Троммбати

Описание за тромбат

Тромбат III Антитромбин III (човек) е стерилен непирогенен концентрат на човешки антитромбин (AT) в лиофилизирана форма на прах за възстановяване на интравенозна инжекция. Когато се възстанови със стерилна вода за инжектиране USP тромбат III има рН от 6,0 до 7,5 и съдържа 110 mEq/L до 210 meq/L натриев 110 meq/l до 210 meq/L хлорид 0,075 m до 0,125 m аланин и не повече от 0,1 единица хепарин на 1 единица от AT. Тромбат III не съдържа консервант.

Тромбат III се приготвя от обединени единици човешка плазма от нормални донори. Капацитетът на производствения процес на тромбат III за премахване и/или инактивиране на обгърнати и неразвити вируси е валидиран чрез лабораторни проучвания на шпиониране на мащабиран модел на процеса, използвайки широк спектър от вируси с различни физикохимични свойства. В производствения процес на инактивиране/отстраняване на вируси са включени две специални стъпки за инактивиране на вируси: етап на обработка на топлината при 60 ° C ± 0.5 ° C за не по -малко от 10 часа за инактивиране на вируса и етап на нанофилтрация за ефективно отстраняване на вируси до 18 nm.

Процесът на производство на тромбат III също е изследван заради способността си да намали инфекциозността на експериментален агент на трансмисивна спонгиформна енцефалопатия (TSE), считан за модел за варианта на болестта на Creutzfeldt-Jakob (VCJD) и Creutzfeldt-Jakob болестта (CJD). Показано е, че индивидуалният етап на производство в производствения процес на тромбат III намалява TSE инфекциозността на този експериментален модел агент. Стъпката за намаляване на TSE е изтичащият от изтичащия етап на изтичане II III (6.0 log ₁₀ ). Тези проучвания осигуряват разумна увереност, че ниските нива на VCJD/CJD агент заразяване, ако присъстват в изходния материал, ще бъдат отстранени.

Използване за троммбати

Тромбат III е човешки антитромбин (AT), посочен при пациенти с наследствен дефицит на антитромбин за:

• Лечение и профилактика на тромбоемболизма
• Предотвратяване на периоперативна и перисерична тромбоемболия

Доза за тромбат

За интравенозна употреба само след разтваряне

Доза

• Всеки флакон с тромбат III има функционалната активност в международни единици (единици), посочена на етикета на флакона. Присвояването на потентността е определено със стандартен калибриран срещу антитромбинова референтна подготовка на Световната здравна организация. Когато е подготвен според указанията, приблизителната крайна концентрация е 50 единици на милилитър.
• Ръководство за дозиране на тромбат III е дадено в таблица 1.

Таблица 1: Насоки за дозиране


Режим (време)	Целеви на ниво	Доза (Units)	Монитор на ниво
Зареждане на доза*	120% от нормалното †	120 % - базова линия % x телесно тегло (kg) 1,4%	базова линия 20 минути (пик) след инжектиране 12 часа след инжектиране Предварително инжектиране (корито)
Доза Adjustment (Регулирайте според нуждите)*	80% до 120% от нормалното †	Target % - Crough % ​​x телесно тегло (kg) 1,4%	20 минути (пик) след инжектиране Поне на всеки 12 часа след инжектиране Предварително инжектиране (корито)
Доза за поддържане (Приблизително на всеки 24 часа се регулирайте според нуждите)	80% до 120% от нормалното †	Зареждане на доза x 0,6	приблизително на всеки 24 часа, ако е необходимо
*Изчисляването на дозата се основава на очаквано постепенно напразно Възстановяване от 1,4 % на единица на килограм над базовите или нивата на корито. † Изразено като % нормално ниво въз основа на функционално при анализ.

• Наблюдавайте функционалните плазмени нива на AT. [Вижте Таблица по -горе и Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и регулирайте последващото дозиране въз основа на нивото на корито, постигнато с предходната доза, докато предвидимите нива на пик и нива не бъдат постигнати като цяло между 80% до 120% от нормалното. (1)
• Поддържайте плазмата на нива между 80% до 120% чрез прилагане на дози за поддържане на 60% от дозата на натоварване, прилагана на всеки 24 часа. Регулирайте дозата за поддържане и интервала между дозите въз основа на действителната плазма при постигнатите нива.
• Индивидуализирайте точните интервали на натоварване и поддръжка и/или доза за всеки пациент въз основа на индивидуалния клинични състояния отговор на терапията и действителната плазма при постигнати нива. Възстановяването на тромбат III може да варира в зависимост от пациента. Например
  • Съобщава се, че полуживотът на AT се съкращава след операция (2) кръвоизлив или остра тромбоза и по време на интравенозно хепарин (или администрация с ниско молекулно тегло). (3-6) при такива условия наблюдават плазмата на нивата по-често и администрират тромбат III, ако е необходимо. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ]
• Когато инфузия на тромбат III е показана за пациент с наследствен дефицит за контрол на остър тромботичен епизод или предотвратяване на тромбоза по време или след хирургични или акушерски процедури, повишава нивото на AT до нормално и поддържа това ниво в продължение на 2 до 8 дни в зависимост от индикацията за лечение на вида и степента на медицинско състояние на пациента на пациента в продължение на миналата история и преценката на лекаря. Основа на съпътстващото приложение на хепарин във всяка от тези ситуации на медицинската преценка на лекаря. [Вижте Лекарствени взаимодействия ]

Възстановяване

1. Топъл тромбатен III и стерилна вода за инжектиране на USP (разреден) флакони до стайна температура преди възстановяване.
2. Премахнете свиването на лентата от флакона Thrombate III. Ако лентата за свиване отсъства или показва признаци на подправяне, не използвайте продукта и незабавно уведомяват Grifols Therapeutics Inc.
3. Извадете пластмасовия джапанчен връх от всеки флакон (фиг. А). Почистете всяка стопер за флакон с алкохолен тампон и оставете повърхността да изсъхне.
4. Внимателно отстранете пластмасовата обвивка от късия край на иглата за прехвърляне. Поставете откритата игла във флакон с разредител към главината (фиг. В).
5. Внимателно захванете обвивката на другия край на иглата за прехвърляне и завъртете, за да я премахнете.
6. Инвертирайте разрушителния флакон и поставете прикрепената игла във флакона на тромат III под ъгъл 45 ° (фиг. С). Това ще насочи потока на разредител към стената на флакона и ще сведе до минимум пенообразуването. Вакуумът ще привлече разрешаването във флакона за тромбат III.*
7. Когато прехвърлянето на разредители приключи, извадете флакона за разреждане и прехвърлете иглата (фиг. D).
8. Веднага след добавянето на разредителя се върти непрекъснато, докато продуктът не бъде напълно разтворен (фиг. E). Може да се появи известна пенообразуване, но се опитайте да избегнете прекомерно пенообразуване. Визуално проверете флакона за прахови частици и обезцветяване преди администрирането.
9. Почистете горната част на флакона на възстановен тромбат III отново с нов алкохолен тампон и оставете повърхността да изсъхне.
10. Прикрепете иглата за филтър (от пакета) към стерилната спринцовка. Изтеглете разтвора на тромбат III в спринцовката през иглата на филтъра (фиг. F).
11. Извадете филтърната игла от спринцовката и сменете с подходяща инжекция или игла за пеперуда за прилагане.
12. Ако един и същ пациент използва повече от един флакон с тромбат III, привлечете съдържанието на множество флакони в една и съща спринцовка през предоставените филтърни игли.

* Ако вакуумът се изгуби във флакона на тромбат III по време на възстановяване, използвайте стерилна спринцовка за отстраняване на стерилната вода от флакон с разредител и я инжектирайте във фланера на тромбат III, насочващ потока от течност към стената на флакона.

Администрация

• Визуално инспектирайте парентерални лекарствени продукти за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешават.
• Администрирайте тромбат III веднъж възстановен самостоятелно, без да се смесват с други агенти или разредители.
• Администрирайте в рамките на 3 часа след възстановяване. Не се охлаждайте след възстановяване.
• Адаптирайте скоростта на приложение към реакцията на отделния пациент, но прилагането на цялата доза за 10 до 20 минути обикновено се понася добре.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Тромбат III е стерилен лиофилизиран прах за възстановяване във флакони с единична употреба. Всеки флакон с тромбат III съдържа обозначеното количество антитромбин в единици на флакон, обикновено 500 единици.

Когато се възстанови с 10 ml стерилна вода за инжектиране USP, крайната концентрация е приблизително 50 единици на ml.

Потенциалността се определя със стандартен калибриран в международни звена срещу Световната здравна организация (СЗО) Антитромбинова референтна подготовка.

Съхранение и обработка

Тромбат III се доставя в комплект, съдържащ един единствен флакон с тромбат III лиофилизиран прах за възстановяване на един флакон с стерилна вода за инжектиране USP една стерилна игла с двойно прехвърляне и една стерилна филтърна игла. Общата активност на AT в международните единици е посочена на етикета на флакона за тромбат III.

Компонентите, използвани в опаковката на тромбат III, са направени с естествен каучуков латекс.

• Съхранявайте тромбат III при температури, които не надвишават 25 ° C (77 ° F).
• Избягвайте замразяването, тъй като може да се появи счупване на разрушителния флакон.

ЛИТЕРАТУРА

1. Schwartz RS Bauer Ka Rosenberg Rd et al. Клиничен опит с антитромбин III концентрат при лечение на вродена и придобит дефицит на антитромбин. Am J Med. 1989; 87 (Suppl 3B): 53S-60s.

2. Mannucci PM Boyer C Wolf M et al. Лечение на вродения антитромбин III дефицит с концентрати. Br J Haematol. 1982; 50 (3): 531-5.

3. Collen D Schetz J de Cock F et al. Метаболизъм на антитромбин III (хепаринов кофактор) при човека: Ефекти на венозна тромбоза и прилагане на хепарин. Eur J Clin Invest. 1977; 7 (1): 27-35.

4. Marciniak E Gockerman JP. Индуцирано от хепарин намаление на циркулиращия антитромбин-III. Ланцет. 1977; 2 (8038): 581-4.

5. O’Brien Jr Etherington MD. Ефект на хепарин и варфарин върху антитромбин III. Ланцет. 1977; 2 (8050): 1232.

6. Kakkar VV Bentley Scully Mf et al. Антитролин II и хепарин. Lancet 1980; 1 (8159): 103-4. Сред ± SEM

Произведено от: Grifols Therapeutics Inc. Изследователски триъгълник парк NC 27709 САЩ. Ревизиран: юли 2017 г.

Странични ефекти за тромбат

В клиничните проучвания най -често срещаните нежелани реакции (≥ 5% от пациентите) са замаяност в гърдите на гърдите дискомфорт на гадене дисгеузия и болка (крампи).

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на едно лекарство, не могат да бъдат сравнени директно с процентите в други клинични изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Две клинични проучвания са проведени при 33 лица с вродена при дефицит. Първият беше проспективно отворено доза-ескалация на дозата и фармакокинетично изследване при 11 асимптоматични лица. Осем лица получиха единична доза ескалира последователно, последвано от седмична доза, варираща от 25 до 125 единица/kg. Пет лица (включително 2 от първата част на изследването) получават седмичен тромбат III за периоди до 23 седмици в дози, вариращи от 125 до 225 единица/kg. Второто изпитване е проспективно проучване на отворена фаза III, проведено при 24 лица за допълнителна кинетика (n = 3) предотвратяване на тромбоза (n = 13) по време на високорискови състояния (хирургия на бременността) или лечение на тромбоза (n = 10). Зареждащите дози са насочени към плазмено ниво от 120% и варират от 33 до 150 единица/kg. Дозите за поддържане са насочени към плазма в диапазон от 70% до 120%, които са 23 до 75 единици/kg.

Нежеланите реакции, отчетени по време на 2 клинични проучвания, са изброени в таблица 2. Девет лица (27%) имат 29 нежелани реакции, възникнали по време на 17 от 389 инфузии. Не се съобщават сериозни нежелани реакции. Тежестта на нежеланите реакции се съобщава за леки или умерени, с изключение на секрецията на рана и хематома, която е тежка.

Таблица 2: Нежелани реакции, възникващи по време на опити за наследствен дефицит

По време на клиничното изследване на тромбат III няма съобщения за предаване на вируси. Нито един от 12 лица, наблюдавани за медиана от 8 месеца (диапазон 2–19 месеца) след получаване на тромбат III, се превърна в антитяло, положително към вируса на имунодефицитността на човека (HIV-1). Нито един от 14 лица, наблюдавани за ≥ 3 месеца, не демонстрира доказателства за хепатит.

Лекарствени взаимодействия за троммбати

Антикоагулантният ефект на хепарин се засилва чрез едновременно лечение с тромбат III при пациенти с наследствен при дефицит. По този начин, за да се избегне кървене, дозата на хепарин (или ниско молекулно тегло е хепарин), може да се намали по време на лечението с тромбат III.

Ефектът от лекарства, които използват антитромбин за упражняване на антикоагулацията си, може да бъде променен, когато тромбатът III се добави или изтегли. Редовно провеждайте тестове за коагулация, подходящи за използвания антикоагулант (например APTT и антифакторна XA активност) и на близки интервали, за да избегнете прекомерна или недостатъчна антикоагулация. Регулирайте дозата на антикоагуланта, ако е необходимо. Освен това следете пациентите за поява на кървене или тромбоза.

Предупреждения за тромбат

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за тромбат

Реакции на свръхчувствителност

Възможни са реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия. Ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, които могат да прогресират до анафилаксия, могат да включват ангиоедем за стегнатост на гърдите хипотония обрив гадене, повръщаща се неспокойствие на парестезия и диспнея. Ако симптомите на свръхчувствителност се появят, прекратете употребата на продукта незабавно и прилагайте подходящо спешно лечение.

Предаване на инфекциозни агенти

Тъй като тромбатът III се прави от човешка кръв, той може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вирусира варианта на болестта Creutzfeldt-Jakob (VCJD) и теоретично агентът Creutzfeldt-Jakob (CJD). Има и възможност в продукта да присъстват неизвестни инфекциозни агенти. Рискът, който продуктът ще предава вируси, е намален чрез скрининг на плазмени донори за предварително излагане на определени вируси чрез тестване за наличие на определени текущи инфекции на вируса и чрез инактивиране и отстраняване на определени вируси по време на производството. Въпреки тези мерки този продукт все още може потенциално да предава заболявания.

Съобщете за всички инфекции, заподозрени от лекар, вероятно е бил предаден от този продукт на Grifols Therapeutics Inc. на 1-800-520-2807.

Мониторинг

Лабораторни тестове

• Ефектът от лекарства, които използват антитромбин за упражняване на антикоагулацията си, може да бъде променен, когато тромбатът III се добави или изтегли. Редовно провеждайте тестове за коагулация, подходящи за използвания антикоагулант (например APTT и антифакторна XA активност), за да избегнете прекомерна или недостатъчна антикоагулация. Освен това следете пациентите за поява на кървене или тромбоза. [Вижте Лекарствени взаимодействия ]
• Измервайте функционалните нива на AT AT в плазмата чрез амидолитични анализи, използвайки хромогенни субстрати или чрез тестове за съсирване. Не използвайте имуноанализи, тъй като те не откриват всички наследствени при недостатъци.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни с употреба на тромбат III при бременни жени, за да информират риск, свързан с наркотици. Въпреки това има клинични съображения [ Вижте Клинични съображения ]. Не е известно дали тромбатът III може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена или може да повлияе на капацитета за възпроизвеждане. Тромбат III трябва да се дава на бременна жена само ако е ясно необходимо. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Изследванията за репродукция са проведени при плъхове и зайци в дози до четири пъти повече от човешката доза и не са разкрили доказателства за нарушена плодовитост или вреда на плода поради тромбат III.

Клинични съображения

Труд или доставка

Спиране на прилагане на хепарин (или ниско молекулно тегло) и продължете прилагането на тромбат III по време на труд и раждане.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на тромбат III в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от тромбат III и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от тромбат III или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността в педиатричната популация не са установени.

Гериатрична употреба

Безопасността и ефективността в гериатричното население не са установени.

Информация за предозиране за тромбат

Не е предоставена информация

Противопоказания за тромбат

Няма.

Клинична фармакология fили Thrombate

Механизъм на действие

Антитромбин алфа ₂ -гликопротеинът на молекулното тегло 58000 обикновено присъства в човешката плазма при концентрация приблизително 12,5 mg/dL и е основният плазмен инхибитор на тромбина. Инактивирането на тромбин чрез AT се случва чрез образуване на ковалентна връзка, което води до неактивен 1: 1 стехиометричен комплекс между двата, включващ взаимодействие на активния серин на тромбин и аргинин реактивно място в. AT също е способен да инактивира други компоненти на каскадата на коагулацията, включително фактори IXA XA XIA и XIIA, както и плазмин. Скоростта на неутрализиране на серин протеатите с пристъпване бавно при отсъствие на хепарин, но се ускорява значително в присъствието на хепарин. Тъй като терапевтичният антитромботичен ефект на хепарин се медиира от ат на хепарин напразно е неефективен при отсъствие или почти отсъствие на at.

След прилагане на тромбат III временно замества липсващите при пациенти с наследствен антитромбинов дефицит.

Фармакокинетика

В клинично изпитване на тромбат III, проведено при асимптоматични лица с наследствен дефицит на 8 лица, се прилага с една доза тромбат III при дози, вариращи от 25 единици/kg до 125 единици/kg. Фармакокинетичните параметри се определят с помощта на имунологични и функционални при анализи (Таблица 3).

Таблица 3: Фармакокинетични анализи на тромбат III при асимптоматични лица с вродена при дефицит на дефицит

Клинични изследвания

В проспективно клинично изпитване с отворен етикет 21 лица се прилагат тромбат III за 16 профилактивни събития (n = 13 лица) и 10 за лечение на тромбоза (n = 10 лица) с 2 лица, получаващи троммбат III за профилаксия и лечение на тромбоза. Нито един от 13 -те субекти с наследствен при недостиг и история на тромбоемболизъм, лекуван профилактично при 16 отделни случая с тромбат III за високи тромботични рискови ситуации (11 хирургични процедури 5 бременности и/или доставки) не е разработил тромботично усложнение. Хепаринът се прилага при 3 от 11 -те хирургични процедури. Двама от бременните субекти са получили LMW хепарин профилактично през първия триместър, но които не са в състояние да поддържат антикоагулацията с увеличаване на дозите. [Вижте Лекарствени взаимодействия ] Те изпитаха тромбоза, която впоследствие се разтвори с добавянето на тромбат III и следователно се прилагаше тромбат III и LMW хепаринова профилактика седмично през втория и третия триместър и по време на раждане и раждане. Тези два лица не са изпитали нова тромбоза.

Десет лица с наследствен при дефицит са лекувани с тромбат III, както и хепарин (n = 9) за големи тромботични или тромбоемболични усложнения, включително 4 лица с тромбоза през първия триместър на бременността. Девет лица, възстановени без допълнителни тромбози или удължаване на съществуващата тромбоза. Десетият субект умря поради усложнения от оригиналната белодробна емболия с инфаркт, предшестващ лечението с тромбат III.

Информация за пациента за троммбати

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че са възможни реакции на свръхчувствителност от алергичен тип и ги инструктират да информират своите лекари за всяка минала или настояща известна свръхчувствителност към човешки плазмени протеини преди лечението с тромбат III. Информирайте пациентите за ранните признаци на реакции на свръхчувствителност, включително генерализирана плътност на уртикарията на хипотонията на гърдите и анафилаксията и незабавно да уведомите доставчика на здравни грижи, ако тези събития се развият. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Предаване на инфекциозно заболяване

Информирайте пациентите, че тромбатът III е направен от човешка плазма и може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, които могат да причинят заболяване (например вируси на варианта на варианта Creutzfeldt-Jakob болест (VCJD) и теоретично агентът на Creutzfeldt-Jakob (CJD)). Информирайте пациентите, че този риск е намален чрез скрининг на плазмени донори за предварително излагане на определени инфекциозни агенти чрез тестване на дарената плазма за маркери на определени текущи инфекции и чрез инактивиране и/или отстраняване на патогени по време на производството. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]