Cimduo

Предупреждение

След лечение Остри обостряния на хепатит Б

Съобщава се за тежки остри обостряния на хепатит В при пациенти, които са ко-инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и вируса на човешкия имунодефицит (HIV-1) и са прекратили ламивудин или тенофовир дискоксил фумарат компоненти на Cimduo. Наблюдавайте внимателно чернодробната функция при тези пациенти и ако е подходящо иницииране на лечение с анти-хепатит В [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Cimduo

Цимдуо таблетките съдържат ламивудин (известен също като 3TC) синтетичен нуклеозиден аналог с активност срещу ХИВ-1 и тенофовир дискоксил фумарат или тенофовир DF фумарова киселина сол на бис-изопропоксиконилоксиметил естер на тенофовир. In vivo тенофовир DF се превръща в тенофовир ацикличен нуклеозиден фосфонат (нуклеотид) аналог на аденозин 5'монофосфат. Тенофовир проявява активност срещу HIV-1 обратна транскриптаза.

Химичното наименование на ламивудин е (-)-1- [2R5S) -2-хидроксиметил) -13-оксатиолан-5yl] цитозин. LaMivudine е (-) енантиомерът на дидеокси аналог на цитидин. Ламивудин също е посочен като (-) 2'3'-дидеокси 3'-тиацитидин. Той има молекулна формула на c ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S и молекулно тегло от 229,26 g на мол. Той има следната структурна формула:

Ламивудин е бяло до бяло твърдо вещество с разтворимост приблизително 70 mg на ml във вода при 20 ° C.

Химическото наименование на тенофовир DF е 9-[(R) -2 [[BIS [((изопропоксиконил) окси] метокси] фосфинил] метокси] пропил] аденон фумарат (1: 1). Той има молекулна формула на c ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P • C. ₄ H ₄ O ₄ и молекулно тегло от 635,51. Той има следната структурна формула:

Тенофовир DF е бял до бял прах с разтворимост от 13,4 mg/ml в дестилирана вода при 25 ° С. Той има октанол/фосфатен буфер (pH 6.5) коефициент на дял (log P) от 1,25 при 25 ° C.

Cimduo таблетките са за устно приложение. Всяка таблетка, покрита с филма, съдържа 300 mg ламивудин и 300 mg тенофовир Disoproxil fumarate, който е еквивалентен на 245 mg тенофовир Disoproxil и следните неактивни съставки Croscarmellose натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарат и микрокристалин целулоза. Таблетното покритие съдържа полиетилен гликол титанов диоксид поливинил алкохол и талк.

Използване за Cimduo

Cimduo ^® (Ламивудин и тенофовир дискоксил фумарат) е показано в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на инфекция на вируса на човешкия имунодефицит тип 1 (ХИВ-1) при пациенти при възрастни и педиатрични, тежащи поне 35 кг.

Дозировка за Cimduo

Тестване преди започване и по време на лечение с CIMDUO

Преди започване на пациенти с тест на CIMDUO за вирусна инфекция с хепатит В [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчва се серумният креатинин серумен фосфор, изчисляването на креатинин клирънс глюкоза и урина на урината да бъдат оценени преди започване на CIMDUO и по време на терапията при всички пациенти като клинично подходящи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчителна доза за пациенти с възрастни и педиатрични тегло най -малко 35 кг

Cimduo is a two-drug fixed-dose combination product containing 300 mg of lamivudine (3TC) and 300 mg of tenofovir disoproxil fumarate (TDF). The recommended dosage of Cimduo in ХИВ-1-infected adult and pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food.

Не се препоръчва при бъбречно увреждане

Тъй като CIMDUO е комбинирана таблетка с фиксирана доза и не може да се коригира дозата, не се препоръчва за пациенти с нарушена бъбречна функция (креатинин клирънс под 50 ml/min) или пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), изискваща хемодиализа [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки

300 mg ламивудин и 300 mg тенофовир дизопроксил фумарат (еквивалентен на 245 mg тенофовир дискоксил).

Таблетките са бели до бели филмови овални таблетки, разрушени с M112 от едната страна и обикновена от другата страна.

Съхранение и обработка

Cimduo (Ламивудин и тенофовир Disoproxil fumarate) Таблетки 300 mg/300 mg са бели до бели филмови овални таблетки, обезсърчени с M112 от едната страна и обикновена от другата страна.

Те се доставят по следния начин:

NDC 49502-450-93

Кашони, съдържащи бутилки от 30 таблетки с индукционно уплътнение на десикант и устойчива на деца капачка

NDC 49502-450-77

Кашони, съдържащи бутилки от 90 таблетки с индукционно уплътнение на десикант и устойчива на деца капачка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура.]

Разпределете в оригинален контейнер.

Произведено за: Mylan Specialty L.P. Morgantown WV 26505 U.S.A. Ревизиран: Февруари 2021 г.

Странични ефекти for Cimduo

Следните нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Млечна ацидоза/тежка хепатомегалия със стеатоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Обостряния на хепатит В [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Чернодробна декомпенсация при пациенти, инфектирани с HIV-1 и хепатит С [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Намалява плътността на минералите на костите [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Синдром на имунна реконструкция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Преразпределение на мазнини [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни условия, нежеланите реакции, наблюдавани при клинични изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Ламивудин и тенофовир дискоксил фумарат

Пациенти с лечение

Проучване 903 - Нежелани реакции

Най-често срещаните нежелани реакции, наблюдавани в двойно сляпо сравнително контролирано проучване, при което 600 лица, които са наивни, получават TDF (n = 299) или ставидин (D4T) (n = 301) в комбинация с 3TC и EFV в продължение на 144 седмици, са леки до умерени стомашно-чревни събития и замаяност.

Леките нежелани реакции (степен 1) са често срещани с подобна честота както в раменете, така и включват диария за замаяност и гадене. Избраните умерени до тежки нежелани реакции са обобщени в таблица 1.

Таблица 1. Избрани нежелани реакции* (клас 2-4), докладвани в ≥ 5% във всяка група за лечение в проучване 903 (0-144 седмици)

Лабораторни аномалии

С изключение на холестерола на гладно и повишаване на триглицеридите на гладно, които са били по -често срещани в ставидиновата група (40% и 9%) в сравнение с TDF (19% и 1%), лабораторни аномалии, наблюдавани в това проучване, се наблюдават с подобна честота в тенофовирните дизопроксил фумарат и стаувиновите оръжия. Обобщение на лабораторните аномалии от степен 3 и 4 е дадено в таблица 2.

Таблица 2. Грастена 3/4 лабораторни аномалии, докладвани при ≥ 1% от тенофовирски дизопроксил фумарат, лекувани в проучване 903 (0-144 седмици)

Панкреатит

Панкреатит which has been fatal in some cases has been observed in antiretroviral nucleoside-experienced pediatric subjects receiving 3TC alone or in combination with other antiretroviral agents [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Промени в костна минерална плътност

При заразени с ХИВ-1 възрастни субекти в проучване 903 се наблюдава значително по-голямо средно намаление на процента от изходното ниво на BMD при лумбалния гръбначен стълб при лица, получаващи TDF 3TC EFV (-2,2% ± 3,9) в сравнение с субекти, получаващи D4T 3TC EFV (-1.0% ± 4.6) до 144 седмици. Промените в BMD в тазобедрената става бяха сходни между двете групи за лечение (-2,8% ± 3,5 в TDF група срещу -2,4% ± 4,5 в групата D4T). И в двете групи по-голямата част от намаляването на BMD е настъпила през първите 24-48 седмици от изпитването и това намаление се поддържа през 144-та седмица. Двадесет и осем процента от лекуваните с TDF субекти спрямо 21% от D4Treated субектите са загубили най-малко 5% от BMD при гръбначния стълб или 7% от BMD в HIP. Клинично значимите фрактури (с изключение на пръстите и пръстите на краката) са докладвани при 4 лица в TDF групата и 6 лица в групата D4T. Освен това имаше значително увеличение на биохимичен Маркери на костния метаболизъм (серумен костен специфичен алкален фосфатаза серумен остеокалцин серум С телопептид и уринарен N телопептид) и по-високи серумни нива на хормон на паратиреоиден хормон и 125 нива на витамин D в групата на TDF в сравнение с групата D4T; Въпреки това с изключение на специфичната за костите алкална фосфатаза, тези промени доведоха до стойности, останали в нормалния диапазон [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на употреба след одобрение за всеки от отделните компоненти на CIMDUO (3TC и TDF). Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. Тези реакции са избрани за включване поради комбинация от тяхната честота на сериозността на отчитане или потенциална причинно -следствена връзка с 3TC и TDF.

Ламивудин

Тяло като цяло: преразпределение/натрупване на телесни мазнини [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ендокринен и метаболитен: хипергликемия.

Общи: слабост.

Хемик и лимфен: Анемия (включително чиста аплазия на червените клетки и тежки анемии, прогресиращи терапията).

Чернодробна и панкреатична: млечна ацидоза и чернодробна стеатоза след третиране обостряне на хепатит В [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Свръхчувствителност: Анафилаксия уртикария.

Мускулно -скелетна: Мускулна слабост CPK повишаване на рабдомиолизата.

Кожа: Алопеция.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Нарушения на имунната система: Алергична реакция, включително ангиоедем.

Метаболизъм и разстройства на храненето: Хипофосфатемия на млечна ацидоза.

Дихателни Thoracic and Mediastinal Disorders: Диспнея

Стомашно -чревни разстройства: Панкреатитът повишава болки в корема на амилазата.

Бъбречни и уринарни разстройства: бъбречна недостатъчност остра бъбречна недостатъчност Бъбречна недостатъчност Остра тубуларна некроза Фанкони Синдром Проксимален бъбречен тубулопатия Интерститичен нефрит (включително остри случаи) Нефрогенен диабет insipidus бъбречна недостатъчност повишава креатинин протеинурия полиурия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хепатобилиарни нарушения: Чернодробната стеатоза хепатит повишава чернодробните ензими (най -често Alt Alt Gamma GT).

Кожни и подкожни тъканни нарушения: обрив.

Мускулно -скелетна and Connective Tissue Disorders: Рабдомиолиза остеомалация (проявена като болка на костите и която може да допринесе за фрактури) миопатия на мускулната слабост.

Общи разстройства и условия на администрация: Астения.

Следните нежелани реакции, изброени под заглавията на телесната система по -горе, могат да възникнат вследствие на проксималната бъбречна тубулопатия: рабдомиолиза остеомалация хипокалемия мускулна слабост на миопатията хипофосфатемия.

Лекарствени взаимодействия for Cimduo

Лекарства, засягащи бъбречната функция

Тъй като тенофовирът е елиминиран предимно от бъбреците [виж Клинична фармакология ] съвместното приложение на CIMDUO с лекарства, които намаляват бъбречната функция или се конкурират за активна тръбна секреция, може да увеличи серумните концентрации на тенофовир и/или да увеличи концентрациите на други елиминирани лекарства. Някои примери включват, но не се ограничават до цидофовир ацикловир валацикловир Ganciclovir valganciclovir aminoglycosides (например гентамицин) и висока доза или множество НСПВС [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

ХИВ-1 Protease Inhibitors

TDF намалява AUC и cmin на atazanavir [виж Клинична фармакология ]. When coadministered with Cimduo it is recommended that atazanavir 300 mg is given with ritonavir 100 mg. TDF should not be coadministered with atazanavir without ritonavir.

Лопинавир/Ритонавир Атазанавир, съвместно с ритонавир и Дарунавир, съвместно с ритонавир, е показано, че увеличават концентрациите на тенофовир [виж Клинична фармакология ]. Patients receiving Cimduo concomitantly with lopinavir/ritonavir atazanavir and ritonavir or darunavir and ritonavir should be monitored for tenofovir-associated adverse reactions. Cimduo should be discontinued in patients who develop tenofovir-associated adverse reactions.

Хепатит С антивирусни средства

Съвместно приложение на TDF компонент на Cimduo и Epclusa ^® (SOFOSBUVIR/VELPATASVIR) или HARVONI (LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR) е показано, че увеличава експозицията на тенофовир [виж Клинична фармакология ].

При пациенти, получаващи TDF едновременно с монитор Sofosbuvir/Velpatasvir за нежелани реакции, свързани с TDF.

При пациенти, получаващи CIMDUO едновременно с Ledipasvir/Sofosbuvir без HIV-1 протеазен инхибитор/ритонавир или HIV-1 протеазен инхибитор/Cobicistat комбиниран монитор за нежелани реакции, свързани с тенофовир.

При пациенти, получаващи CIMDUO едновременно с Ledipasvir/Sofosbuvir и HIV-1 протеазен инхибитор/ритонавир или HIV-1 протеазен инхибитор/Cobicistat комбинация, помислете за алтернативна HCV или мин антиретровирусна терапия, тъй като безопасността на повишените концентрации на тенофовир в тази обстановка не е установена. Ако съвместното приложение е необходим монитор за нежелани реакции, свързани с тенофовир.

Лекарства, инхибиращи органичните катионни превозвачи

3TC Компонент на Cimduo се елиминира предимно в урината чрез активна органична катионна секреция. Възможността за взаимодействие с други лекарства, прилагани едновременно, трябва да се разглежда особено, когато основният им път на елиминиране е активен бъбречна секреция чрез органичната катионна транспортна система (например триметоприм) [виж Клинична фармакология ]. No data are available regarding interactions with other drugs that have renal clearance mechanisms similar to that of 3TC.

Сорбитол

Коадминацията на единични дози 3TC и сорбитол доведе до намаляване на дозата на сорбитол при експозиции на 3TC. Когато е възможно, избягвайте използването на лекарства, съдържащи сорбитол с 3TC [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Cimduo

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Cimduo

Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози и други антиретровируси. Лечението трябва да бъде суспендирано при всеки пациент, който развива клинични или лабораторни находки, подсказващи за млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност (която може да включва хепатомегалия и стеатоза дори при липса на значително повишаване на трансаминазата).

Тежко остра обостряне на хепатит В при пациенти, коефицирани с HIV-1 и HBV

Последични обостряния на хепатит

Всички пациенти с ХИВ-1 трябва да бъдат тествани за наличие на хроничен вирус на хепатит В (HBV), преди да се започне антиретровирусна терапия. Прекратяването на анти-HBV терапията, включително 3TC и TDF, може да бъде свързано с тежки остри обостряния на хепатит. Пациентите, заразени с HBV, които прекратяват Cimduo, трябва да бъдат внимателно наблюдавани както с клинично, така и с лабораторно проследяване в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението. Ако може да се оправдае подходящото възобновяване на терапията с анти-хепатит В.

Важни разлики между продуктите, съдържащи ламивудин

Cimduo tablets contain a higher dose of the same active ingredient 3TC than EPIVIR-HBV ^® таблетки.Epivir-HBV е разработен за пациенти с хроничен хепатит Б. Формулирането и дозата на 3TC в епивир-HBV ^® не са подходящи за пациенти, инфектирани с HIV-1 и HBV. Безопасността и ефикасността на 3TC не са установени за лечение на хроничен хепатит В при пациенти, съвместно с HIV-1 и HBV.

Ако лечението с епивир-HBV TDF или продукт, съдържащ тенофовир (TAF), се предписва за хроничен хепатит В за пациент с непризнат или нелекуван ХИВ-1 инфекция Бързото появяване на резистентност към ХИВ-1 вероятно ще се получи поради лечението с подтерапевтична доза и неподходящото отношение на монотерапията.

Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане

TDF Компонент на Cimduo се елиминира главно от бъбрека. Бъбречно увреждане, включително случаи на остра бъбречна недостатъчност и синдром на Фанкони (бъбречно тубуларно увреждане с тежка хипофосфатемия), се съобщава за използването на TDF [виж Нежелани реакции ].

Препоръчва се прогнозният клирънс да бъде оценен при всички пациенти преди започване на терапия и като клинично подходящ по време на терапията с TDF. При пациенти, изложени на риск от бъбречна дисфункция, се препоръчва да се оценява прогнозният креатинин серум фосфор на урината и протеина на урината преди започване на тенофовир дискоксил фумарат и периодично по време на TDF терапията.

Избягвайте cimduo с едновременна или скорошна употреба на нефротоксично средство (например висока доза или множество нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)) [виж Лекарствени взаимодействия ]. Cases of остра бъбречна недостатъчност after initiation of high dose or multiple NSAIDs have been reported in ХИВ-infected patients with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on TDF. Some patients required hospitalization and renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Устойчивата или влошаваща се болка в болката в костите в счупвания на крайници и/или мускулна болка или слабост може да бъде прояви на проксимална бъбречна тубулопатия и трябва да подтикне оценка на бъбречната функция при рискови пациенти.

Риск от чернодробна декомпенсация, когато се използва с режими на базата на интерферон и рибавирин

In vitro Проучванията показват, че рибавиринът може да намали фосфорилирането на пиримидинови нуклеозидни аналози като 3TC компонент на CIMDUO. Въпреки че няма доказателства за фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие (напр. Загуба на HIV-1/HCV вирусологично потискане) се наблюдава, когато рибавиринът е бил съвместно с 3TC при пациенти с кокоене Клинична фармакология ] Чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при пациенти с HIV-1/HCV, които получават комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ-1 и интерферон ALFA със или без рибавирин. Пациентите, получаващи интерферон ALFA със или без рибавирин, и 3TC, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за токсичност, свързани с лечението, особено чернодробната декомпенсация. Прекратяването на 3TC трябва да се счита за медицински подходящ. Намаляване на дозата или прекратяване на интерферон алфа рибавирин или и двете също трябва да се вземат предвид, ако се наблюдават влошаващи се клинични токсичности, включително чернодробна декомпенсация (напр. Дете-течно> 6). Вижте пълната информация за предписване на интерферон и рибавирин.

Панкреатит

При педиатрични пациенти с анамнеза за предишен антиретровирусен нуклеозид експозиция А история на панкреатит или други значителни рискови фактори за развитието на панкреатит 3TC компонент на CIMDUO трябва да се използва с предпазливост. Лечението с Cimduo трябва да бъде спряно незабавно, ако се появят клинични признаци Симптоми или лабораторни аномалии, подсказващи за панкреатит [виж Нежелани реакции ].

Костни ефекти

Костна минерална плътност (BMD)

При клинични изпитвания при заразени с ХИВ-1 възрастни TDF е свързан с малко по-голямо намаляване на BMD и увеличаване на биохимичните маркери на костния метаболизъм, което предполага увеличен костния оборот спрямо сравнителите. Серумните нива на паратиреоиден хормон и 125 нива на витамин D също бяха по -високи при пациенти, получаващи TDF [виж Нежелани реакции ].

Ефектите от свързаните с TDF промени в BMD и биохимичните маркери върху дългосрочното здраве на костите и бъдещия риск от фрактура са неизвестни. Оценката на BMD трябва да се разглежда за възрастни, които имат анамнеза за патологична фрактура на костите или други рискови фактори за остеопороза или загуба на кост. Въпреки че ефектът от добавката с калций и витамин D не е проучен, такава добавка може да бъде от полза за всички пациенти. Ако се подозира аномалии на костите, тогава трябва да се получи подходяща консултация.

Дефекти на минерализация

Случаи на остеомалация, свързана с проксимална бъбречна тубулопатия, проявена като костна болка или болка в крайниците и които могат да допринесат за фрактури, се съобщава във връзка с използването на TDF [виж Нежелани реакции ]. Arthralgias and мускулна болка or слабост have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia and osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing TDF [Вижте Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане ].

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, заразени с ХИВ, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително 3TC и TDF. По време на първоначалната фаза на комбинирани пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като например Mycobacterium avium инфекция цитомегаловирус Pneumocystis jirovecii пневмония [PCP] or туберкулоза ), което може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Автоимунни разстройства (като полимиозит на болестта на Грейвс и Синдром на Guillain-Barre ) също се съобщава, че се срещат при установяване на имунна възстановяване; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на лечението.

Преразпределение на мазнини

При заразени с ХИВ преразпределение/натрупване на телесни мазнини, включително централно затлъстяване Уголемяване на дорсоцервикални мазнини (биволска гърбица) Периферно загуба на изхабяване на лицето на лицето на гърдите и появата на кушигоид са наблюдавани при пациенти, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия. Механизмът и дългосрочните последици от тези събития в момента не са известни. Не е установена причинно -следствена връзка.

Ранна вирусологична недостатъчност

Клиничните изпитвания при заразени с ХИВ субекти показват, че някои режими, които съдържат само три инхибитора на обратната транскриптаза на нуклеозид (NRTI), обикновено са по-малко ефективни от режимите на тройните лекарства, съдържащи два NRTI в комбинация или с инхибитор на ненуклеозидна обратна транскриптаза, или с инхибитор на протеаза на HIV-1. По -специално рано Напразно Съобщава се за логическа повреда и високи проценти на замествания на съпротива. Следователно трябва да се използват тройни нуклеозидни схеми с повишено внимание. Пациентите на терапия, използваща режим само за троен нуклеозид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и обмислени за промяна на лечението.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия

Информирайте пациентите, че са съобщени млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи. Лечението с CIMDUO трябва да бъде суспендирано при всеки пациент, който развива клинични симптоми, подсказващи за млечна ацидоза или ясно изразена хепатотоксичност (включително гадене повръщане необичайна или неочаквана стомашна дискомфорт и слабост) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

След лечение Остро обостряне на хепатит В при пациенти с HBV ко-инфекция

Съобщава се за тежки остри обостряния на хепатит при пациенти, които са заразени с HBV или Coinfected с HBV и HIV-1 и са прекратили 3TC и TDF компоненти на CIMDUO. Тествани пациенти с ХИВ-1 за вирус на хепатит В (HBV) преди започване на антиретровирусна терапия. При пациенти с хроничен хепатит В е важно да се получат тестване на ХИВ антитела преди започване на 3TC и TDF компоненти на CIMDUO [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ново начало или влошаване на бъбречното увреждане

Информирайте пациентите, че се съобщава за бъбречно увреждане, включително случаи на остра бъбречна недостатъчност и синдром на Fanconi. Посъветвайте се пациенти с нарушена бъбречна функция (т.е. креатинин клирънс под 50 ml/min) или пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), изискващи хемодиализа, за да се избегне кимдуо с едновременна или скорошна употреба на нефротоксично средство (напр. Висока доза или множество НСП) за пациенти [виж пациенти [вж. Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от чернодробна декомпенсация при пациенти с HIV-1/HCV съвместна инфекция

Информирайте пациентите с HIV-1/HCV ко-инфекция, че чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при пациенти с HIV-1/HCV, които получават комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ-1 и интерферон с или без рибавирин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Съветват пациентите или настойниците да наблюдават педиатрични пациенти за признаци и симптоми на панкреатит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Намалява в костната минерална плътност

Съветвайте пациентите, които намаляват в костната минерална плътност, са наблюдавани при използването на 3TC и TDF компоненти на CIMDUO при пациенти с ХИВ [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за симптоми на инфекция, както при някои пациенти с напреднали признаци на ХИВ инфекция и симптоми на възпаление от предишни инфекции могат да се появят скоро след стартиране на лечението с ХИВ [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Преразпределение на мазнини

Информирайте пациентите, че преразпределението или натрупването на телесни мазнини може да се появи при пациенти, получаващи антиретровирусна терапия, включително CIMDUO и че причината и дългосрочните последици за здравето на тези състояния не са известни в този момент [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Инструкции за администриране

Информирайте пациентите, че е важно да приемате Cimduo веднъж дневно в редовен график за дозиране и да се избегнат липсващи дози, тъй като това може да доведе до разработване на резистентност. Съветвайте пациентите, ако дозата е пропусната, приемайте възможно най -скоро, освен ако не е почти време за следващата доза [виж Доза и приложение ].

Регистър на бременността

Съветвайте пациентите, че има антиретровирусен регистър за бременност, за да наблюдават резултатите от плода при жени, изложени на Cimduo [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Инструктирайте жените с ХИВ-1 инфекция да не кърмят, защото ХИВ-1 може да бъде предаден на бебето в кърма [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Ламивудин

Дългосрочните канцерогенни изследвания с 3TC при мишки и плъхове не показват данни за канцерогенен потенциал при експозиции до 10 пъти (мишки) и 58 пъти (плъхове) на човешките експозиции при препоръчителната доза от 300 mg. 3TC не е мутагенна в анализ на микробна мутагенност в AN in vitro Тест за клетъчна трансформация в тест за микронуклеус на плъхове в цитогенетичен анализ на костен мозък на плъх и в анализ за непланиран ДНК синтез в черния дроб на плъх. 3TC не показва доказателства за напразно Генетоксичната активност при плъхове при перорални дози до 2000 mg на kg, произвеждащи плазмени нива от 35 до 45 пъти повече от тези при хора при препоръчителната доза за ХИВ -1 инфекция. В проучване на репродуктивната ефективност 3TC, прилагано на плъхове при дози до 4000 mg на kg на ден, произвеждайки плазмени нива от 47 до 70 пъти повече от тези при хора, не разкриват данни за нарушена плодовитост и няма ефект върху растежа и развитието на оцеляването до отбиване на потомството.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Дългосрочни проучвания за перорална канцерогенност на TDF при мишки и плъхове се провеждат при експозиции до приблизително 16 пъти (мишки) и 5 ​​пъти (плъхове), наблюдавани при хора при терапевтичната доза за ХИВ-1 инфекция. При високата доза при женски мишки аденомите на черния дроб се увеличават при експозиции 16 пъти, които при хората. При плъхове изследването е отрицателно за канцерогенните находки при експозиции до 5 пъти, наблюдавани при хора в терапевтичната доза.

TDF беше мутагенно в in vitro Тест на мишката лимфом и отрицателен в An in vitro Тест за бактериална мутагенност (тест на AMES). В напразно Анализът на миши микронуклеус TDF е отрицателен, когато се прилага към мъжки мишки.

Няма ефекти върху ефективността на чифтосване на плодовитостта или ранното ембрионално развитие, когато TDF се прилага на мъжки плъхове в доза, еквивалентна на 10 пъти по -голяма от човешката доза въз основа на сравненията на повърхността на тялото в продължение на 28 дни преди чифтосване и на женски плъхове в продължение на 15 дни преди чифтосване през седма ден от гестацията. Имаше обаче промяна на естрозния цикъл при женски плъхове.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на CIMDUO по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Наличните данни от APR не показват разлика в риска от общи основни вродени дефекти за 3TC в сравнение с основния процент за големи вродени дефекти от 2,7% в американската референтна популация на столичната програма за вродени в Атланта (MACDP) (виж Данни ).

3TC произвежда ембрионална токсичност при зайци в доза, която произвежда подобни човешки експозиции като препоръчителната клинична доза. Уместността на откритията на животните за данните за регистъра на бременността на човека не е известна. Няма адекватни и добре контролирани проучвания с TDF при бременни жени. Тъй като изследванията за възпроизвеждане на животни не винаги предсказват човешкия отговор, TDF трябва да се използва по време на бременност, само ако е ясно необходимо.

Човешки данни

Ламивудин

Въз основа на проспективни доклади от ГПР от над 11000 експозиции на 3TC по време на бременност, което води до раждания на живо (включително над 4300, изложени през първия триместър), няма разлика между 3TC и общите дефекти в раждаемостта в сравнение с фона вроден дефект процент от 2,7% в американската референтна популация на MACDP. Разпространението на дефектите през първия триместър е 3,1% (95% CI: 2,6% до 3,7%).

3TC фармакокинетиката е проучена при бременни жени по време на 2 клинични изпитвания, проведени в Южна Африка. Изпитванията оценяват фармакокинетиката при 16 жени на 36 седмици гестация, използвайки 150 mg 3TC два пъти дневно с Zidovudine 10 жени на 38 седмици гестация, използвайки 150 mg 3TC два пъти дневно с Zidovudine и 10 жени на 38 седмици гестация, използвайки 3TC 300 mg два пъти дневно без други антиретровирали. Тези изпитвания не са проектирани или захранвани за предоставяне на информация за ефикасността.

3TC фармакокинетиката при бременни жени е подобна на тези, наблюдавани при възрастни, които не са бременни и при жени след раждането. 3TC концентрациите обикновено са сходни при проби от неонатална и пъпна връв на майката и пъпната връв. В подмножество от субекти амниотични течности се събират след естествено разкъсване на мембраните и потвърждават, че ламивудин пресича плацентата при хора. Концентрациите на амниотична течност в ламивудин обикновено са 2 пъти по -големи от нивата на серума на майката и варират от 1,2 до 2,5 mcg на ml (150 mg два пъти дневно) и 2,1 до 5,2 mcg на ml (300 mg два пъти дневно).

Данни за животните

Ламивудин

Проучванията при бременни плъхове показват, че 3TC се прехвърля на плода през плацентата. Репродукционните изследвания с орално прилагани 3TC са проведени при плъхове и зайци при дози, произвеждащи плазмени нива до приблизително 35 пъти повече от препоръчителната доза за ХИВ при възрастни. Не са наблюдавани доказателства за тератогенност поради 3TC. Доказателства за леталност на ембриона са наблюдавани при заека при нива на експозиция, подобни на тези, наблюдавани при хората, но няма индикация за този ефект при плъховете при нива на експозиция до 35 пъти повече от тези при хората.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Изследванията за репродукция са проведени при плъхове и зайци при дози до 14 и 19 пъти повече от човешката доза въз основа на сравненията на повърхността на тялото и не разкриват доказателства за нарушена плодовитост или вреда на плода поради тенофовир.

Лактация

Центровете за контрол и профилактика на заболяванията препоръчват заразените с ХИВ-1 майки да не кърмят бебетата си, за да не рискуват следродилното предаване на HIV-1 инфекция.

Ламивудин

3TC се отделя в човешко мляко. Пробите от кърма, получени от 20 майки, получаващи 3TC монотерапия 300 mg два пъти дневно (2 пъти по -голяма от дозата в CIMDUO), имат измерими концентрации от 3TC. Няма информация за ефектите на 3TC върху кърменото бебе или ефектите на 3TC върху производството на мляко.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Проби от кърма, получени от пет заразени с ХИВ-1 майки през първата следродилна седмица, показват, че тенофовирът е екскретен в човешкото мляко на ниски нива. Въздействието на тази експозиция при кърмачета е неизвестно и ефектите на TDF върху производството на мляко не са известни.

Поради потенциала за 1) предаване на ХИВ (при ХИВ-отрицателни бебета); 2) развитие на вирусна резистентност (при ХИВ-позитивни бебета); и 3) нежелани реакции при кърмаво бебе, подобни на тези, наблюдавани при възрастни, инструктират майките да не кърмят, ако получават cimduo.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на CIMDUO като таблетка с фиксирана доза при педиатрични пациенти, заразени с ХИВ-1 и тегло най-малко 35 кг, са установени въз основа на клинични проучвания, използващи отделните компоненти (ламивудин и тенофовир дискоксил фумарат).

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на CIMDUO не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло трябва да се внимава при прилагането на CIMDUO при пациенти в напреднала възраст, отразяващи по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Cimduo is not recommended for patients with impaired renal function (i.e. creatinine clearance less than 50 mL/min) or patients with end-stage renal disease (ESRD) requiring hemodialysis because it is a fixed-dose combination formulation that cannot be adjusted [Вижте Доза и приложение ].

Информация за предозиране за cimduo

Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за доказателства за токсичност и стандартно поддържащо лечение, приложено при необходимост.

Ламивудин

Няма известно специфично лечение на предозиране с 3TC. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван и да се прилага стандартно поддържащо лечение, тъй като се изисква, тъй като пренебрежимото количество 3TC е отстранено чрез (4-часов) хемодиализа непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа и автоматизирана перитонеална диализа, не е известно дали непрекъснатата хемодиализа ще осигури клинична полза при 3TC свръхдоза.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Наличен е ограничен клиничен опит при дози, по -високи от терапевтичната доза на TDF 300 mg.

Тенофовирът се отстранява ефективно чрез хемодиализа с коефициент на екстракция приблизително 54%. След единична доза от 300 mg тенофовир дискоксил фумарат 4-часова сесия на хемодиализа отстранена приблизително 10% от прилаганата доза тенофовир.

Противопоказания за Cimduo

Cimduo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to any of the components contained in the formulation.

Клинична фармакология for Cimduo

Механизъм на действие

Cimduo is a fixed-dose combination of антивирусен лекарства 3TC и TDF с антивирусна активност срещу ХИВ-1 [виж Микробиология ].

Фармакокинетика

Ламивудин

След перорално приложение от 2 mg/kg от 3TC два пъти на ден до 9 възрастни с HIV-1, пиковата серумна концентрация на 3TC (CMAX) е 1,5 ± 0,5 mcg/ml (средно ± SD). Площта под плазмената концентрация спрямо кривата на времето (AUC) и CMAX се увеличават пропорционално на дозата на орала в диапазона от 0,25 до 10 mg/kg, а абсолютната бионаличност при 12 възрастни пациенти е била 86% ± 16% (средно ± SD) за 150 mg таблета и 87% ± 13% за устния разтвор. Свързването на 3TC с човешки плазмени протеини е ниско ( <36%). Within 12 hours after a single oral dose of 3TC in 6 ХИВ-1-infected adults 5.2% ± 1.4% (mean ± SD) of the dose was excreted as the trans-sulfoxide metabolite in the urine. The majority of 3TC is eliminated unchanged in urine by active organic cationic secretion and the observed mean elimination half-life (t _1/2 ) варира от 5 до 7 часа в повечето проучвания с еднократна доза със серумния вземане на проби за 24 часа след дозирането.

Тенофовир Disoproxil fumarate

След перорално приложение на единична 300-mg доза TDF към HIV-1 заразени субекти в максималните серумни концентрации на гладно (CMAX) са постигнати в 1,0 ± 0,4 часа (средно ± SD) и CMAX и AUC стойности са 296 ± 90 ng/mL и 2287 ± 685 ng • съответно с HR/ML. Оралната бионаличност на тенофовир от TDF при гладни лица е приблизително 25%. По -малко от 0,7% от тенофовира се свързва с човешки плазмени протеини in vitro и свързването не зависи от концентрацията в диапазона от 0,01 до 25 mcg/ml. Приблизително 70 до 80% от интравенозната доза на тенофовир се възстановява като непроменено лекарство в урината. Тенофовирът се елиминира чрез комбинация от гломерулна филтрация и активна тръбна секреция с бъбречен клирънс при възрастни с нормална бъбречна функция от 243 ± 33 ml/min (средно ± SD). След единична перорална доза терминалният елиминиращ полуживот на тенофовир е приблизително 17 часа.

Специални популации

Състезание

Ламивудин

Няма значителни или клинично значими расови разлики в ламивудинската фармакокинетика.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Нямаше достатъчно брой от расови и етнически групи, различни от кавказки, за да се определят адекватно потенциалните фармакокинетични разлики между тези популации.

Пол

Няма значителни или клинично значими различия между половете във фармакокинетиката на ламивудин и тенофовир.

Гериатрични пациенти

Фармакокинетиката на ламивудин и тенофовир не е проучена при пациенти на възраст над 65 години.

Пациенти с бъбречно увреждане

[Вижте Използване в конкретни популации ]

Ламивудин

Фармакокинетиката на ламивудин се променя при лица с бъбречно увреждане (Таблица 3).

Таблица 3. Фармакокинетични параметри (средно ± SD) след единична орална доза 300 mg от 3TC при лица с различна степен на бъбречна функция

Тенофовир Disoproxil fumarate

Фармакокинетиката на тенофовир се променя при лица с бъбречно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In subjects with creatinine clearance below 50 mL/min or with end–stage renal disease (ESRD) requiring dialysis Cmax and AUC0-∞ of tenofovir were increased.

Таблица 4. Фармакокинетични параметри (средно ± SD) на тенофовир при лица след единична 300 mg перорална доза на TDF при субекти с различна степен на бъбречна функция

Пациенти с чернодробно увреждане

Ламивудин

Фармакокинетиката на ламивудин не се променя чрез намаляване на чернодробната функция. Безопасността и ефикасността на ламивудин не са установени при наличие на декомпенсирано чернодробно заболяване.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Фармакокинетиката на тенофовир след 300 mg единична доза TDF е изследвана при не-хивиинфектирани лица с умерено до тежко (дете-пух от В) чернодробно увреждане. Няма съществени промени в тенофовирската фармакокинетика при лица с чернодробно увреждане в сравнение с необезпокоявани лица.

Оценка на лекарствените взаимодействия

[Вижте Лекарствени взаимодействия ]

Ламивудин

Ефект на 3TC върху фармакокинетиката на други агенти

Въз основа на in vitro study results 3TC at therapeutic drug exposures is not expected to affect the pharmacokinetics of drugs that are substrates of the following transporters: organic anion transporter polypeptide 1B1/3 (OATP1B1/3) breast cancer resistance protein (BCRP) P-glycoprotein (P-gp) multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1) MATE2-K organic cation Транспортер 1 (OCT1) OCT2 или OCT3.

Ефект на други агенти върху фармакокинетиката на 3TC

3TC е субстрат на Mate1 Mate2-K и Oct2 in vitro . Показано е, че триметопримът (инхибитор на тези лекарствени транспортиращи) увеличава 3TC плазмените концентрации. Това взаимодействие не се счита за клинично значимо, тъй като не е необходимо регулиране на дозата от 3TC.

3TC е субстрат на P-GP и BCRP; Въпреки това, като се има предвид неговата абсолютна бионаличност (87%), е малко вероятно тези преносители да играят значителна роля за усвояването на 3TC. Следователно съвместното приложение на лекарства, които са инхибитори на тези преносители на изтичане, е малко вероятно да повлияе на разположението и елиминирането на 3TC.

Интерферон Алфа

Няма значително фармакокинетично взаимодействие между 3TC и интерферон алфа в изпитване на 19 здрави субекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Рибавирин

In vitro Данните показват, че рибавиринът намалява фосфорилирането на 3TC ставудин и зидовудин. However no pharmacokinetic (e.g. plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g. loss of HIV-1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and 3TC (n = 18) stavudine (n = 10) or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug Режим на HIV-1/HCV ко-инфектирани теми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сорбитол (Excipient)

Омепразол 40 mg Капсула забавено освобождаване

3TC и Sorbitol разтворите бяха съвместно с 16 здрави възрастни субекти в рандомизирана 4-периодична кросоувър на последователности с отворен етикет. Всеки обект получи единична 300-mg доза 3TC перорален разтвор самостоятелно или съвместно с една доза 3,2 грама 10,2 грама или 13,4 грама сорбитол в разтвор.

Коадминацията на 3TC със сорбитол доведе до намаляване на дозата с 20% 39% и 44% в AUC (0-24) 14% 32% и 36% в AUC (∞) и 28% 52% и 55% в CMAX на ламивудин.

Триметоприм/сулфаметоксазол

3TC и TMP/SMX бяха съвместно с 14 HIV-1-позитивни лица в едно-центрово рандомизирано кросоувър проучване. Всеки субект получи лечение с единична доза 300 mg 3TC и TMP 160 mg/SMX 800 mg веднъж на ден в продължение на 5 дни със съпътстващо приложение от 3TC 300 mg с петата доза в кросоувър дизайн. Коадминацията на TMP/SMX с 3TC доведе до увеличение с 43% ± 23% (средно ± SD) в 3TC AUC∞ намаление с 29% ± 13% при 3TC перорален клирънс и намаляване от 30% ± 36% при 3TC бъбречно клирънс. Фармакокинетичните свойства на TMP и SMX не се променят чрез съвместно приложение с 3TC. Няма информация относно ефекта върху 3TC фармакокинетиката с по -високи дози TMP/SMX, като тези, използвани при лечение на PCP.

Тенофовир Disoproxil fumarate

При концентрации значително по-високи (~ 300 пъти) от наблюдаваните напразно Тенофовир не инхибира in vitro CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 или CYP2E1. Въпреки това се наблюдава малък (6%), но статистически значимо намаляване на метаболизма на CYP1A субстрата. Въз основа на резултатите от in vitro Експерименти и известният път на елиминиране на тенофовир Потенциалът за взаимодействия, медиирани от CYP, включващи TDF с други лекарствени продукти е нисък.

TDF е оценен при здрави доброволци в комбинация с други антиретровирусни и потенциални съпътстващи лекарства. Таблици 5 и 6 обобщават фармакокинетичните ефекти на съвместно лекарство върху тенофовирната фармакокинетика и ефектите на TDF върху фармакокинетиката на съвместното лекарство. Коадминацията на TDF с диданозин води до промени във фармакокинетиката на диданозин, които могат да имат клинично значение. Съпътстващото дозиране на TDF с диданозин значително увеличава CMAX и AUC на диданозин. Когато диданозин 250 mg ентерично покрити капсули се прилагат със системни експозиции на диданозин на TDF са подобни на тези, наблюдавани с капсулите с площ от 400 mg, само при условия на гладно (Таблица 5). Механизмът на това взаимодействие е неизвестен.

Не са наблюдавани клинично значими лекарствени взаимодействия между TDF и Efavirenz метадон нелфинавирски перорални контрацептиви рибавирин или софосбувир.

Таблица 5. Взаимодействия с лекарства: Промени във фармакокинетичните параметри за тенофовир* в присъствието на съвместно лекарство

Не се наблюдава ефект върху фармакокинетичните параметри на следните съвместни лекарства с TDF: абакавир диданозин (буферирани таблетки) емтрицитабин ентекавир и ламивудин.

Таблица 6. Взаимодействия с лекарства: промени във фармакокинетичните параметри за съвместно регистрирано лекарство в присъствието на TDF

Микробиология

Механизъм на действие

Ламивудин

3TC е синтетичен нуклеозиден аналог с активност срещу HIV-1 и HBV. Вътреклетъчно 3TC се фосфорилира до своя активен 5'-трифосфатен метаболит ламивудин трифосфат (3TC-TP). Основният начин на действие на 3TC-TP е инхибиране на HIV-1 обратна транскриптаза (RT) чрез прекратяване на ДНК веригата след включване на нуклеотидния аналог.

Тенофовир Disoproxil fumarate

TDF е ацикличен нуклеозиден фосфонат диестер аналог на аденозинов монофосфат. TDF изисква първоначална диестерна хидролиза за превръщане в тенофовир и последващи фосфорилирания чрез клетъчни ензими за образуване на тенофовирен дифосфат. Тенофовир дифосфатът инхибира активността на обратната транскриптаза на ХИВ-1 и HBV обратна транскриптаза, като се конкурира с естествения субстрат дезоксиаденозин 5'-трифосфат и след включване в ДНК чрез прекратяване на ДНК веригата. Тенофовирският дифосфат е слаб инхибитор на ДНК полимерази на бозайници α ß и митохондриална ДНК полимераза γ.

Антивирусна активност

Ламивудин

Антивирусната активност на 3TC срещу HIV-1 се оценява в редица клетъчни линии (включително моноцити и свежи лимфоцити на периферна кръв от човека (PBMC), използвайки стандартни анализи на чувствителност. EC. ₅₀ Стойностите бяха в диапазона от 3 до 15000 nm. (1 μm = 0,23 mcg/ml). Медианата Ес ₅₀ values ​​of 3TC were 60 nM (range: 20 to 70 nM) 35 nM (range: 30 to 40 nM) 30 nM (range: 20 to 90 nM) 20 nM (range: 3 to 40 nM) 30 nM (range: 1 to 60 nM) 30 nM (range: 20 to 70 nM) 30 nM (range: 3 to 70 nM) and 30 nM (range: 20 to 90 nM) against HIV-1 clades A-G and Група O вируси (n = 3 с изключение на n = 2 за клад В) съответно. ЕК ₅₀ Стойностите срещу HIV-2 изолати (n = 4) варират от 3 до 120 nm в PBMC. 3TC не е антагонистичен за всички тествани анти-ХИВ агенти. Рибавиринът (50 µM), използван при лечението на хронична HCV инфекция, намалява активността на анти-HIV-1 от 3TC с 3,5 пъти в MT-4 клетки.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Антивирусната активност на тенофовир срещу лабораторни и клинични изолати на ХИВ-1 се оценява в лимфобластоидните клетъчни линии първични клетки на моноцити/макрофаги и лимфоцити на периферната кръв. ЕК ₅₀ (50% ефективна концентрация) Стойностите за тенофовир са в диапазона от 0,04 μm до 8,5 μm. Тенофовир показа антивирусна активност в клетъчната култура срещу ХИВ-1 кладове A B C D E F G и O (EC ₅₀ Стойностите варират от 0,5 μm до 2,2 μm) и специфична за щама активност срещу HIV-2 (EC ₅₀ Стойностите варират от 1,6 μm до 5,5 μm). Моля, вижте пълната информация за предписване на Viread за информация относно инхибиторната активност на TDF срещу HBV.

Съпротива

Ламивудин

3TC резистентни варианти на ХИВ-1 са избрани в клетъчната култура. Генотипичният анализ показа, че резистентността се дължи предимно на метионин на валин или изолевцин (M184V/I) заместване в обратна транскриптаза.

Тенофовир Disoproxil fumarate

ХИВ-1 isolates with reduced susceptibility to tenofovir have been selected in cell culture. These viruses expressed a K65R substitution in reverse transcriptase and showed a 2- to 4-fold reduction in susceptibility to tenofovir. In addition a K70E substitution in ХИВ-1 reverse transcriptase has been selected by tenofovir and results in low-level reduced susceptibility to tenofovir. K65R substitutions developed in some subjects failing a tenofovir disoproxil fumarate regimen.

Кръстосано съпротивление

Ламивудин

Наблюдава се кръстосано съпротивление сред NRTI. 3TC-устойчиви HIV-1 изолати са кръстосано устойчиви в клетъчната култура до диданозин (DDI). Очаква се и кръстосано съпротивление с абакавир и емтрицитабин, тъй като тези избрани M184V замествания.

Тенофовир Disoproxil fumarate

Наблюдава се кръстосано съпротивление сред NRTI. Заместването на K65R и K70E, избрани от тенофовир, също са избрани при някои заразени с ХИВ-1 лица, лекувани с абакавир или диданозин. ХИВ-1 изолатите с заместване на K65R също показват намалена чувствителност към FTC и 3TC. ХИВ-1 изолатите от субекти (n = 20), чийто HIV-1 изразява средна стойност от 3-асоциирани с Zidovudine RT аминокиселини (M41L D67N K70R L210W T215Y/F или K219Q/E/N) показа 3,1-кратно намаляване на чувствителността към тенофовир. Субекти, чийто вирус изрази заместване на L74V без свързаните с ZIDOVUDINE замествания (n = 8), са намалили реакцията на Viread. Налични са ограничени данни за пациенти, чийто вирус изразява заместване на Y115F (n = 3) Q151M заместване (n = 2) или вмъкване на T69 (n = 4), всички от които имат намален отговор.

Токсикология на животните и/или фармакология

Тенофовир Disoproxil fumarate

Тенофовир и TDF, прилагани в токсикологични изследвания на плъхове кучета и маймуни при експозиции (на базата на AUC), по-големи или равни на 6 пъти тези, наблюдавани при хора, причиняват костна токсичност. При маймуни костната токсичност е диагностицирана като остеомалация. Остеомалацията, наблюдавана при маймуни, изглежда е обратима при намаляване на дозата или прекратяване на тенофовир. При плъхове и кучета костната токсичност се проявява като намалена костна минерална плътност. Механизмът (ите) в основата на токсичността на костите е неизвестен.

Доказателства за бъбречна токсичност са забелязани при 4 животински вида. Увеличаването на серумната креатинина Bun гликозурия протеинурия фосфатурия и/или калциурия и намаляване на серумния фосфат се наблюдава в различна степен при тези животни. Тези токсичности са отбелязани при експозиции (на базата на AUC) 2 до 20 пъти по -високи от тези, наблюдавани при хората. Връзката на бъбречните аномалии, особено фосфатурията към костната токсичност, не е известна.

Клинични изследвания

Клинична ефикасност при пациенти с ХИВ-1 инфекция

Възрастни пациенти с лечение

Изпитване 903

Данни through 144 weeks are reported for Изпитване 903 a double-blind active-controlled multicenter trial comparing EFV 600 mg + 3TC 300 mg + TDF 300 mg vs. EFV 600 mg + 3TC 300 mg + stavudine (d4T) 40 mg in 600 antiretroviral-naïve subjects. Subjects had a mean age of 36 years (range 18-64); 74% were male 64% were Caucasian and 20% were Black. The mean baseline CD4+ cell count was 279 cells/mm ³ (Обхват 3- 956) и средна базова плазма HIV-1 РНК е 77600 копия/ml (диапазон 417-5130000). Субектите бяха стратифицирани от базовия HIV-1 РНК и CD4 клетките. Четиридесет и три процента от субектите са имали изходни вирусни товари> 100000 копия/ml и 39% са имали брой на CD4 клетки <200 cells/mm ^{3 3} . Резултатите от лечението през 48 и 144 седмици са представени в таблица 7.

Таблица 7. Резултати от рандомизирано лечение на 48 и 144 седмица (проучване 903)

Постигането на плазмените концентрации на ХИВ-1 РНК по-малко от 400 копия/мл на 144-та седмица е сходно между двете групи за лечение на популацията, стратифицирана в началото на базата на концентрацията на ХИВ-1 РНК (> или ≤ 100000 копия/mL) и броя на клетките на CD4 ( 3 ). Through 144 weeks of therapy 62% and 58% of subjects in the TDF and stavudine arms respectively achieved and maintained confirmed ХИВ-1 RNa <50 copies/mL. The mean increase from baseline in CD4+ cell count was 263 cells/mm ³ за TDF рамото и 283 клетки/mm ³ за стаувинската ръка.

През 144 седмици 11 субекти в групата на TDF и 9 субекта в групата на Ставудин изживяват ново събитие CDC клас C.

Информация за пациента за cimduo

Cimduo ^®
(sim-dew-oh)
(Ламивудин и тенофовир Disoproxil fumarate) Таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Cimduo?

Cimduo can cause serious side effects including:

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните симптоми, които могат да бъдат признаци на млечна ацидоза:

Обадете се на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако получите някое от следните признаци или симптоми на чернодробни проблеми:

• Твърде много млечна киселина в кръвта ви (млечна ацидоза) . Млечната ацидоза е сериозна медицинска спешност, която може да доведе до смърт.
  • Чувствайте се много слаби или уморени
  • необичайна (не нормална) мускулна болка
  • Проблем с дишането
  • Болки в стомаха с гадене или повръщане
  • чувствайте се студено, особено в ръцете си и
  • Почувствайте се замаяни или светлоглави
  • имат бърз или нередовен сърдечен ритъм
• Тежки чернодробни проблеми. В някои случаи тежките чернодробни проблеми могат да доведат до смърт. Черният ви дроб може да стане голям (хепатомегалия) и можете да развиете мазнини в черния си дроб (стеатоза).
  • кожата ви или бялата част на очите ви пожълтяват ( жълтеница )
  • Тъмно или чаено оцветено урина
  • Светлини столове (движения на червата)
  • загуба на апетит за няколко дни или повече
  • гадене and повръщане
  • болка aching or tenderness on the right side of your stomach-area
• Влошаване на инфекцията с хепатит В. Ако имате вирус на имунодефицит на човека тип 1 (HIV-1) и инфекция с вируса на хепатит В (HBV), вашият HBV може да се влоши (Flare-Up), ако спрете да приемате cimduo. Aflare-Up е, когато вашата HBV инфекция внезапно се върне по-лош от преди. Вашият доставчик на здравни грижи ще ви тества за HBV инфекция, преди да започнете лечение с Cimduo.
  • Не е известно дали Cimduo е безопасен и ефективен при хора, които имат както HIV-1, така и HBV инфекция.
  • Не изчерпвайте Cimduo. Попълнете рецептата си или говорете с вашия доставчик на здравни грижи, преди Cimduo да изчезне.
  • Не спирайте Cimduo, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи. Ако спрете да приемате Cimduo, вашият доставчик на здравни грижи ще трябва да проверява здравето ви често и редовно да правите кръвни тестове за няколко месеца, за да проверите черния си дроб.
• Нови или по -лоши проблеми с бъбреците, включително бъбречна недостатъчност. Вашият доставчик на здравни грижи може да прави тестове за кръв и урина, за да провери бъбреците си преди и по време на лечението с Cimduo. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако получавате признаци и симптоми на проблеми с бъбреците, включително болки в костите, които не се разминават или влошават болката в костите в ръцете си ръцете или краката счупени (счупени) кости мускулна болка или слабост.

За повече информация относно страничните ефекти вижте какви са възможните странични ефекти на Cimduo?

Какво е Cimduo?

Cimduo is a prescription medicine that is used with other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (ХИВ-1) in adults and children weighing at least 35 kg.
ХИВ-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome).
Cimduo contains the prescription medicines ламивудин и тенофовир дискоксил фумарат.

Не приемайте Cimduo, ако вие:

• са алергични към ламивудин тенофовир Disoproxil fumarate или някоя от съставките в Cimduo. Вижте края на тази информационна листовка за пациент за пълен списък на съставките в Cimduo.

Преди да вземете Cimduo, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако:

• имат чернодробни проблеми, включително хепатит В или С инфекция
• имат проблеми с бъбреците, включително бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), което изисква диализа
• имат проблеми с костите, включително анамнеза за фрактури на костите
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Cimduo ще навреди на вашето неродено бебе. Има регистър на бременността за жени, които приемат Cimduo по време на бременност. Целта на този регистър е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не кърмете, ако приемате cimduo
• Не бива да кърмите, ако имате ХИВ-1 поради риска от предаване на ХИВ-1 на бебето си.
• Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително рецепта и лекарства за брояч витамини и билкови добавки.

Някои лекарства взаимодействат с Cimduo. Cimduo може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на това как работи Cimduo. Поддържайте списък на вашите лекарства и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с Cimduo.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да вземете Cimduo с други лекарства.

Как да взема Cimduo?

• Вземете Cimduo точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вземете Cimduo 1 път всеки ден със или без храна.
• Не пропускайте доза Cimduo. Ако пропуснете доза, вземете пропусната доза веднага щом си спомняте. Ако е почти време за следващата ви доза Cimduo, не приемайте пропусната доза. Вземете следващата доза в редовното си време.
• Останете под грижите на вашия доставчик на здравни услуги по време на лечението с Cimduo.
• Не изчерпвайте Cimduo. Вирусът в кръвта ви може да се увеличи и вирусът може да стане по -труден за лечение. Когато доставката ви започне да намалява, получете повече от вашия доставчик на здравни грижи или аптека.
• Ако вземете твърде много Cimduo, отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Cimduo?

Трябва да избягвате да приемате лекарства, които съдържат сорбитол по време на лечението с Cimduo.

Какви са възможните странични ефекти на Cimduo?

Cimduo may cause serious side effects including:

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако детето ви развие признаци и симптоми на панкреатит, включително силна болка в горната стомашна зона със или без гадене и повръщане. Вашият доставчик на здравни грижи може да ви каже да спрете да давате Cimduo на детето си, ако техните симптоми и резултати от кръвни тестове покажат, че вашето дете може да има панкреатит.

• Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Cimduo?
• Използвайте с режими на базата на интерферон и рибавирин. Влошаването на чернодробните заболявания, което е причинило смърт, се е случило при хора, заразени с ХИВ-1 и вирус на хепатит С, които са приемали антиретровирусни лекарства за ХИВ-1 и също са лекувани за хепатит С с интерферон ALFA със или без рибавирин. Ако приемате Cimduo и Interferon Alfa със или без Ribavirin, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате нови симптоми
• Риск от възпаление на панкреаса (панкреатит). Децата могат да бъдат изложени на риск от развитие на панкреатит по време на лечение с Cimduo, ако те:
  • са приемали нуклеозидни аналогови лекарства в миналото
  • имат анамнеза за панкреатит
  • имат други рискови фактори за панкреатит
• Проблем с костите S може да се случи при някои хора, които вземат Cimduo. Проблемите с костите включват омекотяване или изтъняване на болката в костите (което може да доведе до фрактури). Вашият доставчик на здравни грижи може да се наложи да направи тестове, за да провери костите си. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате болка в болката в костите в ръцете или краката или мускулната болка или слабостта по време на лечението с Cimduo.
• Промени във вашата имунна система (синдром на имунната възстановяване)) Може да се случи, когато започнете да приемате лекарства HIV-1. Имунната ви система може да се засили и да започне да се бори с инфекции, които са скрити в тялото ви от дълго време. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако започнете да имате нови симптоми след започване на лекарството си HIV-1.
• Промени в телесните мазнини Може да се случи при някои хора, които приемат лекарства HIV-1. Тези промени могат да включват увеличено количество мазнини в горната част на гърба и шията (биволска гърбица) гърдите и около основната част на тялото ви (багажник). Загубата на мазнини от ръцете и лицето може да се случи. Причината и дългосрочните последици за здравето от тези състояния не са известни.

Най -често срещаните странични ефекти на Cimduo включват:

• главоболие
• болка
• депресия
• диария
• обрив

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

Това не са всички възможни странични ефекти на Cimduo. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Cimduo?

• Съхранявайте таблетки CIMDUO при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте таблетките Cimduo в оригиналния контейнер.

Дръжте Cimduo и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Cimduo.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Cimduo за условие, за което не е предписано. Не давайте Cimduo на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Cimduo, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Cimduo?

Активна съставка: ламивудин и тенофовир дискоксил фумарат

Неактивни съставки: Croscarmellose Натриева лактоза монохидрат магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. Таблетното покритие съдържа полиетилен гликол титанов диоксид поливинил алкохол и талк.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.