Erbitux

Предупреждение

Сериозни реакции на инфузия и кардиопулмонален арест

Инфузионни реакции: Възникнали сериозни реакции на инфузия при прилагането на Erbitux при приблизително 3% от пациентите в клинични изпитвания с фатални резултати, докладвани за по -малко от 1 на 1000 [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Нежелани реакции ]. Незабавно прекъснете и постоянно прекратете инфузията на Erbitux за сериозни инфузионни реакции [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Cardiopulmonary Arrest: Cardiopulmonary arrest and/or sudden death occurred in 2% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with ERBITUX and radiation therapy in Study 1 and in 3% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with European Union (EU)- approved cetuximab in combination with platinum-based therapy with 5-fluorouracil (5-FU) В проучване 2. Отблизо следете серумните електролити, включително серумен магнезиев калий и калций по време и след прилагане на Erbitux [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Клинични изследвания ].

Описание за Erbitux

Erbitux® (cetuximab) е химерно моноклонално антитяло на човека/мишка, което се свързва специфично с извънклетъчния домен на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор (EGFR). Cetuximab се състои от FV региони на миши анти-EGFR антитяло с човешки IgG1 тежки и кап-светлинни вериги и има приблизително молекулно тегло от 152 kDa. Цетуксимаб се произвежда в клетъчната култура на бозайници (миши миелом). Erbitux е стерилна прозрачна безцветна течност от рН 7,0 до 7,4, която може да съдържа малко количество лесно видими бели аморфни цетуксимабни частици. Erbitux се доставя в концентрация 2 mg/ml в 100 mg (50 ml) или 200 mg (100 ml) флакони за еднократна употреба. Цетуксимаб се формулира в разтвор без консерванти, които съдържат 8,48 mg/ml натриев хлорид 1,88 mg/ml натриев фосфат дибазичен хептахидрат 0,41 mg/ml натриев фосфатен монохидрат и вода за инжектиране на USP.

Използване за Erbitux

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN)

Erbitux® е посочен:

• В комбинация с лъчева терапия за първоначално лечение на локално или регионално напреднал плоскоклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN).
• В комбинация с терапия на базата на платина с флуорурацил за лечение на първа линия на пациенти с повтаряща се локорегионална болест или метастатичен SCCHN.
• Като едноагент за лечение на пациенти с повтарящ се или метастатичен SCCHN, за когото предишната терапия на базата на платина се е провалила.

K-RAS див тип EGFR-експресиращ колоректален рак (CRC)

Erbitux е показан за лечение на рецептор за епидермален растежен фактор на K-RAS (EGFR)-експресиращ метастатичен колоректален рак (MCRC), определен от одобрен от FDA тест [виж Доза и приложение ::

• В комбинация с Folfiri (Irinotecan Fluorouracil leucovorin) за третиране от първа линия
• В комбинация с иринотекан при пациенти, които са огнеупорни към иринотекан на базата на иринотекан Химиотерапия
• Като едноагент при пациенти, които са се провалили на оксалиплатин и иринотекан на базата на химиотерапия или които са непоносими към иринотекан.

Ограничения на употребата

Erbitux не е показан за лечение на рак на колоректалния рак на RAS или когато резултатите от тестовете за мутация на RAS са неизвестни [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

BRAF V600E Мутационно-положителен метастатичен колоректален рак (CRC)

Erbitux е показан в комбинация с Encorafenib за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален рак (CRC) с мутация на BRAF V600E, както е открит чрез одобрен от FDA тест след предишна терапия [виж Доза и приложение ].

Дозировка за Erbitux

Подбор на пациента

Изберете пациенти с метастатичен колоректален рак (CRC) за лечение с Erbitux въз основа на наличието на:

• RAS див тип EGFR-експресиращ CRC [виж Клинични изследвания ] или
• BRAF V600E Мутационно-позитивен метастатичен CRC [виж Клинични изследвания ]

Информация за одобрените от FDA тестове за откриване на K-RAS или BRAF V600E мутации при CRC при пациенти с метастатичен CRC е достъпна на: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Препоръчителна доза за плоскоклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN)

В комбинация с лъчева терапия

• Първоначална доза: 400 mg/m², прилагана като 120-минутна интравенозна инфузия една седмица преди започване на курс на лъчева терапия.
• Следващи дози: 250 mg/m², прилагани като 60-минутна инфузия всяка седмица за продължителността на лъчевата терапия (6 € 7 седмици).
• Пълна администрация на Erbitux 1 час преди лъчевата терапия.

Като едноагент или в комбинация с терапия на базата на платина и флуорурацил

Администрирайте Erbitux като едноагент или в комбинация с терапия на базата на платина и флуорурацил в седмичен или двуседмичен график.

Седмична доза

• Първоначална доза: 400 mg/m², прилагана като 120-минутна интравенозна инфузия
• Следващи дози: 250 mg/m², прилагани като 60-минутна инфузия всяка седмица

ДОЗИКА НА ДВИВЕЙСКАТА

• Първоначални и следващи дози: 500 mg/m², прилагани като 120-минутна интравенозна инфузия на всеки 2 седмици

Пълна администрация на Erbitux 1 час преди терапията на базата на платина с флуорурацил. Продължете лечението до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Препоръчителна доза за колоректален рак (CRC)

Като едноагент или в комбинация с иринотекан или folfiri (Irinotecan Fluorouracil leucovorin)

Администрирайте Erbitux като едноагент или в комбинация с иринотекан или Folfiri (Irinotecan Fluorouracil leucovorin) по седмичен или двуседмичен график.

Седмична доза

• Първоначална доза: 400 mg/m², прилагана като 120-минутна интравенозна инфузия
• Следващи дози: 250 mg/m², прилагани като 60-минутна инфузия всяка седмица

ДОЗИКА НА ДВИВЕЙСКАТА

• Първоначални и следващи дози: 500 mg/m², прилагани като 120-минутна интравенозна инфузия на всеки 2 седмици

Пълна администрация на Erbitux 1 час преди Irinotecan или Folfiri. Продължете лечението до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност

В комбинация с енкорафениб

• Препоръчителната първоначална доза е 400 mg/m², прилагана като 120-минутна интравенозна инфузия в комбинация с енкорафениб.
• Препоръчителната последваща доза е 250 mg/m² седмично като 60-минутна инфузия в комбинация с енкорафениб до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Вижте информацията за предписването на Encorafenib за препоръчителна информация за дозата на Encorafenib.

Премикация

Пресмедикира с антагонист на хистамин-1 (H1) рецептор Интравенозно 30 € 60 минути преди първата доза или последващи дози, както се счита за необходими [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Доза Modifications For Нежелана реакцияs

Намалете забавянето или прекратяването на Erbitux за управление на нежеланите реакции, както е описано в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата за нежелани реакции

Подготовка за администрация

• Разтворът трябва да бъде ясен и безцветно и може да съдържа малко количество лесно видими бели аморфни цетуксимабни частици. Не треперете и не се разреждайте.
• Визуално проверявайте за чуждестранни прахови частици и обезцветяване преди администрирането, когато разтворът и контейнерът разрешават. Не използвайте, ако решението е обезцветено облачно или съдържа чужда прахови частици.
• Не прилагайте Erbitux като интравенозен натиск или болус.
• Администрирайте чрез инфузионна помпа или помпа за спринцовка. Не надвишавайте скорост на инфузия от 10 mg/min.
• Администрирайте чрез ниско съдържание на протеини 0,22-микрометър в линия за вграден филтър.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Инжектиране: 100 mg/50 ml (2 mg/ml) или 200 mg/100 ml (2 mg/ml) като ясен безцветен разтвор във флакон с една доза.

Erbitux® (cetuximab) инжекция е стерилен прозрачен безцветен разтвор без консервант в 2 mg/ml еднодозов флакон, доставен по следния начин:

100 mg/50 ml индивидуално опаковани в картонена опаковка ( NDC 66733-948-23)
200 mg/100 ml индивидуално опаковани в картонена опаковка ( NDC 66733-958-23)

Съхранение и обработка

• Съхранявайте флаконите при охлаждане при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F).
• Не замръзвайте и не разклатете.
• Повишеното образуване на частици може да възникне при температури при или под 0 ° C (32 ° F).
• Изхвърлете всички останали разтвори в инфузионния контейнер след 8 часа при контролирана стайна температура или след 12 часа при 2 ° C до 8 ° C
• Изхвърлете всяка неизползвана част от флакона.

Произведено от Imclone LLC, изцяло дъщерно дружество на Eli Lilly and Company Branchburg NJ 08876 USA Eli Lilly and Company Indianapolis през 46285 САЩ. Ревизиран: септември 2021 г.

Странични ефекти за Erbitux

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Инфузионни реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Кардиопулмонален арест [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Белодробна токсичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Дерматологична токсичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Хипомагнезиемия и аномалии на електролит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните, описани в предупреждения и предпазни мерки, отразяват излагането на Erbitux при 1373 пациенти с SCCHN или CRC, записани в клинични изпитвания и лекувани в препоръчителната доза за медиана от 7 до 14 седмици [виж Клинични изследвания ]. The most common adverse reиtions in clinical trials with ERBITUX as a single-agent or in combination with radiotherapy or Химиотерапия [Folfiri irinotecan and 5-fluorourиil/platinum] (incidence ≥25%) include cutaneous adverse reиtions (including обрив pruritus and Промяна на ноктите) главоболие диария and infection.

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN)

В комбинация с лъчева терапия

Безопасността на Erbitux в комбинация с лъчева терапия в сравнение само с лъчевата терапия е оценена в Bonner. Описаните по -долу данни отразяват излагането на Erbitux при 420 пациенти с локално или регионално напреднал SCCHN. Erbitux се прилага при препоръчителната доза (400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично). Пациентите са получили медиана от 8 инфузии (диапазон 1 до 11) [виж Клинични изследвания ].

Таблица 2 предоставя честотата и тежестта на нежеланите реакции в Bonner.

Таблица 2: Избрани нежелани реакции при ≥10% от пациентите с локорегионално напреднал SCCHN (Bonner) ^a

Общата честота на токсичностите на късна радиация (всяка степен) е по -висока за пациенти, получаващи Erbitux в комбинация с лъчева терапия в сравнение само с лъчева терапия. Следните места са засегнати: слюнчените жлези (65% срещу 56%) ларинкса (52% срещу 36%) подкожна тъкан (49% срещу 45%) лигавица (48% срещу 39%) езофаг (44% срещу 35%) кожа (42% срещу 33%). Честотата на токсичностите от 3 или 4 за късна радиация е подобна

между радиационната терапия само и Erbitux с групи за радиационно лечение.

В комбинация с терапия на базата на платина и флуорурацил

Безопасността на продукт от цетуксимаб в комбинация с терапия на базата на платина и флуорурацил или терапия на базата на платина и само флуорурацил е оценена само в екстремна. Описаните по -долу данни отразяват излагането на продукт на цетуксимаб при 434 пациенти с повтаряща се локорегионална болест или метастатична SCCHN. Тъй като Erbitux предоставя приблизително 22% по -висока експозиция спрямо продукта на Cetuximab, предоставените по -долу данни могат да подценяват честотата и тежестта на нежеланите реакции, предвидени с Erbitux за тази индикация; Въпреки това, поносимостта на препоръчителната доза се подкрепя от данни за безопасност от допълнителни проучвания на Erbitux [виж Клинична фармакология ]. CetuximAB was administered intravenously at a dosage of 400 mg/m² for the initial dose followed by 250 mg/m² weekly. Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 89) [see Клинични изследвания ].

Таблица 3 осигурява честотата и тежестта на нежеланите реакции в крайност.

Таблица 3: Избрани нежелани реакции при ≥10% от пациентите с повтаряща се локорегионална болест или метастатична SCCHN (екстремна) ^a

За сърдечни разстройства приблизително 9% от пациентите при двете лечебни оръжия в екстремно преживяване на сърдечно събитие. По -голямата част от тези събития са възникнали при пациенти, които са получили цисплатин и флуорурацил със или без цетуксимаб. Сърдечните нарушения са наблюдавани при 11% и 12% от пациентите, които са получили цисплатин и флуорурацил с или без цетуксимаб, и 6% и 4% при пациенти, които са получавали карбоплатин и флуорурацил с или без цетуксимаб съответно. И в двете оръжия честотата на сърдечно -съдовите събития е била по -висока в цисплатина и флуорурацил, съдържаща подгрупа. Смъртта, приписвана на сърдечно-съдови събития или внезапна смърт, се съобщава при 3% от пациентите в цетуксимаб с терапия на базата на платина и рамо на флуорурацил и при 2% от пациентите в терапията на базата на платина и рамото на флуорурацил.

K-RAS див тип EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак (MCRC)

В комбинация с Folfiri

Безопасността на Cetuximab продукт в комбинация с Folfiri или Folfiri само се оценява в кристал. Описаните по-долу данни отразяват експозицията на продукт на цетуксимаб при 667 пациенти с K-RAS див тип EGFR-експресиращ MCRC. Erbitux осигурява приблизително 22% по -висока експозиция в сравнение с този продукт; Данните за безопасността от кристал обаче са последователни по честота и тежестта на нежеланите реакции с тези, наблюдавани за Erbitux в тази индикация. Цетуксимаб се прилага интравенозно при доза 400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично. Пациентите са получили медиана от 24 инфузии (диапазон 1 до 224) [виж Клинични изследвания ].

Сериозните нежелани реакции включват белодробна емболия, за която се съобщава при 4,4% от пациентите, лекувани с цетуксимаб с Folfiri в сравнение с 3,4% от пациентите, лекувани само с Folfiri.

Таблица 4 осигурява честотата и тежестта на нежеланите реакции в кристала.

Таблица 4: Избрани нежелани реакции при ≥10% от пациентите с K-RAS див тип и EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак (кристал) ^a

Като еднозначен

Безопасността на Erbitux с най-добра поддържаща грижа (BSC) или BSC само беше оценена в проучване CA225-025. Описаните по-долу данни отразяват излагането на Erbitux при 242 пациенти с K-RAS див тип EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак (MCRC) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. ERBITUX was administered intravenously at the recommended dosage (400 mg/m² initial dose followed by 250 mg/m² weekly). Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 51) [see Клинични изследвания ].

Таблица 5 предоставя честотата и тежестта на нежеланите реакции в проучване CA225-025.

Таблица 5: Избрани нежелани реакции при ≥10% от пациентите с K-RAS див тип EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак, лекуван с едноагентен Erbitux (проучване CA225-025) ^a

В комбинация с Иринотекан

Erbitux при препоръчителната доза се прилага в комбинация с иринотекан при 354 пациенти с EGFrexpressing повтарящ се MCRC в изследване CP02-9923 и връзка.

Най -често срещаните нежелани реакции са астения астения/неразположение (73%) диария (72%) и гадене (55%). Най-често срещаните нежелани реакции на 3-4 клас включват диария (22%) левкопения (17%) астения/неразположение (16%) и акниформен обрив (14%).

BRAF V600E Мутационно-положителен метастатичен колоректален рак (CRC) В комбинация с енкорафениб

Безопасността на Erbitux (400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично) в комбинация с Encorafenib (300 mg веднъж дневно) се оценява при 216 пациенти с BRAF V600E мутационно-позитивно метастатичен CRC при рандомизиран активно-контролирано-контролирано проучване на Openlabel (Beacon CRC). Изпитанието на Beacon CRC [виж Клинични изследвания ] Изключени пациенти с анамнеза за синдрома на Гилбърт Ненормална фракция на изхвърляне на ляв камер, удължена QTC (> 480 ms) неконтролирана хипертония и анамнеза или текущи доказателства за оклузия на вената на ретината. Средната продължителност на експозицията е 4,4 месеца за пациенти, лекувани с Erbitux в комбинация с енкорафениб и 1,6 месеца за пациенти, лекувани или с иринотекан, или с инфузионна 5-флуорурацил (5-FU)/фолинова киселина (FA)/иринотекан (Folfiri) в комбинация с Erbitux.

Най -често срещаните (≥25%) нежелани реакции при пациенти, получаващи Erbitux в комбинация с енкорафениб, са умора на гадене диария дерматит акнеформената коремна болка намалява апетита артралгия и обрив.

Таблица 6 и Таблица 7 представят нежелани лекарствени реакции и лабораторни аномалии, съответно идентифицирани в Beacon CRC.

Таблица 6: Нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите, получаващи Erbitux в комбинация с Encorafenib в CRC на Beacon ^a

Други clinically important adverse reиtions occurring in <10% of patients who received ERBITUX in combination with encorнаenib were:

Стомашно -чревен disorders: Pancreatitis

Таблица 7: Лабораторни аномалии, възникващи в ≥10% (всички степени) на пациентите, получаващи Erbitux в комбинация с Encorafenib в Beacon CRC ^a

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с цетуксимаб в проучванията по -долу с честотата на антителата към цетуксимаб в други проучвания или на други продукти може да бъде подвеждащо.

Използвана е методология на ELISA за характеризиране на честотата на анти-цетуксимабните антитела. Честотата на антицетуксимабните свързващи антитела при 105 пациенти (от проучвания I4E-MC-JXBA I4E-MC-JXBB и I4E-MC-JXBD) с поне една кръвна проба след основата (≥4 седмици след първото администриране на Erbitux) е била най-малко една кръвна проба (≥4 седмици след прилагането на Erbitux)) <5%.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на Erbitux. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Неврологичен: Асептичен менингит
• Стомашно -чревен: Mucosal inflammation
• Дерматологичен: Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis life-threatening and fatal bullous mucocutaneous disease

Лекарствени взаимодействия за Erbitux

Не е предоставена информация

Предупреждения за Erbitux

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Erbitux

Инфузионна реакцияs

Erbitux може да причини сериозни и фатални инфузионни реакции. Инфузионните реакции на всяка степен са се наблюдавали при 8,4% от 1373 пациенти, които са получили Erbitux през клинични изпитвания. Тежки (3 и 4 клас) инфузионни реакции са възникнали при 2,2% от пациентите [виж Нежелани реакции ]. Signs and symptoms included rapid onset of airway obstruction (bronchospasm stridor hoarseness) hypotension shock loss of consciousness myocardial infarction and/or cardiи arrest.

Рискът от анафилактични реакции може да бъде увеличен при пациенти с анамнеза за ухапвания от кърлежи червено месо алергия или в присъствието на IgE антитела, насочени срещу галактоза-α-13-галактоза (алфа-гал). Помислете за тестване на пациенти за алфа-гал IgE антитела, използвайки методи, изкривени от FDA, преди да започнете Erbitux. Отрицателните резултати за алфа-гал антитела не изключват риска от тежки инфузионни реакции.

Приблизително 90% от тежките инфузионни реакции са възникнали при първата инфузия, въпреки премикацията с антихистамини. Инфузионните реакции могат да възникнат през или няколко часа след приключване на инфузията. Пресмедикира с антагонист на хистамин-1 (Н1) рецептор, както е препоръчително [виж Доза и приложение ]. Monitor patients for at least 1 hour following eиh ERBITUX infusion in a setting with resuscitation equipment and other agents necessary to treat anaphylaxis. In patients requiring treatment for infusion reиtions monitor for more than 1 hour to confirm resolution of the reиtion. Interrupt the infusion and upon recovery resume the infusion at a slower rate or permanently discontinue ERBITUX based on severity [see Доза и приложение ].

Кардиопулмонален арест

Erbitux може да причини кардиопулмонален арест. Кардиопулмоналният арест или внезапната смърт е настъпил при 2% от 208 пациенти, лекувани с лъчева терапия и Erbitux в Bonner. Трима пациенти с предишна анамнеза за коронарна болест са починали у дома с инфаркт на миокарда като предполагаема причина за смърт. Един от тези пациенти е имал аритмия и един е имал застойна сърдечна недостатъчност. Смъртта настъпи 27 32 и 43 дни след последната доза на Ербикс. Един пациент без предишна анамнеза за болест на коронарната артерия умря един ден след последната доза на Ербис.

При екстремни фатални сърдечни разстройства и/или внезапна смърт е настъпила при 3% от 219 пациенти, лекувани с продукт на цетуксимаб в комбинация с терапия на базата на платина и флуорурацил.

Внимателно обмислете използването на Erbitux с лъчева терапия или терапия на базата на платина с флуорурацил при пациенти с SCCHN с анамнеза за коронарна болест на артерията застойна сърдечна недостатъчност или аритмия. Следете серумните електролити, включително серумен магнезиев калий и калций по време и след Erbitux [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Белодробна Toxicity

Erbitux може да причини интерстициална белодробна болест (ILD). ILD, включително 1 смърт, се случи в <0.5% of 1570 patients receiving ERBITUX in clinical trials.

Следете пациентите за признаци и симптоми на белодробна токсичност. Прекъсвайте или постоянно прекратете Erbitux за остро начало или влошаване на белодробните симптоми. Постоянно преустановете Erbitux за потвърден ILD [виж Доза и приложение ].

Дерматологичен Toxicity

Erbitux може да причини дерматологични токсичности, включително сушене на кожата на обрив на акнеформата и фисуращо паронихиално възпаление за инфекциозни последствия (например S. Aureus Сепсис Абсцес образуване Целулит блефарит конюнктивит кератит/улцерозен кератит с намален зрителен остров Хеилит) и хипертрихоза.

Акнеiform обрив occurred in 82% of the 1373 patients who received ERBITUX иross clinical trials. Severe (Grades 3 or 4) иneiform обрив occurred in 10% of patients [see Нежелани реакции ]. Акнеiform обрив usually developed within the first two weeks of therapy; the обрив lasted more than 28 days наter stopping ERBITUX in most patients.

При пациенти, които са получили ерозии за животозастрашаващо и фатално булозно мукокутанно заболяване с ерозии на мехури и кожи. Не може да се определи дали тези лигавични нежелани реакции са пряко свързани с инхибиране на EGFR или с идиосинкратични ефекти, свързани с имунитета (например синдром на Стивънс-Джонсън или токсична епидермална некролиза).

Наблюдавайте пациентите, получаващи Erbitux за дерматологични токсичности и инфекциозни последствия. Инструктирайте пациентите да ограничат излагането на слънце по време на терапията с Ербибукс. Удържайте намалете дозата или постоянно преустановете Erbitux въз основа на тежестта на акнеформния обрив или лигавичната болест [виж Доза и приложение ].

Рискове, свързани с употребата в комбинация с радиация и цисплатин

В контролирано проучване 940 пациенти с локално напреднал SCCHN са рандомизирани 1: 1, за да получат или Erbitux в комбинация с лъчева терапия и цисплатин, или лъчева терапия и цисплатин самостоятелно. Добавянето на Erbitux доведе до увеличаване на честотата на синдром на радиация на мукозит от степен 3 и 4 и синдром на радиация на мукозит и смущения в електролитите в сравнение с радиацията и цисплатина. Нежеланите реакции с фатален резултат са съобщени при 4% от пациентите в комбинираната рамо на Erbitux и 3% в контролната рама. В рамото на Erbitux 2% изпитват миокардна исхемия в сравнение с 0,9% в контролната рама. Основният резултат от ефикасността на изследването беше преживяемостта без прогресия (PFS). Добавянето на Erbitux към радиация и цисплатин не подобри PFS. Erbitux не е показан за лечение на SCCHN в комбинация с радиация и цисплатин.

Хипомагнезиемия And Accompanying Electrolyte Abnormalities

Erbitux може да причини хипомагненемия. Хипомагнезията е възникнала при 55% от 365 пациенти, получаващи Erbitux в проучване CA225-025 и две други клинични изпитвания при пациенти с колоректален рак (CRC) или рак на главата и шията, включително 3 и 4 на 6% до 17%.

В крайност, когато продукт на цетуксимаб се прилага в комбинация с терапия на базата на платина, добавянето на цетуксимаб към цисплатин и флуорурацил доведе до повишена честота на хипомагнезиемия от всяка степен (14%) и на хипомагнемия от степен 3 или 4 степен (7%). Хипомагнезията на всяка степен се наблюдава при 4% от пациентите, които са получили цетуксимаб карбоплатин и флуорурацил. Нито един пациент не е имал хипомагнезиемия от степен 3 или 4 [виж Нежелани реакции ].

Хипомагнезиемия and иcompanying electrolyte ABnormalities can occur days to months наter initiating ERBITUX. Monitor patients weekly during treatment for hypomagnesemia hypocalcemia and hypokalemia and for at least 8 weeks following the completion of ERBITUX. Replete electrolytes as necessary.

Повишена прогресия на тумора Повишена смъртност или липса на полза при пациенти с RAS-мутант MCRC

Erbitux не е показан за лечение на пациенти с CRC, които пристават на соматични мутации в екзон 2 (кодони 12 и 13) екзон 3 (кодони 59 и 61) и екзон 4 (кодони 117 и 146) на K-RAS, или N-RAS, а отвъдното се нарича RAS или когато статутът на RAS е неизвестен.

Проведени са ретроспективни подмножество анализи на популации на Ras-мутант и див тип в няколко рандомизирани клинични проучвания, включително кристал, за да се изследва ролята на мутациите на RAS върху клиничните ефекти на анти-EGFR-насочените моноклонални антитела. Използването на цетуксимаб при пациенти с мутации на RAS не доведе до клинична полза с токсичност, свързана с лечение. Потвърдете състоянието на мутацията на RAS в туморни образци преди започване на Erbitux [виж Показания и употреба ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на данните от животните и неговия механизъм на действие Erbitux може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за експозиция на Erbitux при бременни жени. В проучване за репродукция на животни интравенозното приложение на цетуксимаб веднъж седмично на бременни маймуни на циномолгус през периода на органогенеза води до повишена честота на ембриолеталност и аборт. Прекъсването или изчерпването на EGFR при животински модели води до увреждане на развитието на ембрио-феталното, включително ефекти върху плацентарната белодробна сърдечна кожа и невронното развитие. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Erbitux и в продължение на 2 месеца след последната доза на Ербис [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочните проучвания на животни не са проведени за тестване на цетуксимаб за канцерогенен потенциал и не се наблюдава мутагенна или кластогенен потенциал на цетуксимаб в анализа на Salmonella-Escherichia coli (AMES) или в in vivo теста за микронуклеус на плъхове. Менструалната цикличност е нарушена при женски маймуни на циномолгус, получаващи седмични дози от 0,4 до 4 пъти повече от препоръчителната доза Erbitux (въз основа на общата площ на телесната повърхност). Лекуваните с цетуксимаб животни проявяват повишени случаи на неправилни или отсъстващи цикли в сравнение с контролните животни. Първоначално тези ефекти бяха отбелязани в началото на 25-та седмица и продължиха през 6-седмичния период на възстановяване. Не са наблюдавани ефекти на цетуксимаб върху измерените параметри на плодовитостта на мъжете (т.е. серумните нива на тестостерон и анализ на жизнеспособността и подвижността на спермата) в сравнение с контролните мъжки маймуни.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Erbitux може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за експозиция на Erbitux при бременни жени. В проучване за репродукция на животни интравенозното приложение на цетуксимаб веднъж седмично на бременни маймуни на циномолгус през периода на органогенеза води до повишена честота на ембриолеталност и аборт. Прекъсването или изчерпването на EGFR при животински модели води до увреждане на развитието на ембрио-феталното, включително ефекти върху плацентарната белодробна сърдечна кожа и неврално развитие (виж Данни ). Известно е, че човешкият IgG пресича плацентарната бариера; Следователно цетуксимаб може да се предава от майката на развиващия се плод. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

Бременните маймуни на циномолгус се прилагат на цетуксимаб интравенозно веднъж седмично през периода на органогенеза (ден на бременността [Gd] 20-48) при нива на дозата 0,4 до 4 пъти повече от препоръчителната доза Erbitux на базата на повърхността на тялото (BSA). Цетуксимаб е открит в амниотичната течност и в серума на ембриони от лекувани язовири на GD 49. Докато при потомството не са се наблюдавали злоупотреби с плод, е имало повишена честота на ембриолеталност и аборти при дози приблизително 1 до 4 пъти по -голяма от препоръчителната доза Erbitux въз основа на BSA.

При мишки EGFR е критично важен при репродуктивните и процесите на развитие, включително развитието на плацентата на бластоциста и ембрио-феталната/постнаталната преживяемост и развитието. Намаляването или елиминирането на ембрио-феталната или майчината EGFR сигнализация може да предотврати имплантацията може да причини загуба на ембрио-фетална по време на различни етапи на гестация (чрез ефекти върху развитието на плацентата) и може да причини аномалии в развитието и ранна смърт при оцелели плодове.

Неблагоприятните резултати от развитието са наблюдавани при множество органи при ембриони/новородени с мишки с нарушена EGFR сигнализация.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Erbitux в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Човешките IgG антитела могат да бъдат екскретирани в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмани бебета от Erbitux съветват жените да не кърмят по време на лечението с Erbitux и в продължение на 2 месеца след последната доза на Erbitux.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на Erbitux [виж Използване в конкретно население ].

Контрацепция

Въз основа на механизма си на действие Erbitux може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Използване в конкретни популации ].

Жени

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Erbitux и в продължение на 2 месеца след последната доза на Erbitux.

Безплодие

Жени

Въз основа на проучвания на животни Erbitux може да наруши плодовитостта при жените с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Erbitux при педиатрични пациенти не са установени. Фармакокинетиката на цетуксимаб в комбинация с иринотекан се оценява при педиатрични пациенти с огнеупорни солидни тумори в еднократно проучване за установяване на доза на отворена табела. Erbitux се прилага веднъж седмично при дози до 250 mg/m² до 27 пациенти, вариращи от 1 до 12 години; и при 19 пациенти, вариращи от 13 до 18 години. При педиатричните пациенти не са идентифицирани нови сигнали за безопасност. Фармакокинетиката на цетуксимаб между двете възрастови групи беше подобна след една доза от 75 mg/m² и 150 mg/m². Обемът на разпределението изглежда независим от дозата и приближава съдовото пространство от 2 L/m² до 3 L/m². След единична доза от 250 mg/m² средната AUC0-INF (CV%) е 17,7 mg*h/ml (34%) в по-младата възрастова група (1 € 12 години n = 9) и 13,4 mg*h/ml (38%) в юношеската група (13 € 18 години n = 6). Средният полуживот на цетуксимаб е бил 110 часа (69 до 188 часа) в по-младата група и 82 часа (55 до 117 часа) в подрастващата група.

Гериатрична употреба

От 1662 пациенти с напреднал колоректален рак, които са получили Erbitux с Irinotecan с Folfiri или като Singleagent в шест проучвания (Bond IMCL-CP02-9923 IMCL-CP02-0141 IMCL-CP02-0144 CA225-025 и кристал) 35% от пациентите са на 65 години на възраст. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Клиничните проучвания на Erbitux, проведени при пациенти с рак на главата и шията, не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица.

От 216 пациенти с BRAF V600E мутация положителна метастатичен CRC, които са получили Erbitux в комбинация с Encorafenib 300 mg веднъж дневно 29% са на 65 години до 75 години, докато 20 (9%) са на възраст 75 години и над [виж Клинични изследвания ].

Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността на Erbitux Plus Encorafenib при пациенти с възрастни хора в сравнение с по -младите пациенти.

Информация за предозиране за Erbitux

Не е предоставена информация

Противопоказания за Erbitux

Няма.

Клинична фармакология for Erbitux

Механизъм на действие

Рецепторът на епидермалния растежен фактор (EGFR HER1 C-ERBB-1) е трансмембранен гликопротеин, който е член на подсемейство от рецепторни тирозин кинази тип I, включително EGFR HER2 HER3 и HER4. EGFR се експресира конститутивно в много нормални епителни тъкани, включително кожата и космения фоликул. Експресията на EGFR се открива и при много ракови заболявания при хора, включително тези на дебелото черво и ректума на главата и шията.

Cetuximab се свързва конкретно с EGFR както в нормалните, така и на туморните клетки и конкурентно инхибира свързването на епидермалния растежен фактор (EGF) и други лиганди, като трансформиране на растежен фактор-алфа. In vitro анализи и in vivo изследвания на животни показват, че свързването на цетуксимаб с фосфорилирането на EGFR блокира фосфорилирането и активирането на рецепторасовизирани кинази, което води до инхибиране на индуцирането на клетъчен растеж на апоптозата и намалената матрична металопротеиназа и съдовия ендотелен фактор на растежа. Сигналната трансдукция чрез EGFR води до активиране на див тип Ras протеини, но в клетки с активиране на RAS соматични мутации получените мутантни Ras протеини са непрекъснато активни, независимо от регулирането на EGFR.

In vitro cetuximab може да посредничи в клетъчна цитотоксичност, зависима от антитела (ADCC) срещу определени видове тумори при хора. In vitro анализи и in vivo изследвания на животни показват, че цетуксимаб инхибира растежа и оцеляването на туморните клетки, които експресират EGFR. Не са наблюдавани антитуморни ефекти на цетуксимаб при човешки туморни ксенографти, лишени от експресия на EGFR. Добавянето на цетуксимаб към лъчева терапия или иринотекан при модели на ксенотрансплантат на човешки тумор при мишки доведе до увеличаване на антитуморните ефекти в сравнение само с лъчева терапия или химиотерапия.

При настройката на индуцирането на CRC-MUTANT на BRAF на EGFR-медиираното активиране на пътя на MAPK е идентифицирано като механизъм на резистентност към BRAF инхибитори. Доказано е, че комбинациите от BRAF инхибитор и агенти, насочени към EGFR, преодоляват този механизъм за резистентност при неклинични модели. Коадминацията на цетуксимаб и енкорафениб има антитуморен ефект, по-голям от всяко лекарство само в миши модел на колоректален рак с мутирал BRAF V600E.

Фармакокинетика

Erbitux, прилаган като едноагент или в комбинация със съпътстваща химиотерапия или лъчева терапия, проявява нелинейна фармакокинетика. Площта под кривата на концентрация (AUC) се увеличава по по -голям от дозата пропорционален начин, докато клирънсът на цетуксимаб намалява от 0,08 L/h/m² до 0,02 L/h/m², тъй като дозата се увеличава от 20 mg/m² до 200 mg/m² и плати в дози> 200 mg/m².

Системната експозиция на цетуксимаб след прилагането на Erbitux е 22% (90% CI: 6% 38%) по -високо от това на друг продукт на цетуксимаб, използван в екстремни и кристални.

Разпределение

Обемът на разпределението за цетуксимаб изглежда е независим от дозата и приближава съдовото пространство от 2 € 3 l/m².

Елиминиране

След препоръчителната доза (400 mg/m² начална доза; 250 mg/m² седмична доза) концентрации на цетуксимаб достигат нива на стабилно състояние чрез третата седмична инфузия със средни концентрации на пикови и корита при проучвания, вариращи от 168 µg/mL до 235 µg/ml и 41 µg/mL до 85 µg/ml съответно. Средният полуживот на цетуксимаб е приблизително 112 часа (63 до 230 часа).

Специфично население

Възрастовата сексуална раса Чернодробната и бъбречната функция няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на цетуксимаб. Клирънсът на цетуксимаб се увеличава 1,8 пъти, тъй като площта на телесната повърхност се увеличава от 1,3 м² на 2,3 м², което е в съответствие с препоръчителната доза на цетуксимаб на база Mg/m².

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не се наблюдава фармакокинетично взаимодействие между цетуксимаб и иринотекан цетуксимаб и цисплатин и цетуксимаб и карбоплатин.

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на цетуксимаб или енкорафениб, когато препоръчителната начална доза на Erbitux от 400 mg/m² се администрира с енкорафениб.

Клинични изследвания

Плоскоклетъчен карцином на главата и шията (SCCHN)

В комбинация с лъчева терапия

Bonner (NCT00004227) е рандомизирано многоцентрово контролирано проучване на 424 пациенти с локално или регионално напреднал SCCHN. Пациентите с стадий III/IV SCCHN на Oropharynx хипофаринкса или ларинкса без предварителна терапия бяха рандомизирани (1: 1) да получат или Erbitux в комбинация с лъчева терапия, или само лъчева терапия. Факторите на стратификация бяха състоянието на изпълнението на Карнофски (60 б 80 € срещу 90 Â € 100) възелски етап (N0 срещу N) туморен стадий (T1â € 3 срещу T4, използвайки Американския съвместен комитет по критерии за ставане на рак 1998) и фракциониране на лъчевата терапия (съпътстващо увеличение срещу веднъж всеки два пъти нататък). Радиационната терапия се прилага в продължение на 6 седмици, тъй като Oncedaily два пъти дневно или съпътстващо усилване. Erbitux се прилага интравенозно като първоначална доза 400 mg/m², започваща една седмица преди започване на лъчева терапия, последвана от 250 mg/m² седмично, прилагана 1 час преди лъчева терапия за продължителността на лъчевата терапия (6 € 7 седмици). Основната мярка за резултатите от ефикасността беше продължителността на локорегионалния контрол. Друга мярка за резултат беше общата оцеляване (ОС).

От 424 рандомизирани пациенти средната възраст е била 57 години 80% са мъже 83% са бели, а 90% са със статус на производителност на Карнофски ≥80. Имаше 258 пациенти, записани в американски сайтове (61%). Шестдесет процента от пациентите Hadoropharyngeal 25% ларингеал и 15% хипофарингеални първични тумори; 28% са имали AJCC T4 туморен стадий. Петдесет и шест процента от пациентите са получили лъчева терапия със съпътстващ тласък 26% ​​са получавали режим веднъж дневно и 18% два пъти дневно.

Резултатите от ефикасността са представени в таблица 8.

Разберете какво е това хапче

Таблица 8: Резултати от ефикасността в локорегионално напреднал SCCHN в Bonner

В комбинация с терапия на базата на платина с флуорурацил

Extreme (NCT00122460) е рандомизирано с отворен етикет многоцентрово контролирано проучване на 442 пациенти с повтарящо се локорегионално заболяване или метастатична SCCHN. Пациентите без предварителна терапия за рецидивираща локорегионална болест или метастатична SCCHN бяха рандомизирани (1: 1) да получат продукт на цетуксимаб в комбинация с терапия на базата на платина и терапия на базата на платина или платина и флуорурацил. Изборът на цисплатин или карбоплатин беше по преценка на изследователя. Факторите за стратификация бяха състоянието на производителността на Карнофски ( <80 versus ≥80) and previous Химиотерапия. Cisplatin (100 mg/m² intravenously on Day 1) or carboplatin (AUC 5 mg/mL*min intravenously on Day 1) and fluorourиil (1000 mg/m²/day intravenously on Days 1â€4) were administered every 3 weeks (1 cycle) for a maximum of 6 cycles in the ABsence of disease progression or unиceptABle toxicity. CetuximAB was administered intravenously at a 400 mg/m² initial dose followed by a 250 mg/m² weekly dose. In the ABsence of disease progression or unиceptABle toxicity наter completion of 6 planned courses of platinum-based therapy weekly cetuximAB as a single-agent could be continued until disease progression or unиceptABle toxicity. If Химиотерапия was delayed because of adverse reиtions weekly cetuximAB was continued. If Химиотерапия was discontinued for adverse reиtions weekly cetuximAB as a single-agent could be continued until disease progression or unиceptABle toxicity. The main efficиy outcome measure was OS. Други outcome measures were PFS and objective response rate (Orr).

От 442 рандомизирани пациенти средната възраст е 57 години 90% са били мъже 98% са бели, а 88% са имали основен статус на производителността на Карнофски ≥80. Тридесет и четири процента от пациентите са имали орофарингеал 25% ларингеал 20% орална кухина и 14% хипофарингеални първични тумори. Петдесет и три процента от пациентите са имали повтаряща се локорегионална болест, а 47% са имали метастатично заболяване. Петдесет и осем процента са имали AJCC стадий IV болест, а 21% са имали стадий III болест. Шестдесет и четири процента от пациентите са получили терапия с цисплатин, а 34% са получили карбоплатин като първоначална терапия. Приблизително петнадесет процента от пациентите само в рамото на цисплатина преминаха към карбоплатин през периода на лечение.

Резултатите от ефикасността са представени в таблица 9 и фигура 1.

Таблица 9: Ефикасността води до повтаряща се локорегионална болест или метастатична SCCHN в екстремно

Фигура 1: Криви на Каплан-Майер за обща преживяемост при пациенти с повтаряща се локорегионална болест или метастатична SCCHN в екстремно

При изследователски подгрупи анализи чрез първоначална платинена терапия (цисплатин или карбоплатин) за пациенти (n = 284), получаващи цетуксимаб в комбинация с цисплатин и флуорурацил, в сравнение с цисплатин и флуорурацил само разликата в средната ОС е била 3,3 месеца (NULL,6 срещу 7,3 месеца; Разликата в средния PFS е 2,1 месеца (NULL,6 срещу 3,5 месеца; HR 0,55; 95% CI 0,41 0,73). ORR е съответно 39% и 23% (или 2.18; 95% CI 1,29 3.69).

За пациенти (n = 149), получаващи цетуксимаб в комбинация с карбоплатин и флуорурацил в сравнение с карбоплатин и флуорурацил, разликата в средната ОС е 1,4 месеца (NULL,7 срещу 8,3 месеца; HR 0,99; 95% CI 0,69 1,43). Разликата в средния PFS е 1,7 месеца (NULL,8 срещу 3,1 месеца съответно; HR 0,61; 95% CI 0,42 0,89). ORR е съответно 30% и 15% (или 2.45; 95% CI 1.10 5.46).

Като еднозначен

EMR 62202-016 е многоцентрово клинично изпитване с една ръка при 103 пациенти с повтарящ се или метастатичен SCCHN. Всички пациенти са документирали прогресията на заболяването в рамките на 30 дни от режим на химиотерапия на базата на платина. На пациентите се прилага интравенозно 20 mg тестова доза на Erbitux на 1 ден, последвано от 400 mg/m² начална доза и 250 mg/m² седмично до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Средната възраст е 57 години 82% са мъже на 100% бяла, а 62% са имали състояние на производителност на Карнофски ≥80.

ORR е 13% (95% CI 7% 21%). Средната продължителност на отговора (DOR) е 5,8 месеца (диапазон от 1,2 до 5,8 месеца).

K-RAS див тип EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак (CRC)

В комбинация с Folfiri

Crystal (NCT00154102) е рандомизирано многоцентрово проучване с отворен етикет на 1217 пациенти с EGFR-експресиращ MCRC. Пациентите бяха рандомизирани (1: 1) да получат или продукт на цетуксимаб в комбинация с Folfiri или Folfiri само като лечение от първа линия. Факторите на стратификация са състоянието на изпълнението на източната кооперативна онкология (ECOG) (0 и 1 срещу 2) и регион (Западна Европа срещу Източна Европа спрямо други).

FOLFIRI regimen included 14-day cycles of irinotecan (180 mg/m² intravenously on Day 1) folinic acid (400 mg/m² [racemic] or 200 mg/m² [L-form] intravenously on Day 1) and fluorouracil (400 mg/m² bolus on Day 1 followed by 2400 mg/m² as a 46-hour continuous infusion). Цетуксимаб се прилага интравенозно като 400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично, прилагана 1 час преди химиотерапията. Лечението на изследването продължава до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Основната мярка за резултатите от ефикасността беше PFS, оценена от независима комисия за преглед (IRC). Други мерки за резултат бяха OS и ORR.

От 1217 рандомизирани пациенти средната възраст е 61 години 60% са мъже, 86% са бели, а 96% са имали базов статус на ефективност на ECOG 0 - 1 60% са били локализирани първичен тумор в дебелото черво 84% са имали 1 € 2 метастатични места. Демографските и изходните характеристики бяха сходни между оръжията на изследването.

K-Ras mutation status was available for 89% of the patients: 63% had K-Ras wild-type tumors and 37% had K-Ras mutant tumors where testing assessed for the following somatic mutations in codons 12 and 13 (exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D. Основните характеристики и демографските данни в подмножеството от див тип K-RAS бяха подобни на тези, наблюдавани при общата популация.

Наблюдава се статистически значимо подобрение на PFS за цетуксимаб с рамото на Folfiri в сравнение с рамото на Folfiri (Median PFS 8.9 срещу 8.1 месеца HR 0.85 [95% CI 0.74 0.99] P-стойност = 0.036). ОС не се различава значително при планирания окончателен анализ въз основа на 838 събития (HR = 0,93 95% CI [0,8 1.1] P-стойност 0,327).

Results of the planned PFS and ORR analysis in all randomized patients and post-hoc PFS and ORR analysis in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status and post-hoc analysis of updated OS based on additional followup (1000 events) in all randomized patients and in subgroups of patients defined by K-Ras mutation status are presented in Table 10 and Figure 2. The treatment effect in the all-randomized population for PFS was driven by treatment effects limited to Пациенти, които имат тумори от див тип K-RAS. Няма данни за ефективност в подгрупата на пациенти с мутантни тумори K-RAS.

Таблица 10: Ефикасността води до метастатичен колоректален рак на EGFR-експресиращ от първа линия при кристал (всички рандомизиран и K-RAS статус)

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за цялостна оцеляване в популацията от див тип K-Ras в кристал

Като еднозначен

Проучване CA225-025 (NCT00079066) е многоцентрово рандомизирано клинично проучване с отворен етикет, проведено при 572 пациенти с EGFR-експресиращ, преди това лекуван рецидивиращ MCRC. Пациентите бяха рандомизирани (1: 1) да получават или Erbitux с най -добра поддържаща грижа (BSC) или BSC само. Erbitux се прилага интравенозно като 400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Основната мярка за резултатите от ефикасността беше ОС. От 572 рандомизирани пациенти средната възраст е 63 години 64% са мъже 89% са бели, а 77% са имали изходно състояние на ефективност на ECOG от 0 € 1. Демографските и изходните характеристики бяха сходни между оръжията на изследването. Всички пациенти трябваше да са получавали и прогресирали на предишна терапия, включително режим, съдържащ иринотекан, и режим, съдържащ оксалиплатин.

Състоянието на K-RAS е наличен за 79% от пациентите: 54% са имали K-RAS диви тумори, а 46% са имали тумори на K-RAS, където тестването е оценено за следните соматични мутации в кодони 12 и 13 (екзон 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D.

Резултатите от ефикасността са представени в таблица 11 и фигура 3.

Таблица 11: Обща преживяемост при по-рано лекуван EGFR-експресиращ метастатичен колоректален рак в проучване CA225-025 (всички рандомизирани и K-RAS статус)

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациенти с K-RAS див тип метастатичен колоректален рак в проучване CA225-025

В комбинация с Иринотекан

Връзката е многоцентрово клинично изпитване, проведено при 329 пациенти с EGFR-експресиращ повтарящ се MCRC. Туморните образци не бяха налични за тестване за състоянието на мутацията на K-RAS. Пациентите бяха рандомизирани (2: 1) да получават или Erbitux в комбинация с иринотекан (218 пациенти) или Erbitux едноагент (111 пациенти). Erbitux се прилага интравенозно като 400 mg/m² начална доза, последвана от 250 mg/m² седмично до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. В Erbitux с Irinotecan Arm Irinotecan се добавя към Erbitux, използвайки същата доза за Irinotecan, тъй като пациентът преди това се е провалил. Приемливият иринотекан график е 350 mg/m² на всеки 3 седмици 180 mg/m² на всеки 2 седмици или 125 mg/m² седмично пъти четири дози на всеки 6 седмици. Ефикасността на Erbitux с едноагент на Irinotecan или Erbitux въз основа на трайни обективни отговори е оценена при всички рандомизирани пациенти и при две предварително определени субпопулации: иринотекан огнеупорен и иринотекан и оксалиплатин.

От 329 пациенти средната възраст е 59 години 63% са мъже 98% са били бели, а 88% са имали базова линия на Карнофски ≥80. Приблизително две трети преди това са се провалили лечение с оксалиплатин.

При пациенти, получаващи Erbitux с Irinotecan, ORR е 23% (95% CI 18% 29%) средната DOR е 5,7 месеца, а средното време за прогресия е 4,1 месеца. При пациенти, получаващи Erbitux като едноагент, ORR е 11% (95% CI 6% 18%), средният DOR е 4,2 месеца, а средното време за прогресия е 1,5 месеца. Подобни степени на отговор са наблюдавани в предварително дефинираните подмножества както в комбинираната рамо, така и в едно-агентната ръка.

BRAF V600E Мутационно-положителен метастатичен колоректален рак (CRC)

Erbitux в комбинация с Encorafenib се оценява в рандомизирано многоцентрово изпитване с отворен етикет с отворен етикет (Beacon CRC; NCT02928224). Пациентите, отговарящи на изискванията, се изисква да имат BRAF V600E мутационно-позитивен метастатичен CRC, както е открит с помощта на Qiagen Therascreen BRAF V600E RGQ полимеразна верижна реакция (PCR) с прогресия на заболяването след 1 или 2 предишни режима. Други ключови критерии за допустимост включват липса на предишно лечение с RAF MEK или EGFR инхибитор на допустимостта за получаване на цетуксимаб за локално етикетиране по отношение на състоянието на тумор RAS и състоянието на ефективността на ECOG (PS) 0 ar € 1. Рандомизацията беше стратифицирана от състоянието на ефективността на ECOG (0 срещу 1) предишна употреба на иринотекан (да срещу не) и използван продукт на цетуксимаб (лицензиран с лиценз спрямо ЕС).

Пациентите са рандомизирани 1: 1: 1 към едно от следните оръжия за лечение:

• Erbitux в комбинация с Encorafenib 300 mg перорално веднъж дневно (Erbitux/Encorafenib Arm)
• Erbitux в комбинация с биниметиниб и енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно
• Erbitux с Irinotecan или Erbitux с Folfiri (control arm)

Дозата на цетуксимаб при всички пациенти е била 400 mg/m² интравенозно за първата доза, последвана от 250 mg/m² седмично.

Patients in the control arm received ERBITUX with either irinotecan 180 mg/m² intravenously on Days 1 and 15 of each 28-day cycle or FOLFIRI intravenously (irinotecan 180 mg/m² on Days 1 and 15; folinic acid 400 mg/m² on Days 1 and 15; then fluorouracil 400 mg/m² bolus on Days 1 and 15 followed by fluorouracil 2400 mg/m² /ден чрез непрекъсната инфузия за 2 дни).

Лечението продължава до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. По -долу са описани само резултатите от одобрения режим (Erbitux в комбинация с Encorafenib).

Основната мярка за резултатите от ефикасността беше ОС. Допълнителните мерки за резултати от ефикасността включват PFS ORR и DOR, оценени чрез заслепен независим централен преглед (BICR). ОС и PFS бяха оценени при всички рандомизирани пациенти. ORR и DOR бяха оценени в подмножеството на първите 220 пациенти, включени в рандомизираната част на Erbitux/Encorafenib и контролната рама на изследването.

Общо 220 пациенти са рандомизирани в рамото на Erbitux/Encorafenib и 221 към контролната рама. От тези 441 пациенти средната възраст е била 61 години; 53% са жени; 80% са бели, а 15% са азиатски. Петдесет процента (50%) са имали изходно състояние на ефективност на ECOG от 0; 66% са получили 1 предишна терапия, а 34% са получили 2; 93% са получили преди оксалиплатин и 52% са получени преди Иринотекан.

Erbitux в комбинация с Encorafenib демонстрира статистически значимо подобрение на OS ORR и PFS в сравнение с активния сравнител. Резултатите от ефикасността са обобщени в таблица 12 и фигура 4.

Таблица 12: Ефикасността води до BRAF V600E-позитивен метастатичен колоректален рак при Beacon CRC

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациенти с BRAF V600E Мутационно-положителен метастатичен колоректален рак при маяк

Информация за пациента за Erbitux

Инфузионна реакцияs

Посъветвайте се с пациентите, че рискът от сериозни реакции на инфузия може да бъде увеличен при пациенти, които са имали ухапване от кърлеж или алергия към червено месо. Посъветвайте се с пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи и да съобщават за признаци и симптоми на инфузионни реакции, включително реакции на инфузия в късен старт като втрисане на треска или проблеми с дишането [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кардиопулмонален арест

Посъветвайте пациентите за риска от кардиопулмонален арест или внезапна смърт и да съобщават за всяка история на коронарната артериална болест застойна сърдечна недостатъчност или аритмии [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Белодробна Toxicity

Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи за нови или влошаващи се болки в гърдите или задух [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дерматологичен Toxicities

Посъветвайте се с пациентите да ограничат излагането на слънце по време на лечението на Erbitux и в продължение на 2 месеца след последната доза на Erbitux. Посъветвайте пациентите да уведомяват своя доставчик на здравни грижи за всякакви признаци на обрив, подобен на акне (който може да включва сърбеж на суха люспеста или напукване на кожата и възпаление или подуване в основата на ноктите или загубата на ноктите) конюнктивит блефарит или намалено зрение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ембрио-фетална токсичност

Консултирайте женските пациенти с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода и да използват ефективна контрацепция по време на лечение на Ербитус и в продължение на 2 месеца след последната доза на Ербитус. Съветват пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте пациентите да не кърмят по време на лечението на Erbitux и в продължение на 2 месеца след последната доза Erbitux [виж Използване в конкретни популации ].