Помощ

Предупреждение

Пациенти, инфектирани с вирус на хепатит В (HBV) и вирус на човешкия имунодефицит (HIV-1): поява на устойчив на ламивудин HBV и обостряне на HBV

Всички пациенти с HIV-1 трябва да бъдат тествани за наличие на HBV преди или при започване на Dovato. Съобщава се за появата на устойчиви на ламивудин варианти на HBV, свързани с антиретровирусни режими, съдържащи ламивудин. Ако Dovato се използва при пациенти, инфектирани с HIV-1 и HBV допълнително лечение, трябва да се обмисли за подходящо лечение на хроничен HBV; В противен случай помислете за алтернативен режим.

Съобщава се за тежки остри обостряния на HBV при пациенти, които са ко-инфектирани с HIV-1 и HBV и са прекратили Lamivudine компонент на Dovato. Отблизо следете чернодробната функция при тези пациенти и ако е подходящо иницииране на анти-HBV лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Dovato

Dovato е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща Dolutegravir (като Dolutegravir Натрий) insti и ламивудин (известен също като 3TC) и NRTI.

Таблетките Dovato са за орално приложение. Всяка таблетка с покритие от филма съдържа активните съставки 50 mg долутегравир (еквивалентен на 52,6 mg долутегравир натрий) и 300 mg ламивудин и неактивни съставки магнезиеви стеарат манитол микрокристален целулозен Povidone K29/32 Sodium archlal Glycolate Sodium Povidone K29/32 Sodium archal Glycolate Sodium Povidone K29/32 Sodium archal llycolate sodium povidone K29/32 Sodium archal starchal sodium stearyl fumarate. Таблетният филм покрива неактивните съставки Хипромелозен полиетилен гликол титанов диоксид.

Долутегравир

Химическото наименование на натрий на долютегравир е натрий (4 R 12a S ) -9-{[(24-дифлуорофенил) метил] carbamoyl} -4-метил-68-диокси-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Oold. Емпиричната формула е c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Те ₅ а молекулното тегло е 441,36 g/mol. Той има следната структурна формула:

Долутегравир sodium is a white to light yellow powder и is slightly soluble in water.

Ламивудин

Химическото наименование на ламивудин е (2RCIS) -4-амино-1- (2-хидроксиметил-13-оксатиолан-5-ил)-(1Н) -пиримидин-2-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о- LaMivudine е (-) енантиомерът на дидеокси аналог на цитидин.

Ламивудин has also been referred to as (-)2’3’-dideoxy 3’-thiacytidine. It has a molecular formula of C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S и молекулно тегло от 229,3 g/mol. Той има следната структурна формула:

Ламивудин is a white to off-white crystalline solid и is soluble in water.

Използване за Dovato

DOVATO is indicated as a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection in adults and adolescents 12 years of age and older and weighing at least 25 kg with no antiretroviral treatment history or to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen with no history of treatment failure and no known substitutions associated с устойчивост на отделните компоненти на Доват.

Дозировка за Доват

Тестване преди или при започване на лечение с Доват

Преди или при започване на пациенти с тест на Довато за HBV инфекция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчителна доза

Dovato е комбиниран продукт с фиксирана доза, съдържащ 50 mg долутегравир и 300 mg ламивудин. The recommended dosage regimen of DOVATO in adults and adolescents 12 years of age and older and weighing at least 25 kg is one tablet taken orally once daily with or without food [see Клинична фармакология ].

Препоръчителна доза With Certain Съвместно лекарствоs

Дозата Dolutegravir (50 mg) в Dovato е недостатъчна, когато се съвместно с лекарства, изброени в таблица 1, които могат да намалят концентрациите на Dolutegravir; Препоръчва се следният режим на дозиране на Dolutegravir.

Таблица 1: Препоръки за дозиране на Доват с лекарства с едновременно съотношение

Какво се използва Niaspan за лечение на

Не се препоръчва при пациенти с бъбречно увреждане

Тъй Използване в конкретни популации ].

Не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане

Dovato не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на дете-пълни в) [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Помощ Таблетките са овални биконвексни таблетки, покрити с бели филми, обезсърчени с SV 137 на едно лице. Всяка таблетка съдържа 50 mg долутегравир и 300 mg ламивудин.

Съхранение и обработка

Всяка таблетка Dovato съдържа 50 mg долутегравир като долютегравир натриев и 300 mg ламивудин и е овална биконвекс бял филм, покрит с таблет, дебютиран с SV 137 на едно лице.

Бутилка от 30 таблетки с устойчиво на деца затваряне NDC 49702-246-13.
Блустър пакет от 30 таблетки с устойчиво на деца затваряне NDC 49702-246-33.

Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F).

Произведено за: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Ревизиран: април 2024 г.

Странични ефекти for Dovato

Следните нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Пациенти, инфектирани с HIV-1 и HBV [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Синдром на имунна реконструкция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Клинични изпитвания при възрастни без антиретровирусна история на лечението

Оценката на безопасността на Dovato при възрастни, заразени с ХИВ-1, без антиретровирусна история на лечение и с плазмен вирусен товар ≤500000 HIV-1 RNA копия/ml при посещението на скрининг се основава на обединените 144 анализа на данни от 2 идентични многоцентрови двойни слепи контролирани изпитвания gemini-1 и gemini-2. Общо 1433 възрастни с ХИВ-1, заразени без антиретровирусна история на лечението, са получени или долютегравир (Tivicay) 50 mg плюс ламивудин (епивир) 300 mg като пълен регенер веднъж дневен или tivicay 50 mg плюс комбинация от фиксирана доза тенофовир тенофовир дисковир Disoproxil Fumarate (TDF)/Emtritabine.

Коефициентите на нежелани събития, водещи до прекратяване на обединения анализ, са 4% от субектите, които са получили Tivicay Plus Epivir и 5% при лица, които са получили Tivicay Plus Truvada. Най -често срещаните нежелани събития, водещи до прекратяване, са психиатричните разстройства: 2% от субектите, които са получили Tivicay Plus Epivir и 1% при лица, които са получили Tivicay Plus Truvada.

Нежеланите реакции (всички степени), наблюдавани при поне 2% от субектите в двете лечебни рамо на седмицата 144, обединен анализ от изпитвания Gemini-1 и Gemini-2, са дадени в таблица 2.

Нежеланите реакции, наблюдавани за Tivicay Plus Epivir през седмицата 144 Анализ на обединените данни от Gemini-1 и Gemini-2, обикновено съответстват на профилите на нежеланите реакции и тежестта на отделните компоненти, когато се прилагат с други антиретровирусни средства.

Таблица 2: Нежелани реакции (всички степени), докладвани при ≥2% от субектите във всяка група за лечение при възрастни без антиретровирусна история на лечение в Gemini-1 и Gemini-2 (Седмица 144 Събрания анализ)

Нежеланите реакции на поне степен 2, възникващи при ≥1% от лицата, лекувани с тивикай плюс епивир, са главоболие за безпокойство за безпроблемно самоубийство и безсъние (всички при 1%).

По -рядко срещани нежелани реакции

Следните нежелани реакции (всички степени) са възникнали в <2% of subjects receiving dolutegravir plus lamivudine or are from studies described in the prescribing information of the individual components TIVICAY (dolutegravir) и EPIVIR (lamivudine). Some events have been included because of their seriousness и assessment of potential causal relationship.

Нарушения за кръвни и лимфни системи: Анемия Неутропения тромбоцитопения.

Стомашно -чревни разстройства: Коремна дискомфорт коремна болка Мюталенност Горната коремна болка повръща.

Общи: Треска.

Хепатобилиарни нарушения: Хепатит.

Нарушения на имунната система: Синдром на свръхчувствителност имунна възстановяване.

Мускулно -скелетни разстройства: Миозит.

Нарушения на нервната система: Сънливост.

Психиатрични разстройства: Ненормални сънища депресия. Самоубийствена идея опит за поведение или завършване; Тези събития са наблюдавани предимно при субекти с съществуваща история на депресия или други психиатрични заболявания.

Бъбречни и уринарни разстройства: Бъбречно увреждане.

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Тамит обрив.

Клинични изпитвания при вирусологично потиснати възрастни

Безопасността на Довато при вирусологично потиснати възрастни се основава на данни от 144 седмица от 740 лица в рандомизирано многоцентрово контролирано проучване с не-инфектиране на паралелна група (Tango). Субектите, които са били на стабилен потискащ тенофовир на базата на алафенамид (TBR), са рандомизирани да получават Dovato веднъж дневно или да продължат с TBR до 148 седмици; На 148 -та седмица субектите, рандомизирани да продължат с своя TBR, бяха превключени на Dovato веднъж дневно. Всички субекти са проследявани до седмица 200. Като цяло профилът на безопасността на Довато при вирусологично потиснати възрастни субекти в проучването на танго беше подобен на този на Тивикай плюс епивир при лица без антиретровирусна история на лечението в изпитванията на Близнаците [виж Клинични изследвания ]. Adverse reactions observed in at least 2% of subjects in the TANGO trial who were treated with Помощ were weight increased (3%) и Безсъние (2%).

Лабораторни аномалии

Избраните лабораторни аномалии с влошаваща се степен от изходното ниво и представяне на най-лошата токсичност е представена в таблица 3. Средната промяна от изходната линия, наблюдавана за избрани липидни стойности, е представена в таблица 4.

Таблица 3: Избрани лабораторни аномалии (клас 2 до 4; Седмица 144 Събрани анализи) в изпитвания Gemini-1 и Gemini-2

Таблица 4: Средна промяна от изходната линия в липидните стойности на гладно (Седмица 144 Събрани анализи ^a ) в изпитания Gemini-1 и Gemini-2

Промени в серумния креатинин

Долутегравир has been shown to increase serum creatinine due to inhibition of tubular secretion of creatinine without affecting renal glomerular function [see Клинична фармакология ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment in both arms и remained stable through 144 weeks. A mean change from baseline of 0.144 mg/dL и 0.176 mg/dL was observed after 144 weeks of treatment with Tivicay Plus Epivir и Tivicay Plus Truvada respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Клиничен опит в подрастващите

Безопасността на Довато се оценява при неинфектирани от ХИВ-1 субекти на лечение на възраст между 12 до по-малко от 18 години и тежи най-малко 25 kg (n = 32) до седмица 48 в клиничен опитен танц на открит етикет (Trial 205861). Като цяло наблюдаваният профил на безопасност при подрастващи субекти е подобен на този, наблюдаван при възрастни [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на опит в постпармирането при пациенти, получаващи режим на съдържание на долютегравир или ламивудин. Тъй като реакциите на постмаркетинг се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Тяло като цяло

Преразпределение/натрупване на телесни мазнини.

Ендокринен и метаболитен

Хипергликемия.

Общи

Слабост.

Хемик и лимфен

Анемия (включително чиста аплазия на червените клетки и тежки анемии, прогресиращи терапията).

Чернодробна и панкреатична

Млечна ацидоза и чернодробна стеатоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] Повторно лечение на панкреатит след лечение на HBV [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хепатобилиарни разстройства

Остра чернодробна недостатъчност хепатотоксичност.

Свръхчувствителност

Анафилаксия уртикария.

Разследвания

Теглото се увеличава.

Мускулно -скелетна

Arthralgia Creatinine Fosphokinase (CPK) Възкресена мускулна слабост Миалгия Рабдомиолиза.

Нервна система

Парестезия периферна невропатия.

Кожа

Алопеция.

Лекарствени взаимодействия for Dovato

Съвместно приложение с други антиретровирусни лекарства

Помощ is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore coadministration with Други антиретровирусни лекарства за лечение на ХИВ-1 инфекция is not recommended [see Показания и употреба ]. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral drugs is not provided [see Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинична фармакология ].

Потенциал за Доват да засегне други лекарства

Долутегравир a component of Помощ inhibits the renal organic cation transporters (OCT)2 и multidrug и toxin extrusion transporter (MATE)1; thus it may increase plasma concentrations of drugs eliminated via OCT2 or MATE1 such as дофетили dalfampridine и Метформин [see Противопоказания Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Потенциал за други лекарства да повлияят на компонентите на Доват

Долутегравир is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Долутегравир is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) и P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes и transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations и reduce the therapeutic effect of Помощ [see Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ]. Coadministration of Помощ и other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Коадминацията на долютегравир с поливалентни катионни продукти може да доведе до намаляване на абсорбцията на долутегравир [виж Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

най-добрите блогове за пътуване

Установени и други потенциално значими лекарствени взаимодействия

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства с Доват. Описаните лекарствени взаимодействия се основават на проучвания, проведени с долутегравир или ламивудин, когато се прилагат самостоятелно [виж Клинична фармакология ]. Information regarding potential drug interactions with Помощ are provided in Table 5. These recommendations are based on either drug interaction trials or predicted interactions due to the expected magnitude of interaction и potential for serious adverse events or loss of efficacy [see Противопоказания Клинична фармакология ].

Таблица 5: Установена и други потенциално значими лекарствени взаимодействия за Доват: Промените в дозата могат да се препоръчат въз основа на изпитвания за взаимодействие с лекарства или прогнозирани взаимодействия

Предупреждения за Доват

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Доват

Пациенти, инфектирани с HIV-1 и HBV: поява на устойчив на ламивудин HBV и риск от усилваване на HBV на HBV и риск от третиране

Всички пациенти с HIV-1 трябва да бъдат тествани за наличие на HBV преди или при започване на Dovato.

Появане на устойчив на ламивудин HBV

Безопасността и ефикасността на ламивудин не са установени за лечение на хроничен HBV при лица, двойно заразени с HIV-1 и HBV. Появата на варианти на HBV, свързани с резистентност към ламивудин, е съобщено при заразени с ХИВ-1 субекти, които са получили антиретровирусни схеми, съдържащи ламивудин, в присъствието на едновременна инфекция с HBV.

Ако се вземе решение за прилагане на Dovato на пациенти, инфектирани с HIV-1 и HBV, трябва да се обмисли допълнително лечение за подходящо лечение на хроничен HBV; В противен случай помислете за алтернативен режим.

Тежки остри обостряния на HBV при пациенти, коализирани с HIV-1 и HBV

Съобщава се за тежки остри обостряния на HBV при пациенти, които са съвместно инфектирани с HIV-1 и HBV и са прекратили продукти, съдържащи ламивудин и могат да възникнат с прекратяване на Dovato. Пациентите, които са ко-инфектирани с HIV-1 и HBV, които прекратяват Доватто, трябва да бъдат внимателно наблюдавани както с клинично, така и с лабораторно проследяване в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението с Dovato. Ако подходящото започване на анти-HBV терапия може да бъде оправдано, особено при пациенти с напреднало чернодробно заболяване или цироза, тъй като след лечението обостряне на хепатит може да доведе до чернодробна декомпенция и чернодробна недостатъчност.

Свръхчувствителност Reactions

Свръхчувствителност reactions have been reported with the use of dolutegravir a component of Помощ и were characterized by rash constitutional findings и sometimes organ dysfunction including liver injury. These events were reported in <1% of subjects receiving dolutegravir in Phase 3 clinical trials.

Прекъсвайте незабавно Довато, ако се развиват признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (включително, но не само тежки обрив или обрив, придружени от треска Обща неразбрана умора на мускули или ставни болки за изчервения или пилинг на кожните орални изчервения или лезии конюнктивит лицев оток хепатит еозинофилия ангиоедом конюнктивит лицев оток хепатит еозинофилия Ангиоедом за труд на бъчвата). Клиничният статус, включително чернодробните аминотрансферази, трябва да се наблюдава и инициира подходяща терапия. Забавянето при спиране на лечението с Доват или други заподозрени агенти след появата на свръхчувствителност може да доведе до животозастрашаваща реакция [виж Противопоказания ].

Хепатотоксичност

Съобщава се за чернодробни нежелани събития при пациенти, получаващи режим на съдържание на долютегравир [виж Нежелани реакции ]. Patients with underlying hepatitis B or C may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations with use of Помощ [see Нежелани реакции ]. In some cases the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or HBV reactivation particularly in the setting where antihepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries hepatitis и acute liver failure have also been reported in patients receiving a dolutegravir-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to liver transplant has been reported with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir и lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози, включително ламивудин (компонент на Доват). По -голямата част от тези случаи са били при жени. Женският пол и затлъстяване могат да бъдат рискови фактори за развитието на млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза при пациенти, лекувани с антиретровирусни нуклеозидни аналози. Следете отблизо, когато прилагате Доват на всеки пациент с известни рискови фактори за чернодробно заболяване. Лечението с Dovato трябва да бъде суспендирано при всеки пациент, който развива клинични или лабораторни находки, предполагащи млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност, която може да включва хепатомегалия и стеатоза дори при липса на маркирана повишаване на трансаминазата.

Риск от нежелани реакции или загуба на вирусологичен отговор поради лекарствени взаимодействия

Съвместното приложение на Доватто и други лекарства може да доведе до известни или потенциално значими лекарствени взаимодействия, някои от които могат да доведат до [виж Противопоказания Лекарствени взаимодействия ::

• Загуба на терапевтичен ефект от Доватто и възможно развитие на резистентност.
• Възможни клинично значими нежелани реакции от по -големи експозиции на съвместни лекарства.

Вижте таблица 5 за стъпки за предотвратяване или управление на тези възможни и известни значителни лекарствени взаимодействия, включително препоръки за дозиране. Помислете за потенциала за лекарствени взаимодействия преди и по време на терапията с Dovato Review Coadministreded лекарства по време на терапия с Dovato и наблюдавайте нежеланите реакции, свързани с съвместните лекарства.

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително Dovato. По време на началната фаза на комбинирани пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като микобактерий авиум инфекция цитомегаловирус Pneumocystis jirovecii пневмония [PCP] или туберкулоза), която може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Съобщава се също, че автоимунните разстройства (като полимиозит на болестта на гробовете и синдрома на Guillain-Barrà ©) се срещат при установяване на имунна възстановяване; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на лечението.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Появане на устойчив на ламивудин HBV In Hepatitis B Co-infection

Посъветвайте всички пациенти с HIV-1 да бъдат тествани за наличие на HBV преди или при започване на Доват. Съветвайте пациентите, инфектирани с HIV-1 и HBV, че появата на варианти на HBV, свързани с резистентност към ламивудин, е съобщено при заразени с ХИВ-1 субекти, които са получили антиретровирусни режими, съдържащи ламивудин. Посъветвайте пациентите, инфектирани с HIV-1 и HBV, които се лекуват с Доват, за да обсъдят със своя доставчик на здравни грижи, ако трябва да се вземе предвид допълнително лечение за подходящо лечение на хроничен HBV [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Тежки остри обостряния на хепатит при пациенти с HBV ко-инфекция

Посъветвайте всички пациенти с HIV-1 да бъдат тествани за наличие на HBV преди или при започване на Доват. Консултирайте пациентите, инфектирани с HIV-1 и HBV, че влошаването на чернодробните заболявания е възникнало в някои случаи, когато лечението с ламивудин е прекратено. Посъветвайте пациентите да обсъждат всички промени в режима със своя доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Свръхчувствителност Reactions

Посъветвайте пациентите незабавно да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако развият обрив. Инструктирайте пациентите незабавно да спрат да приемат Доват и да потърсят медицинска помощ, ако развият обрив, свързан със някой от следните симптоми, тъй като това може да е признак на по -сериозна реакция като тежка свръхчувствителност: треска; като цяло лошо чувство; изключителна умора; мускулни или ставни болки; мехури или пилинг на кожата; устни мехури или лезии; възпаление на очите; подуване на лицето; Подуване на очите устни Език или уста; дишаща трудност; и/или признаци и симптоми на чернодробни проблеми (например пожълтяване на кожата или белите на очите; тъмна или чаено оцветена урина; палекурирани изпражнения или движения на червата; гадене; повръщане; загуба на апетит; или болка в болката или чувствителност от дясната страна под ребрата). Съветвайте пациентите, че ако се появи свръхчувствителност, те ще бъдат подредени отблизо лабораторни тестове, ще бъдат подредени и ще бъде започнат подходяща терапия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хепатотоксичност

Информирайте пациентите, че е докладвана хепатотоксичност при Dolutegravir компонент на Dovato [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity during therapy with Помощ is recommended.

Млечна ацидоза/хепатомегалия със стеатоза

Информирайте пациентите, че някои лекарства за ХИВ, включително Dovato, могат да причинят рядко, но сериозно състояние, наречено лактатна ацидоза с уголемяване на черния дроб (хепатомегалия) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия

Помощ may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за признаци и симптоми на инфекция, тъй като възпалението от предишна инфекция може да се появи скоро след комбинирана антиретровирусна терапия, включително Dovato [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Регистър на бременността

Информирайте пациентите, че има антиретровирусен регистър за бременност, за да наблюдават резултатите от плода при тези, изложени на Доват по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1â€negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-1â€positive infants) and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Използване в конкретни популации ].

Пропуснато доза

Инструктирайте пациентите, че ако пропуснат доза Доват да го приемат веднага щом си спомнят. Съветват пациентите да не удвоят следващата си доза или да приемат повече от предписаната доза [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенност

Долутегравир

Двугодишните канцерогенни изследвания при мишки и плъхове са проведени с Dolutegravir. Мишките се прилагат дози до 500 mg/kg, а плъховете се прилагат дози до 50 mg/kg. При мишки не се наблюдават значително увеличение на честотата на свързаните с лекарството новообразувания при най-високите тествани дози, което води до експозиции на Dolutegravir AUC приблизително 26 пъти по-високи от тези при хората при препоръчителната доза. При плъхове не се наблюдават увеличаване на честотата на свързаните с лекарството новообразувания при най-високата тествана доза, което води до експозиции на Dolutegravir AUC 17 пъти по-висока от тези при хората при препоръчителната доза.

Ламивудин

Дългосрочните канцерогенни изследвания с ламивудин при мишки и плъхове не показват данни за канцерогенния потенциал при експозиции до 12 пъти (мишки) и 57 пъти (плъхове) на човешките експозиции при препоръчителната доза.

Мутагенност

Долутегравир

Долутегравир was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay in a mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Ламивудин

Ламивудин was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay и clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Ламивудин was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay и in an assay for unscheduled DNA synthesis in rat liver.

Увреждане на плодовитостта

Долутегравир or lamivudine did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 44 or 112 times respectively higher than the exposures in humans at the recommended dose.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при индивиди, изложени на Довато по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Data from two ongoing birth outcome surveillance studies in Botswana and Eswatini which together include over 14000 individuals evaluated during pregnancy show similar prevalence of neural tube defects among infants born to individuals taking dolutegravir at the time of conception compared to those born to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens at conception or infants born to HIV-negative individuals (see Данни ).

По време на бременността няма достатъчно човешки данни за употребата на Доват за бременност, за да се оцени окончателно рискът, свързан с наркотиците, за вродени дефекти и спонтанен аборт. Въпреки това наличните човешки данни от APR с отделните компоненти на Доват не показват повишен риск от вродени дефекти (виж Данни ). The background risk for major birth defects for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major birth defects и miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% и 15% to 20% respectively.

В проучванията за възпроизвеждане на животни не се наблюдават доказателства за неблагоприятни резултати от развитието (включително дефекти на невралната тръба) при долютегравир при системни експозиции (AUC) по -малко от (зайци) и 50 пъти (плъхове) експозицията при хора при препоръчителната човешка доза (RHD) (виж Данни ). Oral administration of lamivudine to pregnant rabbits during organogenesis resulted in embryolethality at systemic exposure (AUC) similar to the RHD; however no adverse developmental effects were observed with oral administration of lamivudine to pregnant rats during organogenesis at plasma concentrations (Cmax) 35 times the RHD (see Данни ).

За какво се използва Chlor trimeton

Данни

Човешки данни:

Долутегравир

Наблюдателни проучвания: Първият междинен анализ от продължаващо проучване за наблюдение на резултатите от раждането в Ботсвана идентифицира връзка между долутегравир и повишен риск от дефекти на невралната тръба, когато Долутегравир се прилага в момента на зачеване и в ранна бременност. Проведен е последващ анализ въз основа на по-голяма кохорта от проучването за наблюдение на резултатите от раждането в Ботсвана и включва над 9460 индивида, изложени на долютегравир при зачеване 23664 индивиди, изложени на бездомни схеми, съдържащи безрегири, и 170723 ХИВ-отрицателни индивиди. Разпространението на дефектите на невронните тръби при кърмачета, доставени на индивиди, приемащи долютегравир при зачеване, е 0,11% (95% CI: 0,05-0,19%). Наблюдаваната честота на разпространение не се различава значително от тази на бебетата, доставени на лица, приемащи без допусти, съдържащи режими (NULL,11% 95% CI: 0,07-0,16%) или при ХИВ-отрицателни индивиди (NULL,06% 95% CI: 0,05-0,08%).

Проучването на резултатите от раждането на Eswatini включва 9743 индивида, изложени на Долутегравир при зачеване 1838 индивиди, изложени на режими, съдържащи без допусти, и 32259 ХИВ-отрицателни бременни индивиди. Разпространението на дефектите на невронните тръби при кърмачета, доставени на индивиди, приемащи долутегравир при зачеване, е 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Наблюдаваната честота на разпространение не се различава значително от тази на бебетата, доставени на лица, приемащи без допусти, съдържащи режими (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) или при ХИВ-отрицателни индивиди (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Наблюдаваното разпространение на дефектите на невронните тръби при кърмачета, доставени на индивиди, приемащи без допусти, съдържащи режими, има широк интервал на доверие поради ниския размер на извадката.

Ограниченията на тези проучвания за наблюдение на резултатите от раждането включват недостатъчни данни, за да се определи дали базовите характеристики са балансирани между изследваните групи или за оценка на други фактори, като използването на фолиева киселина по време на предубеждението или периодите на първия триместър.

Антиретровирусен регистър за бременност

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravircontaining regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Излагане на втора/трета триместър на режими, съдържащи долутегравир. В американската референтна популация на Метрополитън Програма за вродени дефекти в Атланта (MACDP) процентът на равен дефект на фона е 2,7%.

Долутегравир has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Ugиa и South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg веднъж дневно the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51to 2.11) (n = 15).

Ламивудин: Based on prospective reports to the APR of exposures to lamivudine during pregnancy resulting in live births (including over 5600 exposed in the first trimester и over 7500 exposed in the second/third trimester) there was no difference between the overall risk of birth defects for lamivudine compared with the background birth defect rate of 2.7% in the U.S. reference population of the MACDP. The prevalence of defects in live births was 3.1% (95% CI: 2.6% to 3.6%) following first trimester exposure to lamivudine-containing regimens и 2.9% (95% CI: 2.5% to 3.3%) following second/third trimester exposure to lamivudine-containing regimens.

Ламивудин pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trials assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg два пъти дневно with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 150 mg два пъти дневно with zidovudine и 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Ламивудин concentrations were generally similar in maternal neonatal и umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes и confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9-fold (1.2- to 12.8-fold) greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Данни за животните

Долутегравир: Долутегравир was administered orally to pregnant rats и rabbits (up to 1000 mg/kg/day) on Gestation Days 6 to 17 и 6 to 18 respectively и also to rats on Gestation Day 6 to Лактация/Postpartum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats и rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans at the RHD и in rats were approximately 50 times the exposure in humans at the RHD. In the rat pre/postnatal development study decreased body weight of the developing offspring was observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 50 times human exposure at the RHD).

Ламивудин: Ламивудин was administered orally to pregnant rats (at 90 600 и 4000 mg/kg/day) и rabbits (at 90 300 и 1000 mg/kg/day и at 15 40 и 90 mg/kg/day) during organogenesis (on Gestation Days 7 through 16 [rat] и 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats и rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the RHD. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at systemic exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the RHD. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- и postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 и 4000 mg/kg/day (from prior to mating through Postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility и reproductive performance was not affected by the maternal administration of lamivudine.

Лактация

Обобщение на риска

Долутегравир и lamivudine are present in human milk. There is no information on the effects of Помощ or the components of Помощ on the breastfed infant or the effects of the drugs on milk production.

Потенциалните рискове от кърменето включват: (1) предаване на ХИВ-1 (при отрицателни деца на ХИВ-1) (2) развитие на вирусна резистентност (при ХИВ-1, положителни бебета) и (3) нежелани реакции при кърма, подобни на тези, наблюдавани при възрастни.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Dovato за лечение на HIV-1 инфекция са установени при юноши на възраст 12 години и по-възрастни и с тегло поне 25 kg. Използването на Dovato за тази индикация се подкрепя от танцово изпитване при юноши на лечение и доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания при възрастни Gemini-1 Gemini-2 (възрастни лечение-ъфве) и танго (вирусологично потиснати възрастни) [виж възрастни Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ]. Overall the safety и efficacy data in adolescent subjects from the DANCE trial were comparable to those observed in adults и there was no clinically significant difference in exposure for the components of Помощ [see Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Безопасността и ефикасността на Dovato не са установени при педиатрични пациенти на възраст под 12 години или с тегло под 25 kg.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на Dovato не включват достатъчен брой субекти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло трябва да се внимава при прилагането на Доват при пациенти в напреднала възраст, отразяващи по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Помощ is not recommended for patients with creatinine clearance <30 mL/min because Помощ is a fixed-dose combination и the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of lamivudine a component of Помощ is required for patients with creatinine clearance <30 mL/min then the individual components should be used.

Пациентите с креатинин клирънс между 30 и 49 ml/min, приемащи Dovato, могат да изпитат 1,6- до 3,3 пъти по-висока експозиция на ламивудин (AUC), отколкото пациенти с креатинин клирънс ≥50 ml/min. Няма данни за безопасност от рандомизирани контролирани проучвания, сравняващи Доват с отделните компоненти при пациенти с креатинин клирънс между 30 и 49 ml/min, които са получили коригирана с доза ламивудин. В оригиналните регистративни изпитвания на ламивудин в комбинация с по -високите експозиции на ламивудин от Зидовудин се свързват с по -високи проценти на хематологични токсичности (неутропения и анемия), въпреки че прекратяването поради неутропения или анемия се наблюдава при всяка при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия при всяка от неутропения или анемия всяка <1% of subjects. Patients with a sustained creatinine clearance between 30 и 49 mL/min who receive Помощ should be monitored for hematologic toxicities. If new or worsening neutropenia or anemia develop dose adjustment of lamivudine per lamivudine prescribing information is recommended. If lamivudine dose adjustment is indicated Помощ should be discontinued и the individual components should be used to construct the treatment regimen.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата на Довато при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (резултат от дете-прехраната A или B). Dolutegravir не е изследван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на деца в Pugh C); Следователно Dovato не се препоръчва за пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Информация за предозиране за Доват

Няма известно специфично лечение на предозиране с Доват. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван и да се приложи стандартно поддържащо лечение, както се изисква.

Долутегравир

Тъй като Dolutegravir е силно свързан с плазмените протеини, е малко вероятно той да бъде отстранен значително от диализа.

Ламивудин

Тъй като незначително количество ламивудин се отстранява чрез (4-часова) хемодиализа непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа и автоматизирана перитонеална диализа, не е известно дали непрекъснатата хемодиализа би осигурила клинична полза при събитие за предозиране на ламивудин.

Противопоказания за Доват

Помощ is contraindicated in patients:

• с предишна реакция на свръхчувствителност към долутегравир [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] или ламивудин.
• Получаване на дофетилид поради потенциала за повишени плазмени концентрации на дофетилид и риск от сериозни и/или животозастрашаващи събития [виж Лекарствени взаимодействия ].

Клинична фармакология for Dovato

Механизъм на действие

Помощ is a fixed-dose combination of the HIV-1 antiretroviral agents dolutegravir и lamivudine [see Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът от комбинираната терапия като Доват или ламивудин, даден самостоятелно на QT интервала, не е проучен. При доза суспензия от 250 mg (експозиции приблизително 3 пъти тази на дозата от 50 mg веднъж дневно в стабилно състояние) долютегравир, даден самостоятелно, не удължава интервала на QTC в някаква клинично значима степен.

Ефекти на Dolutegravir върху бъбречната функция

Не е наблюдавана клинично значима връзка на експозицията на долютегравир върху скоростта на гломерулна филтрация или ефективния бъбречен плазмен поток. Ефектът на Dolutegravir върху бъбречната функция се оценява в рандомизирано с 3-рамо 3-рамо плацебо-контролирано изпитване при здрави субекти (n = 37), които получават Dolutegravir 50 mg веднъж дневно (n = 12) dolutegravir 50 mg два пъти дневно (n = 13) или плацебо веднъж дневно (n = 12) за 14 дни.

Фармакокинетика

Параметрите на Cmax Ctrough и Auctau на компонентите на Dovato са дадени в таблица 6.

Таблица 6: Â

Абсорбционното разпределение и елиминиращото фармакокинетични параметри на компонентите на Dovato са дадени в таблица 7.

Таблица 7: Фармакокинетични свойства на компонентите на Доватто

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на компонентите на Dovato въз основа на възрастовия пол или раса. Фармакокинетичните данни за Dolutegravir и Lamivudine при лица на възраст 65 години и повече са ограничени.

Пациенти с бъбречно увреждане

Фармакокинетиката за отделните компоненти на Dovato са оценени при пациенти с бъбречно увреждане. Вижте САЩ, предписваща информация за отделните компоненти Tivicay (Dolutegravir) и Epivir (Lamivudine).

Пациенти с чернодробно увреждане

Фармакокинетиката за отделните компоненти на Dovato са оценени при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане. Вижте САЩ, предписваща информация за отделните компоненти Tivicay (Dolutegravir) и Epivir (Lamivudine).

Педиатрични субекти

При подрастващите, получаващи Dovato Dolutegravir и Lamivudine, са по -високи в сравнение с възрастните; Въпреки това разликите в експозицията не се считат за клинично значими. Експозициите на ламивудин и долютегравир са в рамките на наблюдаваните диапазони в препоръчителните дози при възрастни и педиатрия, получаващи индивидуалните компоненти на Доват (Таблица 8).

Таблица 8: Фармакокинетични параметри след Доват при юношески лица на възраст от 12 до 18 години с тегло поне 25 kg (n = 32)

Бременни жени

Ламивудин: Ламивудин pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Ламивудин pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults и in postpartum women. Ламивудин concentrations were generally similar in maternal neonatal и umbilical cord serum samples.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства с Доват. Изследванията за взаимодействие с лекарства, описани по -долу, са проведени с Dolutegravir или Lamivudine, когато се използват самостоятелно. Таблица 9 обобщава ефектите на Dolutegravir върху фармакокинетиката на съвместните лекарства. Таблица 10 обобщава ефекта на други лекарства върху фармакокинетиката на долутегравир, когато се използва самостоятелно и таблица 11 обобщава ефекта на сорбитола върху фармакокинетиката на ламивудин, когато се използва самостоятелно.

Таблица 9: Ефект на долутегравир върху фармакокинетиката на съвместните лекарства

Не са клинично значими разлики във фармакокинетиката на тенофовир (органичен анион транспортер [OAT] 1 и OAT3 субстрати) или пара-амино хиптурат (OAT1 и OAT3 субстрати), когато се съвместно с долутегравир.

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на триметоприм/сулфаметоксазол при съвместно предаване с ламивудин.

Таблица 10: Ефект на съвместни лекарства върху фармакокинетиката на Долутегравир

Таблица 11: Ефект на сорбитола върху фармакокинетиката на ламивудин

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на ламивудин при съвместно предаване с триметоприм (Mate1 Mate2-K и OCT2 инхибитор)/сулфаметоксазол интерферон Alfa или рибавирин.

In vitro проучвания, при които потенциалът за взаимодействие на лекарството не е оценен допълнително клинично

Долутегравир: Долутегравир does not inhibit CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 or CYP3A. Долутегравир does not induce CYP1A2 CYP2B6 or CYP3A4.

Долутегравир is a substrate of UGT1A3 и UGT1A9. Долутегравир does not inhibit UGT1A1 or UGT2B7.

Долутегравир is a substrate of BCRP и P-gp. Долутегравир does not inhibit P-gp BCRP bile salt export pump (BSEP) organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1 OATP1B3 OCT1 multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. Долутегравир is not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Ламивудин: Ламивудин is a substrate of P-gp и BCRP. Ламивудин does not inhibit OATP1B1/3 BCRP P-gp MATE1 MATE2-K OCT1 OCT2 or OCT3.

Микробиология

Механизъм на действие

Долутегравир

Долутегравир inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site и blocking the strи transfer step of retroviral DNA integration which is essential for the HIV replication cycle. Strи transfer biochemical assays using purified recombinant HIV-1 integrase и pre-processed substrate DNA resulted in IC50 values of 2.7 nM и 12.6 nM.

Ламивудин

Ламивудин is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Антивирусна активност в клетъчната култура

Долутегравир

Долутегравир exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type HIV-1 with mean concentrations of drug necessary to affect viral replication by 50 percent (EC50) values of 0.5 nM (0.21 ng/mL) to 2.1 nM (0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) и MT-4 cells.

Долутегравир exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Долутегравир demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of HIV-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A-G] и 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM for HIV-1. Долутегравир EC50 values against three HIV- 2 clinical isolates in PBMC assays ranged from 0.09 nM to 0.61 nM.

Ламивудин

Антивирусната активност на ламивудин срещу ХИВ-1 се оценява в редица клетъчни линии, включително моноцити и PBMC, използвайки стандартни анализи на чувствителност. Стойностите на EC50 бяха в диапазона от 3 до 15000 nm (1 nm = 0,23 ng/ml). Стойностите на EC50 на ламивудин срещу различни HIV-1 кладове (A-G) и вируси от група O варират от 1 до 120 nm и срещу HIV-2 изолати от 3 до 120 nm в PBMCs.

Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни средства

Нито Dolutegravir, нито Lamivudine са антагонистични към всички тествани анти-ХИВ агенти.

Съпротива

Клетъчна култура

Долутегравир: Долутегравир-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type HIV-1 strains и clades. Amino acid substitutions emerged in different passages; the substitution G118R emergence conferred decreased susceptibility to dolutegravir of 10-fold while substitutions E92Q S153F or Y G193E or R263K conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Ламивудин: HIV-1 resistance to lamivudine involves the development of a M184V or M184I amino acid change close to the active site of the viral RT. This variant arises both in cell culture и in HIV-1â€infected patients treated with lamivudine-containing antiretroviral therapy. Substitutions M184V or I confer high-level resistance to lamivudine.

Клинични субекти: На 144-та седмица от 12-те лица в групата Dolutegravir Plus Lamivudine или 9-те лица в Dolutegravir Plus TDF/FTC група, които се срещнаха с дефинираните от протокол потвърдени вирусологични критерии за оттегляне в събраните Gemini-1 и Gemini-2 проучвания.

Нито един субект, който е получил Dovato в изпитанието Tango, не отговаря на дефинираните от протокол потвърдени критерии за оттегляне на вируса до седмица 144. Не е открит възникващи инсти- или NRTI-резистентност чрез генотипни или фенотипни анализи на последния изолат на лечение от един субект, който е получил Dovato с HIV-1 RNA ≥400 копия/ML при оттегляне. Не е открита възприемаща резистентност чрез генотипични или фенотипни анализи на HIV-1 интеграза протеаза или обратна транскриптаза по време на вирусологична недостатъчност при 3 лица в рамото на TBR, които отговарят на потвърдените критерии за оттегляне на вируса.

Кръстосано съпротивление

Долутегравир

Чувствителността на долутегравир е тествана срещу 60 Insti-устойчиви SiteRisted Mutant HIV-1 вируси (28 с единични замествания и 32 с 2 или повече замествания). Единичните замествания на InSti-резистентност T66K I151L и S153Y предоставят> 2-кратно намаляване на чувствителността към долутегравир (диапазон: 2,3 пъти до 3,6 пъти от справка). Комбинации от множество замествания T66K/L74M; E92q/n155h; G140C/Q148R; G140S/Q148H R или K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 и заместванията при E138/G140/Q148 показват> 2-кратно понижение на чувствителността към долюция (обхват: 2,5 пъти до 21 пъти от справка).

Ламивудин

Cross-resistance conferred by the M184V or I RT has been observed within the NRTI class of antiretroviral agents. The M184V or I substitution confers resistance to emtricitabine and to abacavir which selects M184V or I plus additional RT substitutions K65R L74V and Y115F. Zidovudine maintains its antiretroviral activities against lamivudine-resistant HIV-1. Abacavir and tenofovir maintain antiretroviral activity against lamivudine-resistant HIV- 1 harboring only the M184V or I substitution.

Клинични изследвания

Описание на клиничните изпитвания

Ефикасността и безопасността на Доват са оценени в проучванията, обобщени в таблица 12.

Таблица 12: Изпитвания, проведени с Доват при ХИВ-1, заразени субекти

Клиничното изпитване води до ХИВ-1 € заразени възрастни субекти без антиретровирусно лечение история

Gemini-1 и Gemini-2 са идентични 148-седмични фаза 3 рандомизирани многоцентрови изпитания за невишеност на паралелна група. Общо 1433 възрастни за заразени ХИВ-1 без антиретровирусна история на лечението са получили лечение в изпитванията. Субектите бяха записани с скрининг плазмен HIV-1 РНК от 1000 до ≤500000 копия/ml и без данни за големи резистентни мутации или доказателства за HBV инфекция. Субектите бяха рандомизирани да получават режим на 2 лекарства от Tivicay 50 mg плюс епивир 300 mg, прилаган веднъж дневно или tivicay 50 mg плюс трува с фиксирана доза, прилаган веднъж дневно. Основната крайна точка на ефикасността за всяко изпитване на Близнаци беше делът на субектите с плазмена ХИВ-1 РНК <50 copies/mL at Седмица 48 (Snapshot algorithm) who were rиomized и treated.

В началото на обединения анализ средната възраст на субектите е 33 години 15% женска 69% бели 9% са CDC стадий 3 (СПИН) Средната плазмена ХИВ-1 РНК е 4,4 лог ₁₀ Копия/ml 20% са имали HIV-1 RNA> 100000 копия/ml средният брой на CD4 клетките е 432 клетки/mm³, а 8% са имали брой на CD4 клетки ≤200 клетки/mM³; Тези характеристики бяха сходни между изпитванията и оръжията за лечение във всяко изпитване.

Седмица 144 Резултати (включително резултатите от ключови базови ковариати) за обединените изпитвания Gemini-1 и Gemini-2 са показани в таблица 13. Резултатите от обединения анализ са в съответствие с резултатите от отделните изпитвания, за които вторичната крайна точка е разликата в пропорция на субектите с плазмената ХИВ-1 РНК <50 copies/mL at Седмица 144 based on the Snapshot algorithm for Tivicay Plus Epivir versus Tivicay Plus Truvada. The proportions of subjects with plasma ХИВ-1 РНК <50 copies/mL in the group receiving Tivicay Plus Epivir versus Tivicay Plus Truvada were 79% и 83% respectively in GEMINI-1 и 84% in both treatment arms of GEMINI-2. The adjusted difference was -3.6% (95% CI: -9.4% 2.1) for GEMINI-1 и 0.0% (95% CI: -5.3% 5.3%) for GEMINI-2. At Седмица 144 no subjects who met the protocol-defined confirmed virologic withdrawal criteria had any treatment-emergent substitutions associated with resistance to dolutegravir or NRTIs.

Таблица 13: Събрани вирусологични резултати от рандомизирано лечение на заразени с ХИВ-1 възрастни без антиретровирусна история на лечение в изпитвания Gemini-1 и Gemini-2 на седмици 48 и 144 (алгоритъм за моментна снимка)

Основната крайна точка се оценява на 48 -та седмица, а степента на успех на вируса е 91% в групата, получаваща Tivicay Plus Epivir и 93% в групата, получаваща Tivicay Plus Truvada с разлика в лечението от -1,7% (95% CI: -4,4% 1,1%) в събраните данни. Резултатите от обединения анализ са подобни на отделните изпитвания, за които основната крайна точка (пропорция на субектите с плазмена HIV-1 РНК <50 copies/mL at Седмица 48 based on the Snapshot algorithm for Tivicay Plus Epivir versus Tivicay Plus Truvada) was met.

Странични ефекти на витамините от гинко билоба

Коригираната разлика беше -2,6% (95% CI: -6,7% 1,5%) за Gemini -1 и -0,7% (95% CI: -4,3% 2,9%) за Gemini -2.

Регулираната средна промяна от изходната линия в броя на клетките на CD4 въз основа на обединения анализ на 144 -та седмица е 302 клетки/mm³ за групата, получаваща Tivicay Plus Epivir и 300 клетки/mm³ за групата, получаваща Tivicay Plus Truvada.

Клиничното изпитване води до ХИВ-1, заразени вирусологично потиснати възрастни субекти, които са преминали към Доватто

The efficacy of DOVATO in HIV-1â€infected antiretroviral treatment-experienced virologically suppressed subjects is supported by data from a 200-week Phase 3 randomized open-label multicenter parallel-group non-inferiority controlled trial (TANGO). A total of 741 adult HIV-1â€infected subjects who were on a stable suppressive TBR received treatment in the trial. Subjects were randomized in a 1:1 ratio to receive DOVATO once daily or continue with their TBR for up to 148 weeks; at Week 148 the subjects randomized to continue with their TBR were switched to DOVATO once daily. All subjects are followed up to Week 200. Randomization was stratified by baseline third-agent class (protease inhibitor [PI] INSTI or non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI]). The primary efficacy endpoint was the proportion of subjects with plasma HIV-1 RNA ≥50 copies/mL (virologic non-response) at Week 48 (Snapshot algorithm adjusting for randomization stratification factor).

В началото средната възраст на субектите е 39 години 8% са били жени 21% не-бели 5% са CDC клас С (СПИН), а 98% от субектите са имали базов CD4 клетки ≥200 клетки/mm³; Тези характеристики бяха сходни между оръжията за лечение. Субектите, получаващи Dovato и TBR, са били на антиретровирусен режим за медиана съответно 2,8 и 2,9 години преди 1 ден. Повечето субекти са били на интегрален инхибитор на базата на TBR (78% и 80% от субектите, които са получили съответно Dovato и TBR).

В първичния 48 -седмичен анализ <1% of subjects in both arms experienced virologic failure (ХИВ-1 РНК ≥50 copies/mL) at Седмица 48 based on the Snapshot algorithm. Based on a 4% noninferiority margin Помощ was non-inferior to Tbr in the primary analysis (proportion of subjects with plasma ХИВ-1 РНК ≥50 copies/mL) as the upper bound of the 95% CI for the adjusted treatment difference (-1.2% 0.7%) was less than 4%.

На 144-та седмица делът на субектите с ХИВ-1 РНК ≥50 копия/ml (моментна снимка) е 0,3% и 1,3% съответно в раменете за лечение на Dovato и TBR (Таблица 14).

Таблица 14: Вирусологични резултати от рандомизирано лечение в танго изпитване на 48 и 144 седмици при вирусологично потиснати субекти, които преминаха към Dovato

In TANGO treatment outcomes between treatment arms were similar across the stratification factor baseline third-agent class (PI INSTI or NNRTI) and across subgroups by age sex race baseline CD4+ cell count CDC HIV disease stage and countries. The median change from baseline in CD4+ T-cell count at Week 144 was 36.0 cells/mm³ in the DOVATO arm and 35.0 cells/mm³ in the TBR arm.

Клиничното изпитване води до подрастващи субекти

48-седмичната ефикасност на Dovato е оценена в многоцентрово изпитване с отворен етикет (танц) в 30 оценявани лечение-Naïve HIV-1 € заразени юноши на възраст от 12 до по-малко от 18 години и тежащи поне 25 кг. Осемдесет и седем процента (26/30) от субектите са постигнали ХИВ-1 РНК <50 copies/mL at Седмица 48 и the mean increase from baseline in CD4+ cell count was 234 cells/mm³ at Седмица 48 [see Нежелани реакции Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Информация за пациента за Dovato

Помощ
(Doe vah Toe)
(Dolutegravir и Lamivudine) таблетки

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Доват?

Ако имате както инфекция на човешки имунодефицит вирус-1 (HIV-1), така и инфекция с вируса на хепатит В (HBV) Довато може да причини сериозни странични ефекти, включително:

• Устойчив HBV. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви тества за HBV инфекция, преди да започнете лечение с Dovato. Ако имате HIV-1 и хепатит В, HBV може да се промени (мутира) по време на лечението ви с Доват и да стане по-труден за лечение (устойчив). Не е известно дали Доват е безопасен и ефективен при хора, които имат ХИВ-1 и HBV инфекция.
• Влошаване на HBV инфекцията. Ако имате HBV инфекция и вземете Dovato, вашият HBV може да се влоши (Flare-Up), ако спрете да приемате Dovato. Изплащане е, когато вашата HBV инфекция внезапно се върне по-лош от преди.
  • Не изчерпвайте Доват. Попълнете рецептата си или говорете с вашия доставчик на здравни грижи, преди да го няма.
  • Не спирайте Доват, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
  • Ако спрете да приемате Dovato, вашият доставчик на здравни грижи ще трябва да проверява здравето си често и редовно да правите кръвни тестове за няколко месеца, за да проверите функцията на черния си дроб и да наблюдавате вашата HBV инфекция. Може да се наложи да ви даде лекарство за лечение на хепатит Б. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички нови или необичайни симптоми, които може да имате, след като спрете да приемате Доват.

За повече информация относно страничните ефекти вижте какви са възможните странични ефекти на Dovato?

Какво е Dovato?

Помощ is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults и adolescents 12 years of age и older who weigh at least 55 pounds (25 kg):

• които не са получавали лекарства HIV-1 в миналото или
• Да заменят настоящите си лекарства HIV-1, когато техният доставчик на здравни грижи определи, че отговаря на определени изисквания.

HIV-1 е вирусът, който причинява придобит синдром на имунния дефицит (СПИН).

Не е известно дали Доват е безопасен и ефективен при деца на възраст под 12 години или тежи под 55 килограма (25 кг).

Не приемайте Доват, ако вие:

• някога са имали алергична реакция към лекарство, което съдържа долутегравир или ламивудин. Вижте края на тази информация за пациента за пълен списък на съставките в Доват.
• Вземете дофетилид. Приемането на Доват и дофетилид може да причини странични ефекти, които могат да бъдат сериозни или спасителни.

Преди да вземете Dovato, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• са имали или са имали чернодробни проблеми, включително хепатит В или С инфекция.
• имат проблеми с бъбреците.
• са бременни или планират да забременеят. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за ползите и рисковете от лечението с Доват по време на бременност.
• Регистър на бременността. Има регистър на бременността за тези, които приемат Доват по време на бременност. Целта на този регистър е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър.
• са кърмещи или планират да кърмят. Доватта преминава към вашето бебе в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за следните рискове за вашето бебе от кърмене по време на лечение с Dovato:
  • Вирусът на ХИВ-1 може да премине на вашето бебе, ако вашето бебе няма инфекция с ХИВ-1.
  • Вирусът на ХИВ-1 може да стане по-труден за лечение, ако вашето бебе има инфекция с ХИВ-1.
  • Вашето бебе може да получи странични ефекти от Dovato.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки.

Някои лекарства взаимодействат с Доват. Поддържайте списък на вашите лекарства и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с Dovato.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да вземете Доват с други лекарства.

Как да взема Доват?

• Вземете Dovato 1 път на ден точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вземете Доват с или без храна.
• Не сменяйте дозата си или спрете да приемате Доват, без да говорите с вашия доставчик на здравни услуги.
• Ако приемате антиациди слабителни или други лекарства, които съдържат алуминиев магнезий или буферирани лекарства, трябва да се приемат най -малко 2 часа преди или 6 часа след като приемате тези лекарства.
• Ако трябва да приемате добавки с желязо или калций, включително мултивитамини, които съдържат желязо или калций през устата по време на лечение с Доват:
  • Можете да вземете тези добавки едновременно, когато вземете Доват с храна.
  • Ако не приемате тези добавки с Dovato и храна, вземете Доватто поне 2 часа преди или 6 часа след като вземете тези добавки.
• Не пропускайте доза Доват. Ако пропуснете доза Dovato, вземете го веднага щом си спомняте. Не приемайте 2 дози едновременно или приемайте повече от предписаната доза.
• Останете под грижите на доставчик на здравни грижи по време на лечението с Доват.
• Не изчерпвайте Доват. Вирусът в кръвта ви може да се увеличи и вирусът може да стане по -труден за лечение. Когато доставката ви започне да намалява, получете повече от вашия доставчик на здравни грижи или аптека.
• Ако вземете твърде много Dovato, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Dovato?

Помощ can cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Доват?
• Алергични реакции. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете обрив с Dovato. Спрете да приемате Доват и да получите медицинска помощ веднага, ако развиете обрив с някой от следните признаци или симптоми:
  • треска
  • като цяло лошо чувство
  • умора
  • мускулни или ставни болки
  • мехури или рани в устата
  • мехури или пилинг на кожата
  • зачервяване или подуване на очите
  • Подуване на устните на устата или езика
  • проблеми дишането
• Проблеми с черния дроб. Хората с анамнеза за вируса на хепатит В или С могат да имат повишен риск от развитие на нови или влошаващи се промени в определени чернодробни тестове по време на лечението с Dovato. Проблемите с черния дроб, включително чернодробната недостатъчност, са се случили и при хора без анамнеза за чернодробно заболяване или други рискови фактори. Вашият доставчик на здравни услуги може да прави кръвни тестове, за да провери черния си дроб. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някое от следните признаци или симптоми на чернодробни проблеми:
  • кожата ви или бялата част на очите ви пожълтяват (жълтеница)
  • Тъмно или чаено оцветено урина
  • Светлини столове (движения на червата)
  • гадене or повръщане
  • загуба на апетит
  • Болка болки или нежност от дясната страна на стомаха ви
• Твърде много млечна киселина в кръвта ви (млечна ацидоза). Твърде много млечна киселина е сериозна медицинска спешност, която може да доведе до смърт.

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните симптоми, които могат да бъдат признаци на млечна ацидоза:

• • Чувствайте се много слаби или уморени
  • необичайна (не нормална) мускулна болка
  • Проблем с дишането
  • Болки в стомаха with гадене и повръщане
  • Чувствайте се студени, особено в ръцете и краката си
  • Почувствайте се замаяни или светлоглави
  • имат бърз или нередовен сърдечен ритъм
• Млечната ацидоза също може да доведе до тежки чернодробни проблеми, които могат да доведат до смърт. Черният ви дроб може да стане голям (хепатомегалия) и можете да развиете мазнини в черния си дроб (стеатоза). Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някое от признаците или симптомите на чернодробните проблеми, които са изброени по -горе при проблеми с черния дроб. Може да е по -вероятно да получите млечна ацидоза или тежки чернодробни проблеми, ако сте жени или много наднормено тегло (затлъстяване).
• Промените в имунната ви система (синдром на имунната възстановяване) могат да се случат, когато започнете да приемате лекарства HIV-1. Имунната ви система може да се засили и да започне да се бори с инфекции, които са скрити в тялото ви от дълго време. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако започнете да имате нови симптоми, след като започнете да приемате Dovato.
• Най -често срещаните странични ефекти на Dovato включват:
  • главоболие
  • гадене
  • диария
  • Проблем със съня
  • умора
  • безпокойство

Това не са всички възможни странични ефекти на Доват.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Dovato?

• Съхранявайте Dovato под 86 ° F (30 ° C).
• Помощ comes in a child-resistant package.

Дръжте Доват и всички лекарства извън обсега на децата.

Общи information about the safe и effective use of Помощ.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Dovato за условие, за което не е предписано. Не давайте Доват на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Dovato, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Доват?

Активни съставки: Долутегравир и Ламивудин.

Неактивни съставки: Магнезиев стеарат манитол микрокристална целулоза Povidone K29/32 Натриев нишесте гликолат натриев стеарил фумарат.

Таблетният филмов покритие съдържа: Хипромелозен полиетилен гликол титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.