна чернодробна трансплантация или чернодробна функция влошаване [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Трябва да се внимава за поддържане на жлъчния поток на пациентите, приемащи урсодиол.

Лекарствени взаимодействия

Пациентите трябва да бъдат информирани, че усвояването на URSO 250 и URSO Forte може да бъде намалено, ако приемат агенти за секвестриране на жлъчни киселини като холестирамин и алуминий на алуминий на Colestipol или лекарства, за които се знае, че променят метаболизма на холестерола [виж Лекарствени взаимодействия ].