Ztalma

Описание за Ztalmy

Оралната суспензия на Ztalmy (ганаксолон) съдържа ганаксолон невроактивен стероиден гамааминообрична киселина А (GABAA) положителен модулатор на рецептора. Ganaxolone (1-[(3R 5S 8R 9S 10S 13S 14S 17S)-3-hydroxy-3 10 13-trimethyl-1 2 4 5 6 7 8 9 11 12 14 15 16 17- tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone) is a methyl-substituted (at the 3ß position) analog of the endogenous neurosteroid Алопреганолон производно на прогестерон. Емпиричната му формула е c ₂₂ H ₃₆ O ₂ а молекулното тегло е 332,53 g/mol. Химическата структура е:

Ганаксолонът е бял до бял кристален прах, който съществува само в една кристална форма и има ниска водна разтворимост.

Ztalmy е орална суспензия на ганаксолон. Всяка ml перорална суспензия съдържа 50 mg ганаксолон. Неактивните съставки включват изкуствен аромат на череша лимонена киселина хипромелоза метилпарабен поливинил алкохол пропилпарабен пречистена вода симетикон емулсия натриев бензоат натриев цитрат натриев лаурил сулфат и сукралоза.

Използване за Ztalmy

Ztalmy е показан за лечение на припадъци, свързани с циклин-зависима киназа 5 (CDKL5) нарушение на дефицита (CDD) при пациенти на 2 и повече години.

Дозировка за ztalmy

Информация за дозата

Ztalmy се прилага през устата три пъти дневно и трябва да се приема с храна [виж Клинична фармакология ].

Препоръчителният график за титруване и дозата за поддръжка се основават на телесно тегло за пациенти с тегло 28 kg или по -малко. Препоръките за дозировка за пациенти с тегло 28 kg или по -малко са включени в таблица 1 и препоръките за дозировка за пациенти с тегло над 28 kg са включени в таблица 2. Дозата трябва да се увеличава въз основа на поносимостта не по -често от всеки 7 дни. Нарастването на титруване не трябва да надвишава тези, показани в таблица 1 и таблица 2.

Таблица 1 Ztalmy Препоръчителен график за титруване за пациенти с тегло 28 kg или по -малко

Таблица 2 Ztalmy Препоръчан график за титруване за пациенти с тегло повече от 28 kg

Инструкции за администриране

Вижте Инструкции за употреба За пълни инструкции как правилно да подготвите и администрирате ztalmy.

Разклатете бутилката старателно поне 1 минута и след това изчакайте 1 минута, преди да измервате и прилагате всяка доза.

Измерете и администрирайте предписаната доза с помощта на оралната спринцовка (и), предоставена от вашия фармацевт. Домакински чаена лъжичка или супена лъжица не е адекватно измервателно устройство и не трябва да се използва.

Ztalmy трябва да се прилага с храна [виж Клинична фармакология ].

Изхвърлете всяко неизползвано устно окачване на Ztalmy след 30 дни от първото отваряне на бутилката [виж Колко се доставя ].

Доза In Patients With Severe Чернодробно увреждане

Ztalmy се прилага през устата три пъти дневно и трябва да се приема с храна [виж Клинична фармакология ].

The recommended titration schedule and maintenance dosage are based on body weight for patients weighing 28 kg or less. Dosage recommendations for patients with severe hepatic impairment and weighing 28 kg or less are included in Table 3 and dosage recommendations for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) weighing more than 28 kg are included in Table 4. Dosage should be increased based on tolerability no more frequently than every 7 days. Titration increments should not exceed those shown in Table 3 and Table 4.

No dosage adjustment is necessary in patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child- Pugh class B) hepatic impairment.

Таблица 3 Ztalmy Препоръчан график за титруване за пациенти с тежко чернодробно увреждане и тегло 28 kg или по -малко

Таблица 4 Ztalmy Препоръчан график за титруване за пациенти с тежко чернодробно увреждане и тегло над 28 kg

Прекратяване на Ztalmy

Намалете дозата на Ztalmy постепенно при прекратяване на лечението. Както при всички антиепилептични лекарства, трябва да се избягва рязкото прекратяване Предупреждения и предпазни мерки ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Устно окачване : 50 mg/ml ганаксолон. Всяка бутилка съдържа 110 мл бяло до овкусително овкусено вишнево окачване.

Ztalma (Ганаксолон) Оралната суспензия (50 mg/ml) е бяло с черешово бяло до бели суспензия, доставена в 4 fl. Oz (135 ml) Кръгла бутилка с полиетилен с висока плътност (HDPE) с пропилен-устойчива на деца капачка, съдържаща 110 ml Ztalmy орална суспензия.

Ztalma опакова се в картонена опаковка с 1 бутилка ( NDC 81583-100-01) или в картонена опаковка с 5 бутилки ( NDC 81583-100-05).

Съхранение и обработка

Съхранявайте Ztalmy в оригиналната си бутилка в изправено положение при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP]. Дръжте капачката плътно затворена. Използвайте в рамките на 30 дни след първото отваряне на бутилката, след което изхвърлете всички остатъци.

Пускана от Marinus Pharmaceuticals Inc. 5 Radnor Corporate Center 100 Matsonford Rd. Suite 500 Radnor PA 19087 САЩ. Ревизиран: юни 2023 г.

Странични ефекти for Ztalmy

Следните важни нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Сънливост и успокояване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Самоубийствено поведение и идея [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Оттегляне на антиепилептични лекарства [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

При контролирани и неконтролирани изпитвания при пациенти с припадъци, свързани с CDD 102 пациенти, са лекувани със Ztalmy, включително 83 пациенти, лекувани повече от 6 месеца и 50 пациенти, лекувани повече от 1 година.

В проучване 1 50 пациенти са получили Ztalmy [виж Клинични изследвания ]. The duration of treatment in this trial was up to 17 weeks. Approximately 78% of these patients were female 92% were White и the mean age was 6.8 years (range 2 to 19 years). All patients receiving Ztalma except 1 were taking other AEDs. Adverse reactions in these patients are presented below.

Най -често срещаните нежелани реакции (честота от най -малко 5% и поне два пъти по -скоростта на плацебо) са хиперсекрецията на слюнката на слюнката и сезонната алергия (Таблица 4).

Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението при пациенти, лекувани с Ztalmy, са сънливост и припадък (1 пациент) и припадък (1 пациент).

Двадесет и два процента от лекуваните с Ztalmy пациенти са били прекъснати или намалени дозират поради нежелана реакция в сравнение с 16% от пациентите, лекувани с плацебо. Най-честите нежелани реакции, водещи до прекъсване на дозата или намаляване на пациентите, лекувани с Ztalmy, са сънливост (10%) и седация (2%).

Таблица 6 представя нежеланите реакции, възникнали при пациенти, лекувани с Ztalmy, с припадъци, свързани с CDD със скорост поне 3% и със скорост, по-голяма, отколкото при лекувани с плацебо пациенти по време на двойно-сляпа фаза.

Таблица 6 Нежелани реакции, възникнали при пациенти, лекувани с Ztalmy, с припадъци, свързани с CDD със скорост поне 3% и по-големи, отколкото в плацебо (проучване 1)

Лекарствени взаимодействия for Ztalmy

Ефект на силни или умерени цитохром P450 индуктори върху Ztalmy

Коадминацията на Ztalmy с индукторите на CYP450 като силни или умерени индуктори на CYP3A4 ще намали експозицията на ганаксолон, което може да намали ефикасността на Ztalmy [виж Клинична фармакология ].

Препоръчва се да се избегнат съпътстваща употреба на силни или умерени индуктори на CYP3A4 с Ztalmy. Когато едновременното използване на силни или умерени индуктори на CYP3A4 е неизбежно, считайте за увеличаване на дозата на Ztalmy; Въпреки това не надвишават максималната дневна доза на ztalmy [виж Доза и приложение ].

При пациенти на стабилна доза на Ztalmy, които инициират или увеличават дозата на ензимеиндуциращи антиепилептични лекарства (например карбамазепин фенитоин фенобарбитал и примидон), може да се увеличи дозата на Ztalmy; Въпреки това не надвишават максималната дневна доза на ztalmy [виж Доза и приложение ].

Съпътстваща употреба на ztalmy с депресанти на ЦНС и алкохол

Едновременната употреба на Ztalmy с депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да увеличи риска от сънливост и седация [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Ztalma contains Ганаксолон a Schedule V controlled substance (CV).

Злоупотреба

Ганаксолонът има потенциал за злоупотреба. Злоупотребата е умишлената нетерапевтична употреба на лекарство дори веднъж за постигане на желания психологически или физиологичен ефект. В потенциално проучване за злоупотреба с човека 400 800 и 2000 mg перорални дози от Ztalmy са сравнени с 6 mg перорална доза лоразепам и плацебо. Върху положителните субективни мерки за „лекарство, харесване на общите лекарства, харесващи високите добри лекарствени ефекти и приемат лекарството отново 400 и 800 mg дози от Ztalmy, произведени средни резултати, които са били в рамките на или точно извън приемливия плацебо диапазон и не са статистически различни от плацебо. Дозата на Ztalmy от 2000 mg даде отговори на тези положителни субективни мерки, които са малко по -големи от приемливия плацебо диапазон и са статистически значимо по -големи от плацебо. Резултатите по тези положителни субективни мерки и за трите дози Ztalmy са статистически значително по -ниски от тези, произведени от Lorazepam.

Зависимост

Физическата зависимост е състояние, което се развива в резултат на физиологична адаптация в отговор на многократна употреба на лекарства, проявена чрез признаци на оттегляне и симптоми след рязко прекратяване или значително намаляване на дозата на лекарството. По време на клиничните проучвания със Ztalmy не беше възможно да се оцени физическата зависимост, тъй като рязкото прекратяване на антиепилептично лекарство при пациенти с епилепсия представлява сериозна грижа за безопасността. Препоръчва се ztalmy да бъде заострен съгласно препоръките за дозировка, освен ако симптомите не гарантират незабавно прекратяване [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Предупреждения за Ztalmy

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Ztalmy

Сънливост и успокояване

Ztalma can cause somnolence и sedation. In Study 1 [see Клинични изследвания ] Честотата на сънливост и седация е била 44% при пациенти, лекувани със Ztalmy в сравнение с 24% при пациенти, получаващи плацебо. Сънливост и седация се появяват рано по време на лечението и като цяло са свързани с дозата [виж Нежелани реакции ].

Други депресанти на централната нервна система (CNS), включително опиоиди антидепресанти и алкохол, могат да потенцират сънливостта и седацията при пациенти, получаващи Ztalmy [виж Клинична фармакология ]. Prescribers should monitor patients for somnolence и sedation и advise patients not to drive or operate machinery until they have gained sufficient experience on Ztalma to gauge whether it adversely affects their ability to drive or operate machinery.

Самоубийствено поведение и идея

Антиепилептичните лекарства (AED), включително Ztalmy, увеличават риска от самоубийствени мисли или поведение при пациенти, приемащи тези лекарства за всякакви индикации. Пациентите, лекувани с AED за каквато и да е индикация, трябва да бъдат наблюдавани за появата или влошаването на депресионните самоубийствени мисли или поведение или всякакви необичайни промени в настроението или поведението.

Събраните анализи на 199 плацебо-контролирани клинични изпитвания (моно- и допълнителна терапия) на 11 различни AED, които не включват ZtalMY, показват, че пациентите, рандомизирани на един от AED, имат приблизително два пъти по-голям от риска (коригиран относителен риск 1,8 95% CI: 1.2 2.7) на суицидално мислене или поведение в сравнение с пациенти, раждащи на плацебо. В тези изпитвания, които имат средна продължителност на лечението от 12 седмици, прогнозната честота на честотата на самоубийствено поведение или идеята сред 27863 пациенти, лекувани с AED, е 0,43% в сравнение с 0,24% сред 16029 пациенти, лекувани с плацебо, представляващи увеличение на приблизително един случай на самоубийствено мислене или поведение при всеки 530 пациенти, лекувани. Имаше 4 самоубийства при пациенти, лекувани с лекарства при изпитванията и нито един при пациенти, лекувани с плацебо, но броят му е твърде малък, за да позволи някакво заключение за лекарствения ефект върху самоубийството.

Повишеният риск от самоубийствени мисли или поведение с AED се наблюдава още 1 седмица след стартиране на лечение с лекарства с AED и се запазва за продължителността на оцененото лечение. Тъй като повечето изпитвания, включени в анализа, не се простират след 24 седмици, рискът от самоубийствени мисли или поведение след 24 седмици не може да бъде оценен.

Рискът от самоубийствени мисли или поведение като цяло е последователен сред лекарствата в анализираните данни. Откриването на повишен риск с AED с различни механизми на действие и в редица показания предполага, че рискът се прилага за всички AED, използвани за всякакви индикации. Рискът не варира значително до възраст (5-100 години) в анализираните клинични изпитвания. Таблица 5 показва абсолютен и относителен риск чрез индикация за всички оценени AED.

Таблица 4 Ztalmy Препоръчан график за титруване за пациенти с тежко чернодробно увреждане и тегло над 28 kg

Относителният риск от самоубийствени мисли или поведение е бил по -висок при клиничните изпитвания при пациенти с епилепсия, отколкото при клинични изпитвания при пациенти с психиатрични или други състояния, но абсолютните различия в риска са сходни за епилепсията и психиатричните показания.

Всеки, който обмисля да предпише Ztalmy или друг AED, трябва да балансира риска от самоубийствени мисли или поведение с риск от нелекувани заболявания. Епилепсията и много други заболявания, за които са предписани AED, са самите свързани с заболеваемост и смъртност и повишен риск от самоубийствени мисли и поведение. Ако по време на лечението се появят самоубийствени мисли и поведение, помислете дали появата на тези симптоми при даден пациент може да бъде свързано с болестта, която се лекува.

Оттегляне на антиепилептични лекарства

Както при повечето AED Ztalmy трябва да се изтегля постепенно поради риска от повишена честота на припадъци и епилептик на състоянието [виж Доза и приложение ]. If withdrawal is needed because of a serious adverse event rapid discontinuation can be considered.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства и Инструкции за употреба ).

Сънливост и успокояване

Внимавайте пациентите относно експлоатацията на опасни машини, включително моторните превозни средства, докато не са разумно сигурни, че Ztalmy не ги засяга неблагоприятно (напр. Увреждане на съдийството или двигателните умения) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Самоубийствено мислене и поведение

Съветвайте пациентите, които се грижат за тях, и техните семейства, че антиепилептичните лекарства, включително Ztalmy, могат да увеличат риска от самоубийствени мисли и поведение и да ги посъветват да бъдат нащрек за появата или влошаването на симптомите на депресия всякакви необичайни промени в настроението или поведението или появата на самоубийствени мисли за поведение или мисли за самообладание. Инструктирайте пациентите, които се грижат за тях Предупреждения и предпазни мерки ].

Разлика между zyprexa и zyprexa zydis

Оттегляне на антиепилептични лекарства (AEDs)

Посъветвайте се с пациентите да не прекратяват употребата на Ztalmy, без да се консултирате със своя доставчик на здравни грижи. Ztalmy обикновено трябва постепенно да се изтегля, за да се намали потенциала за повишена честота на припадъци и епилептик на състоянието [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Информация за администрацията

Съветвайте пациентите, на които е предписан Ztalmy, да използват адаптера и спринцовките на устната доза, предоставени от техния фармацевт [виж Доза и приложение и Инструкции за употреба ].

Инструктирайте пациентите да приемат Ztalmy с храна [виж Доза и приложение ].

Инструктирайте пациентите да разклащат Ztalmy старателно в продължение на поне 1 минута и след това изчакайте 1 минута, преди да измервате и прилагате всяка доза [виж Доза и приложение и Инструкции за употреба ].

Инструктирайте пациентите да изхвърлят всяко неизползвано устно окачване на Ztalmy след 30 дни от първото отваряне на бутилката [виж Доза и приложение и Колко се доставя ].

Регистър на бременността

Посъветвайте пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако забременеят или възнамеряват да забременеят по време на терапията с Ztalmy. Насърчавайте жените, които приемат Ztalmy да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Потенциал за злоупотреба

Съветват пациентите, че ztalmy може да бъде злоупотребяван или да доведе до зависимост [виж Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Не са проведени проучвания за канцерогенност с ганаксолон.

Мутагенеза

Ганаксолонът е отрицателен за генотоксичност в in vitro (Еймс и миши лимфом) и напразно (Микронуклеус на костен мозък на плъх) Анализи. Основният циркулиращ човешки метаболит окси-дехидроганаксолон е отрицателен за мутагенност в in vitro AMES анализ, но положителен за кластогенност в in vitro Тест за хромозомна аберация на бозайници в лимфоцитите на периферната кръвта на човека.

Увреждане на плодовитостта

Пероралното приложение на ганаксолон (0 10 20 или 40 mg/kg/ден) на мъжки и женски плъхове преди и през цялото чифтосване и продължаване на жените по време на ранна гестация доведе до промени в естройната цикличност при високата доза. Нямаше ефекти върху репродуктивната ефективност на сперматогенезата и плодовитостта или ранното ембрионално развитие. Най -високата тествана доза (40 mg/kg/ден) е свързана с плазмени експозиции (AUC) по -малко от тази при възрастни хора при максимална препоръчителна човешка доза от 1800 mg.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), като Ztalmy по време на бременност. Насърчете жените, които приемат Ztalmy по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатния номер 1-888-233-2334 или посещавате или посещавате https://www.aedpregnancyregistry.org/.

Обобщение на риска

Няма налични данни за употребата на Ztalmy при бременни жени, за да се информират свързаният с наркотици риск от неблагоприятни резултати от развитието. При неблагоприятни ефекти върху животни върху развитието са наблюдавани при мишки (фетални малформации) и плъхове (невробихевиорално и увреждане на растежа) след експозиция по време на органогенеза (мишка) или по време на гестацията и лактацията (плъх) при излагане на майката, по -ниска от тази при възрастни хора при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD) от 1800 mg. В допълнение смъртта на невроните се наблюдава при плъхове, изложени на ганаксолон по време на период на развитие на мозъка, който започва през третия триместър на бременността при хора и продължава през първите няколко години след раждането.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%. Основните рискове от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации са неизвестни.

Данни

Данни за животните

В ембриофетално изследване за развитие при мишки перорално приложение на ганаксолон (0 50 175 или 300 mg/kg/ден) през целия период на органогенеза води до повишени случаи на фетални малформации (външна и/или висцерална) при всички дози при отсъствие на майчината токсичност. Експозициите на плазмени лекарства (AUC) при доза с нисък ефект (50 mg/kg/ден) за ембриофетална токсичност за развитие при мишката са приблизително 10 пъти по-ниска от тази при хората при MRHD.

В комбинирано изследване за развитие на ембриофетално и следродилно развитие при плъхове ганаксолон (0 10 20 или 40 mg/kg/ден) се прилага перорално на жените по време на гестацията и лактацията. Нямаше ефекти върху преживяемостта или морфологията на ембриофеталния растеж; Въпреки това неблагоприятните ефекти върху растежа на потомството (забавено развитие на рефлекс намалява наддаването на телесното тегло) са наблюдавани през следродилния период (преди и след отбиването) при високата доза и невро -поведенчески увреждане (намалена активност на локомотора) при потомството при двете най -високи дози. Дозата без ефект (10 mg/kg/ден) за токсичност преди и следродилна развитие при плъхове е свързана с експозиции на лекарства за майката, по-малко от тази при хората при МРХ.

Пероралното приложение на ганаксолон (0 20 45 или 90 mg/kg/ден) на плъхове в следродилния ден (PND) 7 води до широко разпространена апоптотична невродегенерация в мозъка (Cortex Thalamus и Hippocamps) при всички дози; Не е идентифицирана доза без ефект. Развитието на мозъка на PND 7 при плъх съответства на това, започващо при хора през третия триместър на бременността и продължава през първите няколко месеца до години след раждането [виж Педиатрична употреба ].

Лактация

Обобщение на риска

Ганаксолонът се отделя в човешкото мляко. След единична перорална доза ганаксолон (300 mg) експозиция на ганаксолон (AUC (0-24 h)) в човешкото мляко са приблизително 4 пъти по-високи от тези в плазмата на майката, което води до приблизителна дневна доза при бебето с по-малка от 1% от дозата на майката (виж е Данни ). The effects of Ганаксолон on milk production и the breastfed infant are unknown.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Ztalmy и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Ztalmy или от основното състояние на майката.

Данни

Проведено е проучване при 5 здрави примирителни жени, лекувани с 300 mg перорална доза ганаксолон. Експозициите на ганаксолон в кърмата са приблизително 4 пъти повече от тези в плазмата на майката. Изчислената максимална относителна доза за бебета за ганаксолон е приблизително 0,157 mg/kg/ден въз основа на среден прием на мляко от 150 ml/kg/ден, което е по -малко от 1% от дозата на майката и приблизително 0,24% от белязаната педиатрична доза от 63 mg/kg/ден.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Ztalmy за лечение на припадъци, свързани с CDD, са установени при педиатрични пациенти на 2 и повече години.

Използването на Ztalmy за лечение на припадъци, свързани с CDD при пациенти на 2-годишна възраст и повече години, се подкрепя от рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, което включва 99 педиатрични пациенти 2 до по-малко от 18 години [вж. Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на Ztalmy при педиатрични пациенти на възраст под 2 години не са установени.

Данни за непълнолетни животни

Пероралното приложение на ганаксолон (0 20 45 90/150/250/500 mg/kg/ден) на млади плъхове от следродилния ден (PND) 7 до PND 91 доведе до смърт, свързани с седация и намалено тегло на репродуктивните органи в средните дози, и забавя женската сексуална метеузия и намалява теглото на мозъка във всички дози и забавя женската сексуална метеузия и намалява теглото на мозъка при всички дози и забавяне на женската сексуална метеузия и намалено тегло на мозъка във всички дози и забавяне на женската сексуална метеузия и намалено тегло на мозъка при всички дози и забавяне на женската сексуална мъжка и намали теглото на мозъка при всички дози и забавяне на женската сексуална метеузия и намалено тегло на мозъка при всички дози. Нямаше неблагоприятни ефекти върху невробихевиоралната (локомоторна активност на слуховия стрес за обучение и паметта) или репродуктивната функция. Не е установена доза NoEffect. Най -ниската доза, произвеждаща токсичност за развитие при млади плъхове (20 mg/kg/ден), е свързана с плазмени излагане на лекарства (AUC) по -малко от тази при педиатрични пациенти при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD) от 1800 mg.

Пероралното приложение на ганаксолон (0 10 45 или 90 mg/kg/ден) на плъхове в следродилния ден (PND) 7 доведе до широко разпространена смърт на невроните в множество мозъчни региони, включително кората таламус и хипокампус при всички дози. Моделът и степента на смърт на невроните са подобни на този, произведен чрез интраперитонеална инжекция на положителната контрола, антагонистът на NMDA рецептора MK-801 (1 mg/kg). По -специално хипокампусът е признат за важна роля в обучението и паметта. В това проучване не са оценени ефекти на ганаксолон и MK-801 върху функция на невробихевиоралната функция. Развитието на мозъка на PND 7 при плъх съответства на това, започващо при хора през третия триместър на бременността и продължава през първите няколко месеца до години след раждането. При доза с най-ниска ефекти при експозицията на плазмени лекарства за невронална смърт при неонатален плъх е по-малко от тази при педиатрични пациенти при МРХ.

Гериатрична употреба

CDD до голяма степен е заболяване на педиатрични и млади възрастни пациенти. Клиничните проучвания на Ztalmy не включват пациенти на 65 и повече години.

Чернодробно увреждане

Administration of ZTALMY in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) results in elevated ganaxolone plasma concentrations [see Клинична фармакология ]. Therefore dosage adjustment in these patients during titration и maintenance is required [see Доза и приложение ].

No dosage adjustment is necessary in patients with mild (Child-Pugh class A) or moderate (Child- Pugh class B) hepatic impairment.

Информация за предозиране за Ztalmy

Има ограничен опит в клиничните изпитвания по отношение на предозиране с Ztalmy. Съобщава се за неволно предозиране при 1 педиатричен пациент. Този пациент е получил десет пъти повече от предписаната доза. Пациентът е хоспитализиран за оценка, включително електрокардиограма (ЕКГ) и кръвни изследвания и е възстановен.

Пациентите, които предозират, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да получават стандартни поддържащи грижи. Няма налична конкретна информация относно лечението на предозиране. В случай на предозиране трябва да се свърже сертифициран център за контрол на отровата за актуализирана информация за управлението на предозиране с Ztalmy.

Противопоказания за Ztalmy

Няма.

Клинична фармакология for Ztalmy

Механизъм на действие

Точният механизъм, чрез който ганаксолонът упражнява своите терапевтични ефекти при лечението на припадъци, свързани с CDD, е неизвестен, но се смята, че антиконвулсантните му ефекти са резултат от положителната алостерична модулация на рецептора на гама-аминобията (GABAA) в CNS.

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

При терапевтични експозиции ztalmy не удължава интервала QTC. QT Ефекти на Ztalmy при високи сценарии на клинична експозиция не са оценени.

Фармакокинетика

Абсорбция

След перорално приложение на Ztalmy ганаксолон се абсорбира с време до максимална плазмена концентрация (TMAX) от 2 до 3 часа.

Ефект от храната

Когато Ztalmy се прилага с високо съдържание на мазнини, CMAX и AUC се увеличават съответно с 3- и 2 пъти в сравнение с приложението при условия на гладно. Ztalmy се прилага с храна в проучването за клинична ефикасност 1 [виж Доза и приложение ]. The efficacy of Ztalma when administered in the fasted state is unknown.

Разпределение

Ганаксолонът е приблизително 99% обвързан с протеин в серума.

Елиминиране

Терминалният полуживот за ганаксолон е 34 часа.

Метаболизъм

Ганаксолонът се метаболизира от CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 и CYP2D6.

Екскреция

След единична орална доза от 300 mg [ ¹⁴ C] -ганаксолон на здрави мъже 55% от общата радиоактивност се възстановява при изпражнения (2% като непроменен ганаксолон) и 18% от общата доза на радиоактивността се възстановява в урина (неоткрит като непроменен ганаксолон).

Специфични популации

Не се очаква възрастовият пол и раса да имат клинично релевантно влияние върху фармакокинетиката на ганаксолон след отчитане на телесното тегло.

Педиатрични пациенти

След отчитане на телесното тегло наблюдаваните фармакокинетични експозиции при пациенти в проучване 1 [виж Клинични изследвания ] са сравними във възрастовите групи 2 до по -малко от 6 години (n = 45) 6 до по -малко от 12 години (n = 28) и 12 до по -малко от 18 години (n = 16).

Пациенти с бъбречно увреждане

След перорално приложение на единична 300 mg доза Ztalmy при лица с тежко бъбречно увреждане (креатин клирънс между 15 и 30 ml/min, както се изчислява от коклето-изгодна формула), AUC0-inf на ганаксолон намалява с 8% и cmax намалява 11% в сравнение с тези при субекти с нормална ренерна функция (креатинов разчистен разтвор ≥ 90 ml/min AS с нормална ренерна функция (CREATINIН формула). Промените в експозициите на ганаксолон, когато се прилагат при пациенти с нарушена бъбречна функция (креатинин клирънс <90 mL/min) are not expected to be clinically significant.

Пациенти с чернодробно увреждане

The influence of hepatic impairment on the pharmacokinetics of ganaxolone was studied following a single oral dose of ZTALMY 300 mg. In subjects with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A) Cmax and AUClast increased by 38% and 8% respectively compared to subjects with normal hepatic function. In subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) Cmax and AUClast increased by 45% and 50% respectively compared to subjects with normal hepatic function. In subjects with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) Cmax and AUClast increased by 148% and 269% respectively compared to subjects with normal hepatic function [see Доза и приложение и Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro изследвания

Ензими

Ганаксолонът не е инхибитор на CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 или CYP3A4/5 при клинично значими концентрации. Ганаксолонът не е индуктор на CYP1A2 CYP2B6 или CYP3A4/5 при клинично значими концентрации.

Транспортиращи

Ганаксолонът не инхибира BCRP P-GP MATE1 MATE2-K OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 OATP1B3 или BSEP при клинично значими концентрации. Ганаксолонът не е субстрат на BCRP P-GP OCT1 OCT2 OATP1B1 или OATP1B3 при клинично значими концентрации.

In vivo изследвания

CYP3A4 индуктори

Коадминацията на ztalmy с рифампин силен индуктор на CYP2C19 и CYP3A4 и умерен индуктор на CYP2B6 намалява съответно ганаксолонът CMAX и AUC с 57% и 68% при здрави пациенти [виж Лекарствени взаимодействия ]. No dedicated drug-interaction studies were conducted with moderate or weak CYP3A4 inducers.

CYP3A4 инхибитори

Коадминацията на Ztalmy с итраконазол Силен CYP3A4 инхибитор увеличава ганаксолон AUC със 17% при здрави индивиди (CMAX е непроменен). Промените в експозициите на ганаксолон при съвместно предаване със силни умерени или слаби CYP3A4 инхибитори не се очаква да бъдат клинично значими.

CYP3A4 субстрати

Коадминацията на ганаксолон в стабилно състояние (400 mg два пъти дневно; 0,44 пъти повече от максималната препоръчителна доза) с мидазолам чувствителният CYP3A4 субстрат не доведе до клинично значими промени в експозициите на субстрата при здрави индивиди.

Клинични изследвания

Ефективността на Ztalmy за лечение на припадъци, свързани с CDD при пациенти на 2-годишна възраст и повече години, е установена в едно двойно-сляпо рандомизирано плацебо-контролирано проучване при пациенти на възраст 2 до 19 години (проучване 1 NCT03572933).

Patients enrolled in Study 1 (N=50 for ZTALMY; N=51 for placebo) had molecular confirmation of a pathogenic or likely pathogenic mutation in the CDKL5 gene seizures inadequately controlled by at least 2 previous treatment regimens and a minimum of 16 major motor seizures (i.e. bilateral tonic generalized tonic-clonic bilateral clonic atonic focal to bilateral tonic-clonic) per 28 дни по време на ретроспективен период от 2 месеца преди скрининга.

Пациентите бяха рандомизирани в съотношение 1: 1 за получаване на Ztalmy или плацебо. След 21-дневен период на титруване пациенти в Ztalmy Arm с тегло 28 kg или по-малко получават доза за поддържане от 21 mg/kg три пъти дневно (с максимална дневна доза от 1800 mg), докато пациентите в Ztalmy Arm с тегло над 28 kg получават доза за поддържане от 600 mg три пъти дневно [виж Доза и приложение ].

Деветдесет и шест процента от пациентите са приемали между 1 до 4 съпътстващи AED. Най -често използваните съпътстващи AED (при поне 20%от пациентите) са валпроат (34%) леветирацетам (26%) Clobazam (25%) и вигабатрин (22%).

Основната крайна точка на ефикасността беше процентната промяна в 28-дневната честота на основните двигателни пристъпи (дефинирани по подобен начин, както в 2-месечния период преди скрининга) от 6-седмична проспективна базова фаза по време на 17-седмичната двойно-сляпа фаза. Пациентите, лекувани със Ztalmy, имат значително по-голямо намаляване на 28-дневната честота на основните двигателни пристъпи в сравнение с пациентите, получаващи плацебо (виж таблица 5).

Таблица 5 Промяна на честотата на основните двигателни пристъпи на 28 дни при пациенти с CDD (проучване 1)

Фигура 1 показва процента на пациентите по категория на намаляване от изходното ниво в 28-дневната честота на основните двигателни пристъпи по време на 17-седмичната двойно-сляпо фаза.

Фигура 1 Пропорция на пациентите по категория отговор на припадъци за Ztalmy и плацебо при пациенти с CDD (проучване 1)

Информация за пациента за ztalmy

Ztalma™
(Zuh tal 'mee)
(Ганаксолон) Орална суспензия

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Ztalmy?

Ztalma can cause serious side effects including:

1. Ztalma may cause сънливост. Taking Ztalma with Централна нервна система (CNS) depressants including алкохол may increase сънливост. Не Drive работи с тежки машини или извършвайте други опасни дейности, докато не разберете как Ztalmy влияе на вас или вашето дете.
2. Подобно на други антиепилептични лекарства Ztalmy може да причини самоубийствени мисли или действия при много малък брой хора около 1 на 500.

   Обадете се на доставчик на здравни услуги веднага, ако вие или вашето дете имате някой от тези симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявайте:

   Как мога да гледам за ранни симптоми на самоубийствени мисли и действия?

   • мисли за самоубийство или умиране
   • Опит за самоубийство
   • нова или по -лоша депресия
   • Ново или по -лошо безпокойство
   • Чувствате се развълнувани или неспокойни
   • Панически атаки
   • Проблем със съня (безсъние)
   • Нова или по -лоша раздразнителност
   • действащ агресивен, като е ядосан или насилствен
   • действайки върху опасни импулси
   • Изключително увеличаване на активността и говоренето (мания)
   • Други необичайни промени в поведението или настроението
   • Обърнете внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението.
   • Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план.
3. Не stop taking Ztalma without first talking to your healthcare provider. Stopping a seizure medicine such as Ztalma suddenly can cause you or your child to have seizures more often or seizures that do not stop (status epilepticus).

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги между посещенията, ако е необходимо, особено ако се притеснявате от симптомите.

Какво е Ztalmy?

най -често срещаните странични ефекти на хумира

• Ztalma is a prescription medicine that is used to treat seizures associated with cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5) deficiency disorder (CDD) in people 2 years of age и older.
• Ztalma is a federally controlled substance (CV) because it contains Ганаксолон that can be abused и lead to dependence. Keep Ztalma in a safe place to prevent misuse и abuse. Selling or giving away Ztalma may harm others и is against the law. Tell your healthcare provider if you or your child have ever abused or been dependent on алкохол prescription medicines or street drugs.
• Не е известно дали Ztalmy е безопасен и ефективен при деца под 2 години.

Преди да вземете Ztalmy, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички медицински състояния на вашето или вашето дете, включително дали вие или вашето дете:

• пийте алкохол.
• са имали или са имали проблеми с настроението на депресия или самоубийствени мисли или поведение.
• са се злоупотребявали или са били зависими от лекарства, отпускани по лекарско предписание, улични лекарства или алкохол.
• имат чернодробни проблеми.
• са бременни или планират да забременеят. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако вие или вашето дете забременеете, докато приемате Ztalmy. Вие и вашият доставчик на здравни грижи ще решите дали вие или вашето дете трябва да приемате Ztalmy, докато сте бременни.
  • Ако вие или вашето дете забременеете, докато поемате Ztalmy, говорете с вашия доставчик на здравни услуги за регистрация в Регистъра на бременността на антиепилептичните лекарства в Северна Америка. Можете да се запишете в този регистър, като се обадите на 1-888- 233-2334 или отидете на https://www.aedpregnancyregistry.org/. Целта на този регистър е да събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност.
• са кърмещи или планират да кърмят. Ztalmy може да премине в кърма. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето на вашето или детето си, докато приемате Ztalmy.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате или вашето дете включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки. Ztalmy може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на това как работи Ztalmy. Не спирайте и не започвайте да приемате други лекарства, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вие или вашето дете вземете:

• алкохол
• опиоиди
• антидепресанти

Познайте лекарствата, които вие или вашето дете приемате. Запазете списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, когато вие или вашето дете получите ново лекарство.

Как трябва да приемам ztalmy?

• Прочетете Инструкции за употреба В края на това ръководство за лекарства за информация по правилния начин за използване на Ztalmy.
• Вземете или дайте на Ztalmy точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко ztalmy да вземете или дадете и кога да го вземете или дадете.
• Измерете всяка доза Ztalmy, като използвате адаптера на бутилката и спринцовки на орално дозиране, предоставени от вашия фармацевт. Не използвайте домакинска чаена лъжичка или супена лъжица. Ако вашата доза Ztalmy е по -малка от 1 ml, вашият фармацевт ще ви осигури подходяща спринцовка, която да вземете или да даде Ztalmy.
• Вземете или дайте Ztalmy с храна.
• В случай на предозиране получете медицинска помощ или се свържете с експерт по отровен център на живо веднага.

Какво трябва да избягвам, докато приемам ztalmy?

• Не Drive работи с тежки машини или извършвайте други опасни дейности, докато не разберете как Ztalmy влияе на вас или вашето дете. Ztalma may cause you or your child to feel sleepy.

Какви са възможните странични ефекти на Ztalmy?

Ztalma can cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Ztalmy?

Най -често срещаните странични ефекти на Ztalmy включват:

• сънливост
• треска
• прекомерна слюнка или дроз
• сезонно алергия

Това не са всички възможни странични ефекти на Ztalmy. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всеки страничен ефект, който притеснява вас или вашето дете или който не отшумява.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Можете също така да се свържете с Marinus Pharmaceuticals на 844-627-4687.

Как трябва да съхранявам ztalmy?

• Съхранявайте Ztalmy при 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Винаги съхранявайте Ztalmy в оригиналната си бутилка в изправено положение.
• Дръжте устойчивата на дете капачка плътно затворена.
• Използвайте Ztalmy в рамките на 30 дни след първото отваряне на бутилката. Изхвърлете (изхвърлете) всяко неизползвано лекарство след 30 дни.

Дръжте Ztalmy и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Ztalmy.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Ztalmy за условие, за което не е предписано. Не давайте Ztalmy на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да попитате вашия фармацевт на доставчика на здравни грижи за информация за Ztalmy, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Ztalmy?

Активна съставка: Ганаксолон

Неактивни съставки: изкуствен аромат на череша лимонена киселина Хипромелоза метилпарабен поливинил алкохол пропилпарабен пречистена вода симетикон емулсия натриев бензоат натриев цитрат натриев лаурил сулфат и сукралоза.

Инструкции за употреба

Ztalma ^®
(Zuh-tal 'mee)
(Ганаксолон) Орална суспензия 50 mg/mL

Уверете се, че четете разбиране и следвайте тези инструкции внимателно, за да осигурите правилното дозиране на устното окачване.

Важно:

• Следвайте инструкциите на вашия доставчик на здравни услуги как да вземете или дадете Ztalmy.
• Ztalma should always be given with food.
• Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, ако не сте сигурни как да подготвите вземане или да дадете предписаната доза Ztalmy.
• Винаги използвайте оралната спринцовка, предоставена от вашия фармацевт, за да сте сигурни, че измервате нужното количество Ztalmy.
• Не use Ztalma after the expiration date on the package и each bottle.
• Използвайте Ztalmy в рамките на 30 дни след първото отваряне на бутилката.
• След 30 дни от първото отваряне на бутилката безопасно изхвърлете (изхвърлете) всяка Ztalmy, която не е използвана.

Всеки пакет съдържа:

1 Бутилка Ztalmy с устойчива на детска капачка:

Доставки не са включени В пакета:

• адаптер за натискане на бутилка
• Орална спринцовка

Можете да получите адаптер за натискане на бутилка и орални спринцовки от вашата аптека. Вашият фармацевт може да ви помогне да изберете правилния адаптер за натискане на бутилка и орална спринцовка, който да използвате с Ztalmy.

Обадете се на вашия фармацевт веднага, ако нямате адаптер за натискане на бутилка и правилната орална спринцовка, която да използвате с лекарството си.

Забележка: Ако загубите или повредите орална спринцовка или не можете да прочетете маркировките, свържете се с вашия фармацевт за нова орална спринцовка.

Следвайте инструкциите по-долу, за да използвате адаптера за натискане на бутилка и орална спринцовка, за да измервате и вземете или дадете Ztalmy.

Пригответе бутилката

Винаги разклащайте бутилката добре за 1 минута, след което оставете бутилката да стои за 1 минута, така че всяка пяна да се натрупа по време на разклащане, да може да се утаи преди измерване и даване всяка доза на Ztalmy. Това ви помага да измервате правилното количество лекарства.

Забележка: Тази стъпка е за всяка доза от лекарството.

Забележка: Тази стъпка е само за първото използване на бутилката.

Забележка: Не remove the адаптер за натискане на бутилка from the bottle after it is inserted.

Пригответе дозата

Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко ztalmy да вземе или даде.

Какво да правите, ако видите въздушни мехурчета:

Ако в устната спринцовка има въздушни мехурчета, дръжте бутилката с главата надолу и бавно натиснете буталото, така че цялата течност да се потопи обратно в бутилката.

Повторете стъпка 6, докато въздушните мехурчета изчезнат.

Вземете или дайте Ztalmy

Не Силно натиснете буталото.

Не Насочете лекарството към гърба на устата или гърлото. Това може да причини задушаване.

1. Дръжте бутилката в ръката си и я разклатете добре и надолу за 1 минута.
2. Извадете устойчивата на дете капачка, като натиснете надолу, докато завъртите капачката вляво (обратно на часовниковата стрелка).
3. Пробийте и отлепете индукционното уплътнение от бутилката.
4. Натиснете здраво адаптера за натискане в бутила в бутилката. Твърдо хванете бутилката в едната ръка и поставете адаптера за натискане на бутилката докрай в бутилката с другата ръка, като използвате постоянно налягане. Уверете се, че адаптерът за натискане на бутилка е напълно поставен. Ако не вмъкнат напълно малки части, като например адаптер за натискане на бутилка, може да се превърне в опасност за задушаване за деца и домашни любимци.
5. Съберете устната спринцовка Натиснете буталото докрай надолу, след което поставете върха на оралната спринцовка напълно в адаптера за натискане на бутилка. С устната спринцовка на място обърнете бутилката с главата надолу.
6. Бавно издърпайте буталото на устната спринцовка, за да изтеглите необходимата доза Ztalmy. Подредете края на буталото с маркировката за вашата доза Ztalmy.
7. Когато сте измерили правилното количество Ztalmy, оставете устната спринцовка в адаптера за натискане на бутилка и обърнете бутилката от дясната страна нагоре.
8. Внимателно отстранете устната спринцовка от адаптера за натискане на бутилка.
9. Поставете върха на устната спринцовка към вътрешността на бузата и внимателно натиснете буталото, докато се вземе или даде цялата Ztalmy в устната спринцовка.
10. Завийте устойчивата на дете капачка обратно върху бутилката, като завъртите капачката надясно (по посока на часовниковата стрелка). Не премахвайте адаптера за натискане на бутилка. Детската устойчива капачка ще се побере над нея.

Как трябва да съхранявам ztalmy?

• Съхранявайте Ztalmy при 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Винаги съхранявайте Ztalmy в оригиналната си бутилка в изправено положение.
• Дръжте устойчивата на дете капачка плътно затворена.
• Използвайте в рамките на 30 дни след първото отваряне на бутилката. Изхвърлете (изхвърлете) всяко неизползвано лекарство след 30 дни.

Дръжте Ztalmy и всички лекарства извън обсега на децата.

Подробности за помощната линия

За допълнителна помощ се обадете на безплатната линия за помощ на път 844-Маринус (844-627- 4687). Часове: понеделник - петък от 8:00 до 18:00 ч. EST

Често задавани въпроси:

В: Ами ако има въздушни мехурчета в устната спринцовка?

О: Бавно натиснете течността обратно в бутилката и повторете стъпка 6, докато въздушните мехурчета нямат.

Това Инструкции за употреба е одобрен от американската администрация по храните и лекарствата.