Тамифлу

Описание за Tamiflu

Tamiflu (Oseltamivir фосфат) Инхибитор на грип невраминидаза (NAI) е достъпен като:

• Капсули, съдържащи 30 mg 45 mg или 75 mg озелтамивир за орална употреба под формата на озелтамивир фосфат и
• Прах за перорална суспензия, който, когато се състави с насочена вода, съдържа 6 mg на ml озелтамивирна основа.

В допълнение към активната съставка всяка капсула съдържа Croscarmellose натриев павидон K30 Прегелатинизиран нишесте натриев стеарил фумарат и талк. Черупката на капсулата от 30 mg съдържа желатин от титанов диоксид от червен железен оксид и жълто железен оксид. 45 mg капсулната обвивка съдържа черен железен оксид желатин и титанов диоксид. Черупката на капсулата от 75 mg съдържа черен железен оксид желатин от червен железен оксид титанов диоксид и жълто железен оксид. Всяка капсула е отпечатана със синьо мастило, което включва FD

В допълнение към активната съставка, прахът за перорална суспензия съдържа монозодий цитрат захарин натриев натриев бензоат сорбитол титаниев диоксид tutti-frutti ароматизация и ксантанова дъвка.

Озелтамивир фосфатът е бяло кристално твърдо вещество с химическото наименование (3R4R5S) -4-ацетиламино-5-амино-3 (1-етилпропокси) -1-циклохексен-1-карбоксилна киселина етил естер фосфат (1: 1). Химическата формула е c ₁₆ H ₂₈ N ₂ O ₄ (безплатна база). Молекулното тегло е 312,4 за основа без озелтамивир и 410,4 за оселтамивирна фосфатна сол. Структурната формула е следната:

Използване за тамифлу

Лечение на грип

Тамифлу е показан за лечение на остро неусложнени заболявания поради грип А и В инфекция при пациенти на 2 седмици на възраст и възрастни, които са симптоматични за не повече от 48 часа.

Профилактика на грип

Тамифлу е показан за профилактиката на грип А и В при пациенти на 1 година и повече.

Ограничения на употребата

• Tamiflu не е заместител на ранната ваксинация срещу грип на годишна база, както се препоръчва от Консултативния комитет по имунизационни практики Центрове за контрол на заболяванията.
• Грипените вируси се променят с течение на времето. Появата на заместванията на резистентността може да намали ефективността на лекарствата. Други фактори (например промени във вирусната вирулентност) също могат да намалят клиничната полза от антивирусните лекарства. Предписващите трябва да обмислят наличната информация за моделите на чувствителност към грипни лекарства и ефектите на лечението, когато решават дали да използват Tamiflu [виж Микробиология ].
• Тамифлу не се препоръчва за пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий, които не са подложени на диализа [виж Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Дозировка за Тамифлу

Доза And Administration Overview

Администрирайте Tamiflu за лечение на грип при пациенти на 2 седмици на възраст или повече [виж Доза и приложение ] или за профилактика на грип при пациенти на 1 и повече години [виж Доза и приложение ] Използване:

• Tamiflu капсули или
• Тамифлу за перорално окачване (доставено като прах). Това е предпочитаната формулировка (6 mg на ml) за пациенти, които не могат да поглъщат капсули. Преди да се използва доставеният тамифлу на прах трябва да бъде съставен с вода от фармацевта, за да се получи устната суспензия [виж Доза и приложение ].

Капсулите и оралното окачване могат да се приемат със или без храна; Въпреки това поносимостта може да бъде подобрена, ако Тамифлу се приема с храна.

Регулирайте дозата на тамифлу при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане [виж Доза и приложение ].

За пациенти, които не могат да поглъщат капсули Tamiflu за перорална суспензия, е предпочитаната формулировка. Когато Tamiflu за перорално окачване не е наличен от търговец на едро или производителя Tamiflu капсули могат да бъдат отворени и смесени с подсладени течности, като обикновен или без захар шоколадов сироп царевичен сироп карамел или светлокафява захар (разтворена във вода). По време на спешни ситуации и когато нито устната суспензия или подходящите за възрастта силни страни на капсулите от тамифлу да се смесват с подсладени течности, тогава фармацевтът може да приготви аварийно снабдяване с орално окачване от тамифлу 75 mg капсули [виж Доза и приложение ].

Препоръчителна доза за лечение на грип

Започване на лечение с Тамифлу в рамките на 48 часа след появата на симптомите на грип.

Възрастни и юноши (13 -годишна възраст и по -възрастни)

Препоръчителната перорална доза на тамифлу за лечение на грип при възрастни и юноши 13 години и повече е 75 mg два пъти дневно (една 75 mg капсула или 12,5 ml перорална суспензия два пъти дневно) в продължение на 5 дни.

Педиатрични пациенти (2 -седмична възраст до 12 -годишна възраст)

Таблица 1 показва препоръчителната перорална доза на Тамифлу за лечение на грип при педиатрични пациенти на възраст 2 седмици до 12 -годишна възраст и предоставя информация за предписването на капсулата или формулировката за перорално окачване.

Препоръчителна доза за профилактика на грип

Инициирайте профилактиката след експозиция с Тамифлу в рамките на 48 часа след близък контакт със заразено лице. Инициирайте сезонната профилактика с Тамифлу по време на огнище на общността.

Възрастни и юноши (13 -годишна възраст и по -възрастни)

Препоръчителната доза на Тамифлу за профилактика на грип при възрастни и юноши на 13 години и повече е 75 mg перорално веднъж дневно (една 75 mg капсула или 12,5 ml перорална суспензия веднъж дневно) в продължение на поне 10 дни след близък контакт с заразен индивид и до 6 седмици по време на изход на общността. При имунокомпрометирани пациенти Тамифлу може да продължи до 12 седмици [виж Използване в конкретни популации ]. The duration of protection lasts for as long as TAMIFLU dosing is continued.

Педиатрични пациенти (от 1 година до 12 години)

Таблица 1 показва препоръчителната орална доза на Тамифлу за профилактика на грип при педиатрични пациенти от 1 година до 12 години въз основа на телесното тегло и предоставя информация за предписване на капсулата или формулировката за перорално окачване. Профилактиката при педиатрични пациенти се препоръчва в продължение на 10 дни след тесен контакт със заразен индивид и до 6 седмици по време на огнище на общността [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Таблица 1: Препоръки за дозиране на тамифлу при педиатрични пациенти за лечение и профилактика на грип

Доза In Patients With Бъбречно увреждане

Таблица 2 показва препоръките на дозата за лечението и профилактиката на грип при възрастни с различни етапи на бъбречно увреждане (изчислено креатинин клирънс по -малко или равно на 90 ml в минута). Модификациите на дозата се препоръчват при възрастни с прогнозен креатинин клирънс по -малко или равен на 60 ml в минута [виж Използване в конкретно население и Клинична фармакология ].

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата за лечение и профилактика на грип при възрастни с бъбречно увреждане или бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) върху диализата

Подготовка и съхранение на конституирано орално окачване на тамифлу

Преди да се освободи от пациента, представлява тамифлу за перорална суспензия (доставена като прах):

1. Докоснете затворената бутилка, съдържаща доставения бял прах Tamiflu няколко пъти, за да разхлабите праха.
2. Измервайте 55 ml вода в градуиран цилиндър.
3. Добавете общото количество вода за конституция към бутилката.
4. Затворете плътно бутилката с устойчива на деца капачка и разклатете добре затворената бутилка за 15 секунди.
5. Етикетирайте бутилката с инструкции да се разклатите добре преди употреба.
6. Съставената перорална суспензия съдържа 360 mg озелтамивирна основа на 60 ml обем (6 mg на ml) и е бял tutti-fruttiâ € ароматизиран). Използвайте съставената орална суспензия в рамките на 17 дни след подготовката, когато се съхранява под хладилник 2 ° до 8 ° C (36 ° до 46 ° F) или в рамките на 10 дни, ако се съхранява при контролирана стайна температура 25 ° C (77 ° F). Напишете датата на изтичане на съставеното устно окачване на етикета на бутилката.
7. Уверете се, че пациентите имат дозазатор за орално дозиране, който измерва подходящия обем в милилитри. Консултирайте пациентите как да използват дозатора за орално дозиране и правилно да измерват оралното суспензия, както е предписано (виж таблици 1 и 2).

Аварийна подготовка на устно окачване от 75 mg капсули от тамифлу

Следните указания са предвидени за използване само по време на спешни ситуации и когато одобрените от FDA търговско произведено Tamiflu за устно окачване не е налично от търговци на едро или от производителя.

Следните инструкции за подготовка за спешна помощ ще осигурят на един пациент достатъчно тамифлу за 5-дневен курс на лечение на грип или 10-дневен курс на профилактика на грип:

Стъпка Доза и приложение ] след това определете общия обем на устната суспензия, необходим за подготвяне (виж таблица 3).

Таблица 3: Подготовка на аварийни ситуации: Обем на подготвената перорална суспензия (6 mg на ml) въз основа на дозата на тамифлу

Стъпка

Таблица 4: Аварийна подготовка: Брой капсули на Тамифлу 75 mg и количество вода и носител, необходими за приготвяне на общия обем на подготвена орална суспензия (6 mg на ml)

Стъпка

1. Поставете определеното количество вода в полиетилентерефталат (PET) или стъклена бутилка (виж таблица 4). Конституцията при други типове бутилки не се препоръчва, тъй като няма данни за стабилност при други типове бутилки.
2. Внимателно отделете тялото на капсулата и капачка и изсипете съдържанието на необходимия брой тамифлу 75 mg капсули в домашния любимец или стъклената бутилка.
3. Нежно завъртете окачването, за да осигурите адекватно намокряне на прах от Тамифлу за поне 2 минути.
4. Бавно добавете определеното количество превозно средство към бутилката.
5. Затворете бутилката с помощта на устойчива на деца капачка и разклатете добре за 30 секунди, за да разтворите напълно активното лекарство и да осигурите хомогенно разпределение на разтвореното лекарство в получената суспензия. Активният лекарствен осетамивир фосфат лесно се разтваря в определените превозни средства. Окачването се причинява от инертни съставки на капсули от тамифлу, които са неразтворими в тези превозни средства.
6. Поставете спомагателен етикет върху бутилката, показваща разклащането добре преди употреба.
7. Инструктирайте родителя или полагащия възпитател, че всяко неизползвано окачване, останало в бутилката след завършване на терапията, трябва да бъде изхвърлено чрез прикрепване на спомагателен етикет към бутилката или добавяне на изявление към инструкциите на етикета на аптеката.
8. Поставете етикет за аптека върху бутилката, който включва името на дозирането на името на пациента Име на лекарството и всяка друга необходима информация, която да бъде в съответствие с всички държавни и федерални аптечни разпоредби. Поставете подходяща дата на изтичане на етикета съгласно условията на съхранение по -долу.
9. Включете препоръчителната доза на етикета на аптеката съгласно таблици 1 и 2 [виж Доза и приложение ].
10. Съхранявайте подготвеното устно окачване в стъклени или PET бутилки:
    • В хладилник [2 ° до 8 ° C (36 ° до 46 ° F)]: стабилен в продължение на 5 седмици, когато се съхранява в хладилник.
    • При стайна температура [25 ° C (77 ° F)]: Стабилна в продължение на 5 дни, когато се съхранява при стайна температура.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Тамифлу капсули

• 30 mg (30 mg без база еквивалент на фосфатната сол): Светло жълт твърд желатин с Roche, отпечатан в синьо мастило върху светло жълтото тяло и 30 mg, отпечатано със синьо мастило върху светло жълтата капачка.
• 45 mg (45 mg без база еквивалент на фосфатната сол): Сив твърд желатин с Roche, отпечатан със синьо мастило върху сивото тяло и 45 mg, отпечатано със синьо мастило върху сивата капачка.
• 75 mg (75 mg без база еквивалент на фосфатната сол): Сив/светло жълт твърд желатин с Roche се отпечатва със синьо мастило върху сивото тяло и 75 mg, отпечатано със синьо мастило върху светло жълтата капачка.

Тамифлу за перорална суспензия: 6 mg на ml (крайна концентрация, когато е съставена)

• Смес от бял прах за конституция.

Съхранение и обработка

Продукт : 50090-0662

NDC : 50090-0662-0 10 CAPSULE in a BLISTER PACK / 1 in a CARTON

Разпределен от: Genentech Inc. Член на Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Ревизиран: април 2021 г.

Странични ефекти for Tamiflu

Следните сериозни нежелани реакции са разгледани по -долу и на други места в етикетирането:

• Сериозни реакции на кожата и свръхчувствителността [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Невропсихиатрични събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Нежелани реакции от изпитвания за лечение и профилактика при възрастни и юношески субекти (на възраст 13 и повече години)

Общият профил на безопасност на Тамифлу се основава на данни от 2646 субекти за възрастни и юноши, които получават препоръчителната доза от 75 mg перорално два пъти дневно в продължение на 5 дни за лечение на грип и 1943 възрастни и юношески субекти, които получават препоръчителната доза от 75 mg устно веднъж веднъж в продължение на 6 седмици за профилаксия на безразборните в клиничните изпитвания.

Най-често срещаните нежелани реакции при обединеното лечение и обединените изпитвания на профилактика при възрастни и юноши са показани в таблица 5. По-голямата част от тези нежелани реакции са докладвани при един повод, възникнали в първия или втория ден на лечение и са разрешени спонтанно в рамките на 1-2 дни. Това обобщение включва иначе здрави възрастни/юноши и лица, изложени на риск (субекти с по -висок риск от развитие на усложнения, свързани с грип, например пациенти в напреднала възраст и пациенти с хронично сърдечно или респираторно заболяване). Като цяло профилът на безопасност при излагания на субектите беше качествено подобен на този при иначе здрави възрастни/юноши.

Таблица 5: Нежелани реакции, възникващи при ≥1% от възрастните и юношите (13 -годишна възраст и по -възрастни) при изпитвания за лечение и профилактика *

Нежелани реакции от изпитвания за лечение и профилактика при педиатрични субекти (от 1 година до 12 години)

Общо 1481 педиатрични субекти (включително иначе здрави педиатрични субекти на възраст от 1 година до 12 години и астматични педиатрични субекти на възраст от 6 до 12 години) участваха в клинични изпитвания на Тамифлу за лечение на грип. Общо 859 педиатрични лица са получили лечение с Tamiflu за перорална суспензия или при 2 mg на kg два пъти дневно в продължение на 5 дни, или дозиране на теглото. Повръщането е единствената нежелана реакция, отчетена при честота ≥1%при лица, получаващи тамифлу (16%) в сравнение с плацебо (8%).

Сред 148 педиатрични лица на възраст от 1 година до 12 години, които са получавали тамифлу в дози от 30 до 60 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни в профилактика след експозиция в не-седмично проучване на профилактиката на домакинството (n = 99) и в отделно 6-седмично сезонно проучване на профилактиката на профилактиката (n = 49) (n = 49). Група за профилактика).

Нежелани реакции от лечебни изпитвания при педиатрични субекти (2 седмици до по -малко от 1 година)

Оценката на нежеланите реакции при педиатрични лица от 2 седмици до по-малко от 1 година се основава на две проучвания на OpenLabel, които включват данни за безопасност на 135 инфектирани от грип лица 2 седмици до по-малко от 1 година (включително преждевременни бебета, най-малко 36 седмици след зачеване), изложени на тамифлу на Doses, вариращи от 2 до 3,5 mg на kg от образуването на супертенсионния на всеки ден на всеки ден на всеки ден. Профилът на безопасността на Tamiflu е сходен във възрастовия диапазон, изследван с повръщане (9%) диария (7%) и обрив на памперсите (7%), като най -често се съобщава за нежелани реакции и като цяло е сравним с този, наблюдаван при по -стари педиатрични и възрастни субекти.

Нежелани реакции от изпитването на профилактика при имунокомпрометирани субекти

In a 12-week seasonal prophylaxis study in 475 immunocompromised subjects including 18 pediatric subjects 1 year to 12 years of age the safety profile in the 238 subjects receiving TAMIFLU 75 mg once daily was consistent with that previously observed in other TAMIFLU prophylaxis clinical trials [see Клинични изследвания ].

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Tamiflu след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на тамифлу.

Общи разстройства и условия на администрация: Подуване на лицето или езика Анафилактични/анафилактоидни реакции Хипотермия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Обрив дерматит уртикария екзема токсична епидермална некролиза на Стивънс-Джонсън Еритема мултиформ [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Стомашно -чревни разстройства: Стомашно -чревен кървящ хеморагичен колит

Сърдечни разстройства: Аритмия

Хепатобилиарни нарушения: Хепатит ненормални тестове за чернодробна функция

Нарушения на нервната система: Припадък

Метаболизъм и разстройства на храненето: Влошаване на диабета

Психиатрични разстройства: Ненормално поведение делириум, включително симптоми като халюцинации Агитация Тревожност Променено ниво на съзнание Объркване Кошмари заблуди [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Лекарствени взаимодействия for Tamiflu

Грипени ваксини

На живо атенюирана грипна ваксина

Едновременната употреба на тамифлу с жива атенюирана грипна ваксина (LAIV) интраназална не е оценена. Въпреки това, поради потенциала на Тамифлу да инхибира репликацията на вируса на живата ваксина и евентуално да намали ефикасността на LAIV, избягва прилагането на LAIV в рамките на 2 седмици преди или 48 часа след прилагането на Тамифлу, освен ако не е посочено медицински.

Инактивирана грипна ваксина

Инактивираната грипна ваксина може да се прилага по всяко време спрямо използването на тамифлу.

Лекарства без клинично значимо взаимодействие с лекарства с тамифлу

Не са необходими корекции на дозата нито за озелтамивир, нито за съпътстващото лекарство при съвместно озвултамивир с амоксицилин ацетаминофен аспирин циметидин антиациди (магнезий и алуминиеви хидроксиди и калциеви карбонати) римантадин амантадин или варфарин [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Тамифлу

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Тамифлу

Сериозни реакции на кожата/свръхчувствителността

Съобщават се за случаи на анафилаксия и сериозни кожни реакции, включително токсична епидермална некролиза на синдрома на Стивънс-Джонсън и мултиформата на еритема с опит с Тамифлу. Спрете Tamiflu и въведете подходящо лечение, ако възникне алергично-подобна реакция или се подозира. Използването на тамифлу е противопоказано при пациенти с известна сериозна свръхчувствителност към Тамифлу [виж Противопоказания и Нежелани реакции ].

Невропсихиатрични събития

Има съобщения за постмаркетинг за делириум и ненормално поведение, водещи до нараняване, а в някои случаи, което води до фатални резултати при пациенти с грип, които получават тамифлу [виж Нежелани реакции ]. Because these events were reported voluntarily during clinical practice estimates of frequency cannot be made but they appear to be uncommon based on TAMIFLU usage data. These events were reported primarily among pediatric patients и often had an abrupt onset и rapid resolution. The contribution of TAMIFLU to these events has not been established. Influenza can be associated with a variety of neurologic и behavioral symptoms that can include events such as халюцинации delirium и abnormal behavior in some cases resulting in fatal outcomes. These events may occur in the setting of encephalitis or encephalopathy but can occur without obvious severe disease. Closely monitor TAMIFLU-treated patients with influenza for signs of abnormal behavior. If neuropsychiatric symptoms occur evaluate the risks и benefits of continuing TAMIFLU for each patient.

Риск от бактериални инфекции

Няма доказателства за ефикасност на Тамифлу при всяко заболяване, причинено от патогени, различни от грипните вируси. Сериозните бактериални инфекции могат да започнат със симптоми, подобни на грип или могат да съществуват съвместно или да се появят като усложнения по време на грип. Не е доказано, че Tamiflu предотвратява подобни усложнения. Предписанията трябва да бъдат нащрек за потенциала за вторични бактериални инфекции и да ги третират като подходящи.

Фруктозна непоносимост при пациенти с наследствена фруктозна непоносимост

Фруктозата може да бъде вредна за пациенти с наследствена фруктозна непоносимост. Една доза от 75 mg тамифлу за перорално окачване осигурява 2 грама сорбитол. Това е над дневната максимална граница на сорбитола за пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза и може да причини диспепсия и диария.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация и инструкции на пациента за употреба ).

Сериозни реакции на кожата/свръхчувствителността

Консултирайте пациентите и/или полагащите грижи за риска от тежки алергични реакции (включително анафилаксия) или сериозни кожни реакции. Инструктирайте пациентите и/или болногледачът да спрат Тамифлу и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако възникне алергична реакция или се подозира [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Невропсихиатрични събития

Посъветвайте се с пациенти и/или полагащи грижи за риска от невропсихиатрични събития при пациенти, лекувани с Тамифлу с грип и инструктирайте пациентите да се свържат с своя лекар, ако имат признаци на анормално поведение, докато получават Тамифлу [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

ухото на мишката

Важна информация за дозиране

Инструктирайте пациентите да започнат лечение с Тамифлу възможно най -скоро от първата поява на грипните симптоми в рамките на 48 часа след появата на симптомите. По същия начин инструктирайте пациентите да започнат да приемат Tamiflu за превенция възможно най -скоро след експозиция [виж Доза и приложение ]. Instruct patients to take any missed doses as soon as they remember except if it is near the next scheduled dose (within 2 hours) и then continue to take TAMIFLU at the usual times.

Грипени ваксини

Инструктирайте пациентите, че Tamiflu не е заместител на получаването на годишна ваксинация срещу грип. Пациентите трябва да продължат да получават годишна ваксинация срещу грип според насоки относно имунизационните практики. Поради потенциала на Тамифлу да инхибира репликацията на жива атенюирана грипна ваксина (LAIV) и евентуално да намали ефикасността на LAIV избягва прилагането на LAIV в рамките на 2 седмици или 48 часа след администрирането на тамифлу, освен ако не е необходимо медицински [вж. Лекарствени взаимодействия ].

Фруктозна непоносимост

Информирайте пациентите с наследствена фруктозна непоносимост, че една доза от 75 mg орална суспензия на тамифлу (доставена като прах) осигурява 2 грама сорбитол. Информирайте пациентите с наследствена фруктозна непоносимост, че това е над дневната максимална граница на сорбитола и може да причини диспепсия и диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В 2-годишните проучвания на карциногенността при мишки и плъхове се получават ежедневни перорални дози на пролекарствения озелтамивир фосфат до 400 mg/kg и 500 mg/kg съответно пролекарството и активната форма осетамивир карбоксилат не предизвиква статистически значими увеличения в туморите над контролите. Средната максимална ежедневна експозиция на пролекарството при мишки и плъхове е приблизително съответно 130- и 320 пъти по-голямо от тези при хора при препоръчителната клинична доза въз основа на AUC сравнения. Съответните граници на безопасност на експозициите на активния осетамивир карбоксилат са 15- и 50 пъти.

Установено е, че озелтамивирът е немутагенно в теста на AMES и човешкия лимфоцитен хромозомен анализ с и без ензимно активиране и отрицателен в теста на мишката на микронуклеуса. Установено е, че е положителен при тест за трансформация на клетъчна трансформация на сирийски хамстер (тя). Oseltamivir карбоксилат е немутагенен в теста на AMES и L5178Y миши лимфомен анализ със и без ензимно активиране и отрицателен в теста за трансформация на SHE клетки.

При изследване на плодовитостта и ранното ембрионално развитие при дози на озелтамивир на плъхове при 50 250 и 1500 mg/kg/ден се прилагат на жени в продължение на 2 седмици преди чифтосване по време на чифтосване и до 6 -ти ден от бременността. Мъжките се дозират 4 седмици преди чифтосване по време на чифтосване и в продължение на 2 седмици след чифтосване. Нямаше ефекти върху ефективността на чифтосване на плодовитостта или ранното развитие на ембриона на всяко ниво на дозата. Най-високата доза в това проучване е приблизително 115 пъти по-голяма от човешката системна експозиция (AUC0-24H) на озелтамивир карбоксилат, която се появява след прилагане на максималната препоръчителна доза на човека.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма адекватни и добре контролирани проучвания с Tamiflu при бременни жени, които да информират лекарства, свързан с неблагоприятни резултати от развитието. Наличните публикувани епидемиологични данни предполагат, че Tamiflu, взет през който и да е триместър, не е свързан с повишен риск от вродени дефекти. Тези проучвания обаче поотделно са ограничени от малки размери на извадката Използване на различни групи за сравнение, а някои липсва информация за дозата, която изключва окончателната оценка на риска [виж Данни и Клинична фармакология ]. In animal reproduction studies with oseltamivir no adverse developmental effects were observed at clinically relevant exposures (see Данни ).

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Бременните жени са изложени на по -висок риск от тежки усложнения от грип, което може да доведе до неблагоприятна бременност и/или фетални резултати, включително смъртта на майката, все още раждания в ражданията в потиснат дефекти преждевременно раждане ниско тегло при раждане и малко за гестационна възраст.

Данни

Човешки данни

Публикуваните проспективни и ретроспективни наблюдателни проучвания на повече от 5000 жени, изложени на Тамифлу по време на бременност, включително повече от 1000 жени, изложени през първия триместър, предполагат, че наблюдаваната честота на вродени малформации не е увеличена над степента в общата популация на сравнение, независимо кога се прилага терапията през гестационния период. Въпреки това поотделно нито едно от тези проучвания няма адекватни размери на извадката, а на някои липсва информация за дозата, която изключва окончателната оценка на риска.

Данни за животните

Озелтамивир се прилага перорално по време на органогенезата при бременни плъхове (при 50 250 или 1500 mg/kg/ден в гестационни дни от 6 до 17) и зайци (при 50 150 или 500 mg/kg/ден в гестационни дни 6 до 18). При плъхове ембриофетални ефекти, състоящи се от повишена честота на незначителни скелетни малформации, са наблюдавани при токсична доза (1500 mg/kg/ден), което води до системни експозиции на лекарства (въз основа на AUC за оселтамивир карбоксилат) 190 пъти човешки експозиции при максимум, препоръчан от човешка доза (MRHD) от Тамифлу (75 mg два пъти на ден). В ембриото-феталните ефекти на зайците, състоящи се от повишена честота на незначителни скелетни аномалии и варианти, са наблюдавани при токсични дози (≥150 mg/kg/ден), което води до системни експозиции (въз основа на AUC за осетамивир карбоксилат) ≥8 пъти човешки експозиции при MRHD на Tamiflu.

При пренатални и следродилни проучвания за развитие при плъхове озелтамивир се прилага перорално (при 50 250 500 или 1500 mg/kg/ден) от органогенеза чрез късна гестационна доставка и лактация (ден на бременност 6 до следродилния/лактационен ден 20). Продължителната продължителност на раждането и намалената жизнеспособност на потомството са наблюдавани при токсична доза от майката (1500 mg/kg/ден). Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на майката или потомството при дози ≤500 mg/kg/ден, което води до системни експозиции на лекарства (на базата на AUC за озелтамивир карбоксилат) 44 пъти човешки експозиции в MRHD на Тамифлу.

Лактация

Обобщение на риска

Въз основа на ограничените публикувани данни Oseltamivir и Oseltamivir карбоксилат са показани, че присъстват в човешкото мляко при ниски нива, считани за малко вероятно да доведат до токсичност при кърменото бебе. Опитът на постмаркетирането не съобщава за информация, която да предполага сериозни неблагоприятни ефекти от експозицията на озелтамивир чрез кърма при кърмачета. Не е известно дали озелтамивирът засяга производството на човешко мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от тамифлу и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху детето на кърмената от лекарството или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Лечение на грип

Създадена е безопасността и ефикасността на Тамифлу за лечение на грип при педиатрични пациенти на възраст до 17 до 17 години [виж Доза и приложение Клинична фармакология и Клинични изследвания ] и се основава на:

• На възраст от 13 до 17 години: Безопасността и ефикасността при пациенти с юноши на възраст 13 до 17 години са подкрепени от адекватни и добре контролирани изпитвания при възрастни и юноши и по-млади педиатрични пациенти и данни за безопасността при юноши, лекувани с тамифлу при проучване на лечението и профилактиката.
• От 1 година до 12 години: Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти от 1 година до 12-годишна възраст бяха подкрепени от резултати от едно двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване при 452 педиатрични пациенти с грип, в които се прилага Tamiflu 2 mg на kg два пъти дневно или плацебо, се прилага в рамките на 48 часа на появата на симптом [виж настъпването на симптом [виж настъпването на симптом [виж настъпването на симптом [виж на появата на симптом [виж настъпването на симптом [виж настъпването на симптом [виж на появата на симптом [вж. Клинични изследвания ]. Additional safety information was provided in a double-blind placebo-controlled trial in pediatric patients 6 to 12 years of age with known asthma. Efficacy could not be established in pediatric patients with asthma.
• 2 седмици до по-малко от 1 година: Безопасността и ефикасността при педиатрични пациенти 2 седмици до по-малко от 1 година се подкрепят от адекватни и добре контролирани изпитвания при възрастни и по-възрастни педиатрични пациенти и две открити проучвания на Тамифлу (2 до 3,5 mg на kg два пъти дневно в продължение на 5 дни) в 136 педиатрични предмети 2 седмици до по-малко от 1 годишна възраст. В тези две проучвания плазмените концентрации на озелтамивир при тези лица са сходни или по -високи от концентрациите на плазмата на озелтамивир, наблюдавани при по -стари педиатрични лица и възрастни [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефикасността на Тамифлу за лечение на грип при педиатрични пациенти на възраст под 2 седмици не са установени.

Профилактика на грип

Създадена е безопасността и ефикасността на Тамифлу за профилактиката на грип при педиатрични пациенти от 1 година до 17 години [виж Доза и приложение Клинична фармакология и Клинични изследвания ] и се основава на:

• На възраст от 13 до 17 години: Профилактиката при пациенти с юноши 13 до 17 години е подкрепена от едно рандомизирано плацебо-контролирано след експозиция домакинска профилактика на Тамифлу 75 mg, взети перорално веднъж дневно в продължение на 7 дни в домакински контакти, включително 207 юноши [виж Клинични изследвания ].
• От 1 година до 12 години: Тамифлу за профилактика при педиатрични пациенти от 1 година до 12 години е подкрепено от един рандомизиран отворен лейблен домакински профилактически изпитване, включително педиатрични субекти от 1 година до 12 години, които са получили 30 до 60 mg тамифлу за перорално суспензия (предлагана като прах), взети или след това дневно в продължение на 10 дни. Клинични изследвания ]. Additional safety information was provided in a 6-week seasonal prophylaxis (community outbreak) safety study in 49 patients 1 year to 12 years of age.

Безопасността и ефикасността на Тамифлу за профилактика на грип не са установени за педиатрични пациенти на възраст под 1 година.

Гериатрична употреба

Лечение на грип

От 4765 възрастни в клинични изпитвания на Tamiflu за лечение на грип 948 (20%) са 65 години и повече, докато 329 (7%) са били 75 години и повече. In three double-blind placebo-controlled trials in the treatment of influenza in patients at least 65 years old that enrolled 741 subjects (374 received placebo and 362 received TAMIFLU) no overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger subjects [see Клинични изследвания ].

Профилактика на грип

От 4603 възрастни в клинични изпитвания на Тамифлу за профилактиката на грип 1046 (23%) са били 65 години и по -възрастни, докато 719 (16%) са били 75 години и по -големи. In a randomized placebo-controlled trial in elderly residents of nursing homes who took TAMIFLU for up to 42 days for the prophylaxis of influenza (TAMIFLU n=276 placebo n=272) no overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger subjects [see Клинични изследвания ].

Бъбречно увреждане

Пациентите с бъбречно увреждане са имали по-високи нива на кръв на озелтамивир карбоксилат в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, което може да увеличи риска от нежелани реакции, свързани с тамифлу. Следователно се препоръчва корекция на дозата за пациенти със серумен креатинин клирънс между 10 и 60 ml/минута и за пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), подложени на рутинна хемодиализа или непрекъснато перитонеална диализа лечение [виж лечение с диализа [виж [виж лечение Доза и приложение ]. TAMIFLU is not recommended for patients with ESRD not undergoing dialysis [see Показания и употреба и Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Безопасността и фармакокинетиката при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са оценени [виж Клинична фармакология ].

Употреба при пациенти с хронични състояния

Ефикасността на тамифлу при лечението на грип при пациенти с хронично сърдечно заболяване и/или респираторна болест е оценена в едно рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване. Ефикасността в тази популация, измерена от времето за намаляване на всички симптоми, не е установена, но не са установени нови сигнали за безопасност [виж Клинични изследвания ].

Няма данни за клинични изпитвания по отношение на лечението на грип при пациенти с някакво медицинско състояние, достатъчно тежко или нестабилно, за да се разглежда с непосредствен риск от изискване на хоспитализация.

Имунокомпрометирани пациенти

Ефикасността на Тамифлу за лечение или профилактика на грип не е установена при имунокомпрометирани пациенти [виж Клинични изследвания ]. Safety of TAMIFLU has been demonstrated for up to 12 weeks for prophylaxis of influenza in immunocompromised patients [see Нежелани реакции ].

Информация за предозиране за Тамифлу

Доклади за предозиране с Tamiflu са получени от клинични изпитвания и по време на опит в постпармирането. В по -голямата част от случаите се съобщават за предозиране, не са съобщени нежелани реакции. Нежеланите реакции, съобщавани след предозиране, са сходни по естество с тези, наблюдавани с терапевтични дози на тамифлу [виж Нежелани реакции ].

Противопоказания за Тамифлу

Tamiflu е противопоказано при пациенти с известна сериозна свръхчувствителност към озелтамивир или който и да е компонент на продукта. Тежките алергични реакции включват анафилаксия и сериозни кожни реакции, включително токсична епидермална некролиза синдром на Стивънс-Джонсън и мултиформена еритема [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Tamiflu

Механизъм на действие

Озелтамивир е антивирусно лекарство с активност срещу грипния вирус [виж Микробиология ].

Фармакокинетика

Абсорбция и бионаличност

Озелтамивир се абсорбира от стомашно -чревния тракт след перорално приложение на тамифлу (озелтамивир фосфат) и се превръща широко предимно от чернодробни естерази в осетамивир карбоксилат. Най -малко 75% от пероралната доза достига до системната циркулация като озелтамивир карбоксилат и по -малко от 5% от оралната доза достига до системната циркулация като озелтамивир (виж таблица 6).

Таблица 6: Средно (% CV) фармакокинетични параметри на озелтамивир и осетамивир карбоксилат след множество дози от 75 mg капсули два пъти дневно (n = 20)

Плазмените концентрации на озелтамивир карбоксилат са пропорционални на дози до 500 mg, дадени два пъти дневно (около 6,7 пъти повече от максималната препоръчителна доза тамифлу) [виж Доза и приложение ].

Коадминацията с храна няма значителен ефект върху пиковата плазмена концентрация (551 ng/ml при условия на гладно и 441 ng/ml при условия на федерация) и площта под кривата на плазмената концентрация (6218 ng • h/ml при постигнати условия и 6069 ng • h/mL при условия на федерация) на ослтамивир карбоксилат.

Разпределение

Обемът на разпределение (VSS) на осетамивир карбоксилат след интравенозно приложение при 24 лица (Tamiflu не се предлага като IV формулировка) варира между 23 и 26 литра.

Свързването на озелтамивир карбоксилат с човешкия плазмен протеин е ниско (3%). Свързването на озелтамивир с човешкия плазмен протеин е 42%, което е недостатъчно, за да причини значителни лекарствени взаимодействия на базата на изместване.

Елиминиране

Абсорбираният озелтамивир е предимно (> 90%) елиминиран чрез превръщане в активния метаболит осетамивир карбоксилат. Плазмените концентрации на озелтамивир намаляват с полуживот от 1 до 3 часа при повечето лица след перорално приложение. Озелтамивир карбоксилатът не се метаболизира допълнително и се елиминира непроменено в урината. Плазмените концентрации на озелтамивир карбоксилат намаляват с полуживот от 6 до 10 часа при повечето лица след перорално приложение.

Метаболизъм

кога да вземете Lorazepam за безпокойство

Озелтамивир is extensively converted to the active metabolite oseltamivir carboxylate by esterases located predominantly in the liver. Озелтамивир carboxylate is not further metabolized. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for or inhibitor of cytochrome P450 isoforms.

Екскреция

Озелтамивир карбоксилатът се елиминира изцяло (> 99%) чрез бъбречна екскреция. Бъбречният клирънс (18.8 L/H) надвишава скоростта на гломерулна филтрация (NULL,5 L/h), което показва, че тръбната секреция (чрез органичен анион транспортер) се появява в допълнение към гломерулната филтрация. По -малко от 20% от оралната радиомаркирана доза се елиминира в изпражненията.

Специфични популации

Бъбречно увреждане

Прилагането на 100 mg тамифлу два пъти дневно (около 1,3 пъти повече от максималната препоръчителна доза) в продължение на 5 дни на лица с различни степени на бъбречно увреждане показва, че излагането на осетамивир карбоксилат е обратно пропорционално на намаляващата бъбречна функция.

Фармакокинетичните параметри, получени от популацията, се определят за пациенти с различна степен на бъбречна функция, включително пациенти с ESRD на хемодиализа. Средната симулирана експозиция на осетамивир карбоксилат за препоръчително лечение и профилактивни режими са предоставени в таблица 7. Фармакокинетиката на озелтамивира не е проучена при пациенти с ESRD, които не са подложени на диализа [виж [виж Показания и употреба и Използване в конкретни популации ].

Таблица 7: Симулирани показатели за експозиция на медиана на осетамивир карбоксилат при пациенти с нормална бъбречна функция с бъбречно увреждане и пациенти с ESRD на хемодиализата

При непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа (CAPD) пиковата концентрация на озелтамивир карбоксилат след единична 30 mg доза озелтамивир или веднъж седмично озелтамивир е приблизително 3 пъти по-висока, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, които получават 75 mg два пъти дневно. Плазмената концентрация на озелтамивир карбоксилат на 5 -ия ден (147 ng/ml) след единична доза 30 mg при пациенти с CAPD е подобна на прогнозирания CMIN (160 ng/mL) при пациенти с нормална бъбречна функция след 75 mg два пъти дневно. Прилагането на 30 mg веднъж седмично до пациенти с CAPD доведе до плазмени концентрации на озелтамивир карбоксилат при 168 -часова кръвна проба от 63 ng/ml, които са сравними с CMIN при пациенти с нормална бъбречна функция, получаващи одобрения режим на 75 mg веднъж (40 ng/mL).

Чернодробно увреждане

В клиничните проучвания експозицията на осетамивир карбоксилат не се променя при лица с леко или умерено чернодробно увреждане [виж Използване в конкретни популации ].

Бременни жени

Фармакокинетичен анализ на популацията на популацията показва, че режимът на дозата на Тамифлу е довел до по-ниско излагане на активния метаболит при бременни жени (n = 59) в сравнение с жените, които не са бременни (n = 33). Очаква се обаче тази прогнозирана експозиция да има активност срещу възприемчиви щамове на грипния вирус и няма достатъчно фармакокинетика и данни за безопасност, за да се препоръча корекция на дозата за бременни жени [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрични субекти (от 1 година до 12 години)

Фармакокинетиката на озелтамивир и осетамивир карбоксилат са оценени в еднодозово фармакокинетично проучване при педиатрични лица на възраст от 5 до 16 години (n = 18) и в малък брой педиатрични лица на възраст от 3 до 12 години (n = 5), включени в клинично проучване. По -младите педиатрични лица изчистиха както пролекарството, така и активния метаболит по -бързо от възрастните лица, което води до по -ниска експозиция за дадена доза mg/kg. За озелтамивир карбоксилат очевидният общ клирънс намалява линейно с увеличаване на възрастта (до 12 години). Фармакокинетиката на озелтамивир при педиатрични лица над 12 години е подобна на тези при възрастни субекти [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрични субекти (2 седмици до по -малко от 1 година)

Фармакокинетиката на озелтамивир и осетамивир карбоксилат са оценени в две проучвания на отворен етикет на педиатрични лица на възраст под една година (n = 122), заразени с грип. Очевидният клирънс на активния метаболит намалява с намаляващата възраст при лица на възраст под 1 година; Очаква се обаче да бъде в наблюдаваните експозиции обаче при наблюдаваните експозиции при възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж възрастни и юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж юноши, получаващи 75 mg два пъти дневно и 150 mg два пъти дневно [виж Използване в конкретни популации ].

Гериатрични пациенти

Излагането на озелтамивир карбоксилат в стационарно състояние е било с 25 до 35% по-високо при гериатрични лица (възрастов диапазон от 65 до 78 години) в сравнение с млади възрастни, дадени сравними дози озелтамивир. Полуживата, наблюдавани при гериатричните субекти, бяха подобни на тези, наблюдавани при млади възрастни. Въз основа на излагането на лекарства и корекциите на дозата на поносимост не са необходими за гериатрични пациенти или за лечение, или за профилактика [виж Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Озелтамивир is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases located predominantly in the liver. Drug interactions involving competition for esterases have not been extensively reported in literature. Low protein binding of oseltamivir и oseltamivir carboxylate suggests that the probability of drug displacement interactions is low.

Изследванията in vitro показват, че нито озелтамивир, нито осетамивир карбоксилат не са добър субстрат за оксидази със смесена функция на P450 или за глюкуронил трансферази.

Съвместното приложение на probenecid води до приблизително двукратно увеличение на експозицията на осетамивир карбоксилат поради намаляване на активната анионна тръбна секреция в бъбрека. Въпреки това поради границата на безопасността на осетамивир карбоксилат не се изискват корекции на дозата при съвместна работа с probenecid.

Не са наблюдавани клинично релевантни фармакокинетични взаимодействия при съвместно осетамивир с амоксицилин ацетаминофен аспирин циметидин антиациди (магнезий и алуминиев хидроксиди и калциеви карбонати) римантадин амантадин или варфарин.

Микробиология

Механизъм на действие

Озелтамивир phosphate is an ethyl ester prodrug requiring ester hydrolysis for conversion to the active form oseltamivir carboxylate. Озелтамивир carboxylate is an inhibitor of influenza virus neuraminidase affecting release of viral particles. The median IC values of oseltamivir against influenza A/H1N1 influenza A/H3N2 и influenza B clinical isolates were 2.5 nM (range 0.93-4.16 nM N=74) 0.96 nM (range 0.13-7.95 nM N=774) и 60 nM (20-285 nM N=256) respectively in a neuraminidase assay with a fluorescently labeled MUNANA substrate.

Антивирусна активност

The антивирусен Активността на озелтамивир карбоксилат срещу лабораторни щамове и клинични изолати на грипния вирус се определя в клетъчната култура. Концентрациите на озелтамивир карбоксилат, необходими за инхибиране на грипния вирус в клетъчната култура, са силно променливи в зависимост от използвания метод на анализ и тествания вирус. 50% и 90% ефективни концентрации (EC50 и EC90) са в диапазона от 0,0008 микромоларни до по -големи от 35 микромоларни и 0,004 микромоларни до по -големи от 100 микромоларни съответно (1 микромолар = 0,284 микрограма на ml). Връзката между антивирусната активност в инхибиторната активност на клетъчната култура в анализа на невраминидазата и инхибирането на репликацията на грипния вирус при хора не е установена.

Съпротива

Изследвания на клетъчната култура: Грипеният вирус изолати с намалена чувствителност към озелтамивир карбоксилат са възстановени чрез серийно преминаване на вируса в клетъчната култура в присъствието на увеличаване на концентрациите на осетамивир карбоксилат. Намалената чувствителност на грипния вирус към инхибиране от озелтамивир карбоксилат може да бъде предоставена от замествания на аминокиселини във вирусната невраминидаза и/или хемаглутининовите протеини.

Клинични проучвания: По време на лечението са получени намалени изолати на чувствителност по време на лечение с озелтамивир и от вземане на проби по време на проучвания за наблюдение на общността. Промените във вирусната невраминидаза, които са свързани с намалена чувствителност към осетамивир карбоксилат, са обобщени в таблица 8. Клиничното въздействие на тази намалена чувствителност е неизвестно.

Заместванията на хемаглутинин (HA), избрани в клетъчната култура и са свързани с намалена чувствителност към озелтамивир, включват (специфичен за подтип-вируса на вируса на грип) A11T K173E и R453M в H3N2; и H99Q във вируса на грип В (Yamagata Lineage). В някои случаи е избрани HA замествания заедно с известни замествания на Na резистентност и могат да допринесат за намалена чувствителност към озелтамивир; Въпреки това въздействието на HA заместванията върху антивирусната активност на озелтамивира при хората е неизвестно и вероятно ще бъде зависимо от напрежението.

Таблица 8: Замени на аминокиселини на невраминидаза, свързани с намалена чувствителност към озелтамивир

Изборът на грип А вируси, устойчив на озелтамивир, може да се появи при по -високи честоти при деца. Озелтамивир, свързана с лечението на оселтамивир, е установена при педиатрични лечебни проучвания е открита при честоти от 27 до 37% и 3 до 18% (3/11 до 7/19 и 1/34 до 9/50 след лечението изолати) съответно за вируса на грип A/H1N1 и грип A/H3N2 вирус съответно.

При имунокомпрометирани възрастни и педиатрия (1 година на възраст и по -възрастни) селекцията на грипни вируси, устойчиви на озелтамивир, може да се появи при по -високи честоти, отколкото при иначе здравата популация. При лечение на изследване на имунокомпрометирани субекти лечение, свързано с генотипична резистентност, е открита при 27% (8/30) 12% (6/52) и 0% (0/42) съответно грип A/H1N1 A/H3N2 и B вирус. Резистентността на лечението и резистентността се наблюдава при по-висока честота при получателите на трансплантация на хематопоетични стволови клетки (32%; 6/19).

The frequency of resistance selection to oseltamivir и the prevalence of such resistant virus vary seasonally и geographically.

Наблюдавани са циркулиращи сезонни грипни щамове, експресиращи замествания, свързани с резистентност на невраминидаза, при индивиди, които не са получили лечение с озелтамивир. Заместното за заместване на озелтамивир H275Y е установено в повече от 99% от циркулацията на САЩ през 2008 г. H1N1 грипни вирусни изолати. Грипеният вирус H1N1 от 2009 г. (свински грип) е почти равномерно податлив на озелтамивир; Въпреки това честотата на резистентните варианти на циркулиращи може да се промени от сезон на сезон. Предписващите трябва да обмислят наличната информация от CDC върху моделите на чувствителност към лекарството за грип и ефектите на лечението, когато решават дали да се използва Tamiflu.

Кръстосано съпротивление

Наблюдава се кръстосано устойчивост между озелтамивир и занамивир при невраминидаза биохимичен Анализи. H275Y (N1 номериране) или N294S (N2 номериране) замествания, свързани с резистентност, наблюдавани в подтипа на N1 невраминидаза и E119V или N294S осетамивир, свързани с устойчивостта, наблюдавани в подтипа на N2. Сместимите, свързани с Q136K и K150T Zanamivir, свързани с резистентност, наблюдавани при N1 невраминидаза или асоциирани за резистентност на S250G Zanamivir замествания, наблюдавани при невраминидаза на грип В, ​​предоставят намалена чувствителност към Занамивир, но не и на Oseltamivir. R292K Oseltamivir Assistance Associated Tonbustition, наблюдавано в N2 и I222T D198E/N R371K или G402S Oseltamivir, свързани с резистентност, наблюдавани при осетамиви вируса на невраминидаза, намалена на чувствителността към осетамивир, така и за Zanamivir. Тези примери не представляват изчерпателен списък на заместванията, свързани с кръстосана резистентност, и предписанията трябва да обмислят наличната информация от CDC по моделите на чувствителност към грипни лекарства и ефектите на лечение, когато решават дали да се използва Tamiflu.

No single amino acid substitution has been identified that could confer cross-resistance between the neuraminidase inhibitor class (oseltamivir zanamivir) and the M2 ion channel inhibitor class (amantadine rimantadine). However a virus may carry a neuraminidase inhibitor-associated substitution in neuraminidase and an M2 ion channel inhibitor-associated substitution in M2 and may therefore be resistant to both classes of inhibitors. The clinical relevance of phenotypic cross-resistance evaluations has not been established.

Имунен отговор

Не е проведено изследване за взаимодействие с ваксина срещу грип/оселтамивир. В проучвания на естествено придобито и експериментално лечение с грип с Tamiflu не нарушава нормалния отговор на хуморално антитела на инфекция.

Клинични изследвания

Лечение на грип

Възрастни

Две рандомизирани плацебо-контролирани двойно-слепи клинични изпитвания на Тамифлу са проведени при възрастни между 18 и 65 години едно в САЩ и едно извън САЩ за лечение на остър неусложнен грип. Допустимите субекти са имали треска от поне 100 ° F, придружена от поне един дихателен симптом (кашлица назални симптоми или възпалено гърло ) и поне един системен симптом (Myalgia втрисане/изпотяване на умора или главоболие) и грипният вирус се знае, че се разпространява в общността. Субектите бяха рандомизирани да получават перорален тамифлу или плацебо в продължение на 5 дни. На всички записани субекти бяха оставени да приемат лекарства за треска.

От 1355 лица, записани в тези две изпитвания 849 (63%) лица, са били заразени с грип (средна възраст 34 години; 52% мъже; 90% кавказки; 31% пушачи). От 849 заразени с грип субекти 95% са заразени с грип А 3% с грип В и 2% с грип от неизвестен тип.

Лекарството за изследване е започнато в рамките на 40 часа след появата на симптоми и се прилага два пъти дневно в продължение на 5 дни. Субектите бяха длъжни да се самооценяват симптомите, свързани с грип (назално задръстване, болки в гърлото болки в умора главоболие и втрисане/пот) два пъти дневно, тъй като никой не е леко умерен или тежък. Времето за усъвършенстване се изчислява от момента на започване на лечение до времето, когато всички симптоми са оценени като никой или леки. И в двете проучвания е имало 1,3-дневно намаляване на средното време за подобряване на субектите, заразени с грип, които са получавали тамифлу 75 mg два пъти на ден в продължение на 5 дни в сравнение с субекти, които са получили плацебо. Анализите на подгрупите по пол не показват разлики в ефекта на лечението на Тамифлу при мъжете и жените.

При лечението на грип не е демонстрирана повишена ефикасност при лица, които са получили по -високи дози тамифлу.

Юноши и възрастни с хронично сърдечно или респираторно заболяване

Двойно сляпо плацебо-контролирано многоцентрово изпитване не успя да демонстрира ефикасността на тамифлу (75 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни) при лечението на грип при възрастни и юношески субекти (13 години или по-възрастни) с хронични сърдечни (с изключение на хронична идиопатична хипертония). Въпреки това при пациенти, лекувани с тамифлу, има по -бързо прекратяване на фебрилното заболяване. Не се наблюдава разлика в честотата на грипните усложнения между лечението и плацебо групите при тази популация.

Гериатрични субекти

Три двойно слепи плацебо-контролирани изпитвания за лечение са проведени при лица, които са били на възраст най-малко 65 години за три поредни сезона. Критериите за записване бяха подобни на тези на изпитванията за възрастни, като с изключение на треската се определя като по -висока от 97,5 ° F. От 741 лица са записани 476 (65%) лица са били грипни; От тези 95% са заразени с грип тип А и 5% с грип тип Б.

В обединения анализ се наблюдава еднодневно намаляване на средното време за подобряване на субектите, заразени с грип, които са получавали тамифлу 75 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни в сравнение с тези, които са получили плацебо (p = ns) [виж Използване в конкретни популации ]. Some seasonal variability was noted in the clinical efficacy outcomes.

Педиатрични субекти (от 1 година до 12 години)

Едно двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване за лечение е проведено при педиатрични лица на възраст от 1 година до 12 години (средна възраст 5 години), които са имали треска (най-малко 100 ° F) плюс един респираторен симптом (кашлица или coryza), когато грипният вирус е бил известен, че е бил известен като циркулиращ в общността. От 698 лица, записани в това изпитване 452 (65%), са били заразени с грип (50% мъже; 68% кавказки). От 452-заразените с грип субекти 67% са заразени с грип А и 33% с грип Б.

Ефективността в това изпитване се определя от времето за намаляване или разрешаване на грипни признаци и симптоми, измерени чрез съставна крайна точка, която изисква следните четири индивидуални условия: i) Алевиране на кашлица II) Алевиране на Кориза III) Решаване на треска и iv) Родителското мнение за връщане към нормалното здраве и активност. Лечението на тамифлу от 2 mg на kg два пъти дневно започва в рамките на 48 часа след появата на симптоми намалява общото композитно време до свобода от болест с 1,5 дни в сравнение с плацебо. Анализите на подгрупите по пол не показват разлики в лечебния ефект на тамифлу при мъжки и женски педиатрични субекти.

Педиатрични субекти (2 седмици до по -малко от 1 година)

Две проучвания с отворен етикет оцениха безопасността и фармакокинетиката на озелтамивир и осетамивир карбоксилат при заразени с грип педиатрични субекти 2 седмици до по-малко от 1 година (включително недоносени бебета поне 36 седмици след зачеване). Субектите получават тамифлу в дози, вариращи от 2 до 3,5 mg на kg два пъти дневно в продължение на 5 дни в зависимост от възрастта на предмета. Тези клинични изпитвания не са предназначени за оценка на клиничната ефикасност или вирусологичен отговор.

как да намерите най-евтините хотели

От 136 лица на възраст под 1 година, записани и дозирани в изпитванията, по-голямата част от субектите са мъже (55%) бели (79%) неиспаноядни (74%) пълен срок (76%) и заразени с грип А (80%). Фармакокинетичните данни показват, че доза от 3 mg на kg два пъти дневно при педиатрични лица 2 седмици до по -малко от 1 година, осигурява концентрации на тамифлу, подобни или по -високи от тези, наблюдавани при по -възрастни педиатрични субекти и възрастни, получаващи одобрената доза и предоставят основа за одобрение [вж. Нежелани реакции Â Използване в конкретни популации ].

Профилактика на грип

Субекти за възрастни и юноши (на възраст 13 и повече години)

The efficacy of TAMIFLU in preventing naturally occurring influenza illness has been demonstrated in three seasonal prophylaxis (community outbreak) clinical trials и one post-exposure prophylaxis trial in household contacts. The efficacy endpoint for all of these trials was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza defined as meeting all the following criteria (all signs и symptoms must have been recorded within 24 hours):

• Устна температура, по -голяма или равна на 99,0 ° F (NULL,2 ° C)
• Поне един дихателен симптом (кашлица възпалено гърло назално задръстване)
• Поне един конституционен симптом (болки и умора от болка в тръби/изпотяване) и
• Или положителна изолация на вируса, или четирикратно увеличение на титрите на вирусни антитела от изходното ниво.

При обединен анализ на две сезонни изпитвания за профилактика при здрави неваксинирани възрастни (на възраст от 18 до 65 години) Tamiflu 75 mg веднъж дневно приемани в продължение на 42 дни по време на огнище на общността намалява честотата на лабораторно потвърдена клинична грип от 5% (25/519) за плацебо групата до 1% (6/520) за групата на Тамифлу.

В сезонното (общностно избухване) изпитване на профилактика при възрастни жители на квалифицирани старчески домове около 80% 43% и 14% от субектите са ваксинирани, имат съответно сърдечни разстройства и са имали хронични обструктивни разстройства на дихателните пътища. В това изпитване субектите бяха рандомизирани на Tamiflu 75 mg веднъж дневно или плацебо, взети перорално в продължение на 42 дни. Честотата на клиничния грип, потвърден от лаборатория, е 4% (12/272) при плацеботрирани лица в сравнение с по-малко от 1% (1/276) при лекуваните с Тамифлу.

В проучването след експозиция профилактика в контактите на домакинствата (на възраст 13 години или повече) на индексния грип случай Тамифлу 75 mg веднъж дневно или плацебо, взет перорално, се прилага в рамките на 48 часа след появата на симптоми в случая на индекса и продължават в продължение на 7 дни (индексните случаи не получават тамифлу лечение). Честотата на утвърдената лаборатория клиничен грип е 12% (24/200) при лекуваните с плацебо пациенти в сравнение с 1% (2/205) при лекуваните с Тамифлу субекти.

Педиатрични субекти (от 1 година до 12 години)

The efficacy of TAMIFLU in preventing naturally occurring influenza illness was demonstrated in a rиomized open-label post-exposure prophylaxis trial in household contacts that included pediatric subjects aged 1 year to 12 years both as index cases и as family contacts. All index cases in this trial received TAMIFLU for oral suspension 30 to 60 mg taken orally once ежедневно for 10 days. The efficacy параметър was the incidence of laboratory-confirmed clinical influenza in the household. Laboratory-confirmed clinical influenza was defined as meeting all of the following criteria:

• Устна температура най -малко 100 ° F (NULL,8 ° C)
• кашлица и/или coryza, записани в рамките на 48 часа и
• Или положителна изолация на вируса, или четирикратно или по-голямо увеличение на титри на вирусни антитела от изходното ниво или при посещения на заболяване.

Сред домакинските контакти от 1 година до 12-годишна възраст вече не хвърлят вируса в началото, честотата на утвърдената лаборатория клиничен грип е по-ниска в групата, която е получила профилаксия на Тамифлу [3% (3/95)] в сравнение с групата, която не е получила профилактика на тамифлу [17% (18/106)].

Имунокомпрометирани субекти

Проведено е двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване за сезонна профилактика на грип при 475 имунокомпрометирани лица (включително 18 педиатрични лица от 1 година до 12 години), които са получили твърд орган (n = 388; Чернодробен бъбрек и бъбрек) или хематопоетични стволови клетъчни трансплантации (n = 87). Средното време, тъй като трансплантацията за получатели на трансплантация на твърди органи е 1105 дни за плацебо групата и 1379 дни за групата на Тамифлу. Средното време, тъй като трансплантацията на получатели на трансплантация на хематопоетични стволови клетки е 424 дни за плацебо групата и 367 дни за групата на Тамифлу. Приблизително 40% от субектите са получили грипна ваксина преди да влязат в проучването. Основната крайна точка на ефикасността е честотата на потвърден клиничен грип, определен като орална температура, по-висока от 99,0 ° F (NULL,2 ° C) плюс кашлица и/или coryza, всички записани в рамките на 24 часа плюс или положителна вирусна култура или четирикратно увеличение на титрите на вирусните антитела от изходното ниво. Субектите получават лечение с Tamiflu 75 mg или плацебо веднъж дневно през устата в продължение на 12 седмици. Честотата на потвърдена клиничен грип е 3% (7/238) в плацебо групата в сравнение с 2% (5/237) в групата на Тамифлу; Тази разлика не беше статистически значима. Вторичен анализ се извършва с помощта на същите клинични симптоми и RT-PCR за лабораторно потвърждение на грипната инфекция. Сред субектите, които вече не са хвърляли вируса в началото, честотата на клиничната инфекция на грипния грип е 3% (7/231) в плацебо групата и групата и <1% (1/232) in the TAMIFLU group.

Информация за пациента за Тамифлу

Tamiflu®
(Tam-ih-flew) (озелтамивир фосфат) капсули за перорална употреба

Tamiflu®
(Tam-ih-flew) (осетамивир фосфат) за перорална суспензия

Какво е Tamiflu?

Tamiflu е лекарство с рецепта, използвано за:

• Лекувайте грип (грип) при хора на възраст 2 седмици и по -възрастни, които са имали симптоми на грип за не повече от два дни.
• Предотвратяване на грип при хора, които са на възраст 1 и повече години.

Не е известно дали Тамифлу е:

• Ефективно при хора, които започват лечение след 2 дни на развитие на симптоми на грип.
• Ефективен за лечението на грип при хора с дългогодишни (хронични) сърдечни проблеми или проблеми с дишането.
• Ефективно за лечение или профилактика на грип при хора, които са отслабили имунната система (имунокомпрометирана)
• Безопасен и ефективен за лечение на грип при деца на възраст под 2 седмици.
• Безопасен и ефективен при предотвратяване на грип при деца на възраст под 1 година.

Тамифлу не лекува или не предотвратява заболяване, което се причинява от инфекции, различни от грипния вирус.

Тамифлу не предотвратява бактериалните инфекции, които могат да се случат при грип.

Tamiflu не се препоръчва за хора с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD), които не получават диализа.

Тамифлу не заема мястото за получаване на ваксинация срещу грип. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това кога трябва да получите годишна ваксинация срещу грип.

Кой не трябва да приема Тамифлу?

Не приемайте тамифлу, ако сте алергични към озелтамивир фосфат или някоя от съставките в Тамифлу. Вижте края на тази листовка за пълен списък със съставки в Тамифлу.

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравни услуги, преди да взема Тамифлу?

Преди да вземете Tamiflu, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако:

• имат проблеми с поглъщането на капсули от тамифлу
• имат проблеми с бъбреците
• Имайте непоносимост към анамнеза за фруктоза (плодова захар). Тамифлу съдържа сорбитол и може да причини стомашно разстройство и диария при хора, които са непоносими към фруктоза.
• имат други медицински състояния
• са бременни или планират да забременеят. Наличната информация показва, че Tamiflu не увеличава риска от вродени дефекти.
• са кърмещи или планират да кърмят. Тамифлу може да премине в кърма в малки количества.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително рецепта или лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема Тамифлу?

• Вземете Tamiflu точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вземете тамифлу с храна или без храна. Има по -малък шанс за разстройство на стомаха, ако приемате Тамифлу с храна.
• Ако пропуснете доза Тамифлу, вземете го веднага щом си спомните. Ако е 2 часа или по -малко преди следващата доза, не приемайте пропусната доза. Вземете следващата си доза Тамифлу в планираното време. Не приемайте 2 дози едновременно.
• Ако Tamiflu за перорално окачване не е налично или не можете да поглъщате капсули Tamiflu, вашият доставчик на здравни грижи или фармацевт може да ви инструктира да отворите капсули Tamiflu и да смесите съдържанието на капсулите с подсладени течности, като шоколадов сироп (редовен или без захар) царевичен сироп, топинг или светлокафява захар (разтворена във вода).
• Ако вашият доставчик на здравни грижи или фармацевт ви е инструктирал да вземете Tamiflu за устно окачване или да отворите капсулите си Tamiflu, прочетете подробните инструкции за използване в края на тази листовка. Попитайте вашия фармацевт, ако имате въпроси.

Какви са възможните странични ефекти на Тамифлу?

Тамифлу може да причини сериозни странични ефекти, включително:

• Сериозни кожни и алергични реакции. Тамифлу може да причини сериозни кожни и алергични реакции. Спрете да приемате Tamiflu и да получите медицинска помощ веднага, ако получите някой от следните симптоми:
  • Кожен обрив или кошери
  • Вашата кожа мехури и обели
  • мехури или рани в устата ви
  • сърбеж
  • Подуване на лицето ви очи устни Език или гърло
  • Проблем с дишането
  • Болки в гърдите или стегнатост
• Промяна в поведението. Хората, особено децата, които имат грип, могат да развият проблеми с нервната система и ненормално поведение, които могат да доведат до смърт. По време на лечението с Tamiflu Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако вие или вашето дете имате проблеми с объркване на речта Разклатени движения или започнете да чувате гласове или да виждате неща, които всъщност не са там (халюцинации).

The most common side effects of TAMIFLU when used for treatment of the flu include гадене повръщане и главоболие.

The most common side effect of TAMIFLU when used for prevention of the flu include гадене повръщане главоболие и pain.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

These are not all of the possible side effects of TAMIFLU.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Tamiflu?

• Съхранявайте капсулите на тамифлу при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте тамифлу за перорално окачване в хладилника до 17 дни между 36 ° F до 46 ° F (2 ° C до 8 ° C) не замръзвайте.
• Съхранявайте тамифлу за перорално окачване до 10 дни при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Безопасно изхвърлете неизползвания тамифлу, който е остарял или вече не е необходим.

Дръжте Tamiflu и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Тамифлу.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Tamiflu за условие, за което не е предписано. Не давайте тамифлу на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Tamiflu, който е написан за здравни специалисти. За повече информация отидете на www.tamiflu.com.

Какви са съставките в Тамифлу?

Активна съставка: Озелтамивир фосфат

Неактивни съставки:

Tamiflu капсули: Croscarmellose Натриев павидон K30 Прегелатинизиран нишесте натриев стеарил фумарат и талк

30 mg капсула черупка: Желатин червен железен оксид титанов диоксид и жълто железен оксид

Какво се случва, ако пиете йод

45mg капсули черупка: черен железен оксид желатин и титанов диоксид

75mg капсули черупка: Черно железен оксид желатин червен железен оксид титаниев диоксид и жълто железен оксид

Тамифлу за орално окачване: Монозодий цитрат захарин натриев натриев бензоат сорбитол титанов диоксид tutti-frutti ароматизация и ксантанова дъвка.

Инструкции за употреба

Tamiflu®
(Tam-ih-flew) (озелтамивир фосфат) капсули за перорална употреба

Tamiflu®
(Tam-ih-flew) (осетамивир фосфат) за перорална суспензия

Как да дам доза тамифлу за перорално окачване?

Стъпка 1. Разклатете тамифлу за бутилка с перорално окачване доста преди всяка употреба.

Стъпка 2. Отворете бутилката, като натиснете надолу върху капачката на бутилката, устойчива на деца и я усуквате в посока на стрелката.

Стъпка 3. Измерете устната суспензия с подходящ дозазатор за орално дозиране, за да сте сигурни, че получавате правилната доза. Â

Стъпка 4. Дайте пълното съдържание на дозазатор за орално дозиране директно в устата.

Стъпка 5. Затворете бутилката с устойчивата на дете капачка на бутилката след всяка употреба.

Стъпка 6. Изплакнете дозазатора за устно дозиране при течаща вода от чешмата и оставете да изсъхне на въздух след всяка употреба.

Как да смесвам съдържанието на капсули Tamiflu с подсладени течности, ако е указано от моя доставчик на здравни грижи или фармацевт?

Ще ви трябва:

• предписаната доза капсули от Тамифлу
• малка купа
• Подсладена течност като шоколадов сироп (обикновен или без захар) царевичен сироп карамел или светлокафява захар (разтворена във вода)

Стъпка 1. Отворете съдържанието на предписаната доза капсули от Тамифлу в малка купа.

Стъпка 2. Добавете малко количество от подсладената течност към съдържанието на капсулата.

Стъпка 3. Разбъркайте сместа и дайте цялата доза тамифлу.

Тези инструкции за употреба са одобрени от американската администрация по храните и лекарствата.