Kombiglyze xr

Предупреждение

Млечна ацидоза

Млечната ацидоза е рядко, но сериозно усложнение, което може да възникне поради натрупването на метформин. Рискът се увеличава при състояния като дехидратация на сепсис излишък от алкохол в прием на чернодробно увреждане на бъбреците и остра застойна сърдечна недостатъчност.

Настъпването на млечна ацидоза често е фино придружено само от неспецифични симптоми като нестандартна миалгии респираторен дистрес, увеличаване на сънливостта и неспецифичен коремен дистрес.

Лабораторните аномалии включват ниско рН повишена анионна пропаст и повишен лактат на кръвта.

Ако се подозира ацидоза, Kombiglyze XR трябва да бъде прекратен и пациентът хоспитализиран незабавно [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Kombiglyze XR

Таблетките Kombiglyze XR (саксаглиптин и метформин HCl-освобождаване) съдържат две перорални антихипергликемични лекарства, използвани при лечението на диабет тип 2: саксаглиптин и метформин хидрохлорид.

Саксаглиптин

Саксаглиптин is an orally active inhibitor of the dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) enzyme.

Саксаглиптин monohydrate is described chemically as (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2- (3-hydroxytricyclo[3.3.1.137]dec-1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile monohydrate or (1S3S5S)-2-[(2S)-2-Amino-2-(3-hydroxyadamantan- 1-yl)acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile hydrate. The empirical formula is C ₁₈ H ₂₅ N ₃ O ₂ • З. ₂ O и молекулното тегло е 333.43. Структурната формула е:

Саксаглиптин monohydrate is a white to light yellow or light brown non-hygroscopic crystalline powder. It is sparingly soluble in water at 24°C ± 3°C slightly soluble in ethyl acetate и soluble in methanol ethanol isopropyl alcohol acetonitrile acetone и polyethylene glycol 400 (PEG 400).

Метформин хидрохлорид

Метформиновият хидрохлорид (NN-диметилимидодикарбонимиден диамиден хидрохлорид) е бяло до бяло кристално съединение с молекулна формула на C4H11N5 • HCl и молекулно тегло 165,63. Метформин хидрохлоридът е свободно разтворим във вода, леко разтворим в алкохол и е практически неразтворим в ацетон етер и хлороформ. PKA на метформин е 12.4. РН на 1% воден разтвор на метформинов хидрохлорид е 6.68. Структурната формула е:

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr is available for oral administration as tablets containing either 5.58 mg Саксаглиптин hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg Саксаглиптин и 500 mg Метформин hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/500 mg) or 5.58 mg Саксаглиптин hydrochloride (anhydrous) equivalent to 5 mg Саксаглиптин и 1000 mg Метформин hydrochloride (Kombiglyze xr 5 mg/1000 mg) or 2.79 mg Саксаглиптин hydrochloride (anhydrous) equivalent to 2.5 mg Саксаглиптин и 1000 mg Метформин hydrochloride (Kombiglyze xr 2,5 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Kombiglyze xr contains the following inactive ingredients: Карбоксиметилцелулозен натриев хипромелозен 2208 и магнезиев стеарат. The 5 mg/500 mg strength tablet of Kombiglyze xr also contains microcrystalline cellulose и hypromellose 2910. В addition the film coatings contain the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc и iron oxides.

Биологично инертните компоненти на таблета от време на време могат да останат непокътнати по време на стомашно -чревния транзит и ще бъдат елиминирани в изпражненията като мека хидратирана маса.

Използва за Kombiglyze XR

Kombiglyze xr is indicated as an adjunct to diet и exercise to improve glycemic control in adults with type 2 diabetes mellitus [Вижте Клинични изследвания ].

Ограничения на употребата

Kombiglyze xr is not recommended for the treatment of type 1 diabetes mellitus or diabetic ketoacidosis.

Дозировка за Kombiglyze XR

Препоръчителна доза и приложение

Индивидуализирайте началната доза на Kombiglyze XR въз основа на текущия режим на пациента и наличните силни страни на Kombiglyze XR [виж Дозирани форми и силни страни ].

Администрирайте Kombiglyze XR веднъж дневно с вечерното хранене с постепенно титруване на дозата, за да намалите стомашно -чревните странични ефекти, свързани с метформин HCl [виж Нежелани реакции ].

The recommended starting dosage of KOMBIGLYZE XR in patients who need 5 mg of saxagliptin and who are not currently treated with metformin HCl is one KOMBIGLYZE XR tablet containing 5 mg saxagliptin and 500 mg metformin HCl extended-release once daily with gradual dose escalation to reduce the gastrointestinal side effects due to metformin HCl.

При пациенти, лекувани с метформин HCl, препоръчителната начална доза на Kombiglyze XR трябва да осигури метформин HCl в дозата, която вече е взета или най -близката терапевтично подходяща доза. След превключване от метформин HCl незабавно освобождаване към Kombiglyze XR следете внимателно гликемичния контрол и съответно коригирайте дозата.

Пациентите, които се нуждаят от 2,5 mg саксаглиптин в комбинация с метформин HCl удължено освобождаване, могат да бъдат лекувани с Kombiglyze XR 2,5 mg/1000 mg. Пациентите, които се нуждаят от 2,5 mg саксаглиптин, които са или метформин HCl наивен или се нуждаят от доза метформин HCl по -висока от 1000 mg, трябва да използват отделните компоненти.

Постепенно титрирайте дозата на Kombiglyze XR, ако е необходимо след оценка на терапевтичния отговор и поносимостта до максимална препоръчителна доза на Kombiglyze XR (5 mg за саксаглиптин и 2000 mg за метформин HCl, удължено-освободено устно веднъж дневно).

Информирайте пациентите, че таблетките на Kombiglyze XR трябва да бъдат погълнати цели и никога да не се натрошат или да се дъвчат. Понякога неактивните съставки на Kombiglyze XR ще бъдат елиминирани в изпражненията като мека хидратирана маса, която може да прилича на оригиналния таблет.

Ако дозата е пропусната, посъветвайте пациентите да не приемат допълнителна доза. Възобновете лечението със следващата доза.

Препоръки за доза и приложение при бъбречно обезценка

Оценка на бъбречната функция преди започване на Kombiglyze XR и след това както е посочено клинично [виж Използване в конкретни популации ].

Препоръчителната доза на Kombiglyze XR при пациенти с прогнозна скорост на гломерулна филтрация (EGFR) по -голяма или равна на 45 ml/минута/1,73 m ² е същото като препоръчителната доза при пациенти с нормална бъбречна функция [виж Препоръчителна доза и приложение ].

При пациенти, приемащи Kombiglyze XR, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/минута/1,73 m ² Оценка на риска от полза от продължаваща терапия и ограничете дозата на саксаглиптин на компонента до 2,5 mg веднъж дневно.

Иницииране на Kombiglyze XR при пациенти с EGFR между 30 - 45 ml/минута/1,73 m ² не се препоръчва.

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/minute/1.73 m ² .

Преустановете Kombiglyze XR, ако EGFR на пациента по -късно падне под 30 ml/минута/1,73 m ² [Вижте Противопоказания и ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Модификации на дозата със съпътстваща употреба на силни CYP3A4/5 инхибитори

Максималната препоръчителна доза на Kombiglyze XR е 2,5 mg саксаглиптин и 1000 mg метформин HCl, даден перорално веднъж дневно, когато се използва едновременно със силен цитохром Р450 3A4/5 (CYP3A4/5) инхибитори (напр. Ketoconazole atazanavir clarithromycin indinaviry nelfiNaviRIN (напр. Ketoconazole atazanavir clarithromycin indinavir insinaviry nelfiNaviRIN (напр. Ketoconazole nefazon Ритонавир Сакинавир и Телитромицин) [виж Препоръчителна доза и приложение Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Прекратяване на йодирани контрастни процедури за изобразяване на изображения

Преустановете Kombiglyze XR по време на или преди йодирана контрастна процедура за изобразяване при пациенти с EGFR по -малко от 60 ml/min/1,73 m ² ; история на чернодробни заболявания алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при всеки пациент, на когото ще бъде прилаган вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване; Рестартирайте Kombiglyze XR, ако бъбречната функция е стабилна [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки с удължено освобождаване:

• 5 mg саксаглиптин и 500 mg метформин HCl : Светло кафяво до кафяво биконвексни капсули във формата на капсула таблетки с 5/500, отпечатани от едната страна, и 4221, отпечатани на обратната страна със синьо мастило.
• 5 mg саксаглиптин и 1000 mg метформин HCl : Розово биконвексни капсули във формата на капсула таблетки с 5/1000 отпечатани от едната страна и 4223, отпечатани на обратната страна със синьо мастило.
• 2,5 mg саксаглиптин и 1000 mg метформин HCl : Бледо жълто до светло жълто биконвекс капсула с форма на капсула таблетки с 2,5/1000 отпечатани от едната страна и 4222, отпечатани на обратната страна със синьо мастило.

Kombiglyze ^® XR (Saxagliptin и Metformin HCL удължено освобождаване) Таблетките имат маркировки от двете страни и се предлагат в силните и пакетите, изброени в таблица 15.

Таблица 15: Tablet Perserations Kombiglyze XR

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Разпространено от: Astrazeneca Pharmaceuticals LP Wilmington De 19850. Ревизиран: октомври 2024 г.

Странични ефекти for Kombiglyze XR

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу или другаде в информацията за предписване:

• Млечна ацидоза [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сърдечна недостатъчност [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Витамин b ₁₂ Концентрации [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипогликемия със съпътстваща употреба на инсулин или инсулин секретагоги [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тежка и деактивираща артралгия [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Булозен пемфигоид [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежелани реакции в плацебо-контролирани изпитвания при възрастни със захарен диабет тип 2

Метформин HCl

В плацебо-контролирани монотерапевтични изпитвания на диария и гадене/гадене/повръщане на метформин HCl се съобщава при> 5% от пациентите, лекувани с метформин и по-често, отколкото при пациенти, третирани с плацебо (NULL,6% срещу 2.6% за диария и 6,5% срещу 1,5% за наея/валут). Диарията доведе до прекратяване на пробни лекарства при 0,6% от пациентите, лекувани с метформин HCl, удължено освобождаване.

Саксаглиптин

Данните в таблица 1 са получени от пул от 5 плацебо-контролирани клинични изпитвания [виж Клинични изследвания ]. These data shown in the table reflect exposure of 882 patients to Саксаглиптин и a mean duration of exposure to Саксаглиптин of 21 weeks. The mean age of these patients was 55 years 1.4% were 75 years or older и 48.4% were male. The population was 67.5% White 4.6% Black or African American 17.4% Asian 10.5% other races и 9.8% were of Hispanic or Latino ethnicity. At baseline the population had diabetes for an average of 5.2 years и a mean HbA1c of 8.2%. Baseline estimated renal function was normal or mildly impaired (eGFR ≥60mL/min/1.73m ² ) при 91% от тези пациенти.

Таблица 1 показва общи нежелани реакции, с изключение на хипогликемията, свързана с използването на саксаглиптин. Тези нежелани реакции се проявяват по -често на саксаглиптин, отколкото при плацебо и се срещат при поне 5% от пациентите, лекувани със саксаглиптин.

Таблица 1: Нежелани реакции в плацебо-контролирани изпитвания*, докладвани при ≥5% от пациентите, лекувани със саксаглиптин 5 mg и по-често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо

При пациенти, лекувани със саксаглиптин 2,5 mg главоболие (NULL,5%), е единствената нежелана реакция, отчетена със скорост ≥5% и по -често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо.

В проучването с добавка към TZD честотата на периферния оток е по-висока за саксаглиптин 5 mg спрямо плацебо (съответно 8,1% и 4,3%). Честотата на периферния оток за саксаглиптин 2,5 mg е 3,1%. Нито една от отчетените нежелани реакции на периферния оток не доведе до прекратяване на пробното лекарство. Коефициентите на периферния оток за саксаглиптин 2,5 mg и саксаглиптин 5 mg срещу плацебо са 3,6% и 2% срещу 3%, дадени като монотерапия 2,1% и 2,1% срещу 2,2%, дадени като добавка на метформин HCl и 2,4% и 1,2% срещу 2,2%, дадена като добавена терапия на глибурид.

Степента на честота на фрактури е била 1,0 и 0,6 на 100 пациенти години съответно за саксаглиптин (обединен анализ от 2,5 mg 5 mg и 10 mg) и плацебо. Дозата от 10 mg саксаглиптин не е одобрена доза. Честотата на честотата на събитията на счупване при пациенти, които са получили саксаглиптин, не се е увеличила с течение на времето. Причинно -следствената връзка не е установена и неклиничните изследвания не са демонстрирали неблагоприятни ефекти на саксаглиптин върху костта.

В клиничната програма се наблюдава събитие на тромбоцитопения, съответстващо на диагнозата на идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Връзката на това събитие със саксаглиптин не е известна.

Прекратяването на терапията поради нежелани реакции се наблюдава при 2,2% 3,3% и 1,8% от пациентите, получаващи съответно саксаглиптин 2,5 mg саксаглиптин 5 mg и плацебо. The most common adverse reactions (reported in at least 2 patients treated with saxagliptin 2.5 mg or at least 2 patients treated with saxagliptin 5 mg) associated with premature discontinuation of therapy included lymphopenia (0.1% and 0.5% versus 0% respectively) rash (0.2% and 0.3% versus 0.3%) blood creatinine increased (0.3% and 0% versus 0%) and blood creatine Фосфокиназата се увеличава (NULL,1% и 0,2% срещу 0%).

Нежелани реакции със съпътстваща употреба с инсулин

В проучването с добавка към инсулин [виж Клинични изследвания ] Честотата на нежеланите събития, включително сериозни нежелани събития и прекратявания поради нежелани събития, е сходна между саксаглиптин и плацебо, с изключение на потвърдена хипогликемия [виж Опит с клинични изпитвания ].

Нежелани реакции, свързани със саксаглиптин, съвместно с метформин HCl незабавно освобождаване при пациенти с лечение с диабет тип 2 с захарен диабет тип 2

Таблица 2 показва отчетените нежелани реакции (независимо от оценката на следните изследвания) при ≥5% от пациентите, участващи в допълнително 24-седмично активно контролирано изпитване на съвместен саксаглиптин и метформин HCl при пациенти с наивно лечение.

Table 2: Coadministration of Saxagliptin and Metformin HCl Immediate-Release in TreatmentNaive Patients: Adverse Reactions Reported in ≥5% of Patients Treated with Combination Therapy of Saxagliptin 5 mg Plus Metformin HCl Immediate-Release (and More Commonly than in Patients Treated with Metformin HCl Immediate-Release Alone)

При пациенти, лекувани с комбинацията от саксаглиптин и метформин HCl незабавно освобождаване или като добавка на саксаглиптин към терапията с незабавно освобождаване на метформин HCl, или като съвместна дипломиране при пациенти с лечение, наивно с диароя, е било единственото събрано на стомашно-чревния случай. В добавката на саксаглиптин към изпитването за незабавно освобождаване на метформин HCl честотата на диарията е 9,9% 5,8% и 11,2% съответно в саксаглиптин 2,5 mg 5 mg и плацебо групи. Когато саксаглиптинът и метформин HCl незабавно освобождаване са били съвместни при пациенти с лечение, честотата на диарията е 6,9% при саксаглиптин 5 mg метформин HCl HCL група и 7,3% в групата с незабавно освобождаване на метформин HCl.

Хипогликемия

В клиничните изпитвания на саксаглиптин нежеланите реакции на хипогликемия се основават на всички съобщения за хипогликемия. Не се изисква едновременно измерване на глюкозата или е било нормално при някои пациенти. Следователно не е възможно категорично да се определи, че всички тези доклади отразяват истинска хипогликемия.

Честотата на съобщената хипогликемия за саксаглиптин 2,5 mg и саксаглиптин 5 mg спрямо плацебо, дадена като монотерапия, е съответно 4% и 5,6% срещу 4,1%. In the add-on to metformin HCl immediate-release trial the incidence of reported hypoglycemia was 7.8% with saxagliptin 2.5 mg 5.8% with saxagliptin 5 mg and 5% with placebo. Когато саксаглиптинът и метформин HCl незабавно освобождаване са били съвместни при пациенти с лечение, честотата на съобщаваната хипогликемия е 3,4% при пациенти, получени саксаглиптин 5 mg метформин HCl, незабавно освобождаване и 4% при пациенти, които са получавали плацебо метформин HCl незабавно освобождаване.

В активното контролирано проучване, сравнявайки добавката с терапия със саксаглиптин 5 mg до блясък при пациенти, недостатъчно контролирани само на метформин HCl, честотата на съобщената хипогликемия е била 3% (19 събития при 13 пациенти) със саксаглиптин 5 mg срещу 36,3% (750 събития при 156 пациенти) с глипизид. Потвърдена симптоматична хипогликемия (придружаваща кръвна глюкоза на пръста ≤50 mg/dL) е съобщена при нито един от пациенти, лекувани с саксаглиптин, и при 35 пациенти, лекувани с блясък (NULL,1%) (P <0.0001).

В добавката на саксаглиптин към инсулиново изпитване общата честота на отчетената хипогликемия е 18,4% за саксаглиптин 5 mg и 19,9% за плацебо. Въпреки това честотата на потвърдена симптоматична хипогликемия (придружаваща кръвна глюкоза на пръстите ≤50 mg/dL) е по -висока при саксаглиптин 5 mg (NULL,3%) срещу плацебо (NULL,3%). Сред пациентите, използващи инсулин в комбинация с метформин НС1, честотата на потвърдена симптоматична хипогликемия е 4,8% при саксаглиптин срещу 1,9% с плацебо.

В добавката на саксаглиптин към метформин HCl плюс изпитване на сулфонилурея общата честота на отчетената хипогликемия е 10,1% за саксаглиптин 5 mg и 6,3% за плацебо. Потвърдена хипогликемия е съобщена при 1,6% от пациентите, лекувани с саксаглиптин, и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност

Саксаглиптин

Реакциите на свръхчувствителност като уртикария и оток на лицето при 5-процентния обединен анализ до 24-та седмица са отчетени при 1,5% 1,5% и 0,4% от пациентите, които са получавали саксаглиптин 2,5 mg саксаглиптин съответно 5 mg и плацебо. Нито едно от тези събития при пациенти, които са получили саксаглиптин, не изисква хоспитализация или не са били докладвани като животозастрашаващи от изследователите. Един лекуван с саксаглиптин пациент в този обединен анализ е прекратен поради генерализирана уртикария и оток на лицето.

Бъбречно увреждане

В нежеланите реакции на изпитването на Savor, свързани с бъбречно увреждане, включително лабораторни промени (т.е. удвояване на серумния креатинин в сравнение с базовия и серумния креатинин> 6 mg/dL), са от 5,8% (483/8280) пациенти, третирани с саксаглиптин, и 5,1% (422/8212) пациенти, третирани с плацеболип. Най -често отчетените нежелани реакции включват бъбречно увреждане (NULL,1% срещу 1,9%) остра бъбречна недостатъчност (NULL,4% срещу 1,2%) и бъбречна недостатъчност (NULL,8% срещу 0,9%) в групите саксаглиптин спрямо плацебо групи съответно. От изходното ниво до края на лечението се наблюдава средно намаление на EGFR от 2,5 ml/min/1,73m ² За пациенти, лекувани с саксаглиптин, и средно намаление от 2,4 ml/min/1,73m ² за пациенти, лекувани с плацебо. Повече пациенти, рандомизирани на саксаглиптин (421/5227 8,1%) в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо (344/5073 6,8%), са имали смени надолу в EGFR от> 50 ml/min/1,73 m ² (т.е. нормално или леко бъбречно увреждане) до ≤50 ml/min/1,73 m ² (т.е. умерено или тежко бъбречно увреждане). Пропорциите на пациенти с бъбречни нежелани реакции се увеличават с влошаване на изходното бъбречно става и повишена възраст, независимо от присвояването на лечението.

Инфекции

Саксаглиптин

В базата данни за незавършени контролирани клинични изпитвания за саксаглиптин досега има 6 (NULL,12%) съобщения за туберкулоза сред 4959 пациенти, лекувани с саксаглиптин (1.1 на 1000 пациенти) в сравнение с никакви съобщения за туберкулоза сред 2868 пациенти, лекувани с сравнение. Два от тези шест случая бяха потвърдени с лабораторни тестове. Останалите случаи са имали ограничена информация или са имали предполагаеми диагнози на туберкулоза. Нито един от шестте случая не се е случил в Съединените щати или в Западна Европа. Един случай се е случил в Канада при пациент първоначално от Индонезия, който наскоро е посетил Индонезия. Продължителността на лечението със саксаглиптин до доклад за туберкулоза варира от 144 до 929 дни. Броят на лимфоцитите след лечение е постоянно в референтния диапазон за четири случая. Един пациент е имал лимфопения преди започване на саксаглиптин, който остава стабилен по време на лечението с саксаглиптин. Крайният пациент е имал изолиран брой на лимфоцитите под нормалното приблизително четири месеца преди доклада за туберкулоза. Няма спонтанни съобщения за туберкулоза, свързана с употребата на саксаглиптин. Причинно -следствената връзка не е установена и досега има твърде малко случаи, за да се определи дали туберкулозата е свързана с употребата на саксаглиптин.

Има един случай на потенциална опортюнистична инфекция в базата данни за нефункционални контролирани клинични изпитвания при пациент, третиран със саксаглиптин, който е разработил подозрителен хранителен фатален сепсис на салмонела след приблизително 600 дни терапия с саксаглиптин. Няма спонтанни съобщения за опортюнистични инфекции, свързани с употребата на саксаглиптин.

Жизненоважни знаци

Саксаглиптин

Не са наблюдавани клинично значими промени в жизнените признаци при пациенти, лекувани само с саксаглиптин или в комбинация с метформин HCl.

Лабораторни тестове

Абсолютните броя на лимфоцитите

Саксаглиптин

Има средно свързано с дозата средно намаление на абсолютния брой на лимфоцитите, наблюдавано при саксаглиптин. От базовия среден абсолютен брой на лимфоцитите от приблизително 2200 клетки/микрол средно намаляване на приблизително 100 и 120 клетки/микрол със саксаглиптин 5 mg и 10 mg съответно спрямо плацебо, се наблюдават на 24 седмици при обединен анализ на пет плацебо-контролирани клинични изпитвания. Подобни ефекти са наблюдавани, когато саксаглиптин 5 mg и метформин HCl са били съвместни при пациенти с лечение, в сравнение с плацебо и метформин HCl. Не се наблюдава разлика за саксаглиптин 2,5 mg спрямо плацебо. Делът на пациентите, за които се съобщава, че имат брой на лимфоцитите ≤750 клетки/микрол, е 0,5% 1,5% 1,4% и 0,4% в саксаглиптина съответно 2,5 mg 5 mg 10 mg и плацебо групи. При повечето пациенти рецидивите не се наблюдават при многократно излагане на саксаглиптин, въпреки че някои пациенти са имали повтарящи се намаления при повторно отразяване, което доведе до прекратяване на саксаглиптин. Намаляването на броя на лимфоцитите не е свързано с клинично значими нежелани реакции. Дозата от 10 mg саксаглиптин не е одобрена доза.

При изпитването на Savor средното намаление на приблизително 84 клетки/микрол със саксаглиптин спрямо плацебо. Делът на пациентите, които са имали намаляване на броя на лимфоцитите до брой ≤750 клетки/микрол, е 1,6% (136/8280) и 1,0% (78/8212) съответно върху саксаглиптин и плацебо.

Клиничната значимост на това намаление на броя на лимфоцитите спрямо плацебо не е известно. Когато е клинично посочено, като в условия на необичаен или продължителен брой лимфоцити на инфекция трябва да се измерва. Ефектът на саксаглиптин върху броя на лимфоцитите при пациенти с лимфоцитни аномалии (например вирус на имунодефицитността на човека) е неизвестен.

Витамин b ₁₂ Концентрации

Метформин HCl

При клиничните изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до поднормални нива на предишния нормален серумен витамин В ₁₂ нивата се наблюдават при приблизително 7% от пациентите.

Опит за постмаркетиране

По време на използването на Kombiglyze XR са идентифицирани допълнителни нежелани реакции на Kombiglyze XR Saxagliptin или Metformin HCl. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

са ефективни капсули с масло от черни семена

Саксаглиптин

• Стомашно -чревни разстройства: Панкреатит
• Нарушения на имунната система: Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия ангиоедем и ексфолиращи кожни състояния
• Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Рабдомиолиза тежка и деактивираща артралгия
• Кожни и подкожни тъканни нарушения: Булозен пемфигоид

Метформин HCl

• Хепатобилиарни нарушения: Холестатично хепатоцелуларно и смесено хепатоцелуларно увреждане на черния дроб

Лекарствени взаимодействия for Kombiglyze XR

Силни инхибитори на CYP3A4/5 ензими

Кетоконазол значително увеличава експозицията на саксаглиптин. Подобни значителни увеличения на плазмените концентрации на саксаглиптин се очакват с други силни инхибитори на CYP3A4/5 (например atazanavir clarithromycin indinavir itraconazole нефазодон нелфинавир ритонавир сакинавир и теромицин). Дозата на Kombiglyze XR трябва да бъде ограничена до 2,5 mg саксаглиптин, когато се съвпадат със силен CYP3A4/5 инхибитор [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Въглеродни инхибитори на анхидраза

Топирамат или други въглеродни инхибитори на анхидраза (напр. Зонизамид ацетазоламид или дихлорфенамид) често причинява намаляване на серумния бикарбонат и индуцира хиперхлоремична ацидоза на не-анион. Едновременната употреба на тези лекарства с Kombiglyze XR може да увеличи риска от млечна ацидоза.

Лекарства, които намаляват клирънс на метформин

Едновременната употреба на лекарства, които пречат на общите бъбречни тубуларни транспортни системи, участващи в бъбречното елиминиране на метформин (например органичен катионен транспортер-2 [OCT2]/мултилекарска и токсинова екструзия [приятел] инхибитори като ранолазин вандетаниб долюдегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долютегравир и циметидин) може да увеличи системната експозиция на метформин и циметидин като ранолазин вандетаниб долюдегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долютегравир и циметидин като ранолазин вандетаниб долугравир и циметидин) Клинична фармакология ]. Consider the benefits и risks of concomitant use.

Алкохол

Алкохол is known to potentiate the effect of Метформин on lactate metabolism. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Инсулин или инсулин секретагоги

Известно е, че инсулинът и инсулиновите секретаги причиняват хипогликемия. Едновременната употреба на Kombiglyze XR с инсулин или инсулинова секретагога може да изисква по -ниски дози на инсулин или инсулиновата секретага за намаляване на риска от хипогликемия [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарства, засягащи гликемичния контрол

Някои лекарства са склонни да произвеждат хипергликемия и могат да доведат до загуба на гликемичен контрол. Тези лекарства включват тиазидите и други диуретици кортикостероиди фенотиазини щитовидната жлеза естрогени перорални контрацептиви фенитоин никотинова киселина симпатомиметика калциеви канали, блокиращи лекарства и изониазид. Когато такива лекарства се прилагат на пациент, получаващ Kombiglyze XR, наблюдавайте внимателно пациента за загуба на контрол на кръвната глюкоза. Когато такива лекарства се изтеглят от пациент, получаващ Kombiglyze XR, наблюдавайте пациента отблизо за хипогликемия.

Предупреждения за Kombiglyze XR

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Kombiglyze XR

Млечна ацидоза

Има случаи на поста на Metformin, свързана с метформин млечна ацидоза, включително фатални случаи. Тези случаи са имали фино начало и са били придружени от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии коремни болки Респираторен дистрес или повишена сънливост; Въпреки това хипотермията хипотония и резистентните брадиаритмии са настъпили с тежка ацидоза.

Асоциираната с метформин млечна ацидоза се характеризира с повишени концентрации на лактат в кръвта (> 5 mmol/литър) ацидоза на ацидоза (без данни за кетонурия или кетонемия) и повишено лактатно: пируват съотношение; Плазмените нива на метформин обикновено> 5 mcg/ml. Метформинът намалява усвояването на черния дроб на лактат, повишаващ нивата на лактатната кръв, което може да увеличи риска от млечна ацидоза, особено при рискови пациенти.

Ако се подозира, че свързаната с метформин млечна ацидоза трябва да се въвежда незабавно в болнична обстановка, заедно с незабавно прекратяване на Kombiglyze XR.

При пациенти, третирани с XR, лекувани с XR, с диагноза или силно подозрение за млечна ацидоза, бърза хемодиализа, се препоръчва да се коригира ацидозата и да се отстрани натрупания метформин (метформин HCl е диализируем с клирънс до 170 ml/минута при добри хемодинамични условия). Хемодиализата често води до обръщане на симптомите и възстановяването.

Образовайте пациентите и техните семейства относно симптомите на млечна ацидоза и ако се появят тези симптоми, инструктирайте ги да преустановят Kombiglyze XR и да съобщават тези симптоми на техния доставчик на здравни грижи.

За всеки от известните и възможни рискови фактори за препоръки, свързани с метформин млечна ацидоза, за да се намали рискът и да се управлява свързаната с метформин млечна ацидоза, са предоставени по-долу:

Бъбречно увреждане

Последените случаи на млечна ацидоза, свързани с метформин, се наблюдават предимно при пациенти със значително бъбречно увреждане. Рискът от натрупване на метформин и свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с тежестта на бъбречното увреждане, тъй като метформинът е значително екскретен от бъбрека. Клиничните препоръки въз основа на бъбречната функция на пациента включват [виж Клинична фармакология ::

• Преди започване на Kombiglyze XR получи приблизителна скорост на гломерулна филтрация (EGFR).
• Kombiglyze xr is contraindicated in patients with an eGFR less than 30 mL/minute/1.73 m ² [Вижте Противопоказания ].
• Иницииране на Kombiglyze XR не се препоръчва при пациенти с EGFR между 30 и 45 ml/минута/1,73 m ² .
• Получавайте EGFR поне годишно при всички пациенти, приемащи Kombiglyze XR. При пациенти с повишен риск от развитие на бъбречно увреждане (напр. Възрастните) бъбречна функция трябва да се оценява по -често.
• При пациенти, приемащи Kombiglyze XR, чийто EGFR по -късно пада под 45 ml/минута/1,73 m ² Оценка на ползата и риска от продължаваща терапия.

Лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на Kombiglyze XR със специфични лекарства може да увеличи риска от свързана с метформин млечна ацидоза: тези, които нарушават бъбречната функция, водят до значителна хемодинамична промяна, пречат на баланса на киселината или увеличаването на натрупването на метформин [виж Лекарствени взаимодействия ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Възраст 65 или повече

Рискът от свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с възрастта на пациента, тъй като пациентите в напреднала възраст имат по-голяма вероятност да имат чернодробно бъбречно или сърдечно увреждане от по-младите пациенти. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Радиологични изследвания с контраст

Прилагането на интраваскуларни йодирани контрастни агенти при пациенти, лекувани с метформин, доведе до остро намаляване на бъбречната функция и появата на млечна ацидоза. Спрете Kombiglyze XR по време на или преди йодирана процедура за контрастна изобразяване при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m ² ; При пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване и рестартирайте Kombiglyze XR, ако бъбречната функция е стабилна.

Операция и други процедури

Удържането на храни и течности по време на хирургически или други процедури може да увеличи риска от хипотония на изчерпване на обема и бъбречно увреждане. Kombiglyze XR трябва да бъде временно прекратен, докато пациентите са ограничили приема на храна и течности.

Хипоксични състояния

Няколко от случаите след маркетинг на свързана с метформин млечна ацидоза са възникнали при установяване на остра застойна сърдечна недостатъчност (особено когато са придружени от хипоперфузия и хипоксемия). Сърдечно -съдов срив (шок) Острият сепсис на миокарден инфаркт и други състояния, свързани с хипоксемия, са свързани с млечна ацидоза и могат също да причинят преренална азотемия. Когато се появят такива събития, прекратяват Kombiglyze XR.

Прекомерен прием на алкохол

Алкохол potentiates the effect of Метформин on lactate metabolism и this may increase the risk of Метформин-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Kombiglyze xr.

Чернодробно увреждане

Пациентите с чернодробно увреждане са се развили при случаи на свързана с метформин млечна ацидоза. Това може да се дължи на нарушен лактатен клирънс, което води до по -високи нива на кръвта на лактат. Следователно избягвайте използването на Kombiglyze XR при пациенти с клинични или лабораторни доказателства за чернодробно заболяване.

Панкреатит

Има съобщения след маркетинг за остър панкреатит при пациенти, приемащи саксаглиптин. При изпитване на сърдечно -съдови резултати, които записват участници с установени атеросклеротични сърдечно -съдови заболявания (ASCVD) или множество рискови фактори за ASCVD (Savor Trial) случаи на определен остър панкреатит са потвърдени в 17 от 8240 (NULL,2%) пациенти, получаващи саксаглиптин в сравнение с 9 от 8173 (NULL,1%) получават плацебо. Съществуващите рискови фактори за панкреатит са идентифицирани при 88% (15/17) от тези пациенти, получаващи саксаглиптин, и в 100% (9/9) от тези пациенти, получаващи плацебо.

След започване на Kombiglyze XR наблюдавайте пациенти за признаци и симптоми на панкреатит. Ако се подозира панкреатит незабавно, прекрати Kombiglyze XR и инициира подходящо управление. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитието на панкреатит, докато използват Kombiglyze XR.

Сърдечна недостатъчност

При изпитване за сърдечно -съдови резултати, за които се записва участници с установени ASCVD или множество рискови фактори за ASCVD (изпитване на Savor), повече пациенти, рандомизирани на саксаглиптин (289/8280 3,5%), са хоспитализирани за сърдечна недостатъчност в сравнение с пациенти, рандомизирани на плацебо (228/8212 2,8%). В анализ на времето до първото събитие рискът от хоспитализация при сърдечна недостатъчност е по-висок в групата на саксаглиптин (прогнозно съотношение на опасност: 1,27; 95% CI: 1,07 1,51). Пациентите с предишна анамнеза за сърдечна недостатъчност и пациенти с бъбречно увреждане са имали по -висок риск от хоспитализация за сърдечна недостатъчност, независимо от присвояването на лечението.

Помислете за рисковете и ползите от Kombiglyze XR преди започване на лечение при пациенти с по -висок риск от сърдечна недостатъчност. Наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на сърдечна недостатъчност по време на терапията. Посъветвайте пациентите за характерните симптоми на сърдечна недостатъчност и незабавно да съобщават такива симптоми. Ако сърдечната недостатъчност се развива оценка и управление според настоящите стандарти за грижа и помислете за прекратяване на Kombiglyze XR.

Витамин b ₁₂ Концентрации

При контролирани клинични изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до поднормални нива на предишния нормален серумен витамин В ₁₂ Нивата без клинични прояви се наблюдават при приблизително 7% от пациентите. Такова намаление вероятно се дължи на смущения с B ₁₂ Абсорбция от B ₁₂ -Нинтринният фактор комплекс може да бъде свързан с анемия, но изглежда бързо обратим с прекратяване на метформин или витамин В ₁₂ Добавка. Определени индивиди (тези с неадекватна витамин В ₁₂ или прием на калций или абсорбция) изглежда е предразположен към развитие на субнормален витамин В ₁₂ нива. Измервайте хематологичните параметри на годишна база и витамин Б ₁₂ На интервали от 2 до 3 години при пациенти на Kombiglyze XR и управлява всички аномалии [виж Нежелани реакции ].

Хипогликемия With Concomitant Use Of Инсулин или инсулин секретагоги

Саксаглиптин

Когато саксаглиптинът се използва в комбинация с инсулин или инсулин секретагога, честотата на потвърдена хипогликемия се увеличава спрямо тази на плацебо, използвана в комбинация с инсулин или инсулин секретагога [виж Нежелани реакции ]. Therefore a lower dosage of insulin or an insulin secretagogue may be required to reduce the risk of hypoglycemia when used in combination with Kombiglyze xr.

Метформин HCl

Хипогликемия does not occur in patients receiving Метформин alone under usual circumstances of use but could occur when caloric intake is deficient when strenuous exercise is not compensated by caloric supplementation or during concomitant use with other glucose-lowering agents (such as sulfonylureas и insulin) or ethanol. Elderly debilitated or malnourished patients и those with adrenal or pituitary insufficiency or alcohol intoxication are particularly susceptible to hypoglycemic effects. Хипогликемия may be difficult to recognize in the elderly и in people who are taking beta-adrenergic blocking лекарства.

Информирайте пациентите, използващи тези съпътстващи лекарства за риска от хипогликемия и ги обучавайте на признаците и симптомите на хипогликемия.

Реакции на свръхчувствителност

Има съобщения след пазара за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани със саксаглиптин. Тези реакции включват анафилаксия ангиоедем и ексфолиращи кожни състояния. Появата на тези реакции се наблюдава в рамките на първите 3 месеца след започване на лечение със саксаглиптин с някои съобщения, възникнали след първата доза. Ако се предполага сериозна реакция на свръхчувствителност Нежелани реакции ].

Използвайте предпазливост при пациент с анамнеза за ангиоедем с друг инхибитор на дипептидил пептидаза-4 (DPP4), тъй като не е известно дали такива пациенти ще бъдат предразположени към ангиоедем с Kombiglyze XR.

Тежка и деактивираща артралгия

Има съобщения след маркетинг за тежка и деактивираща артралгия при пациенти, приемащи DPP4 инхибитори. Времето за появата на симптоми след започване на лекарствена терапия варира от един ден до години. Пациентите изпитват облекчаване на симптомите при прекратяване на лекарствата. Подмножество от пациенти преживяват рецидив на симптомите при рестартиране на едно и също лекарство или различен DPP4 инхибитор. Разгледайте DPP4 инхибиторите като възможна причина за силна болка в ставите и преустановете лекарството, ако е подходящо.

Булозен пемфигоид

Съобщава се за случаи на постмаркетиращи случаи на булозен пемфигоид, изискващ хоспитализация при употребата на инхибиторите на DPP-4. В съобщаващи случаи пациентите обикновено се възстановяват с локално или системно имуносупресивно лечение и прекратяване на инхибитора на DPP-4. Кажете на пациентите да съобщават за развитие на мехури или ерозии, докато получават Kombiglyze XR. Ако се подозира, че булозният пемфигоид трябва да бъде прекратен, и трябва да се обмисли, че трябва да се обмисли диагностика и подходящо лечение.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Млечна ацидоза

Рисковете от млечна ацидоза поради компонента на метформиновите симптоми и състояния, които предразполагат към нейното развитие, както е отбелязано в ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ трябва да се обясни на пациентите. Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да преустановят Kombiglyze XR и да уведомят незабавно своя доставчик на здравни грижи, ако необяснима хипервентилация миалгия неразположение Необичайно сънливост замаяност бавно или нередовно усещане за сърдечен ритъм за усещане за студ (особено в крайниците) или други неспецифични симптоми. Стомашно -чревните симптоми са често срещани по време на започване на лечение с метформин и могат да се появят по време на започване на XR терапия на Kombiglyze; Въпреки това пациентите трябва да се консултират с своя лекар, ако развият необясними симптоми. Въпреки че стомашно -чревните симптоми, които се появяват след стабилизиране, е малко вероятно да е свързано с лекарството, така и така, че симптомите трябва да бъдат оценени, за да се определи дали това може да се дължи на млечна ацидоза или друго сериозно заболяване.

Пациентите трябва да бъдат съветвани срещу прекомерен прием на алкохол, докато получават Kombiglyze XR.

Пациентите трябва да бъдат информирани за значението на редовното тестване на бъбречната функция и хематологичните параметри при получаване на лечение с Kombiglyze XR. Инструктирайте пациентите да информират своя лекар, че приемат Kombiglyze XR преди всяка хирургическа или рентгенологична процедура, тъй като временно прекратяване на Kombiglyze XR може да се изисква, докато бъбречната функция не бъде потвърдена като нормална [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Информирайте пациентите, че е съобщено за остър панкреатит по време на употреба на саксаглиптин. Образование на пациенти, които устойчива тежка коремна болка, понякога излъчваща отзад, която може или не може да бъде придружена от повръщане, е отличителният симптом на остър панкреатит. Инструктирайте пациентите да преустановят незабавно Kombiglyze XR и да се свържат с техния доставчик на здравни грижи, ако се появи постоянна тежка коремна болка [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечна недостатъчност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на сърдечна недостатъчност. Преди да започнете Kombiglyze XR попитайте пациентите дали имат анамнеза за сърдечна недостатъчност или други рискови фактори за сърдечна недостатъчност, включително умерено до тежко бъбречно увреждане. Инструктирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро, ако изпитват симптоми на сърдечна недостатъчност, включително увеличаване на задухата бързо увеличаване на теглото или подуване на краката [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипогликемия With Concomitant Use With Инсулин или инсулин секретагоги

Информирайте пациентите, че хипогликемията може да възникне особено, когато инсулин или инсулин секретагога се използва в комбинация с Kombiglyze XR. Обучете пациентите за рисковете симптоми и подходящо управление на хипогликемия [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност

Пациентите трябва да бъдат информирани, че сериозни алергични (свръхчувствителност) реакции като ангиоедем анафилаксия и ексфолиативни състояния на кожата са съобщени по време на употребата на саксаглиптин. If symptoms of these allergic reactions (such as rash skin flaking or peeling urticaria swelling of the skin or swelling of the face lips tongue and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur patients must stop taking KOMBIGLYZE XR and seek medical advice promptly [see ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Тежка и деактивираща артралгия

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Булозен пемфигоид

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Инструкции за администриране

Пациентите трябва да бъдат информирани, че Kombiglyze XR трябва да бъде погълнат от цялостно и да не се натрошава или да се дъвче и че понякога неактивните съставки могат да бъдат елиминирани в изпражненията като мека маса, която може да прилича на оригиналния таблет.

Пропуснато доза

Ако доза е пропусната, посъветвайте пациентите да приемат Kombiglyze XR веднага щом си спомнят, освен ако не е време за следващата им доза да инструктират пациентите да не приемат две дози Kombliglyze XR едновременно.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Kombiglyze xr

Не са проведени проучвания на животни с комбинираните продукти в Kombiglyze XR за оценка на мутагенезата на карциногенезата или нарушаване на плодовитостта. Следните данни се основават на проучвания със саксаглиптин и метформин, прилагани индивидуално.

Саксаглиптин

Карциногенеза

Канцерогенността се оценява в 2-годишни проучвания, проведени при мишки CD-1 и плъхове Sprague-Dawley. Саксаглиптинът не увеличава честотата на туморите при мишки, дозирани перорално при 50 250 и 600 mg/kg до 870 пъти (мъже) и 1165 пъти (жени) 5 mg/ден клинична доза на базата на AUC. Саксаглиптинът не увеличава честотата на туморите при плъхове, дозирани перорално при 25 75 150 и 300 mg/kg до 355 пъти (мъже) и 2217 пъти (жени) 5 mg/дневна клинична доза на базата на AUC.

Мутагенеза

Саксаглиптин was not mutagenic or clastogenic in a battery of genotoxicity tests (Ames bacterial mutagenesis human и rat lymphocyte cytogenetics rat bone marrow micronucleus и DNA repair assays). The active metabolite of Саксаглиптин was not mutagenic in an Ames bacterial assay.

Увреждане на плодовитостта

Саксаглиптин administered to rats had no effect on fertility or the ability to maintain a litter at exposures up to 603-times и 776-times the 5 mg clinical доза in males и females based on AUC.

Метформин HCl

Карциногенеза

Дългосрочните изследвания на канцерогенността са проведени при плъхове (продължителност на дозирането от 104 седмици) и мишки (продължителност на дозирането от 91 седмици) при дози до и включително 900 mg/kg/ден и 1500 mg/kg/ден. Тези дози са приблизително 4 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза от човека от 2000 mg въз основа на сравненията на повърхността на тялото. Не са открити доказателства за канцерогенност с метформин нито при мъжки, нито при женски мишки. По същия начин не се наблюдава туморогенна потенциал при метформин при мъжки плъхове. Има обаче повишена честота на доброкачествени стромални маточни полипи при женски плъхове, лекувани с 900 mg/kg/ден.

Мутагенеза

В следното няма данни за мутагенна потенциал на метформин in vitro Тестове: Тест на AMES тест (S. typhimurium) Тест за мутация на ген (клетки на миши лимфоми) или тест за хромозомни аберации (човешки лимфоцити). Резултати в напразно Тестът за микронуклеус на мишката също беше отрицателен.

Увреждане на плодовитостта

Плодовитостта на мъжките или женските плъхове не се влияе от метформин, когато се прилага в дози до 600 mg/kg/ден, което е приблизително 3 пъти по -голямо от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравненията на повърхността на тялото.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с Kombiglyze XR или Saxagliptin при бременни жени не са достатъчни за определяне на свързания с наркотици риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт. Публикувани изпитвания с употреба на метформин по време на бременност не съобщават за ясна връзка с метформин и основен вроден дефект или риск от спонтанен аборт [виж Данни ].

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти от развитието, независимо от майчината токсичност, когато саксаглиптин и метформин се прилагат отделно или в комбинация с бременни плъхове и зайци през периода на органогенезата [виж Данни ].

Прогнозният фонов риск от основни вродени дефекти е 6 до 10% при жени с пред-гестационен диабет с HBA1c по-голям от 7 и се съобщава, че е до 20 до 25% при жени с HBA1c, по-голям от 10. Прогнозният фонов риск от спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо контролиран диабет при бременност увеличава риска от майката на диабетна кетоацидоза прееклампсия спонтанно абортиране Преждевременно доставяне все още раждане и усложнения за доставка. Лошо контролираният диабет увеличава риска от плода при големи дефекти в раждането и заболеваемостта, свързана с макрозомия.

Данни

Данни за животните

Саксаглиптин

При проучванията за развитие на ембрио-фетални саксаглиптин се прилага на бременни плъхове и зайци през периода на органогенеза, съответстващ на първия триместър на бременността при хора. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при нито един вид при експозиции 1503 и 152 пъти 5 mg клиничната доза при плъхове и зайци съответно на базата на AUC. Саксаглиптин пресича плацентата в плода след дозиране при бременни плъхове.

В пренатално и следродилно изследване за развитие не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при майчини плъхове, прилагани саксаглиптин от гестационен ден 6 до ден на лактация 21 при експозиции до 470 пъти 5 mg клиничната доза на базата на AUC.

Метформин HCl

Метформин HCl did not cause adverse developmental effect when administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2-и 6-times a 2000 mg clinical доза based on body surface area (mg/m ² ) съответно за плъхове и зайци.

Саксаглиптин и Метформин

Саксаглиптин и Метформин coadministered to pregnant rats и rabbits during the period of organogenesis did not result in adverse developmental effects considered clinically relevant in either species. Doses tested in rats provided exposure up to 100-и 10-times clinical exposure и дозаs tested in rabbits provided exposure up to 249-и 1-times clinical exposure relative to the clinical доза of 5 mg Саксаглиптин и 2000 mg Метформин. Minor skeletal abnormalities associated with maternal toxicity were observed in rats. В rabbits coadministration was poorly tolerated in a subset of mothers (12 of 30) resulting in death moribundity or abortion. However among surviving mothers with evaluable litters maternal toxicity was limited to marginal reductions in body weight over the course of gestation days 21 to 29 associated with fetal body weight decrements of 7% и a low incidence of delayed ossification of the fetal hyoid bone.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Kombiglyze XR или Saxagliptin в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Ограничени публикувани проучвания докладът, че метформин присъства в човешкото мляко [виж Данни ]. However there is insufficient information on the effects of Метформин on the breastfed infant и no available information on the effects of Метформин on milk production. Саксаглиптин is present in the milk of lactating rats [Вижте Данни ].

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Kombiglyze XR и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Kombiglyze XR или от основното състояние на майката.

Данни

Човешки данни

Публикуваните клинични проучвания за лактация съобщават, че метформинът присъства в човешкото мляко, което е довело до дози за бебета приблизително 0,11% до 1% от дозата, коригирана на теглото на майката, и съотношение на мляко/плазма, вариращо между 0,13 и 1. Въпреки това проучванията не са били предназначени да установят риска от употреба на метформин по време на лактация, тъй като с малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията обаче не са предназначени за установяване на риска от употреба на метформин по време на лактация поради малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията не са предназначени да установят, че определено установяват риска от употреба на метформин по време на лактация, поради малки размери на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация.

Данни за животните

Не са проведени проучвания при лактиращи животни с комбинираните компоненти на Kombiglyze XR. В проучвания, извършвани с отделните компоненти, както саксаглиптин, така и метформин, се секретират в млякото на кърмещи плъхове. Саксаглиптинът се секретира в млякото на лактиращи плъхове при приблизително съотношение 1: 1 с плазмени концентрации на лекарства.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Kombiglyze XR като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 не са установени при педиатрични пациенти.

Ефективността на саксаглиптин не е демонстрирана в 26-седмично плацебо-контролирано двойно-сляпо рандомизирано клинично изпитване с 26-седмично удължаване на безопасността (NCT03199053) при 164 педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години с неадекватно контролиран диабет тип 2.

Гериатрична употреба

Kombiglyze xr

По -вероятно е пациентите в възрастните хора да имат намалена бъбречна функция. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни хора [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Саксаглиптин

В седемте двойно-сляпо контролирани клинични изпитвания за безопасност и ефикасност на саксаглиптин общо 4751 (NULL,0%) от 11301 пациенти, рандомизирани в саксаглиптин, са 65 години и повече и 1210 (NULL,7%) са 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между пациенти на 65 години и по -възрастни и по -млади пациенти.

Метформин HCl

Контролираните клинични изпитвания на метформин не включват достатъчен брой пациенти в напреднала възраст, за да се определи дали реагират по различен начин от по -младите пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, който обикновено започва от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия и по -висок риск от млечна ацидоза. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно увреждане

Саксаглиптин

В 12-седмичен рандомизиран плацебо-контролиран пробен пробен саксаглиптин 2,5 mg се прилага на 85 пациенти с умерено (n = 48) или тежко (n = 18) бъбречно увреждане или бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) (n = 19) [виж Клинични изследвания ]. The incidence of adverse events including serious adverse events и discontinuations due to adverse events was similar between Саксаглиптин и placebo. The overall incidence of reported hypoglycemia was 20% among patients treated with Саксаглиптин 2.5 mg и 22% among patients treated with placebo. Four Саксаглиптин-treated patients (4.7%) и three placebo-treated patients (3.5%) reported at least one episode of confirmed symptomatic hypoglycemia (accompanying fingerstick glucose ≤50 mg/dL).

Метформин HCl

Метформинът е значително екскретен от бъбрека и рискът от натрупване на метформин и млечна ацидоза се увеличава със степента на бъбречно увреждане. Kombiglyze XR е противопоказано при тежки пациенти с бъбречно увреждане с прогнозна скорост на гломерулна филтрация (EGFR) под 30 ml/min/1,73 m ² [Вижте Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Използването на метформин при пациенти с чернодробно увреждане е свързано с някои случаи на млечна ацидоза. Kombiglyze XR не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информация за предозиране за Kombiglyze XR

Саксаглиптин

В контролирано клинично изпитване веднъж дневно администриран саксаглиптин при здрави индивиди при дози до 400 mg дневно в продължение на 2 седмици (80 пъти MRHD) нямат клинични нежелани реакции, свързани с дозата и няма клинично значим ефект върху QTC интервала или сърдечната честота.

В случай на предозиране инициира подходящо поддържащо лечение, както е продиктувано от клиничния статус на пациента. Саксаглиптин и неговият активен метаболит се отстраняват чрез хемодиализа (23% от дозата за 4 часа). Свържете се с линията за помощ от отрови (1-800-222-1222) или медицински токсиколог за допълнителни препоръки за управление на дозоза.

Метформин HCl

Настъпи предозиране на метформин HCl, включително поглъщане на количества, по -големи от 50 грама. Съобщава се за хипогликемия в приблизително 10% от случаите, но не е установена причинно -следствена връзка с метформин HCl. Съобщава се за млечна ацидоза при приблизително 32% от случаите на предозиране с метформин [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Метформин is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom Метформин overdosage is suspected.

Противопоказания за Kombiglyze XR

Kombiglyze xr is contraindicated in patients with:

• Тежко бъбречно увреждане (EGFR под 30 ml/min/1,73 m ² ).
• Остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза. Диабетичната кетоацидоза трябва да се лекува с инсулин.
• История на сериозна реакция на свръхчувствителност към саксаглиптин метформин HCl или някоя от съставките в Kombliglyze XR. Съобщава се за реакции като анафилаксия ангиоедем или ексфолиативни кожни състояния [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Kombiglyze XR

Механизъм на действие

Kombiglyze xr

Kombiglyze xr contains two antihyperglycemic medications: Саксаглиптин a dipeptidyl-peptidase-4 (DPP4) inhibitor и Метформин HCl a biguanide.

Саксаглиптин

Повишените концентрации на инкретиновите хормони като глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) и глюкоза-зависим инсулинотропният полипептид (GIP) се отделят в кръвта от тънките черва в отговор на хранене. Тези хормони причиняват освобождаване на инсулин от бета-клетките на панкреаса по зависим от глюкоза, но се инактивират от ензима DPP4 за минути. GLP-1 също понижава глюкагоновата секреция от панкреатичните алфа клетки, намалявайки производството на чернодробна глюкоза. При пациенти със захарен диабет тип 2 се намалява, но инсулиновият отговор на GLP-1 е запазен. Саксаглиптинът е конкурентен DPP4 инхибитор, който забавя инактивирането на инкретиновите хормони, като по този начин увеличава концентрациите на кръвта им и намалява концентрациите на гладно и постпрандиалната глюкоза по начин, зависим от глюкоза при пациенти със захарен диабет тип 2.

Метформин HCl

Метформин подобрява глюкозната толерантност при пациенти със захарен диабет тип 2, понижавайки както базалната, така и следпрандиалната плазмена глюкоза. Метформинът намалява производството на чернодробна глюкоза намалява чревната абсорбция на глюкозата и подобрява чувствителността към инсулин чрез увеличаване на периферното поглъщане и използване на глюкозата. За разлика от сулфонилуреите метформинът не произвежда хипогликемия при пациенти със захарен диабет тип 2 или при здрави индивиди, освен при необичайни обстоятелства [виж ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и не причинява хиперинсулинемия. С метформиновата терапия секрецията на инсулин остава непроменена, докато нивата на инсулин на гладуване и дневният плазмен инсулин отговор всъщност могат да намалят.

Фармакодинамика

Саксаглиптин

При пациенти с диабет тип 2 прилагането на захарен диабет на саксаглиптин инхибира DPP4 ензимната активност за 24-часов период. След перорално натоварване на глюкоза или хранене, това инхибиране на DPP4 доведе до 2-кратно повишаване на циркулиращите нива на активен GLP-1 и GIP намалява концентрациите на глюкагони и повишава глюкозно-зависимата секреция на инсулин от бета-клетките на панкреаса. Повишаването на инсулина и намаляването на глюкагона се свързва с по -ниски концентрации на глюкоза на гладно и намалява глюкозната екскурзия след орално натоварване на глюкоза или хранене.

Сърдечна електрофизиология

Саксаглиптин

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано 4-посочен кръстосан активен сравнителния сравнител, използващ моксифлоксацин при 40 здрави субекта, саксаглиптинът не е свързан с клинично значимо удължаване на QTC интервала или сърдечната честота при дневни дози до 40 mg (8-кратен MRHD).

Фармакокинетика

Kombiglyze xr

Биоеквивалентност и хранителен ефект на Kombiglyze XR се характеризира при диета с нискокалории. Диетата с ниско калории се състои от 324 kcal със състав на хранене, който съдържа 11,1% протеин 10,5% мазнини и 78,4% въглехидрати. Резултатите от проучванията за биоеквивалентност при здрави индивиди показаха, че комбинираните таблетки на Kombiglyze XR са биоеквивалентни на съвместното приложение на съответните дози саксаглиптин (Onglyza ^® ) и Metformin HCl удължено освобождаване като отделни таблетки при условия на федерация.

Саксаглиптин

Фармакокинетиката на саксаглиптин и неговият активен метаболит 5-хидрокси саксаглиптин са сходни при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2. Стойностите на CMAX и AUC на саксаглиптин и неговия активен метаболит се увеличават пропорционално в диапазона на дозата от 2,5 до 400 mg. След 5 mg единична перорална доза саксаглиптин към здрави индивиди средните плазмени AUC стойности за саксаглиптин и неговия активен метаболит са съответно 78 ng • h/ml и 214 ng • h/ml. Съответните плазмени стойности на CMAX са съответно 24 ng/ml и 47 ng/ml. Средната променливост (%CV) за AUC и CMAX както за саксаглиптин, така и за неговия активен метаболит е по -малко от 25%.

Не се наблюдава значително натрупване на саксаглиптин, нито на неговия активен метаболит при многократно дозиране веднъж дневно при всяко ниво на дозата. Не са наблюдавани доза и зависимост от времето при клирънс на саксаглиптин и неговия активен метаболит за 14 дни дозирана доза с саксаглиптин в дози, вариращи от 2,5 до 400 mg.

Метформин HCl

Metformin с удължено освобождаване CMAX се постига със средна стойност 7 часа и диапазон от 4 до 8 часа. В стабилно състояние AUC и CMAX са по-малки от пропорционалните дози за метформин удължено освобождаване в рамките на 500 до 2000 mg. След многократно прилагане на метформин метформин с удължено освобождаване не се натрупва в плазма. Метформинът е екскретен непроменен в урината и не претърпява чернодробен метаболизъм. Пиковите плазмени нива на таблетки с удължено освобождаване на метформин са приблизително с 20% по-ниски в сравнение със същата доза таблетки с незабавно освобождаване на метформин, но степента на абсорбция (измерена чрез AUC) е сходна между таблетките с удължено освобождаване и таблетките с незабавно освобождаване.

Абсорбция

Саксаглиптин

Средното време за максимална концентрация (TMAX) след 5 mg веднъж дневна доза е 2 часа за саксаглиптин и 4 часа за активния му метаболит.

Метформин HCl

След единична орална доза метформин CMAX с удължено освобождаване се постига със средна стойност 7 часа и диапазон от 4 до 8 часа.

Ефект от храната

Саксаглиптин

Прилагането с хранене с високо съдържание на мазнини доведе до увеличаване на TMAX на саксаглиптин с приблизително 20 минути в сравнение с условията на гладно. Има 27% увеличение на AUC на саксаглиптин, когато се прилага с хранене в сравнение с условията на гладно. Храната няма значителен ефект върху фармакокинетиката на саксаглиптин, когато се прилага като комбинирани таблетки на Kombiglyze XR.

Метформин HCl

Въпреки че степента на абсорбция на метформин (измерена с AUC) от таблета с удължено освобождаване на метформин се увеличава с приблизително 50%, когато се дава с храна, няма ефект на храната върху CMAX и TMAX на метформин. Както ястията с високо и ниско съдържание на мазнини имат един и същ ефект върху фармакокинетиката на метформин с удължено освобождаване. Храната няма значителен ефект върху фармакокинетиката на метформин, когато се прилага като комбинирани таблетки на Kombiglyze XR.

Разпределение

Саксаглиптин

The in vitro Свързването на протеин на саксаглиптин и неговия активен метаболит в човешкия серум е незначително. Следователно промените в нивата на кръвни протеини в различни болестни състояния (например бъбречно или чернодробно увреждане) не се очаква да променят разположението на саксаглиптин.

Метформин HCl

Разпределение studies with extended-release Метформин have not been conducted; however the apparent volume of distribution (V/F) of Метформин following single oral дозаs of immediate-release Метформин 850 mg averaged 654 ± 358 L. Метформин is negligibly bound to plasma proteins in contrast to sulfonylureas which are more than 90% protein bound. Метформин partitions into erythrocytes most likely as a function of time. Метформин is negligibly bound to plasma proteins и is therefore less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates sulfonamides chloramphenicol и probenecid as compared to the sulfonylureas which are extensively bound to serum proteins.

Елиминиране

Метаболизъм

Саксаглиптин

The metabolism of Саксаглиптин is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). The major metabolite of Саксаглиптин is also a DPP4 inhibitor which is one-half as potent as Саксаглиптин. Therefore strong CYP3A4/5 inhibitors и inducers will alter the pharmacokinetics of Саксаглиптин и its active metabolite [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Метформин HCl

Интравенозните проучвания с една доза при здрави индивиди показват, че метформинът е екскретен непроменен в урината и не претърпява чернодробен метаболизъм (при хората не са идентифицирани метаболити) или жлъчна екскреция.

Метаболизъм studies with extended-release Метформин tablets have not been conducted.

Екскреция

Саксаглиптин

Саксаглиптин is eliminated by both renal и hepatic pathways. Following a single 50 mg доза of ¹⁴ Csaxagliptin 24% 36% и 75% от дозата се отделя в урината, тъй като съответно саксаглиптинът му е активен метаболит и обща радиоактивност. Средният бъбречен клирънс на саксаглиптин (∼230 ml/min) е по -голям от средната прогнозна скорост на гломерулна филтрация (∼120 ml/min), което предполага някаква активна бъбречна екскреция. Общо 22% от администрираната радиоактивност се възстановява при изпражнения, представляващи фракцията от дозата на саксаглиптин, отделена в жлъчка и/или небсорбирано лекарство от стомашно -чревния тракт. След единична перорална доза саксаглиптин 5 mg до здрави индивиди средният плазмен терминал полуживот (Т1/2) за саксаглиптин и неговият активен метаболит е съответно 2,5 и 3,1 часа.

Метформин HCl

Бъбречният клирънс е приблизително 3,5 пъти по -голям от креатининовия клирънс, което показва, че тръбната секреция е основният път на елиминиране на метформин. След пероралното приложение приблизително 90% от абсорбираното лекарство се елиминира по бъбречния път в рамките на първите 24 часа с полуживот на плазмен елиминиране от приблизително 6,2 часа. В кръвта елиминацията полуживот е приблизително 17,6 часа, което предполага, че масата на еритроцитите може да бъде отделение за разпределение.

Специфични популации

Гериатрични пациенти

Саксаглиптин

Не се препоръчва корекция на дозата само въз основа на възрастта. Възрастните субекти (65-80 години) са имали 23% и 59% по-високи геометрични средни CMAX и геометрични стойности на AUC съответно за саксаглиптин, отколкото младите субекти (18-40 години). Разликите в активната метаболитна фармакокинетика между възрастни и млади субекти обикновено отразяват разликите, наблюдавани при саксаглиптин фармакокинетика. Разликата между фармакокинетиката на саксаглиптин и активния метаболит при млади и възрастни субекти вероятно се дължи на множество фактори, включително намаляваща бъбречна функция и метаболитен капацитет с увеличаване на възрастта. Възрастта не е идентифицирана като значителен ковариант на очевидния клирънс на саксаглиптин и неговия активен метаболит при фармакокинетичен анализ на популацията.

Метформин HCl

Ограничените данни от контролирани фармакокинетични проучвания на метформин при здрави възрастни субекти предполагат, че общият плазмен клирънс на метформин е намален. От тези данни изглежда, че промяната в метформиновата фармакокинетика със стареене се отчита предимно чрез промяна в бъбречната функция.

Мъжки и жени пациенти

Саксаглиптин

Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на пола. Няма разлики, наблюдавани при саксаглиптин фармакокинетика между мъжете и жените. В сравнение с мъжете жените са имали приблизително 25% по -високи стойности на експозиция за активния метаболит от мъжете, но тази разлика е малко вероятно да бъде от клинично значение. Полът не е идентифициран като значителен ковариант на очевидния клирънс на саксаглиптин и неговия активен метаболит в фармакокинетичния анализ на популацията.

Метформин HCl

Метформиновите фармакокинетични параметри не се различават значително между здрави лица и пациенти със захарен диабет тип 2, когато се анализират според пола (мъже = 19 жени = 16). Подобно на контролирани клинични проучвания при пациенти със захарен диабет тип 2 антихипергликемичният ефект на метформин е съпоставим при мъжете и жените.

Расови или етнически групи

Саксаглиптин

Не се препоръчва корекция на дозата въз основа на състезанието. Фармакокинетичният анализ на популацията сравнява фармакокинетиката на саксаглиптин и неговия активен метаболит при 309 бели лица с 105 лица от други раси (състоящи се от шест расови групи). Не са открити значителна разлика във фармакокинетиката на саксаглиптин и неговия активен метаболит между тези две популации.

Метформин HCl

Не са извършени проучвания на метформинови фармакокинетични параметри според расата. При контролирани клинични проучвания на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2 антихипергликемичният ефект е съпоставим при белите (n = 249) чернокожи или афроамерикански (n = 51) и испаноядци или латиноамерикански етнос (n = 24).

Пациенти с бъбречно увреждане

Саксаглиптин

Проведено е изпитване с отворена доза с отворена етикет за оценка на фармакокинетиката на саксаглиптин (10 mg доза) при лица с различна степен на хронично бъбречно увреждане в сравнение с лица с нормална бъбречна функция. Дозировката от 10 mg не е одобрена доза. Степента на бъбречно увреждане не повлиява CMAX на саксаглиптин или неговия метаболит. При субекти с умерено бъбречно увреждане с EGFR 30 до по -малко от 45 ml/min/1,73 m ² тежко бъбречно увреждане (EGFR 15 до по -малко от 30 ml/min/1,73 m ² ) и ESRD пациент на хемодиализа стойностите на AUC на саксаглиптин или неговия активен метаболит са> 2 пъти по -високи от стойностите на AUC при лица с нормална бъбречна функция.

Метформин HCl

При пациенти с намалена бъбречна функция плазмата и полуживотът на кръвта на метформин се удължава и бъбречният клирънс е намален [виж Противопоказания и ПредупреждениеS ANd ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Не са проведени фармакокинетични изследвания на метформин при пациенти с чернодробно увреждане.

Как изглежда Ambien 10mg

Индекс на телесна маса

Саксаглиптин

Не се препоръчва регулиране на дозата въз основа на индекса на телесната маса (ИТМ), който не е идентифициран като значителен ковариант на очевидния клирънс на саксаглиптин или неговия активен метаболит в фармакокинетичния анализ на популацията.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са проведени специфични проучвания за фармакокинетично взаимодействие с лекарства с Kombiglyze XR, въпреки че са проведени такива проучвания с индивидуалните компоненти на саксаглиптин и метформин.

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

В in vitro Изследвания саксаглиптин и неговият активен метаболит не инхибират CYP1A2 2A6 2B6 2C9 2C19 2D6 2E1 или 3A4 или индуцират CYP1A2 2B6 2C9 или 3A4. Следователно не се очаква саксаглиптинът да промени метаболитния клирънс на съвместни лекарства, които се метаболизират от тези ензими. Саксаглиптинът е субстрат на Pglycoprotein (P-gp), но не е значителен инхибитор или индуктор на P-gp.

В Vivo Assessment Of Лекарствени взаимодействия

Таблица 3: Ефект на съвместно лекарство върху системните експозиции на саксаглиптин и неговия активен метаболит 5-хидрокси саксаглиптин

Таблица 4: Ефект на саксаглиптин върху системните експозиции на съвместни лекарства

Таблица 5: Ефект на съвместно лекарство върху плазмената метформинова системна експозиция

Таблица 6: Ефект на метформин върху експозицията на лекарствени системи в съвместна работа

Токсикология на животните и/или фармакология

Саксаглиптин

Саксаглиптин produced adverse skin changes in the extremities of cynomolgus monkeys (scabs и/or ulceration of tail digits scrotum и/or nose). Skin lesions were reversible within exposure approximately 20-times the 5 mg clinical доза but in some cases were irreversible и necrotizing at higher exposures. Adverse skin changes were not observed at exposures similar to (1-to 3-times) the 5 mg clinical доза. Clinical correlates to skin lesions in monkeys have not been observed in human clinical trials of Саксаглиптин.

Клинични изследвания

Изпитвания за гликемична ефикасност

The effectiveness of Kombiglyze xr has been established in clinical trials of coadministration of oral Саксаглиптин и Метформин HCl immediate-release tablets in adults with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on Метформин HCl alone и in treatment-naive patients inadequately controlled on diet и exercise alone. В these two trials treatment with Саксаглиптин дозаd in the morning plus Метформин HCl immediate-release tablets at all дозаs produced statistically significant improvements in A1C fasting plasma glucose (FPG) и 2-hour postprиial glucose (PPG) following a stиard oral glucose tolerance test (OGTT) compared to control. Reductions in A1C were seen across subgroups including gender age race и baseline BMI.

В these two trials decrease in body weight in the treatment groups given Саксаглиптин in combination with Метформин HCl immediate-release was similar to that in the groups given Метформин HCl immediate-release alone. Саксаглиптин plus Метформин HCl immediate-release was not associated with significant changes from baseline in fasting serum lipids compared to Метформин HCl alone.

The coadministration of Саксаглиптин и Метформин HCl immediate-release tablets has also been evaluated in an active-controlled trial comparing add-on therapy with Саксаглиптин to glipizide in 858 patients inadequately controlled on Метформин HCl alone in a placebo-controlled trial where a subgroup of 314 patients inadequately controlled on insulin plus Метформин HCl received add-on therapy with Саксаглиптин or placebo a trial comparing Саксаглиптин to placebo in 257 patients inadequately controlled on Метформин HCl plus a sulfonylurea и a trial comparing Саксаглиптин to placebo in 315 patients inadequately controlled on dapagliflozin и Метформин HCl.

В a 24-week double-blind rиomized trial patients treated with Метформин HCl immediate-release 500 mg twice daily for at least 8 weeks were rиomized to continued treatment with Метформин HCl immediate-release 500 mg twice daily or to Метформин HCl extended-release either 1000 mg once daily or 1500 mg once daily. The mean change in A1C from baseline to Week 24 was 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the Метформин HCl immediate-release treatment arm 0.3% (95% confidence interval 0.1% 0.4%) for the 1000 mg Метформин HCl extended-release treatment arm и 0.1% (95% confidence interval 0% 0.3%) for the 1500 mg Метформин HCl extended-release treatment arm. Results of this trial suggest that patients receiving Метформин HCl immediate-release treatment may be safely switched to Метформин HCl extended-release once daily at the same total daily доза up to 2000 mg once daily. Following a switch from Метформин HCl immediate-release to Метформин HCl extended-release glycemic control should be closely monitored и dosage adjustments made accordingly.

Саксаглиптин Morning And Evening Dosing

Проведено е 24-седмично изпитване за монотерапия за оценка на редица дозирани режими за саксаглиптин. Пациенти с лечение с недостатъчно контролиран диабет (A1C ≥7% до ≤10%) претърпяха 2-седмично едно-слепи диетични упражнения и плацебо от период на олово. Общо 365 пациенти бяха рандомизирани до 2,5 mg всяка сутрин 5 mg всяка сутрин 2,5 mg с възможно титруване до 5 mg всяка сутрин или 5 mg всяка вечер на саксаглиптин или плацебо. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изпитването, са лекувани с спасителна терапия с метформин HCl, добавена към плацебо или саксаглиптин; Броят на пациентите, рандомизирани на група за лечение, варира от 71 до 74.

Лечението със саксаглиптин 5 mg всяка сутрин или 5 mg всяка вечер осигурява значителни подобрения в A1C спрямо плацебо (средно намаления на плацебо коригиране съответно от -0,4% и -0,3%).

Съвместно приложение на саксаглиптин с метформин HCl незабавно освобождаване при пациенти с лечение на наивно лечение

Общо 1306 пациенти с лечение със захарен диабет тип 2 са участвали в това 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо активно контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на саксаглиптин, съвместно с метформин HCl, незабавно освобождаване при пациенти с неадекватна гликемичен контрол (A1C ≥8% до ≤12%) на диета и самостоятелно упражнение. В това проучване се изисква пациентите да бъдат лекувани, за да бъдат записани.

Пациентите, които отговарят на критериите за допустимост, са били записани в едно-сляп 1-седмичен диетичен и упражняват плацебо период. Пациентите бяха рандомизирани на едно от четирите лечебни оръжия: саксаглиптин 5 mg метформин HCl незабавно освобождаване 500 mg саксаглиптин 10 mg метформин HCL незабавно освобождаване 500 mg саксаглиптин 10 mg плацебо или метформин HCL Незабавен лист 500 mg плацебо; Саксаглиптинът не осигурява по -голяма ефикасност от дневната доза 5 mg, а 10 mg саксаглиптин не е одобрена доза). Саксаглиптинът се дозира веднъж дневно. В 3-те групи за лечение, използващи метформин HCl незабавно освобождаване, дозата на метформин HCl се адитрира седмично с стъпки от 500 mg на ден, тъй като се понася до максимум 2000 mg на ден въз основа на FPG. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на това изпитване, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон като добавка.

Коадминацията на саксаглиптин 5 mg плюс метформин HCl незабавно освобождаване осигурява значителни подобрения в A1C FPG и PPG в сравнение с плацебо плюс метформин HCl незабавно освобождаване (Таблица 7).

Таблица 7: Гликемични параметри на 24 седмица в плацебо-контролирано изпитване на саксаглиптин съвместно приложение с метформин HCl незабавно освобождаване при пациенти с лечение на наивни**

Добавяне на саксаглиптин към метформин HCl незабавно освобождаване

Общо 743 пациенти със захарен диабет тип 2 са участвали в това 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, за да се оцени ефикасността и безопасността на саксаглиптин в комбинация с незабавно освобождаване на метформин HCl при пациенти с неадекватна гликемичен контрол (A1C ≥7% и ≤10%) върху метформин HCl самостоятелно. За да се квалифицира пациентите с записване, трябваше да бъдат в стабилна доза метформин HCl (1500-2550 mg дневно) в продължение на поне 8 седмици.

Пациентите, които отговарят на критериите за допустимост, са били записани в едно-сляп двуседмичен диетичен и упражнения плацебо период, през който пациентите получават метформин HCl незабавно освобождаване при дозата си до 2500 mg дневно за продължителността на изпитването. След периода на водещ период, отговарящи на условията, са рандомизирани до 2,5 mg 5 mg или 10 mg саксаглиптин или плацебо в допълнение към текущата им доза с незабавно освобождаване на метформин с отворен етикет (максималната препоръчителна одобрена саксаглиптин доза е 5 mg дневно; 10 mg дневна доза саксаглиптин не е 5 mg; одобрена доза). Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изпитването, са лекувани с спасителна терапия с пиоглитазон, добавена към съществуващите пробни лекарства. Не са разрешени дози титриране на саксаглиптин и метформин HCl-освобождаване.

Саксаглиптин 2.5 mg и 5 mg add-on to Метформин HCl immediate-release provided significant improvements in A1C FPG и PPG compared with placebo add-on to Метформин HCl immediate-release (Table 8). Mean changes from baseline for A1C over time и at endpoint are shown in Figure 1. The proportion of patients who discontinued for lack of glycemic control or who were rescued for meeting prespecified glycemic criteria was 15% in the Саксаглиптин 2.5 mg add-on to Метформин HCl immediate-release group 13% in the Саксаглиптин 5 mg add-on to Метформин HCl immediate-release group и 27% in the placebo add-on to Метформин HCl immediate-release group.

Таблица 8: Гликемични параметри на 24 седмица в плацебо-контролирано изпитване на саксаглиптин като комбинирана терапия с добавка с метформин HCl незабавно освобождаване*

Фигура 1: Средна промяна от изходното ниво в A1C в плацебо-контролирано изпитване на саксаглиптин като добавена комбинирана терапия с метформин HCl незабавно освобождаване*

Саксаглиптин Add-On Combination Therapy with Метформин HCl Immediate-Release versus Glipizide Add-On Combination Therapy with Метформин HCl Immediate-Release

В това 52-седмично проучване активно контролирано, общо 858 пациенти със захарен диабет тип 2 и неадекватна гликемична контрола (A1C> 6,5% и ≤10%) само на метформин HCl самостоятелно освобождаване са рандомизирани на двойно сляпа добавка с терапия със саксаглиптин или глипизид. Пациентите се изисква да бъдат в стабилна доза метформин HCl незабавно освобождаване (поне 1500 mg дневно) в продължение на поне 8 седмици преди записване.

Пациентите, които отговарят на критериите за допустимост, са били записани в едно-сляп 2-седмичен диетичен и упражнения плацебо период, през който пациентите получават метформин HCL незабавно освобождаване (1500-3000 mg въз основа на дозата си доза). След пациентите, отговарящи на условията, отговарящи на условията, са рандомизирани на 5 mg саксаглиптин или 5 mg блясък в допълнение към текущата им доза на незабавно освобождаване на метформин HCL с отворен етикет. Пациентите в Glipizide плюс метформин HCl група с незабавно освобождаване претърпяха заслепено титруване на дозата на Glipizide през първите 18 седмици от изпитването до максимална доза Glipizide от 20 mg на ден. Титруването се основава на целта FPG ≤110 mg/dL или най -високата доза блясък. Петдесет процента (50%) от пациентите, лекувани с блясък, са титрирани до 20-mg дневна доза; 21% от пациентите, лекувани с блестизид, са имали окончателна дневна доза на блясък от 5 mg или по-малко. Средната окончателна дневна доза на Glipizide е 15 mg.

След 52 седмици лечение саксаглиптин и блясък доведоха до сходни средни намаления от изходното ниво в A1C, когато се добавят към терапията с незабавно освобождаване на метформин HCl (Таблица 9). Този извод може да бъде ограничен до пациенти с изходна линия А1С, сравними с тези в проучването (91% от пациентите са имали изходна линия А1С <9%).

От средното средно тегло от 89 kg има статистически значимо средно намаление от 1,1 kg при пациенти, лекувани със саксаглиптин в сравнение със средно наддаване на тегло от 1,1 kg при пациенти, лекувани с блясък (P <0.0001).

Таблица 9: Гликемични параметри на 52-та седмица в активно контролирано изпитване на саксаглиптин срещу блясък в комбинация с метформин HCl незабавно освобождаване*

Саксаглиптин Add-On Combination Therapy with Вsulin (with or without Метформин HCl Immediate-Release)

A total of 455 patients with type 2 diabetes mellitus participated in this 24-week randomized double-blind placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of saxagliptin in combination with insulin in patients with inadequate glycemic control (A1C ≥7.5% and ≤11%) on insulin alone (N=141) or on insulin in combination with a stable dose of metformin HCl незабавно освобождаване (n = 314). Пациентите са били необходими да са в стабилна доза инсулин (≥30 единици до ≤150 единици дневно) с ≤20% промяна в общата дневна доза за ≥8 седмици преди скрининга. Пациентите влязоха в проучването на междинен или дългодействащ (базален) инсулин или предварително предварително инсулин. Пациентите, използващи инсулини с кратко действие, са изключени, освен ако инсулинът с кратко действие не е прилаган като част от смесен инсулин.

Пациентите, които отговарят на критериите за допустимост, са били записани в едно-слеп четириседмичен диетичен и упражнения плацебо период, през който пациентите са получавали инсулин (и метформин HCL незабавно освобождаване, ако е приложимо) в своята доза (и). След периода, отговарящи на условията, пациентите са рандомизирани на добавка терапия със саксаглиптин 5 mg или плацебо. Дози от антидиабетичните терапии трябва да останат стабилни, но пациентите са спасени и са оставени да коригират инсулиновия режим, ако не са постигнати специфични гликемични цели или ако изследователят научи, че пациентът се е самооткрил от дозата на инсулин с> 20%. Данните след спасяването бяха изключени от основните анализи на ефикасността.

Добавната терапия със саксаглиптин 5 mg осигурява значителни подобрения от изходното ниво до 24-та седмица в A1C и PPG в сравнение с Add-on Placebo (Таблица 10). Подобни средни намаления на A1C срещу плацебо са наблюдавани при пациенти, използващи саксаглиптин 5 mg добавка към инсулин самостоятелно и саксаглиптин 5 mg добавка към инсулин в комбинация с метформин HCl незабавно освобождаване (−0,4% и −0,4% съответно). Процентът на пациентите, които са прекратили поради липса на гликемичен контрол или спасени, е 23% в групата на саксаглиптин и 32% в групата на плацебо.

The mean daily insulin доза at baseline was 53 units in patients treated with Саксаглиптин 5 mg и 55 units in patients treated with placebo. The mean change from baseline in daily доза of insulin was 2 units for the Саксаглиптин 5 mg group и 5 units for the placebo group.

Таблица 10: Гликемични параметри на 24 седмица в плацебо-контролирано изпитване на саксаглиптин като добавена комбинирана терапия с инсулин*

The change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. The percent of patients achieving an A1C <7% was 17% (52/300) with Саксаглиптин in combination with insulin compared to 7% (10/149) with placebo. Significance was not tested.

Саксаглиптин Add-On Combination Therapy with Метформин HCl plus Sulfonylurea

Общо 257 пациенти със захарен диабет тип 2 са участвали в това 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, за да се оцени ефикасността и безопасността на саксаглиптин в комбинация с метформин HCl плюс сулфонилурея при пациенти с неадекватна гликемичен контрол (A1C ≥7% и ≤10%). Пациентите трябва да бъдат на стабилна комбинирана доза метформин HCl удължено освобождаване или незабавно освобождаване (при максимално поносима доза с минимална доза за записване на 1500 mg) и сулфонилурея (при максимална поносима доза с минимална доза за записване е ≥50% от максималната препоръчителна доза) за ≥8 седмици преди записване.

Пациентите, които отговарят на критериите за допустимост, бяха въведени в двуседмичен период на записване, за да се позволи оценка на критериите за включване/изключване. След двуседмичния период на записване пациентите, отговарящи на условията, са рандомизирани или с двойно сляпо саксаглиптин (5 mg веднъж дневно), или двойно-сляпо съвпадащ плацебо за 24 седмици. По време на 24-седмичния двойно-сляпо лечение пациентите трябва да получават метформин HCl и сулфонилурея при същата постоянна доза, установена по време на записване. Дозата Sulfonylurea може да бъде титрирана веднъж в случай на голямо хипогликемично събитие или повтарящи се малки хипогликемични събития. При липса на титруване на хипогликемия (нагоре или надолу) на изпитваните лекарства през периода на лечение е забранено.

Саксаглиптин in combination with Метформин HCl plus a sulfonylurea provided significant improvements in A1C и PPG compared with placebo in combination with Метформин HCl plus a sulfonylurea (Table 11). The percentage of patients who discontinued for lack of glycemic control was 6% in the Саксаглиптин group и 5% in the placebo group.

Таблица 11: Гликемични параметри на 24 седмица в плацебо-контролирано изпитване на саксаглиптин като добавена комбинирана терапия с метформин HCl плюс сулфонилурея*

The change in fasting plasma glucose from baseline to Week 24 was also tested but was not statistically significant. The percent of patients achieving an A1C <7% was 31% (39/127) with Саксаглиптин in combination with Метформин HCl plus a sulfonylurea compared to 9% (12/127) with placebo. Significance was not tested.

Саксаглиптин Add-on Combination Therapy with Метформин HCl plus an SGLT2 Вhibitor

Общо 315 пациенти със захарен диабет тип 2 са участвали в това 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване, за да се оцени ефикасността и безопасността на саксаглиптин, добавени към дапаглифлозин (инхибитор на SGLT2) и метформин HCl при пациенти с база на HBA1C ≥7% до ≤10.5%. Средната възраст на тези пациенти е 54,6 години 1,6% са били 75 години или повече, а 52,7% са жени. Населението е 87,9% бели 6,3% черно или афроамериканско 4,1% азиатски и 1,6% други раси. В началото популацията е имала диабет средно 7,7 години и средно HBA1C от 7,9%. Средният EGFR в изходната линия е 93,4 ml/min/1,73 m ² . Пациентите се изисква да бъдат в стабилна доза метформин НС1 (≥1500 mg на ден) в продължение на най -малко 8 седмици преди записване. Допустими пациенти, завършили периода на скрининг, влязоха в началото на периода на лечение, който включва 16 седмици на лечение с метформин с отворен етикет и 10 mg дапаглифлозин лечение. След периода, отговарящ на условията, отговарящи на условията, са рандомизирани на саксаглиптин 5 mg (n = 153) или плацебо (n = 162).

The group treated with add-on Саксаглиптин had statistically significant greater reductions in HbA1c from baseline versus the group treated with placebo (see Table 12).

Таблица 12: HBA1C Промяна от изходното ниво на 24 седмица в плацебо-контролиран изпитване на саксаглиптин като добавка към дапаглифлозин и метформин HCl*

The known proportion of patients achieving HbA1c <7% at Week 24 was 35.3% in the Саксаглиптин-treated group compared to 23.1% in the placebo-treated group.

Сърдечно -съдова проба за безопасност

The cardiovascular risk of Саксаглиптин was evaluated in SAVOR a multicenter multinational rиomized double-blind trial comparing Саксаглиптин (N = 8280) to placebo (N = 8212) both administered in combination with stиard of care in adult patients with type 2 diabetes mellitus at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease. Of the rиomized trial patients 97.5% completed the trial и the median duration of follow-up was approximately 2 years. The trial was event-driven и patients were followed until a sufficient number of events were accrued.

Patients were at least 40 years of age had A1C ≥6.5% and multiple risk factors (21% of randomized patients) for cardiovascular disease (age ≥55 years for men and ≥60 years for women plus at least one additional risk factor of dyslipidemia hypertension or current cigarette smoking) or established (79% of the randomized patients) cardiovascular disease defined as a history of ischemic heart disease peripheral vascular болест или исхемичен инсулт. По -голямата част от пациентите са били мъже (67%) и бели (75%) със средна възраст 65 години. Приблизително 16% от популацията има умерена (прогнозна скорост на гломерулна филтрация [EGFR] ≥30 до ≤50 ml/min) до тежка (EGFR <30 mL/min) renal impairment и 13% had a prior history of heart failure. Patients had a median duration of type 2 diabetes mellitus of approximately 10 years и a mean baseline A1C level of 8.0%.

Приблизително 5% от пациентите са били лекувани с диета и упражнения само в началото. Като цяло употребата на лекарства за диабет е балансирана в групите за лечение (метформин 69% инсулин 41% сулфонилуреи 40% и TZDS 6%). Използването на лекарства за сърдечно-съдови заболявания също е балансирано (ангиотензин-конвертиращ ензим [АСЕ] инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери [ARBS] 79% статини 78% аспирин 75% бета-блокери 62% и не-асспирин антипролитици 24%).

The primary analysis in SAVOR was time to first occurrence of a Major Adverse Cardiac Event (MACE). A major adverse cardiac event in SAVOR was defined as a cardiovascular death or a nonfatal myocardial infarction (MI) or a nonfatal ischemic stroke. The trial was designed as a non-inferiority trial with a prespecified risk margin of 1.3 for the hazard ratio of MACE и was also powered for a superiority comparison if non-inferiority was demonstrated.

The results of SAVOR including the contribution of each component to the primary composite endpoint are shown in Table 13. The incidence rate of MACE was similar in both treatment arms: 3.8 MACE per 100 patient-years on placebo vs. 3.8 MACE per 100 patient-years on Саксаглиптин. The estimated hazard ratio of MACE associated with Саксаглиптин relative to placebo was 1.00 with a 95.1% confidence interval of (0.89 1.12). The upper bound of this confidence interval 1.12 excluded a risk margin larger than 1.3.

Таблица 13: Основни неблагоприятни сърдечно -съдови събития (MACE) от групата за лечение в изпитването на Savor

The Kaplan-Meier-based cumulative event probability is presented in Figure 2 for time to first occurrence of the primary MACE composite endpoint by treatment arm. The curves for both Саксаглиптин и placebo arms are close together throughout the duration of the trial. The estimated cumulative event probability is approximately linear for both arms indicating that the incidence of MACE for both arms was constant over the trial duration.

Фигура 2: Кумулативен процент от времето до първо боздуган

Получен е жизненоважен статус за 99% от пациентите в проучването. Имаше 798 смъртни случая в процеса на Savor. Числено повече пациенти (NULL,1%) са починали в групата на саксаглиптин, отколкото в плацебо групата (NULL,6%). Рискът от смърт от всяка причина (Таблица 14) не е статистически различен между групите за лечение (HR: 1.11; 95.1% CI: 0.96 1.27).

Таблица 14: Смъртност на всички причини от групата за лечение в изпитването на Savor

Информация за пациента за Kombiglyze XR

Kombiglyze ^® XR
(Kom-be-Glyze X-R)
(Саксаглиптин и метформин хидрохлорид с удължено освобождаване) Таблетки за устна употреба

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Kombiglyze XR?

Сериозни странични ефекти могат да се случат при хора, които приемат Kombiglyze XR, включително:

1. Лактична ацидоза . Метформин Едно от лекарствата в Kombiglyze XR може да причини рядко, но сериозно състояние, наречено млечна ацидоза (натрупване на киселина в кръвта), което може да причини смърт. Млечната ацидоза е спешна медицинска помощ и трябва да се лекува в болницата.

Спрете да приемате Kombiglyze XR и се обадете веднага на вашия доставчик на здравни грижи или отидете в най -близката болнична спешна помощ, ако имате някой от следните симптоми на млечна ацидоза:

• Чувствайте се много слаби или уморени
• Имате необичайна (не нормална) мускулна болка
• Имате проблеми с дишането
• Имате болки в стомаха повръщане на гадене или диария
• Имате необичайна сънливост или сън по -дълго от обикновено
• Чувствайте се студени, особено в ръцете и краката си
• Почувствайте се замаяни или светлоглави
• имат бавен или нередовен сърдечен ритъм

Повечето хора, които са имали млечна ацидоза с метформин, имат други неща, които се комбинират с метформина, доведоха до млечната ацидоза. Кажете на Вашия лекар, ако имате някое от следните неща, защото имате по -голям шанс да получите млечна ацидоза с Kombiglyze XR, ако сте:

• Имайте тежки проблеми с бъбреците или бъбреците ви са засегнати от определени рентгенови тестове, които използват инжекционно багрило
• имат чернодробни проблеми
• Пийте алкохол много често или пийте много алкохол при краткосрочно пиене
• Поставете дехидратиране (загубете голямо количество телесни течности). Това може да се случи, ако сте болни от треска повръщане или диария. Дехидратацията също може да се случи, когато се потите много с активност или упражнения и не пиете достатъчно течности
• са на 65 години или по -възрастни
• операция
• имат сърдечен удар тежка инфекция или инсулт

The best way to keep from having a problem with lactic acidosis from Метформин is to tell your doctor if you иматny of the problems in the list above. Your doctor may decide to stop your Kombiglyze xr for a while if you иматny of these things.

Kombiglyze xr can have other serious side effects. Виж Какви са възможните странични ефекти на Kombiglyze XR?.

2. Възпаление на панкреаса (панкреатит) което може да е тежко и да доведе до смърт. Някои медицински проблеми ви правят по -вероятно да получите панкреатит.

Преди да започнете да приемате kombiglyze xr :

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги, ако някога сте имали:

• Възпаление на вашия панкреас (панкреатит)
• Камъни във вашия жлъчен мехур (камъни в жлъчката)
• История на алкохолизма
• Високи нива на триглицериди в кръвта

Спрете да приемате Kombiglyze XR и се свържете веднага с вашия доставчик на здравни грижи, ако имате болка в стомашната зона (корем), която е силна и няма да изчезне. Болката може да се усети, преминавайки от корема до гърба ви. Болката може да се случи със или без повръщане. Това могат да бъдат симптоми на панкреатит.

3. Сърдечна недостатъчност . Сърдечната недостатъчност означава, че сърцето ви не изпомпва достатъчно добре кръвта.

Преди да започнете да приемате kombiglyze xr:

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако сте

• някога сте имали сърдечна недостатъчност или имате проблеми с бъбреците си. Свържете се с вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните симптоми:
  • Увеличаване на задух или проблеми
  • необичайно бързо увеличение на дишането на теглото, особено когато легнете
  • необичайна умора
  • Подуване или задържане на течности, особено в краката на глезените или краката

These may be symptoms of heart failure.

Какво е Kombiglyze XR?

• Kombiglyze xr is a prescription medicine that contains Саксаглиптин и Метформин hydrochloride (HCl). Kombiglyze xr is used along with diet и exercise to help control Висока кръвна захар при възрастни с диабет тип 2.
• Kombiglyze xr is not recommended for people with type 1 diabetes
• Kombiglyze xr is not recommended for people with diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).

Не е известно дали Kombiglyze XR е безопасен и ефективен при децата.

Кой не трябва да приема Kombiglyze XR?

Не приемайте kombiglyze xr, ако вие:

• имат проблеми с бъбреците.
• имат condition called metabolic acidosis or diabetic ketoacidosis (increased ketones in your blood or urine).
• са алергични към метформин HCl саксаглиптин или някоя от съставките в Kombiglyze XR. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Kombiglyze XR. Симптомите на сериозна алергична реакция към Kombiglyze XR могат да включват:
  • подуване на лицето на лицето ви гърло и
  • Трудност с преглъщане или други области на дишането на кожата ви
  • повдигнати червени зони върху кожата ви (копривни)
  • Кожен обрив сърбеж на любеж или пилинг

Ако имате тези симптоми, спрете да приемате Kombiglyze XR и се свържете веднага с вашия доставчик на здравни услуги.

Преди да вземете Kombiglyze XR, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие :

• имат диабет тип 1 или са имали диабетна кетоацидоза.
• имат проблеми с бъбреците.
• имат чернодробни проблеми.
• имат сърдечни проблеми, включително и застойна сърдечна недостатъчност .
• са по -големи от 80 години. Ако сте на възраст над 80 години, не трябва да приемате Kombiglyze XR, освен ако бъбреците ви не са проверени и те са нормални.
• Пийте алкохол много често или пийте много алкохол при краткосрочно пиене.
• ще получат инжектиране на багрило или контрастни агенти за рентгенова процедура или ако ще направите операция и няма да можете да ядете или пиете много. В тези ситуации може да се наложи Kombiglyze XR да бъде спрян за кратко време. Говорете с вашия доставчик на здравеопазване за това кога трябва да спрете Kombiglyze XR и кога трябва да започнете отново Kombiglyze XR. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Kombiglyze XR?.
• имат ниски нива на витамин В ₁₂ в кръвта ти.
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Kombiglyze XR ще навреди на вашето неродено бебе. Ако сте бременна, говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да контролирате кръвната си захар, докато сте бременна.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Kombiglyze XR преминава в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, докато приемате Kombiglyze XR.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство. Kombiglyze XR може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на начина, по който работи Kombiglyze XR.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако сте will be starting or stopping certain other types of medicines such as antibiotics or medicines that treat fungus or ХИВ/AIDS because your доза of Kombiglyze xr might need to be changed.

Как трябва да приемам Kombiglyze XR?

• Вземете Kombiglyze XR точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• .
• Kombiglyze xr should be taken with meals to help lessen an upset stomach side effect.
• Поглъщане на Kombiglyze Xr Whole. Не смачкайте изрязване и не дъвчете Kombiglyze XR.
• Понякога може да преминете мека маса в изпражненията си (движение на червата), която прилича на таблетки с XMBiglyze XR.
• Вашият доставчик на здравни грижи трябва да прави кръвни тестове, за да провери колко добре работят вашите бъбреци преди и по време на лечението ви с Kombiglyze XR.
• Проверете кръвната си захар, както ви казва доставчикът на здравни услуги.
• Останете на предписаната си програма за диета и упражнения, докато приемате Kombiglyze XR.
• Ако пропуснете доза Kombiglyze XR, вземете го веднага щом си спомняте. Ако е почти време за следващата ви доза, пропуснете пропусната доза. Просто вземете следващата си доза, както е предписано. Не приемайте 2 дози Kombiglyze XR едновременно.
• Ако вземете твърде много Kombiglyze XR, свържете се с линията за помощ от отрови на 1-800-222-1222 или получете медицинска помощ веднага. Съветите също са достъпни онлайн на poisonhelp.org.

Какви са възможните странични ефекти на Kombiglyze XR?

Kombiglyze xr can cause serious side effects including:

Ако имате тези симптоми, спрете да приемате Kombiglyze XR и се свържете веднага с вашия доставчик на здравни услуги.

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Kombiglyze XR? .
• Ниска витамин В. ₁₂ (Витамин В. ₁₂ дефицит) . Използването на метформин за дълги периоди от време може да доведе до намаляване на количеството на витамин В ₁₂ в кръвта си, особено ако сте имали нисък витамин В ₁₂ нива преди. Вашият доставчик на здравни грижи може да прави кръвни тестове, за да провери вашия витамин Б ₁₂ нива.
• Ниска кръвна захар (хипогликемия). Ако приемате Kombiglyze XR с друго лекарство, което може да причини ниска кръвна захар, като сулфонилурея или инсулин, рискът ви от получаване на ниска кръвна захар е по -висок. Дозата на вашето лекарство за сулфонилурея или инсулин може да се наложи да бъде намалена, докато приемате симптомите на Xmbiglyze XR на ниската кръвна захар, включват:
  • треперене
  • изпотяване
  • Бързо сърцебиене
  • промяна във зрението
  • глад
  • главоболие
  • промяна в настроението
• Алергични (свръхчувствителност) реакции като:
  • подуване на лицето на лицето ви гърло и other areas on
  • трудност с поглъщане или дишане на кожата ви
  • повдигнати червени зони върху кожата ви (копривни)
  • Кожен обрив сърбеж на любеж или пилинг
• Болки в ставите . Някои хора, които приемат лекарства, наречени DPP-4 инхибитори на един от лекарствата в Kombiglyze XR, могат да развият болка в ставите, които могат да бъдат тежки. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате силна болка в ставите.
• Кожна реакция . Някои хора, които приемат лекарства, наречени DPP-4 инхибитори Едно от лекарствата в Kombiglyze XR, могат да развият кожна реакция, наречена Bullous Pemphigoid, която може да изисква лечение в болница. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете мехури или разпадането на външния слой на кожата ви (ерозия). Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже да спрете да приемате Kombiglyze XR.

Общите странични ефекти на Kombiglyze XR включват:

• Горни дихателни пътища
• задушен или хрема и възпаление
• .
• Инфекция на инфекцията на пикочните пътища
• главоболие
• диария
• гадене и повръщане

Подуването или задържането на течности в краката или глезените на ръцете (периферния оток) може да се влоши при хора, които също приемат тиазолидинеон за лечение на диабет. Ако не знаете дали вече сте на този тип лекарства, попитайте вашия доставчик на здравни услуги.

These are not all of the possible side effects of Kombiglyze xr.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA1088.

Как трябва да съхранявам Kombiglyze XR?

Съхранявайте Kombiglyze XR между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Дръжте Kombiglyze XR и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за използването на Kombiglyze XR

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Kombiglyze XR за условие, за което не е предписано. Не давайте Kombiglyze XR на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Kombiglyze XR, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките на Kombiglyze XR?

Активни съставки : саксаглиптин и метформин HCl.

Вactive ingredients Във всеки таблет : Карбоксиметилцелулозен натриев хипромелозен 2208 и магнезиев стеарат.

The 5 mg/500 mg tablet also contains: microcrystalline cellulose и hypromellose 2910. Tablet film coat contains: polyvinyl alcohol polyethylene glycol 3350 titanium dioxide talc и iron oxides.

Kombiglyze xr is a registered trademark of the AstraZeneca group of companies.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.