Инжекция Zofran

Описание за инжектиране на Zofran

Активната съставка на инжектирането на Zofran е ondansetron хидрохлорид селективно блокиращо средство на серотонина 5-HT ₃ Тип рецептор. Химическото му наименование е (±) 1 2 3 9-тетрахидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил) метил] -4H-карбазол-4-един монохидрохлорид. Той има следната структурна формула:

Емпиричната формула е c ₁₈ H ₁₉ N ₃ O • hcl • 2h ₂ O Представяне на молекулно тегло от 365,9.

Ondansetron HCl е бял до бял прах, който е разтворим във вода и нормален физиологичен разтвор.

Всеки 1 ml воден разтвор в 20-ml мултидозния флакон съдържа 2 mg ondansetron като хидрохлорид дихидрат; 8,3 mg натриев хлорид USP; 0,5 mg монохидрат на лимонена киселина USP и 0,25 mg натриев цитрат дихидрат USP като буфери; и 1,2 mg метилпарабен NF и 0,15 mg пропилпарабен NF като консерванти във вода за инжектиране USP.

Инжектирането на Zofran е ясен безцветен непирогенен стерилен разтвор за интравенозна употреба. PH на инжекционния разтвор е 3,3 до 4,0.

Използване за инжектиране на Zofran

Предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с първоначални и повторни курсове на химиотерапия с еметогенна рака

Зофран ^® Инжектирането е показано за предотвратяване на гадене и повръщане, свързани с първоначални и повторни курсове на еметогенна химиотерапия с рак, включително цисплатин с висока доза [виж Клинични изследвания ].

Зофран is approved fили patients aged 6 months and older.

Предотвратяване на следоперативно гадене и/или повръщане

Зофран Injection is indicated fили the prevention of postoperative nausea and/или vomiting. As with other antiemetics routine prophylaxis is not recommended fили patients in whom there is little expectation that nausea and/или vomiting will occur postoperatively. In patients in whom nausea and/или vomiting must be avoided postoperatively Зофран Injection is recommended even when the incidence of postoperative nausea and/или vomiting is low. Fили patients who do not receive prophylactic Зофран Injection and experience nausea and/или vomiting postoperatively Зофран Injection may be given to prevent further episodes [see Клинични изследвания ].

Зофран is approved fили patients aged 1 month and older.

Доза за инжектиране на зофран

Превенция на гадене и повръщане, свързани с първоначални и повторни курсове на еметогенна химиотерапия

Зофран Injection should be diluted in 50 mL of 5% Dextrose Injection или 0.9% Sodium Chlилиide Injection befилиe administration.

Възрастни

Препоръчителната интравенозна доза за възрастни на Zofran е три дози 0,15 mg/kg до максимум 16 mg за доза [виж Клинична фармакология ]. The first dose is infused over 15 minutes beginning 30 minutes befилиe the start of emetogenic Химиотерапия. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Зофран.

Педиатрия

За педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 18 години интравенозната доза на зофран е три дози 0,15 mg/kg до максимум 16 mg за доза [виж Клинични изследвания Клинична фармакология ]. The first dose is to be administered 30 minutes befилиe the start of moderately to highly emetogenic Химиотерапия. Subsequent doses (0.15 mg/kg up to a maximum of 16 mg per dose) are administered 4 and 8 hours after the first dose of Зофран. The drug should be infused intravenously over 15 minutes.

Предотвратяване на следоперативно гадене и повръщане

Зофран Injection should not be mixed with solutions fили which physical and chemical compatibility have not been estABlished. In particular this applies to alkaline solutions as a precipitate may форма.

Възрастни

Препоръчителната интравенозна доза за възрастни е 4 mg неразреден Прилаган интравенозно за не по -малко от 30 секунди за предпочитане над 2 до 5 минути непосредствено преди индуциране на анестезия или следоперативно, ако пациентът не е получил профилактична антиеметика и изпитва гадене и/или повръщане, възникнали в рамките на 2 часа след операцията. Алтернативно 4 mg неразреден може да се прилага интрамускулно като единична инжекция за възрастни. Макар да се препоръчва като фиксирана доза за пациенти с тегло над 40 kg няколко пациенти над 80 kg са изследвани. При пациенти, които не постигат адекватен контрол на следоперативното гадене и повръщане след единична профилактична предварителна интравенозна доза на прилагане на Ондансетрон 4 mg на втора интравенозна доза от 4 mg онтанзетрон следоперативно не осигурява допълнителен контрол на гадене и повръщане.

Педиатрия

За педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до 12 години дозата е единична доза 0,1 mg/kg за пациенти с тегло 40 kg или по-малко или единична 4-mg доза за пациенти с тегло над 40 kg. Скоростта на приложение не трябва да бъде по -малка от 30 секунди, за предпочитане над 2 до 5 минути непосредствено преди или след индукция на анестезия или следоперативно, ако пациентът не е получил профилактична антиеметика и изпитва гадене и/или повръщане, възникнало скоро след операцията. Предотвратяването на по -нататъшно гадене и повръщане е проучено само при пациенти, които не са получили профилактичен зофран.

Стабилност и обработка

След разреждане не използвайте след 24 часа. Въпреки че инжектирането на Zofran е химически и физически стабилно, когато се разрежда, както е препоръчано, трябва да се наблюдават стерилни предпазни мерки, тъй като различията обикновено не съдържат консервант.

Зофран Injection is stABle at room temperature under nилиmal lighting conditions fили 48 hours after dilution with the following intravenous fluids: 0.9% Sodium Chlилиide Injection 5% Dextrose Injection 5% Dextrose and 0.9% Sodium Chlилиide Injection 5% Dextrose and 0.45% Sodium Chlилиide Injection and 3% Sodium Chlилиide Injection.

Забележка : Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагане, когато разтворът и контейнерът разрешават.

Предпазни мерки

Понякога Ondansetron се утаява на интерфейса за стоп/флакон във флакони, съхранявани изправени. Потенциалността и безопасността не са засегнати. Ако се наблюдава утайка, разделителна чрез разклащане на флакона енергично.

Доза Adjustment Fили Patients With Impaired Чернодробни Function

При пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето от 10 или по-голяма) една максимална дневна доза от 8 mg се влива в продължение на 15 минути, започвайки 30 минути преди началото на еметогенната химиотерапия. При тези пациенти няма опит отвъд прилагането на Ondansetron [виж Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Доза Fилиms And Strengths

Зофран Injection 2 mg/mL is a clear colилиless nonpyrogenic sterile solution availABle as a 20-mL multidose vial.

Съхранение и обработка

Зофран Injection 2 mg/mL is supplied as follows:

NDC 0173-0442-00 20-ml мултидозни флакони (сингли)

Съхранение : Съхранявайте флаконите между 2 ° и 30 ° C (36 ° и 86 ° F). Предпазва от светлина.

Произведено от: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Ревизиран: септември 2014 г.

Странични ефекти fили Зофран Injection

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Следните нежелани реакции са съобщени при клинични изпитвания на възрастни пациенти, лекувани с Ondansetron, активната съставка на интравенозен зофран в редица дози. Причинно -следствената връзка с терапията със Зофран (Ондансетрон) не беше неясна в много случаи.

Индуцирано от химиотерапия гадене и повръщане

Таблица 1. Нежелани реакции, отчетени при> 5% от възрастните пациенти, които са получили Ondansetron в доза от три дози 0,15 mg/kg

Сърдечно -съдов

Съобщава се за редки случаи на ангина (болки в гърдите) хипотония на електрокардиографски промени и тахикардия.

Стомашно -чревен

Съобщава се за запек при 11% от пациентите с химиотерапия, получаващи многодневен онтансетрон.

Чернодробни

В сравнителни изпитвания при пациенти с химиотерапия с цисплатин с нормални базови стойности на аспартатна трансаминаза (AST) и аланин трансаминаза (ALT) се съобщава, че тези ензими надвишават два пъти по -голяма от горната граница на нормалната при приблизително 5% от пациентите. Увеличенията бяха преходни и изглежда не са свързани с дозата или продължителността на терапията. При повторна експозиция подобни преходни повишения в стойностите на трансаминазата са се наблюдавали в някои курсове, но симптоматичното чернодробно заболяване не е възникнало.

израстъци

Обривът е настъпил при приблизително 1% от пациентите, получаващи Ondansetron.

Неврологични

Има редки съобщения, съответстващи на, но не и диагностика на екстрапирамидални реакции при пациенти, получаващи инжектиране на зофран, и редки случаи на голям MAL припадък.

Други

Съобщава се за редки случаи на хипокалиемия.

Следоперативно гадене и повръщане

Нежеланите реакции в таблица 2 са докладвани при ≥2% от възрастните, получаващи Ondansetron в доза от 4 mg интравенозно над 2 до 5 минути в клинични изпитвания.

Таблица 2. Нежелани реакции, отчетени при ≥2% (и с по -голяма честота от групата на плацебо) на възрастни пациенти, получаващи онтансетрон в доза 4 mg интравенозно над 2 до 5 минути

Педиатрична употреба

Скоростта на нежеланите реакции е сходна както в групите на Ондансетрон, така и в плацебо при педиатрични пациенти, получаващи Ондансетрон (единична доза 0,1 mg/kg за педиатрични пациенти с тегло 40 kg или по-малко или 4 mg за педиатрични пациенти с тегло повече от 40 kg), прилагани в продължение на поне 30 секунди. Диарията се наблюдава по -често при пациенти, приемащи зофран (2%) в сравнение с плацебо ( <1%) in the 1-month to 24-month age-group. These patients were receiving multiple concomitant perioperative and postoperative medications.

Какво прави плевелът на козела Horney

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Ondansetron след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. Реакциите са избрани за включване поради комбинация от тяхната честота на сериозността на отчитане или потенциална причинно -следствена връзка с Ondansetron.

Сърдечно -съдов

Аритмии (включително камерна и суправентрикуларна тахикардия преждевременна вентрикуларна контракция и предсърдно фибрилация) електрокардиографски промени на брадикардията (включително сърдечен блок от втора степен QT/QTC Интернация за удължаване и ST сегмент депресия) ПАРПИТАЦИИ и Синкоп. Рядко и предимно с интравенозни преходни промени в ЕКГ на OndanSetron, включително QT/QTC интервал удължаване на интервала [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Общи

Промиване. Съобщават се и редки случаи на реакции на свръхчувствителност понякога тежки (например анафилактични реакции ангиоедемни бронхоспазъм кардиопулмонален спиране на ларингеалния оток на ларингоспазма шок за дишане). Съобщава се за положителен тест за трансформация на лимфоцити към Ondansetron, който предполага имунологична чувствителност към Ondansetron.

Хепатобилиар

Съобщава се за аномалии на чернодробния ензим. Съобщава се за чернодробна недостатъчност и смърт при пациенти с рак, получаващи едновременни лекарства, включително потенциално хепатотоксична цитотоксична химиотерапия и антибиотици.

Локални реакции

Зачервяване на болката и изгаряне на мястото на инжектиране.

Долно дихание

Хълцане.

Неврологични

Окулогичната криза се появява сама, както и с други дистонични реакции. Преходно замаяност по време или малко след интравенозна инфузия.

Кожа

Синдром на уртикария Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза.

Очни нарушения

Съобщава се за случаи на преходна слепота предимно по време на интравенозно приложение. Съобщава се, че тези случаи на преходна слепота се разрешават в рамките на няколко минути до 48 часа. Съобщава се и за преходно замъглено зрение в някои случаи, свързани с аномалии на настаняване.

Лекарствени взаимодействия fили Зофран Injection

Лекарства, засягащи цитохром P-450 ензими

Изглежда, че Ondansetron не индуцира или инхибира цитохромната р-450 лекарствена метаболизираща ензимна система на черния дроб. Тъй като Ondansetron се метаболизира от чернодробния цитохром Р-450 лекарствени метаболизиращи ензими (CYP3A4 CYP2D6 CYP1A2) или инхибитори на тези ензими могат да променят клирънса и следователно полуживотът на онансетрон [виж Клинична фармакология ]. On the basis of limited availABle data no dosage adjustment is recommended fили patients on these drugs.

Апоморфин

Въз основа на съобщения за дълбока хипотония и загуба на съзнание, когато апоморфинът се прилага с Ондансетрон, съпътстващата употреба на апоморфин с Ондансетрон е противопоказано [виж Противопоказания ].

Фенитоин карбамазепин и рифампин

При пациенти, лекувани с мощни индуктори на CYP3A4 (т.е. фенитоин карбамазепин и рифампин), клирънтът на Ондансетрон е значително увеличен и концентрациите на кръвта на Ондансетрон са намалени. Въпреки това въз основа на наличните данни не се препоръчва корекция на дозата за Ondansetron за пациенти на тези лекарства [виж Клинична фармакология ].

Трамадол

Въпреки че няма данни за фармакокинетичните лекарствени взаимодействия между данните на Ondansetron и Tramadol от две малки проучвания показват, че едновременната употреба на Ondansetron може да доведе до намалена аналгетична активност на трамадол. Пациентите на съпътстващия ондансетрон самостоятелно прилагат трамадол по-често в тези изпитвания, водещи до повишена кумулативна доза в приложението, контролирано от пациента (PCA) на трамадол.

Серотонергични лекарства

Синдромът на серотонин (включително променена автономна нестабилност на психичния статус и нервно-мускулни симптоми) е описан след едновременната употреба на 5-НТт ₃ рецепторни антагонисти и други серотонинергични лекарства, включително селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRI) и инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRIS) [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Химиотерапия

При хората кармустин етопозид и цисплатин не засягат фармакокинетиката на Онтансетрон.

В кросоувър изпитване при 76 педиатрични пациенти Интравенозният Ондансетрон не повишава нивата на кръвта на метатрексат с висока доза.

Темазепам

Коадминацията на Ondansetron не оказва влияние върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на Temazepam.

Алфентанил и атракуриум

Ondansetron не променя респираторните депресантни ефекти, произведени от Алфентанил, или степента на нервно -мускулна блокада, произведена от атракуриум. Взаимодействията с общи или локални анестетици не са проучени.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Проучванията върху животни показват, че Ондансетрон не е дискриминиран като бензодиазепин, нито замества бензодиазепините в директни проучвания за пристрастяване.

Предупреждения за инжектиране на зофран

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни меркиs fили Зофран Injection

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия и бронхоспазъм ₃ рецепторни антагонисти.

Qt удължаване

Ondansetron удължава интервала QT по начин, зависим от дозата [виж Клинична фармакология ]. In addition postmarketing cases of Tилиsade de Pointes have been repилиted in patients using ondansetron. Avoid Зофран in patients with congenital long QT syndrome. ECG monitилиing is recommended in patients with electrolyte ABnилиmalities (e.g. hypokalemia или hypomagnesemia) congestive heart failure bradyarrhythmias или patients taking other medicinal products that lead to QT prolongation.

Синдром на Серотон

Съобщава се за развитието на синдрома на серотонин с 5-НТ ₃ рецепторни антагонисти. Most repилиts have been associated with concomitant use of serotonergic drugs (e.g. selective serotonin reuptake inhibitилиs (SSRIs) serotonin and nилиepinephrine reuptake inhibitилиs (SNRIs) monoamine oxidase inhibitилиs mirtazapine fentanyl lithium tramadol and intravenous methylene blue). Some of the repилиted cases were fatal. Serotonin syndrome occurring with overdose of Зофран alone has also been repилиted. The majилиity of repилиts of serotonin syndrome related to 5-HT ₃ Употребата на антагонисти на рецепторите е възникнала в отделение за грижа за анестезия или в инфузионен център.

Symptoms associated with serotonin syndrome may include the following combination of signs and symptoms: mental status changes (e.g. agitation hallucinations delirium and coma) autonomic instability (e.g. tachycardia labile blood pressure dizziness diaphoresis flushing hyperthermia) neuromuscular symptoms (e.g. tremor rigidity myoclonus hyperreflexia incoordination) seizures with or without Стомашно -чревни симптоми (напр. Поменяне на гадене диария). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за появата на синдром на серотонин, особено със съпътстваща употреба на зофран и други серотонинергични лекарства. Ако симптомите на синдрома на серотонин се появят, прекратяват зофран и инициират поддържащо лечение. Пациентите трябва да бъдат информирани за повишения риск от синдром на серотонин, особено ако зофранът се използва едновременно с други серотонинергични лекарства [виж Лекарствени взаимодействия Предозиране Информация за пациента ].

Маскиране на прогресивен илеус и стомашно раздуване

Използването на Zofran при пациенти след коремна операция или при пациенти с индуцирана от химиотерапия гадене и повръщане може да маскира прогресиращо илеус и стомашна дистанция.

Ефект върху перисталсиса

Зофран is not a drug that stimulates gastric или intestinal peristalsis. It should not be used instead of nasogastric suction.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канценогенните ефекти не се наблюдават при 2-годишни проучвания при плъхове и мишки с перорални дози онтансетрон до 10 и 30 mg/kg на ден съответно (приблизително 3,6 и 5,4 пъти повече от препоръчителната човешка интравенозна доза от 0,15 mg/kg, дадена три пъти на ден въз основа на телесната повърхност). Ondansetron не е мутагенна при стандартни тестове за мутагенност.

Устното прилагане на Ондансетрон до 15 mg/kg на ден (приблизително 3,8 пъти повече от препоръчителната човешка интравенозна доза въз основа на телесната повърхност) не повлиява плодовитостта или общата репродуктивна ефективност на мъжките и женските плъхове.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Categилиy B

Изследванията за репродукция са проведени при бременни плъхове и зайци при интравенозни дози до 4 mg/kg на ден (приблизително 1,4 и 2,9 пъти повече от препоръчителната човешка интравенозна доза от 0,15 mg/kg, дадени съответно три пъти на ден въз основа на повърхността на тялото) и не са разкрили доказателства за намотана плодовитост или вреда на плода на фетуса поради не са доказани доказателства за намотана плодовитост или вреда на плода на плода поради увреждане. Въпреки това няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Тъй като проучванията за възпроизвеждане на животни не винаги предсказват човешки отговор, това лекарство трябва да се използва по време на бременност, само ако е ясно необходимо.

Кърмещи майки

Ondansetron се отделя в кърмата на плъхове. Не е известно дали Ондансетрон е екскретиран в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко трябва да се упражняват, когато Ондансетрон се прилага на медицинска сестра.

Педиатрична употреба

Налична е малка информация за използването на Ondansetron при педиатрични хирургични пациенти, по -млади от 1 месец. [Вижте Клинични изследвания ] Налична е малко информация за използването на Ondansetron при пациенти с педиатричен рак, по -млади от 6 месеца. [Вижте Клинични изследвания Доза и приложение ]

Разчистването на Ондансетрон при педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до 4 месеца е по-бавно, а полуживотът е ~ 2,5 пъти по-дълъг от пациентите, които са на възраст от 4 до 24 месеца. Като предпазна мярка се препоръчва пациентите, по -млади от 4 месеца, получаващи това лекарство, да бъдат внимателно наблюдавани. [Вижте Клинична фармакология ]

Гериатрична употреба

От общия брой на субектите, записани в индуцираната от рак химиотерапия и следоперативно гадене и повръщат клинични изпитвания, контролирани от САЩ и чуждестранни, 862 са на възраст 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. Регулиране на дозата не е необходимо при пациенти на възраст над 65 години [виж Клинична фармакология ].

Чернодробни Impairment

При пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето от 10 или по-голям) е намален и очевидният обем на разпределение се увеличава с резултат от повишаване на плазмения полуживот [виж Клинична фармакология ]. In such patients a total daily dose of 8 mg should not be exceeded [see Доза и приложение ].

Бъбречно увреждане

Въпреки че плазменият клирънс е намален при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min) no dosage adjustment is recommended [see Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за инжектиране на Zofran

Няма специфичен антидот за предозиране на Ондансетрон. Пациентите трябва да бъдат управлявани с подходяща поддържаща терапия. Индивидуалните интравенозни дози до 150 mg и общите дневни интравенозни дози до 252 mg са били администрирани по невнимание без значителни нежелани събития. Тези дози са повече от 10 пъти по -голяма от препоръчителната дневна доза.

В допълнение към нежеланите реакции, изброени по -горе, са описани следните събития в настройката на предозиране на Ондансетрон: внезапна слепота (амауроза) с продължителност от 2 до 3 минути плюс тежък запек е възникнало при един пациент, който е приложен 72 mg ондансетрон интравенски като една доза. Хипотонията (и приличието) се е случила при друг пациент, който е взел 48 mg таблетки от хидрохлорид на Ondansetron. След инфузия на 32 mg за само 4-минутен период на вазовагал е наблюдаван преходен сърдечен блок от втора степен. Във всички случаи събитията се разрешават напълно.

Съобщава се за педиатрични случаи, съответстващи на синдрома на серотонин, след невнимателно орални предозисти от Онтансетрон (надвишаващо приблизително поглъщане от 5 mg/kg) при малки деца. Съобщаваните симптоми включват сомолетен разбъркване на тахикардия тахипнея Хипертония промиване на мидрааза диафореза миоклонични движения Хоризонтална нистагъм хиперрефлексия и припадък. Пациентите се нуждаят от поддържаща грижа, включително интубация в някои случаи с пълно възстановяване без последствия в рамките на 1 до 2 дни.

Противопоказания за инжектиране на Zofran

Зофран Injection is contraindicated fили patients known to have hypersensitivity (e.g. anaphylaxis) to this product или any of its components. Anaphylactic reactions have been repилиted in patients taking ondansetron. [See Нежелани реакции ]

Едновременната употреба на апоморфин с Ондансетрон е противопоказана въз основа на съобщения за дълбока хипотония и загуба на съзнание, когато апоморфинът се прилага с Ондансетрон.

Клинична фармакология fили Зофран Injection

Механизъм на действие

Ondansetron е селективен 5-HT ₃ рецепторен антагонист. Докато механизмът на действие на Ondansetron не е напълно характеризиран, той не е антагонист на допамин-рецептор.

Фармакодинамика

Удължаването на интервала на QTC се изследва в двойно-сляпо единично интравенозна доза плацебо- и положително контролирано кросоувър изпитване при 58 здрави лица. Максималната средна (95% обвързана с горна доверие) разлика в QTCF от плацебо след корекция на изходното ниво е 19,5 (NULL,8) MS и 5,6 (NULL,4) MS след 15-минутна интравенозни инфузии съответно 32 mg и 8 mg Zofran. Установена е значителна връзка между експозиция-отговор между концентрацията на ondansetron и ΔΔQTCF. Използването на установената връзка с експозиция-отговор 24 mg интравенозно над 15 минути има средно предвидено (95% горен интервал на прогнозиране) ΔΔQTCF от 14.0 (16.3) ms. За разлика от тях 16 mg интравенозно над 15 минути, използвайки същия модел, има среден прогнозен (95% горен интервал на прогнозиране) ΔΔQTCF от 9.1 (11.2) ms.

При нормални доброволци единичните интравенозни дози от 0,15 mg/kg ondansetron не оказват влияние върху подвижността на хранопровода с по -ниско налягане на сфинктера на хранопровода или време на транзит на малки чрев. В друго изпитване в шест нормални мъжки доброволци 16-mg доза, влята в продължение на 5 минути, не показва ефект на лекарството върху сърдечния изход на сърдечната честота обем кръвно налягане или електрокардиограма (ЕКГ). Доказано е, че многодневната администрация на Ondansetron забавя транзита на колониите при нормални доброволци. Ondansetron няма ефект върху плазмените пролактинови концентрации. В фармакодинамично изпитване с балансиран пол (n = 56) ondansetron 4 mg прилаган интравенозно или интрамускулно е динамично подобен при предотвратяването на гадене и повръщане, използвайки модела на емезиса на ипекакуанха.

Фармакокинетика

При нормални доброволци за възрастни са определени следните средни фармакокинетични данни след единична интравенозна доза 0,15 mg/kg.

Таблица 3. Фармакокинетика при нормални възрастни доброволци

Абсорбция

Проведено е изпитване при нормални доброволци (n = 56), за да се оцени фармакокинетиката на единична 4-mg доза, прилагана като 5-минутна инфузия в сравнение с единична интрамускулна инжекция. Системната експозиция, измерена чрез средно AUC, е еквивалентна със стойности 156 [95% CI: 136 180] и 161 [95% CI: 137 190] Ng • H/ml съответно за интравенозни и интрамускулни групи. Средните пикови плазмени концентрации са 42,9 [95% CI: 33,8 54,4] ng/ml на 10 минути след интравенозна инфузия и 31,9 [95% CI: 26,3 38,6] Ng/mL на 41 минути след интрамускулно инжектиране.

Разпределение

Свързване на плазмен протеин на Ондансетрон, както е измерено in vitro е бил 70% до 76% в диапазона на фармакологичната концентрация от 10 до 500 ng/ml. Циркулиращото лекарство също се разпространява в еритроцитите.

Метаболизъм

Ondansetron се метаболизира широко при хора с приблизително 5% от радиомаркирана доза, възстановена като родителско съединение от урината. Първичният метаболитен път е хидроксилиране върху индоловия пръстен, последвано от последващо конюгиране на глюкуронид или сулфат.

Въпреки че някои неконюгирани метаболити имат фармакологична активност, те не се намират в плазмата при концентрации, които вероятно ще допринесат значително за биологичната активност на Ondansetron. Метаболитите се наблюдават в урината.

In vitro Изследванията на метаболизма показват, че Ondansetron е субстрат за множество човешки чернодробни цитохром P-450 ензими, включително CYP1A2 CYP2D6 и CYP3A4. По отношение на общия оборот на Ondansetron CYP3A4 играе преобладаваща роля, докато образува основния напразно Метаболитите очевидно се медиират от CYP1A2. Ролята на CYP2D6 в Ondansetron напразно Метаболизмът е сравнително незначителен.

Фармакокинетиката на интравенозния Ондансетрон не се различава между субектите, които са лоши метаболизатори на CYP2D6, и тези, които са обширни метаболизатори на CYP2D6 напразно .

Елиминиране

При пациенти с рак при възрастни средната стойност на елиминирането на Ondansetron е 4,0 часа и няма разлика в мултидозната фармакокинетика за период от 4-дневен период. В изпитване за пропорционалност на дозата системната експозиция на 32 mg ondansetron не е пропорционална на дозата, измерена чрез сравняване на нормализираните от дозата стойности на AUC с доза 8 mg. Това е в съответствие с малко намаляване на системния клирънс с увеличаване на плазмените концентрации.

Гериатрия

Намаляване на клирънс и увеличаване на елиминационния полуживот се наблюдава при пациенти над 75 години. В клиничните изпитвания с безопасността и ефикасността на пациентите с рак са сходни при пациенти над 65 години и тези под 65 години; Нямаше достатъчен брой пациенти на възраст над 75 години, за да позволят заключения в тази възрастова група. Не се препоръчва корекция на дозата при възрастни хора.

Педиатрия

Фармакокинетичните проби се събират от 74 пациенти с рак на възраст от 6 до 48 месеца, които получават доза 0,15 mg/kg интравенозен онтансетрон на всеки 4 часа в продължение на 3 дози по време на изпитване за безопасност и ефикасност. Тези данни бяха комбинирани с последователни данни за фармакокинетиката от 41 пациенти с хирургия на възраст от 1 месец до 24 месеца, които са получили една доза 0,1 mg/kg интравенозен онтансетрон преди операцията с обща анестезия и е извършен фармакокинетичен анализ на популацията. Резултатите от този анализ са включени в таблица 4 и се сравняват с фармакокинетичните резултати при пациенти с рак на възраст от 4 до 18 години.

Таблица 4. Фармакокинетика при пациенти с педиатричен рак на възраст от 1 месец до 18 години

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ пациенти с рак на възраст от 6 до 48 месеца, които получават доза от 0,15 mg/kg интравенозен ondansetron на всеки 4 часа за 3 дози, се очаква да постигне системна експозиция (AUC), съответстваща на експозицията, постигната при предишни педиатрични изпитвания при пациенти с рак (4 до 18 години) при подобни дози.

В изпитване на 21 педиатрични пациенти (3 до 12 години), които са били подложени на операция, изискваща анестезия за продължителност от 45 минути до 2 часа, единична интравенозна доза от Ондансетрон 2 mg (3 до 7 години) или 4 mg (8 до 12 години) се прилага непосредствено преди индукция на анестезия. Средното нормализирано тегло клирънс и обем на стойностите на разпределение при тези педиатрични хирургични пациенти са подобни на тези, докладвани по-рано за млади възрастни. Средният терминален полуживот е леко намален при педиатрични пациенти (диапазон: 2,5 до 3 часа) в сравнение с възрастни (диапазон: 3 до 3,5 часа).

В изпитване на 51 педиатрични пациенти (на възраст от 1 месец до 24 месеца), които са били подложени на операция, изискваща обща анестезия, се прилага единична интравенозна доза от ondansetron 0,1 или 0,2 mg/kg преди операцията. Както е показано в таблица 5, 41 пациенти с фармакокинетични данни бяха разделени на 2 групи пациенти на възраст от 1 месец до 4 месеца, а пациентите на възраст от 5 до 24 месеца и се сравняват с педиатрични пациенти на възраст от 3 до 12 години.

Таблица 5. Фармакокинетика при пациенти с педиатрична хирургия на възраст от 1 месец до 12 години

Като цяло пациентите с хирургични и ракови педиатрични пациенти, по-млади от 18 години, са склонни да имат по-висок клирънс на Ondansetron в сравнение с възрастни, водещи до по-кратък полуживот при повечето педиатрични пациенти. При пациенти на възраст от 1 месец до 4 месеца се наблюдава по-дълъг полуживот поради по-големия обем на разпределение в тази възрастова група.

В изпитване на 21 пациенти с педиатричен рак (на възраст от 4 до 18 години), които са получили три интравенозни дози от 0,15 mg/kg ondansetron на 4-часови интервали пациенти, по-възрастни от 15 години, проявяват фармакокинетични параметри на Ondansetron, подобни на тези на възрастните.

Бъбречно увреждане

Поради много малкия принос (5%) от бъбречния клирънс за цялостното освобождаване на бъбречното увреждане не се очаква значително да повлияе на общия клирънс на Ondansetron. Въпреки това, средният плазмен клирънс на Ondansetron е намален с около 41% при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min). This reduction in clearance is variABle and was not consistent with an increase in half-life. No reduction in dose или dosing frequency in these patients is warranted.

Чернодробни Impairment

При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане се намалява 2 пъти и средният полуживот се увеличава до 11,6 часа в сравнение с 5,7 часа при тези без чернодробно увреждане.

При пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето от 10 или по-голям) клирънс е намален 2 пъти до 3 пъти и очевиден обем на разпределение се увеличава с произтичащо увеличение на полуживота до 20 часа. При пациенти с тежко чернодробно увреждане не трябва да се надвишава общата дневна доза от 8 mg.

Клинични изследвания

Клиничната ефикасност на хидрохлорида на Ondansetron Активната съставка на Zofran се оценява в клинични изпитвания, както е описано по -долу.

Индуцирано от химиотерапия гадене и повръщане

Възрастни

В двойно-сляпо изпитване на три различни дозиращи режима на инжектиране на Zofran 0,015 mg/kg 0,15 mg/kg и 0,30 mg/kg, всяка дадена три пъти по време на химиотерапия с рак, 0,15 mg/kg режим на дозиране. Не е показано, че режимът на дозиране на 0,30 mg/kg не е по-ефективен от режима на дозиране 0,15 mg/kg.

Химиотерапия на базата на цисплатин

В двойно-сляпо проучване при 28 пациенти инжектиране на зофран (три дози 0,15 mg/kg) е значително по-ефективна от плацебо за предотвратяване на гадене и повръщане, индуцирано от химиотерапия на базата на цисплатин. Терапевтичният отговор е както е показано в таблица 6.

Таблица 6. Терапевтичен отговор при профилактика на индуцирана от химиотерапия гадене и повръщане при еднодневна терапия с цисплатин ^a при възрастни

Инжектирането на ondansetron (NULL,15 mg/kg x 3 дози) се сравнява с метоклопрамид (2 mg/kg x 6 дози) в едно сляпо проучване при 307 пациенти, получаващи цисплатин ≥100 mg/m ² със или без други химиотерапевтични средства. Пациентите са получили първата доза Ondansetron или Metoclopramide 30 минути преди цисплатин. Две допълнителни дози OndanSetron бяха приложени 4 и 8 часа по -късно или пет допълнителни дози на метоклапрамид бяха приложени 2 4 7 10 и 13 часа по -късно. Цисплатинът се прилага за период от 3 часа или по -малко. Епизодите на повръщане и реч бяха таблицирани за периода от 24 часа след цисплатина. Резултатите от това изпитване са обобщени в таблица 7.

Таблица 7. Терапевтичен отговор при профилактика на повръщане, индуцирано от цисплатин (≥100 mg/m ² ) Еднодневна терапия ^a при възрастни

Химиотерапия на базата на циклофосфамид

В двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване на инжекция на зофран (три дози 0,15 mg/kg) при 20 пациенти, получаващи циклофосфамид (500 до 600 mg/m/m ² ) Химиотерапевтичната инжекция Zofran е значително по -ефективна от плацебо за предотвратяване на гадене и повръщане. Резултатите са обобщени в таблица 8.

Таблица 8. Терапевтичен отговор при профилактика на индуцирана от химиотерапия гадене и повръщане при еднодневна циклофосфамидна терапия ^a при възрастни

Повторно лечение

Crestor е същият като розувастатин

В неконтролирани изпитвания 127 пациенти, получаващи цисплатин (средна доза 100 mg/m ² ) и Ondansetron, който имаше два или по-малко еметични епизода, бяха преработени отново с Ondansetron и химиотерапия главно цисплатин за общо 269 курса за повторно лечение (медиана: 2; обхват: 1 до 10). Нито един еметически епизоди не са се случили в 160 (59%) и два или по-малко еметични епизода са се наблюдавали в 217 (81%) курса за повторно лечение.

Педиатрия

Четири отворени неравнопоставени (едно три чуждестранни) проучвания са извършени с 209 пациенти с педиатричен рак на възраст от 4 до 18 години, като се получат различни режими на цисплатин или нецисплатин. В трите чуждестранни изпитвания първоначалната доза инжекция на Zofran варира от 0,04 до 0,87 mg/kg за обща доза от 2,16 до 12 mg. Това беше последвано от устното приложение на Ондансетрон, вариращ от 4 до 24 mg дневно в продължение на 3 дни. В изпитването на САЩ Zofran се прилага интравенозно (само) в три дози от 0,15 mg/kg всяка за обща дневна доза от 7,2 до 39 mg. В тези изпитвания 58% от 196 оценяващите се пациенти са имали пълен отговор (без еметични епизоди) на първия ден. По този начин превенцията на повръщане при тези педиатрични пациенти е по същество същата като при пациенти, по -възрастни от 18 години.

Извършено е многоцентрово несмунствено изпитване с отворен етикет при 75 пациенти с педиатричен рак на възраст от 6 до 48 месеца, получаващи поне един умерено или силно еметогенен химиотерапевтичен агент. Петдесет и седем процента (57%) са били жени; 67% са бели 18% са американски испаноядци, а 15% са черни пациенти. Зофран се прилага интравенозно над 15 минути в три дози от 0,15 mg/kg. Първата доза се прилага 30 минути преди началото на химиотерапията; Втората и третата дози се прилагат съответно 4 и 8 часа след първата доза. Осемнадесет пациенти (25%) са получили рутинни профилактични дексаметазон (т.е. не са дадени като спасяване). От 75 оценяващи се пациенти 56% са имали пълен отговор (без еметични епизоди) на първия ден. По този начин предотвратяването на повръщане при тези педиатрични пациенти е сравнимо с предотвратяването на повръщане при пациенти на възраст 4 години и повече.

Предотвратяване на следоперативно гадене и/или повръщане

Възрастни

Възрастни хирургически пациенти, които са получили Ондансетрон непосредствено преди индуцирането на обща балансирана анестезия (барбитурат: тиопентален метохкситален или тиамилален; опиоид: алфентанил или фентанил; азотен оксид; невромускулен блокада: суканилхолин/къдрав и/или векуроний или атракуриум; изпитвания, включващи 554 пациенти. Интравенозно инжектиране на Zofran (4 mg), дадено над 2 до 5 минути, е значително по -ефективно от плацебо. Резултатите от тези изпитвания са обобщени в таблица 9.

Таблица 9. Терапевтичен отговор при профилактика на следоперативно гадене и повръщане при възрастни пациенти

Популациите в таблица 9 се състоят главно от жени, подложени на лапароскопски процедури.

В плацебо-контролирано проучване, проведено при 468 мъже, подложени на амбулаторни процедури, единична 4-mg интравенозна доза OndanSetron предотвратява следоперативното повръщане за 24-часов период при 79% от мъжете, получаващи лекарство, в сравнение с 63% от мъжете, получаващи плацебо (P (P <0.001).

Две други плацебо-контролирани проучвания са проведени при 2792 пациенти, подложени на големи коремни или гинекологични операции за оценка на единична 4-mg или 8 mg интравенозна доза OndanSetron за предотвратяване на следоперативно гадене и повръщане за 24-часов период. При доза 4 mg 59% от пациентите, получаващи Ondansetron срещу 45%, получаващи плацебо в първото изпитване (P <0.001) and 41% of patients receiving ondansetron versus 30% receiving placebo in the second trial (P = 0.001) experienced no emetic episodes. No additional benefit was observed in patients who received intravenous ondansetron 8 mg compared with patients who received intravenous ondansetron 4 mg.

Педиатрия

Извършени са три двойно-сляпо плацебо-контролирани проучвания (един от САЩ, два чуждестранни) при 1049 пациенти от мъже и жени (на възраст от 2 до 12 години), подложени на обща анестезия с азотен оксид. Хирургичните процедури включват тонзилектомия със или без аденоидектомия страбизъм хирургия херниорафия и орхидопексия. Пациентите бяха рандомизирани или в единични интравенозни дози от ондансетрон (NULL,1 mg/kg за педиатрични пациенти с тегло 40 kg или по -малко 4 mg за педиатрични пациенти с тегло повече от 40 kg) или плацебо. Лекарството за изследване се прилага за поне 30 секунди непосредствено преди или след индукция на анестезия. Ondansetron е значително по -ефективен от плацебо за предотвратяване на гадене и повръщане. Резултатите от тези изпитвания са обобщени в таблица 10.

Таблица 10. Терапевтичен отговор при профилактика на следоперативно гадене и повръщане при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 12 години

Двойно сляпо многоцентрово плацебо-контролирано изпитване е проведено при 670 педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до 24 месеца, които са били подложени на рутинна операция при обща анестезия. Седемдесет и пет процента (75%) са мъже; 64% са бели 15% са черни 13% - американски испански 2% са азиатски, а 6% - други пациенти с раса. Единична 0,1 mg/kg интравенозна доза ondansetron, прилагана в рамките на 5 минути след индуцирането на анестезия, е статистически значително по-ефективна от плацебо за предотвратяване на повръщане. В плацебо група 28% от пациентите са имали повръщане в сравнение с 11% от лицата, които са получили Ondansetron (P ≤0.01). Като цяло 32 (10%) пациенти с плацебо и 18 (5%) от пациентите, които са получили Ondansetron, са получили антиеметични спасителни лекарства (и) или преждевременно се оттеглиха от изпитването.

Предотвратяване на по -нататъшно следоперативно гадене и повръщане

Възрастни

Възрастни хирургични пациенти, получаващи обща балансирана анестезия (барбитурат: тиопентален метохекситален или тиамилален; опиоид: алфентанил или фентанил; азотен оксид; невромускулен блокада: сукцинилхолин/къдрава и/или векороний или атракурий; и допълнителен isoflurane)) и допълнителен isoflurane) и не са получили пропор. и/или повръщане в рамките на 2 часа следоперативно бяха оценени в две двойно слепи американски изпитвания, включващи 441 пациенти. Пациентите, които са преживели епизод на следоперативно гадене и/или повръщане, са получили инжектиране на зофран (4 mg) интравенозно над 2 до 5 минути и това е значително по -ефективно от плацебо. Резултатите от тези изпитвания са обобщени в таблица 11.

Таблица 11. Терапевтичен отговор при предотвратяване на по -нататъшно следоперативно гадене и повръщане при възрастни пациенти

Популациите в таблица 11 се състоеха главно от жени, подложени на лапароскопски процедури.

Повтаряйте дозирането при възрастни

При пациенти, които не постигат адекватен контрол на следоперативното гадене и повръщане след единична профилактична предварителна интравенозна доза на ondansetron 4 mg прилагане на втора интравенозна доза от ondansetron 4 mg следоперативно не осигурява допълнителен контрол на гадене и повръщане.

Педиатрия

Едно двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитание в САЩ е извършено в 351 амбулаторни пациенти (на възраст от 2 до 12 години), които са получили обща анестезия с азотен оксид и без профилактична антиеметика. Хирургичните процедури бяха неограничени. Пациентите, които са преживели два или повече еметични епизода в рамките на 2 часа след прекратяване на азотен оксид, са рандомизирани или в единични интравенозни дози Ondansetron (NULL,1 mg/kg за педиатрични пациенти с тегло 40 kg или по -малко 4 mg за педиатрични пациенти, тежащи повече от 40 kg) или плацебо, прилагани в продължение на 30 секунди. Ondansetron е значително по -ефективен от плацебо за предотвратяване на по -нататъшни епизоди на гадене и повръщане. Резултатите от изпитването са обобщени в таблица 12.

Таблица 12. Терапевтичен отговор при предотвратяване на по -нататъшно следоперативно гадене и повръщане при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 12 години

Информация за пациента за инжектиране на Zofran

• Пациентите трябва да бъдат информирани, че Zofran може да причини сериозни сърдечни аритмии като удължаване на QT. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да кажат веднага на своя доставчик на здравни грижи, ако възприемат промяна в сърдечната им честота, ако се чувстват с лекота или ако имат синкопален епизод.
• Пациентите трябва да бъдат информирани, че шансовете за развитие на тежки сърдечни аритмии като удължаване на QT и Torsade de Pointes са по -високи при следните хора:
  • Пациенти с лична или фамилна анамнеза за ненормални сърдечни ритми като вроден синдром на дълъг QT;
  • Пациенти, които приемат лекарства като диуретици, които могат да причинят аномалии на електролит;
  • Пациенти с хипокалиемия или хипомагнезиемия.

  Зофран should be avoided in these patients since they may be mилиe at risk fили cardiac arrhythmias such as QT prolongation and Tилиsade de Pointes.

• Съветвайте пациентите за възможността за синдром на серотонин със съпътстваща употреба на зофран и друг серотонинергичен агент, като лекарства за лечение на депресия и мигрена. Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят следните симптоми: промени в психичния статус Автономна нестабилност Невромускулни симптоми със или без стомашно -чревни симптоми.
• Информирайте пациентите, че Zofran може да причини реакции на свръхчувствителност, някои толкова тежки като анафилаксия и бронхоспазъм. Пациентът трябва да съобщи за всякакви признаци и симптоми на реакции на свръхчувствителност, включително треска в охлаждане на обрив или проблеми с дишането.
• Пациентът трябва да съобщи за употребата на всички лекарства, особено апоморфин на своя доставчик на здравни услуги. Едновременната употреба на апоморфин и зофран може да причини значителен спад на кръвното налягане и загубата на съзнание.
• Информирайте пациентите, че Zofran може да причини сънливост на главоболие/седация за запек и диария.