Altocor

Описание за Altocor

Таблетки Altocor ™ (Lovastatin) с удължено освобождаване съдържат понижаващ холестерол агент, изолиран от щам от щам Аспергилус Земя. След перорално поглъщане ловастатин, който е неактивен лактон, се хидролизира към съответната β-хидроксиацидна форма. Това е основен метаболит и инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А (HMG-COA) редуктаза. Този ензим катализира превръщането на HMG-COA в мевалонат, което е ранна и ограничаваща скорост на етап в биосинтезата на холестерола.

Lovastatin е [1 s -[1α ( R *) 3A7B (2 S *4 S *) 8Aβ]]-123 788a-Hexahydro-37-диметил-8- [2- (Tetrahydro-4-Hydroxy-6-Oxo-2 H -pyran-2-ил) етил] -1-Naphthalenyl 2-метилбутаноат. Емпиричната формула на ловастатин е c ₂₄ H ₃₆ O ₅ и молекулното му тегло е 404,55. Структурната му формула е:

Lovastatin е бял нехигроскопски кристален прах, който е неразтворим във вода и пестеливо разтворим в етанол метанол и ацетонитрил.

Altocor ™ (таблетки за удължено освобождаване на Lovastatin) таблетки с удължено освобождаване са проектирани за орално приложение веднъж на ден и доставят 10 mg 20 mg 40 mg или 60 mg ловастатин. В допълнение към активната съставка lovastatin всяка таблетка съдържа следните неактивни съставки: ацетилтрибутил цитрат; бутилиран хидроксианизол; Candellila Wax; целулозен ацетат; захар на сладкар (съдържа царевично нишесте); F d

Използване за Altocor

Терапия с таблетки Altocor ™ (Lovastatin) с удължено освобождаване трябва да бъде компонент на интервенцията с множествен рисков фактор при тези индивиди с дислипидемия, които са изложени на риск от атеросклеротик

съдово заболяване. Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) трябва да се използва в допълнение към диета, ограничена в наситените мазнини и холестерола като част от стратегията за лечение, за да се намали общият C и LDL-C до целевите нива, когато реакцията на диетата и други нефармакологични мерки сама по себе си е недостатъчно, за да намали риска.

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване)

Първична профилактика на коронарна болест на сърцето

При индивиди без симптоматично сърдечно-съдово заболяване средно до умерено повишено общо-C и LDL-C и под средните HDL-C Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) е посочено да намали риска от:

• Миокарден инфаркт
• Нестабилна ангина
• Процедури за коронарна реваскуларизация

(Вижте Клинична фармакология Клинични изследвания )

Коронарна болест на сърцето

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) is indicated to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary heart disease as part of a treatment strategy to lower Total-C и Ldl-C to target levels.

Хиперлипемия

Терапията с отклоняващи се липиди трябва да бъде компонент на интервенцията с множествен рисков фактор при тези индивиди със значително повишен риск от артеросклеротично съдово заболяване поради хиперхолестеролемия

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) is indicated as an adjunct to diet for the reduction of elevated Total-C Ldl-C Apo B и Tg и to increase HDL-C in patients with primary hypercholesterolemia (heterozygous familial и non-familial) и mixed dyslipidemia (Fredrickson types Iia и Iib see Таблица ние ) Когато отговорът на диетата, ограничен при наситени мазнини и холестерол и само на други нефармакологични мерки, е недостатъчен.

Общи препоръки

Prior to initiating therapy with ALTOCOR™ (lovastatin extended-release tablets) secondary causes for hypercholesterolemia (e.g. poorly controlled diabetes mellitus hypothyroidism nephrotic syndrome dysproteinemias obstructive liver disease other drug therapy alcoholism) should be excluded and a lipid profile performed to measure Total-C HDL-C and TG. За пациенти с TG по -малко от 400 mg/dl ( <4.5 mmol/L) Ldl-C can be estimated using the following equation:

LDL-C = Total-C-[0.2 × (TG) HDL-C]

За нивата на TG> 400 mg/dl (> 4,5 mmol/l) това уравнение е по-малко точно и концентрациите на LDL-C трябва да се определят чрез ултрацентрифугиране. При хипертриглицеридемични пациенти LDL-C може да бъде нисък или нормален, въпреки повишеното общо С. В такива случаи altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) не е посочен.

Странични ефекти на Maxalt 10 mg

Националните насоки за лечение на национална програма за образование на холестерола (NCEP) са обобщени по -долу:

Таблица V: Насоки за лечение на NCEP: Цели и съкращения на LDL-C за терапевтични промени в начина на живот и лекарствена терапия в различни рискови категории

След постигането на целта LDL-C, ако TG все още е ≥ 200 mg/dl non-HDL-C (Total-C Minus HDL-C), се превръща в вторична цел на терапията. Целите на не-HDL-C са определени с 30 mg/dl по-високи от целите на LDL-C за всяка категория на риска.

По време на хоспитализацията за остра коронарно събитие може да бъде разгледано за започване на лекарствена терапия при изписване, ако LDL-C е> 130 mg/dl (виж Насоки за NCEP по -горе ).

Тъй като целта на лечението е да се понижи LDL-C, NCEP препоръчва нивата на LDL-C да се използват за иницииране и оценка на реакцията на лечението. Само ако нивата на LDL-C не са налични, трябва да се използва Total-C за наблюдение на терапията.

Although ALTOCOR™ (lovastatin extended-release tablets) may be useful to reduce elevated LDL-C levels in patients with combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia where hypercholesterolemia is the major abnormality (Type IIb hyperlipoproteinemia) it has not been studied in conditions where the major abnormality is elevation of chylomicrons VLDL or IDL (т.е. хиперлипопротеинемия типове I III IV или V). [Вижте Таблица ние ]

Таблица ние: Classification of Hyperlipoproteinemias

Дозировка за Altocor

Пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване на холестерола, преди да получи Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) и трябва да продължи на тази диета по време на лечение с таблетки Altocor ™ (Lovastatin удължено освобождаване) (виж Насоки за лечение на NCEP за подробности относно диетичната терапия ).

Обичайната препоръчителна начална доза е 20 40 или 60 mg веднъж на ден, дадена вечер преди лягане. Препоръчителният диапазон на дозиране е 10-60 mg/ден в единични дози. Дозите трябва да бъдат индивидуализирани според препоръчителната цел на терапията (виж Насоки за NCEP и Клинична фармакология ). A starting dose of 10 mg may be considered for patients requiring smaller reductions. Adjustments should be made at intervals of 4 weeks or more.

Нивата на холестерола трябва да се наблюдават периодично и трябва да се обмисли намаляване на дозата на Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване), ако нивата на холестерола падат значително под целевия диапазон.

Доза in Patients Taking Cyclosporin

При пациенти, приемащи циклоспорин едновременно с Altocor ™ (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ) Терапията трябва да започне с 10 mg таблетки Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) и не трябва да надвишава 20 mg/ден.

Доза in Patients Taking Amiodarone or Verapamil

При пациенти, приемащи амиодарон или верапамил едновременно с altocortM, дозата не трябва да надвишава 40 mg/ден (виж Предупреждения Mypoathy/rhabdomyolysis и Предпазни мерки: Лекарствени взаимодействия Други лекарствени взаимодействия ).

Съпътстваща терапия за понижаване на липидите

Обикновено трябва да се избягва използването на Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) с фибрати или ниацин. Въпреки това, ако Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) се използва в комбинация с Gemfibrozil други фибрати или дози за понижаване на липидите (≥ 1 g/ден) на ниацин, дозата на Altocor ™ не трябва да надвишава 20 mg (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и Предпазни мерки: Лекарствени взаимодействия ).

Доза in Patients with Бъбречна недостатъчност

При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <30 mL/min) dosage increases above 20 mg/day should be carefully considered и if deemed necessary implemented cautiously (see Клинична фармакология и Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Колко се доставя

Altocor ™ (Lovastatin) таблетки с удължено освобождаване се доставят като таблетки с кръгла изпъкналост, съдържащи 10 mg 20 mg 40 mg и 60 mg ловастатин.

NDC 62022-760-30: 10 mg Таблетки с тъмен оранжев цвят с удължено освобождаване, отпечатани с лого на ANDRX и 10 на едната страна бутилки от 30.

NDC 62022-770-30: 20 mg Таблетки с оранжев цвят с удължено освобождаване, отпечатани с лого на AndRx и 20 на едната страна бутилки от 30.

NDC 62022-780-30: 40 mg Таблетки с удължено освобождаване на праскова, отпечатани с лого на ANDRX и 40 на едната странична бутилки от 30.

NDC 62022-781-30: 60 mg Таблетки с оцветена от праскова с удължено освобождаване, отпечатани с логото на ANDRX и 60 на едната странична бутилки от 30.

Съхранение

Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 °- 25 ° C (68 °- 77 ° F) Избягвайте прекомерната топлина и влажност.

Разпределено от: Andrx Laboratories Inc. Weston Florida 33331. Rev. Date: 7/03.

Странични ефекти for Altocor

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване)

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) Клинични изследвания

В клиничните проучвания с таблетки Altocor ™ (Lovastatin с удължено освобождаване) нежеланите реакции обикновено са леки и преходни. В контролирани проучвания с 467 пациенти, които са получили Altocor ™ (Lovastatin таблетки с удължено освобождаване) <3% of patients were discontinued due to adverse experiences attributable to Altocor (lovastatin таблетки с удължено освобождаване) ™ . This was similar to the discontinuation rate in the placebo и lovastatin immediate-release treatment groups. Pooled results from clinical studies with Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) show that the most frequently reported adverse reactions in the Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) group were инфекция главоболие и accidental injury. Similar incidences of these adverse reactions were seen in the lovastatin и placebo groups. The most frequent adverse events thought to be related to Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) were гадене коремна болка Безсъние dyspepsia главоболие asthenia и myalgia. In controlled trials (e.g. vs. placebo и vs. lovastatin immediate-release) clinical adverse experiences reported as ≥ 5% in any treatment group are shown in Таблица ниеI отдолу.

Таблица ниеI: Pooled Controlled Studies TESS by Телесна система и Костарт Термин Most Common ( ≥ 5% in Any Group)

Lovastatin незабавно освобождаване

Lovastatin незабавно освобождаване Phase III Клинични изследвания

Във фаза III контролирани клинични проучвания, включващи 613 пациенти, лекувани с ловастатин незабавно освобождаване, профилът на неблагоприятния опит беше подобен на този, показан по-долу за 8245-пациентското проучване на Excel [виж Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel) ]. Забелязани са постоянни увеличения на серумните трансаминази (виж Предупреждения Чернодробна дисфункция ). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 %. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel)

Lovastatin незабавно освобождаване е сравнен с плацебо при 8245 пациенти с хиперхолестеролемия [Total-C 240-300 mg/dL (6.2-7.8 mmol/L)] в рандомизираното двойно сляпо паралелно 48-седмично EXCEL проучване. Клиничните неблагоприятни преживявания, отчетени като вероятно вероятно или определено свързани с лекарства в ≥ 1% във всяка лечебна група, са показани в таблицата по-долу. Защото никакво събитие не беше честотата на лекарството и плацебо статистически разликата.

Таблица ниеII: Clinical Adverse Events Reported as Possibly Probably or Definitely Лекарство-Related in ≥ 1% in Any Лечение Group in the EXCEL Study

Други клинични неблагоприятни преживявания, отчетени като вероятно вероятно или определено свързани с лекарството при 0,5% до 1,0% от пациентите във всяка група, лекувана с лекарства, са изброени по-долу. Във всички тези случаи честотата на лекарството и плацебо не се различава статистически. Тяло като цяло: Болки в гърдите; Стомашно -чревен: киселинно регургитация на сухота в устата на сухото уста; Мускулно -скелетна: Болка на краката Болка на рамото артралгия; Нервен System/Psychiatric: Безсъние paresthesia; Кожа: Алопеция, сърбеж; Специални сетива: дразнене на очите.

В проучването на Excel (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) 4,6% от пациентите, лекувани до 48 седмици, са били прекратени поради клинични или лабораторни неблагоприятни преживявания, които са оценени от изследователя като вероятно вероятно или определено свързани с терапията с ловастатин незабавно освобождаване. Стойността за плацебо групата е 2,5%.

Изследване за превенция на военновъздушните сили/Тексас Коронарна атеросклероза (AFCAPS/TEXCAP)

В Afcaps/Texcaps (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) Включване на 6605 участници, лекувани с 20-40 mg/ден на Lovastatin с незабавно освобождаване (n = 3304) или плацебо (n = 3301) Профилът на безопасността и поносимостта на групата, лекувана с ловастатин, незабавно освобождаване е сравнима с тази на групата, третирана с плацебо по време на медиана от 5,1 години на проследяване. Неблагоприятните преживявания, отчетени в

AFCAPS/TEXCAP бяха подобни на тези, отчетени в Excel [виж Нежелани реакции Разширени клинични оценки на изследването на Lovastatin (Excel) ].

Съпътстваща терапия

В контролирани клинични проучвания, при които Ловастатин незабавно освобождаване се прилага едновременно с холестирамин, не са наблюдавани нежелани реакции, характерни за това съпътстващо лечение. Нежеланите реакции, които са настъпили, са ограничени до тези, докладвани по -рано с ловастатин или холестирамин. Други липидни понижаващи агенти не се прилагат едновременно с ловастатин по време на контролирани клинични проучвания. Предварителните данни предполагат, че добавянето на Gemfibrozil към терапията с Lovastatin не е свързано с по-голямо намаляване на LDL-C, отколкото това, постигнато само с Lovastatin. В неконтролирани клинични проучвания повечето от пациентите, които са развили миопатия, получават съпътстваща терапия с циклоспоринова гемофиброзил или ниацин (никотинова киселина) (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза )

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Скелет: Мускулни крампи Миалгия Миопатия Рабдомиолиза артралгии.

Неврологичен: Дисфункция на определени черепни нерви (включително промяна на увреждане на вкуса на екстра-окулярно движение лицева пареза) Тремор замаяност Световна памет Парестезия Периферна невропатия Периферна нерв Психически смущения Тревожност Депресия на безсъние.

Реакции на свръхчувствителност: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis angioedema lupus erythematous-like syndrome polymyalgia rheumatica dermatomyositis vasculitis purpura thrombocytopenia leukopenia hemolytic anemia positive ANA ESR increase eosinophilia arthritis arthralgia urticaria Астения фоточувствителна треска втрисане на промиване на неразположение диспнея токсична епидермална некролиза еритема мултиформа, включително синдром на Стивънс-Джонсън.

Стомашно -чревен: Хепатит на панкреатит, включително хроничен активен хепатит холестатична жълтеница промяна в мастната промяна в черния дроб; и рядко цироза фулминантна чернодробна некроза и хепатом; Анорексия повръщане.

Кожа: Alopecia pruritus. Съобщава се за различни промени в кожата (напр. Възли за обезцветяване на сухота на кожата/лигавичните мембрани в косата/ноктите).

Репродуктивна: Гинекомастична загуба на еректилна дисфункция на либидото.

Око: Прогресия на катаракта (непрозрачност на лещата) Офталмоплегия.

Лабораторни аномалии: Повишена трансаминази алкална фосфатаза Y-глутамил транспептидаза и билирубин; Аномалии на функцията на щитовидната жлеза.

Лекарствени взаимодействия for Altocor

Изследванията за взаимодействие с лекарства не са проведени с Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване). Видовете честоти и големината на лекарствените взаимодействия, които могат да се срещнат, когато Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) се прилага с други лекарства, може да се различава от лекарствените взаимодействия, срещани с формулирането с незабавно освобождаване на Lovastatin. В допълнение, тъй като експозицията на лекарства с Altocor ™ 60 mg е по-голяма от тази с Lovastatin с незабавно освобождаване 80 mg (максимална препоръчителна доза) тежестта и величината на лекарствените взаимодействия, които могат да се срещнат с Altocor ™ (Lovastatin удължени таблетки) 60 mg не са известни. Ето защо се препоръчва следните предпазни мерки и препоръки за съпътстващото администриране на Lovastatin незабавно освобождаване с други лекарства да се тълкуват с повишено внимание и мониторингът на фармакологичните ефекти на Altocor ™ (Lovastatin удължено освобождаване) и/или други едновременно прилагани лекарства (Lovastatin удължено освобождаване) и/или други прилагани лекарства, прилагани на лекарства.

CYP3A4 Взаимодействия

Lovastatin се метаболизира от CYP3 A4, но няма инхибиторна активност на CYP3A4; Следователно не се очаква да повлияе на плазмените концентрации на други лекарства, метаболизирани от CYP3A4. Мощните инхибитори на CYP3A4 (по -долу) увеличават риска от миопатия чрез намаляване на елиминирането на ловастатин. Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и Клинична фармакология Фармакокинетика.
Итраконазол
Кетоконазол
Еритромицин
Кларитромицин
ХИВ протеазни инхибитори
Нефазодон
Циклоспорин
Големи количества сок от грейпфрут (> 1 кварт дневно)

Взаимодействия с лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават сами

Рискът от миопатия също се увеличава от следните лекарства, понижаващи липидите, които не са мощни инхибитори на CYP3A4, но които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно.

Виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза.
Gemfibrozil
Други фибрати
Ниацин (никотинова киселина) (≥ 1 g/ден)

Други лекарствени взаимодействия

Амиодарон или верапамил: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Coumarin антикоагуланти: В малко клинично изпитване, при което ловастатинът е прилаган на пациенти с лечение на варфарин, не е открит ефект върху времето на протромбин. Въпреки това е установено, че друг HMG-COA редуктазен инхибитор води до по-малко от две секунди увеличение на протромбиновото време при здрави доброволци, получаващи ниски дози варфарин. Също така се съобщава за кървене и/или засилено време на протромбин при няколко пациенти, приемащи антикоагуланти на кумарин едновременно с ловастатин. Препоръчва се при пациенти, приемащи антикоагуланти, протромбиново време се определя преди започване на ловастатин и достатъчно често по време на ранна терапия, за да се гарантира, че не се появява значителна промяна на протромбиновото време. След като е документирано стабилно протромбиново време на протромбин, може да се наблюдава на интервалите, които обикновено се препоръчват за пациенти на антикоагуланти на кумарин. Ако дозата на ловастатин е променена, същата процедура трябва да се повтори. Терапията на Lovastatin не е свързана с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Антипирин: Ловастатин няма ефект върху фармакокинетиката на антипирина или неговите метаболити. Въпреки това, тъй като ловастатинът се метаболизира от цитохром Р450 изоформа 3A4, това не изключва взаимодействие с други лекарства, метаболизирани от същата изоформа (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).

Пропранолол: При нормалните доброволци не е имало клинично значимо фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие със съпътстващо приложение на единични дози ловастатин и пропранолол.

Дигоксин: При пациенти с хиперхолестеролемия, съпътстващо приложение на ловастатин и дигоксин, доведе до ефект върху плазмените концентрации на дигоксин.

Устни хипогликемични агенти: Във фармакокинетични изследвания на ловастатин незабавно освобождаване при хиперхолестеролемични пациенти с диабет, зависими от неинсулин Клинична фармакология Клинични изследвания ).

Ендокринна функция

HMG-CoA reductase inhibitors interfere with cholesterol synthesis and as such might theoretically blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Results of clinical trials with drugs in this class have been inconsistent with regard to drug effects on basal and reserve steroid levels. However clinical studies have shown that lovastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and does not reduce basal plasma testosterone concentration. Another HMG-CoA reductase inhibitor has been shown to reduce the plasma testosterone response to HCG. In the same study the mean testosterone response to HCG was slightly but not significantly reduced after treatment with lovastatin 40 mg daily for 16 weeks in 21 men. The effects of HMG-CoA reductase inhibitors on male fertility have not been studied in adequate numbers of male patients. The effects if any on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Patients treated with lovastatin who develop clinical evidence of endocrine dysfunction should be evaluated appropriately. Caution should also be exercised if an HMG-CoA reductase inhibitor or other agent used to lower cholesterol levels is administered to patients also receiving other drugs (e.g. ketoconazole spironolactone cimetidine) that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones.

Токсичност на ЦНС

Lovastatin произвежда дегенерация на оптичния нерв (дегенерация на валерианците на ретиногеникулатни влакна) при клинично нормални кучета по дозозависим начин, започваща от 60 mg/kg/ден, доза, която произвежда средни нива на плазмени лекарства, около 30 пъти по-високо от средното ниво на лекарството при смивки, приемащи най-високата препоръчителна доза (изменена от общо ензим, инхибиторна активност). Вестибилокохлеарната валерианска дегенерация и ретиналната ганглийна клетъчна хроматолиза също се наблюдават при кучета, лекувани в продължение на 14 седмици при доза 180 mg/kg/ден А, което води до средно ниво на плазмено лекарство (CMAX), подобно на това, наблюдавано с 60 mg/kg/дневна доза.

CNS vascular lesions characterized by perivascular hemorrhage and edema mononuclear cell infiltration of perivascular spaces perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with lovastatin at a dose of 180 mg/kg/day a dose which produced plasma drug levels (Cmax) which were about 30 times higher than the mean values ​​in humans taking 80 mg/ден.

Similar optic nerve and CNS vascular lesions have been observed with other drugs of this class. Cataracts were seen in dogs treated for 11 and 28 weeks at 180 mg/kg/day and 1 year at 60 mg/kg/day.

Предупреждения for Altocor

Миопатия/рабдомиолиза

Ловастатин като други инхибитори на HMG-CoA редуктаза от време на време причинява миопатия, проявена като нежност на мускулната болка или слабост с креатин киназа (CK) над 10x горната граница на нормалната (ULN). Миопатията понякога придобива формата на рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност, вторична спрямо миоглобинурия и са настъпили редки жертви. Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата.

• Рискът от миопатия/рабдомиолиза се увеличава чрез съпътстваща употреба на ловастатин със следното:

Мощни инхибитори на CYP3A4: Циклоспорин итраконазол кетоконазол еритромицин кларитромицин ХИВ протеазни инхибитори Нефазодон или големи количества сок от грейпфрут (> 1 кварт дневно) особено с по -високи дози ловастатин (Вижте по -долу; Клинична фармакология Фармакокинетика; ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия CYP3A4 Взаимодействия ).

Лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават самостоятелно: Gemfibrozil други фибрати или дози за понижаване на липидите (≥ 1 g/ден) на ниацин, особено с по-високи дози ловастатин (Вижте по -долу; Клинична фармакология Фармакокинетика; ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия Взаимодействия с лекарства, понижаващи липидите, които могат да причинят миопатия, когато се дават сами ).

Други лекарства: The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when either amiodarone or verapamil is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class (see Предпазни мерки: Лекарствени взаимодействия Други лекарствени взаимодействия ).

• Рискът от миопатия/рабдомиолиза е свързан с дозата. В клинично проучване (Excel), в което пациентите са внимателно наблюдавани и някои взаимодействащи лекарства са изключени, има един случай на миопатия сред 4933 пациенти, рандомизирани на ловастатин 20-40 mg дневно в продължение на 48 седмици и 4 сред 1649 пациенти, рандомизирани на 80 mg дневно.

Следователно:

1. Използването на ловастатин едновременно с итраконазол кетоконазол еритромицин кларитромицин ХИВ протеазни инхибитори нефазодон или големи количества сок от грейпфрут (> 1 кварт дневно) трябва да се избягва. Ако лечението с итраконазол кетоконазол еритромицин или кларитромицин е неизбежна терапия с ловастатин, трябва да бъде суспендирано по време на лечението. Едновременната употреба с други лекарства, обозначени като мощен инхибиторен ефект върху CYP3A4 при терапевтични дози, трябва да се избягва, освен ако ползите от комбинираната терапия надвишават повишения риск.
2. Дозата на ловастатин не трябва да надвишава 20 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстващи лекарства с циклоспоринови гемфиброзил други фибрати или дози за понижаване на липидите (≥ 1 g/ден) ниацин. Комбинираната употреба на ловастатин с фибрати или ниацин трябва да се избягва, освен ако ползата от по -нататъшно изменение на нивата на липидите вероятно ще надвиши повишения риск от тази комбинация от лекарства. Добавянето на тези лекарства към ловастатин обикновено осигурява малко допълнително намаляване на LDL-C, но може да се получи допълнителни намаления на TG и допълнително увеличение на HDL-C.
3. Дозата на ловастатин не трябва да надвишава 40 mg дневно при пациенти, получаващи съпътстващи лекарства с амиодарон или верапамил. Комбинираната употреба на ловастатин при дози, по -високи от 40 mg дневно с амиодарон или верапамил, трябва да се избягва, освен ако клиничната полза вероятно ще надвиши повишения риск от миопатия.
4. Всички пациенти, които започват терапия с ловастатин или чиято доза ловастатин се увеличават, трябва да бъдат посъветвани за риска от миопатия и да се съобщават незабавно всяка необяснима мускулна болка нежност или слабост. Терапията на Lovastatin трябва да бъде прекратена незабавно, ако се диагностицира или се подозира миопатия. Наличието на тези симптоми и/или ниво на CK> 10 пъти по -голямо от ULN показва миопатия. В повечето случаи, когато пациентите са били преустановени незабавно от симптомите на мускулите на лечението и СК се увеличава, разрешено. Периодичните определения на CK могат да се вземат предвид при пациенти, които започват терапия с ловастатин или чиято доза се увеличава, но няма увереност, че такъв мониторинг ще предотврати миопатията.
5. Много от пациентите, които са развили рабдомиолиза на терапията с ловастатин, са имали сложни медицински истории, включително бъбречна недостатъчност, обикновено вследствие на дългогодишен захарен диабет. Такива пациенти заслужават по -внимателно наблюдение. Терапията с Lovastatin трябва да бъде спряна временно няколко дни преди избирателната основна операция и когато всяко голямо медицинско или хирургично състояние се суперира.

Чернодробна дисфункция

Устойчивите увеличения (до повече от 3 пъти горната граница на нормалното) в серумните трансаминази се наблюдава при 1,9% от възрастните пациенти, които са получили ловастатин поне една година в ранни клинични изпитвания (виж Нежелани реакции ). Когато лекарството е прекъснато или прекратено при тези пациенти, нивата на трансаминаза обикновено падат бавно до нивата на предварителна обработка. Увеличенията обикновено се появяват 3 до 12 месеца след началото на терапията с ловастатин и не са свързани с жълтеница или други клинични признаци или симптоми. Няма данни за свръхчувствителност.

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване)

При контролирани клинични изпитвания (467 пациенти, лекувани с Altocor ™ и 329 пациенти, лекувани с ловастатин незабавно освобождаване) не са наблюдавани значими разлики в повишаването на трансаминазата между двете лечения.

Lovastatin незабавно освобождаване

В проучването на Excel (виж Клинична фармакология Клинични изследвания ) Честотата на постоянното увеличение на серумните трансаминази за 48 седмици е 0,1% за плацебо 0,1% при 20 mg/ден 0,9% при 40 mg/ден и 1,5% при 80 mg/ден при пациенти на ловастатин. Въпреки това при опит след пускане на пазара с ловастатин симптоматично чернодробно заболяване на Lovastatin се съобщава рядко при всички дози (виж Нежелани реакции )

In AFCAPS/TexCAPS the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal) over a median of 5.1 years of follow-up was not significantly different between the lovastatin immediate-release and placebo groups

[18 (NULL,6%) срещу 11 (NULL,3%)]. Началната доза на Ловастатин незабавно освобождаване е 20 mg/ден; 50%от участниците, лекувани с незабавно освобождаване на Lovastatin, са титрирани до 40 mg/ден на 18-та седмица. От 18-те участници на Lovastatin с незабавно освобождаване с последователни повишения на ALT или AST 11 (NULL,7%) възвишения са настъпили при участници, като са настъпили 20 mg/ден, докато 7 (NULL,4%) възвишения са възникнали в участници, титрирани до 20 mg/ден, докато 7 (NULL,4%) възвишения са възникнали в участници, титрирани до 20 mg/ден, докато 7 (NULL,4%) възвишения са възникнали в участниците, титрирани до 20 mg/ден, докато 7 (NULL,4%) възвишения са възникнали в участниците, титрирани до 20 mg/ден. Повишените трансаминази доведоха до прекратяване на 6 (NULL,2%) участници от терапията в групата за незабавно освобождаване на Lovastatin (n = 3304) и 4 (NULL,1%) в групата на плацебо (n = 3301).

Препоръчва се тестовете за чернодробна функция да се извършват преди започване на лечение на 6 и 12 седмици след започване на терапия или повишаване на дозата и периодично след това (например полугодишно).

Пациентите, които развиват повишени нива на трансаминаза, трябва да се наблюдават с втора оценка на чернодробната функция, за да се потвърди находката и след това да се следват с чести тестове за чернодробна функция, докато аномалията (IES) не се върне към нормалното. Ако се препоръчва увеличаване на AST или ALT от три пъти горната граница на нормалното или по-голямото оттегляне на терапията с Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване).

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат минала анамнеза за чернодробно заболяване. Активното чернодробно заболяване или необяснимата повишаване на трансаминазата са противопоказания за използването на Altocor ™ (Lovastatin таблетки с удължено освобождаване).

Както при други липидни понижаващи агенти, умерени (по-малко от три пъти по-голяма от горната граница на нормалното) повишаване на серумните трансаминази след терапия с ловастатин (виж Нежелани реакции ). These changes appeared soon after initiation of therapy with lovastatin were often transient were not accompanied by any symptoms и interruption of treatment was not required.

Предпазни мерки for Altocor

Общи

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) may elevate creatine phosphokinase и transaminase levels (see Предупреждения и Нежелани реакции ). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with Altocor ™.

Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

Установено е, че Lovastatin незабавно освобождаване е по-малко ефективна при пациенти с рядката хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, вероятно защото тези пациенти нямат функционални LDL рецептори. Изглежда, че Lovastatin е по-вероятно да повиши серумните трансаминази (виж Нежелани реакции ) при тези хомозиготни пациенти.

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В 21-месечно карциногенно проучване при мишки с ловастатин незабавно освобождаване се наблюдава статистически значимо увеличение на честотата на хепатоцелуларните карциноми и аденоми както при мъже, така и при жени при 500 mg/kg/ден. Тази доза произвежда обща експозиция на плазмено лекарство 3 до 4 пъти по-голяма от тази на хората, като се получи най-високата препоръчителна доза ловастатин (експозицията на лекарства се измерва като обща инхибиторна активност на HMG-CoA редуктаза при екстрахирана плазма). Увеличаването на тумора не се наблюдава при дози от 20 и 100 mg/kg/ден, които произвеждат експозиции на лекарства от 0,3 до 2 пъти по-голямо от тези на хората при дозата с незабавно освобождаване от 80 mg/ден Lovastatin. Статистически значимо увеличение на белодробните аденоми се наблюдава при женски мишки при приблизително 4 пъти по -голямо от експозицията на лекарства. [Въпреки че мишките са били дадени 300 пъти повече от човешката доза (HD) върху Mg/kg телесно тегло на базата на тегло на основата на общата инхибиторна активност са били само 4 пъти по-високи при мишки, отколкото при хора, дадени 80 mg ловастатин незабавно освобождаване].

Наблюдава се увеличаване на честотата на папилома в нехандуларната лигавица на стомаха на мишки, започващи при експозиции от 1 до 2 пъти по-голямо от тази на хората, дадени на Ловастатин незабавно освобождаване. Жлезистата лигавица не е засегната. Човешкият стомах съдържа само жлезиста лигавица.

В 24-месечно проучване на канцерогенността при плъхове е имало положителна връзка на дозата за хепатоцелуларна канцерогенност при мъжете при излагане на лекарства между 2-7 пъти по-голяма от тази на човешката експозиция при 80 mg/ден ловастатин незабавно освобождаване (дози при плъхове са 5 30 и 180 mg/kg/ден).

Повишената честота на новоизходните новообразувания при плъхове изглежда е отговор, който се наблюдава при други HMG-COA редуктазни инхибитори.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25 100 and 400 mg/kg body weight which resulted in mean serum drug levels approximately 3 15 and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose of lovastatin immediate-release. Liver carcinomas were significantly increased in high-dose females and mid- and high-dose males with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high-dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high-dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

Не са наблюдавани доказателства за мутагенност при незабавно освобождаване на Lovastatin в микробен мутагенски тест, използвайки мутантни щамове на Salmonella typhimurium със или без метаболитно активиране на черния дроб на плъх или мишка. Освен това в in vitro Тест за елуиране на алкална елуиране, използвайки хепатоцити на плъх или мишка, V-79 Мутационно изследване на клетката на бозайници An in vitro изследване на хромозомната аберация в CHO клетки или an напразно Хромозомен аберационен анализ в костен мозък на мишката.

Drug-related testicular atrophy decreased spermatogenesis spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day with lovastatin immediate-release. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However in studies with a similar drug in this class there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Бременност

Бременност Category X

Виж Противопоказания .

Безопасността при бременни жени не е установена. Доказано е, че Lovastatin незабавно освобождаване произвежда скелетни малформации при плазмени нива 40 пъти по-голямо от човешката експозиция (за миши плод) и 80 пъти по-голяма от човешката експозиция (за плода на плъхове) въз основа на mg/m ² Повърхностната площ (дозите са 800 mg/kg/ден). Не се наблюдават промени, предизвикани от лекарства, при нито един вид при множество 8 пъти (плъх) или 4 пъти (мишка) въз основа на повърхността. Не са забелязани доказателства за малформации при зайци при експозиции до 3 пъти по-голямо от човешката експозиция (доза от 15 mg/kg/ден най-висока поносима доза на ловастатин незабавно освобождаване).

Редки съобщения за вродени аномалии са получени след вътрематочно излагане на HMG-COA редуктаза инхибитори. В преглед ² От приблизително 100 проспективно следват бременности при жени, изложени на ловастатин незабавно освобождаване или друг структурно свързан HMG-COA редуктаза инхибитор, случаите на вродени аномалии спонтанни аборти и смърт на плода/мъртвородени не надвишават това, което би се очаквало при общото население. Броят на случаите е адекватен само за изключване на увеличение от 3 до 4 пъти в вродените аномалии спрямо честотата на фона. При 89% от проспективно проследяваното лечение на лекарството е започнато преди бременността и е прекратено в някакъв момент през първия триместър, когато е идентифицирана бременността. Тъй като безопасността при бременни жени не е установена и няма очевидна полза от терапията с Altocor ™ по време на бременност (виж Противопоказания ) Лечението трябва незабавно да бъде прекратено веднага след признаването на бременността. Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) трябва да се прилага на жени с потенциал за носене на деца само когато такива пациенти са малко вероятно да заченат и да бъдат информирани за потенциалната опасност.

Кърмещи майки

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants women taking ALTOCOR™ should not nurse their infants (see Противопоказания )

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени. Тъй като педиатричните пациенти няма вероятност да се възползват от намаляване на холестерола за поне десетилетие и защото опитът с това лекарство е ограничен (няма проучвания при лица под 20-годишна възраст) лечение на педиатрични пациенти с Altocor ™ (Lovastatin удължено освобождаване на таблетки) не се препоръчва в този момент.

Гериатрична употреба

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване)

От 467 пациенти, които са получили Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) в контролирани клинични проучвания 18% са 65 години и повече. От 297 пациенти, които са получили Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) в неконтролирани клинични проучвания 22% са 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в ефективността или безопасността между тези пациенти и по -млади пациенти и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговора между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена.

Lovastatin незабавно освобождаване

При фармакокинетични проучвания с ловастатин незабавно освобождаване средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза е приблизително с приблизително 45% по-високо при възрастни пациенти на възраст между 70-78 години в сравнение с пациенти на възраст между 18-30 години; Въпреки това опитът на клиничното проучване при възрастни хора показва, че не е необходима корекция на дозата въз основа на тази фармакокинетична разлика, свързана с възрастта В двете големи клинични проучвания, проведени с ловастатин незабавно освобождаване (Excel и AFCAP/Texcaps) 21% (3094/14850) от пациентите са на възраст ≥ 65 години. Ефективността на понижаването на липидите с ловастатин е била поне толкова голяма при пациенти в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти и няма общи разлики в безопасността в рамките на дозата от 20 до 80 mg (виж Клинична фармакология )

ЛИТЕРАТУРА

2. Manson J. M. Freyssinges C Ducrocq M.B. Stephenson W.P. Пощенски надзор на експозицията на ловастатин и симвастатин по време на бременност. Репродуктивна токсикология. 19 (6): 439-446. 1996.

Странични ефекти на левотироксин 25 mg

Информация за предозиране за altocor

След перорално приложение на ловастатин незабавно освобождаване на мишки, наблюдаваната средна смъртоносна доза е> 15 g/m ² .

Петима здрави човешки доброволци са получили до 200 mg ловастатин като единична доза без клинично значими неблагоприятни преживявания. Съобщава се за няколко случая на случайно предозиране с ловастатин; Нито един пациент не е имал специфични симптоми и всички пациенти са се възстановили без последствия. Максималната доза е 5 g - 6 g.

Докато не се получи допълнителен опит, не може да се препоръча специфично лечение на предозиране с Altocor ™.

Понастоящем диализируемостта на ловастатин и неговите метаболити при човека не е известна.

Противопоказания за Altocor

Свръхчувствителност към всеки компонент от това лекарство. Активно чернодробно заболяване или необясними персистиращи повишения на серумните трансаминази (виж Предупреждения ).

Бременност и Lactation

Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на лекарствата за понижаване на липидите по време на бременност трябва да има малко влияние върху резултата от дългосрочната терапия на първичната хиперхолестеролемия. Освен това холестеролът и други продукти от пътя на биосинтезата на холестерола са основни компоненти за развитие на плода, включително синтез на стероиди и клетъчни мембрани. Поради способността на инхибиторите на HMG-COA редуктаза като Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) за намаляване на синтеза на холестерол и евентуално други продукти от пътя на биосинтеза на холестерола) по време на таблетките за удължен пулси (Lovastatin удължени таблети с освобождаване). Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) should be administered to women of childbearing age only when such patients are highly unlikely to conceive. Ако пациентът забременее, докато приема това лекарство altocor ™ (таблетки за удължено освобождаване на Lovastatin) трябва да бъде прекратен незабавно и пациентът трябва да бъде представен за потенциалната опасност за плода (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Бременност ).

Клинична фармакология for Altocor

Механизъм на действие

Lovastatin е лактон, който е лесно хидролизиран напразно Към съответния β-хидроксиацид мощен инхибитор на HMG-COA редуктаза ензима, който катализира превръщането на HMG-COA в мевалонат. Преобразуването на HMG-COA в мевалонат е ранен етап в биосинтетичния път за холестерол.

Участието на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C) в атерогенезата е добре документирано в клинични и патологични изследвания, както и в много експерименти с животни. Епидемиологичните и клиничните проучвания установяват, че високите нива на LDL-C и нивата на липопротеин с ниска плътност (HDL-C) са свързани с коронарната болест на сърцето. Въпреки това рискът от развитие на коронарна болест на сърцето е непрекъснат и степенуван в обхвата на нивата на холестерола и се срещат много коронарни събития при пациенти с общ холестерол (Total-C) и LDL-C нива в долния край на този диапазон.

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) has been shown to reduce Ldl-C и Total-C. Across all doses studied treatment with Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) has been shown to result in variable reductions in triglycerides (Tg) и variable increases in HDL-C (see Таблица III при клинични проучвания ).

Показано е, че таблетките за незабавно освобождаване Lovastatin намаляват както нормалните, така и повишените концентрации на LDL-C. LDL се образува от липопротеин с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизира предимно от LDL рецептора с висок афинитет. Механизмът на понижаващия LDL ефект на ловастатин незабавно освобождаване може да включва както намаляване на концентрацията на VLDL-C, така и индуцирането на LDL рецептора, което води до намалено производство и/или повишен катаболизъм на LDL-C. Аполипопротеин В (APO B) също пада значително по време на лечението с ловастатин незабавно освобождаване. Тъй като всяка LDL частица съдържа една молекула на Apo B и тъй като в други липопротеини се намира Little Apo B, това силно подсказва, че Lovastatin незабавно освобождаване не причинява просто холестерол да бъде загубен от LDL, но също така намалява концентрацията на циркулиращи LDL частици. В допълнение Lovastatin незабавното освобождаване може да доведе до увеличаване на променливата величина в HDL-C и скромно намалява VLDL-C и плазмата TG (виж Таблица IV при клинични изследвания ). The independent effect of raising HDL or lowering Tg on the risk of coronary и cardiovascular morbidity и mortality has not been determined. The effects of lovastatin immediate-release on lipoprotein (a) [Lp(a)] fibrinogen и certain other independent biochemical risk markers for coronary heart disease are unknown.

Ловастатин, както и някои от неговите метаболити са фармакологично активни при хората. Черният дроб е основното място на действие и основното място на синтеза на холестерол и LDL клирънс (виж Доза и приложение )

Фармакокинетика и метаболизъм на лекарството

Абсорбция

Altocor ™

Появата на Lovastatin в плазмата от таблети с удължено освобождаване на Lovastatin) ™ таблет с удължено освобождаване е по-бавен и по-удължен в сравнение с формулировката за незабавно освобождаване Lovastatin.

Фармакокинетичното проучване, проведено с Altocor ™, включваше измерване на системните концентрации на ловастатин (про-лекарство) Lovastatin киселина (активен лекар) и общи и активни инхибитори на HMG-CoA редуктаза. Фармакокинетичните параметри при 12 хиперхолестеролемични субекти в стабилно състояние след 28 дни лечение, сравняващи Altocor ™ 40 mg с Lovastatin с незабавно освобождаване 40 mg са обобщени в Таблица I.

Таблица I: Altocor ™ срещу Lovastatin незабавно освобождаване (IR) (стационарно фармакокинетични параметри на ден 28)

Средните профили на плазмената концентрация на ловастатин и ловастатинова киселина при пациенти след множество дози Altocor ™ или Lovastatin незабавно освобождаване на 28 ден са показани в Фигура 1.

Фигура 1: Средна (SD) плазмена концентрация-времеви профили на ловастатин и ловастатинова киселина при пациенти с хиперхолестеролемия (n = 12) след 28 дни прилагане на Altocor ™ или Lovastatin незабавно освобождаване

Свойствата с удължено освобождаване на Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) се характеризират с продължителна абсорбираща фаза, която води до по-дълъг TMAX и по-нисък CMAX за ловастатин (пролекарство) и неговата основна метаболитна ловастатинова киселина в сравнение с Lovastatin незабавно освобождаване.

Бионаличността на Lovastatin (Pro-Drug), измерена от AUC _0-24HR е по-голям за Altocor ™ в сравнение с Lovastatin незабавно освобождаване (измерено чрез химичен анализ), докато бионаличността на общите и активни инхибитори на HMG-CoA редуктаза е еквивалентна на ловастатин незабавно освобождаване (измерено чрез ензимен анализ).

С веднъж на ден средните стойности на AUC на активни и общи инхибитори в стабилно състояние са около 1,8 -1,9 пъти повече от тези, които следват една доза. Коефициентът на натрупване на експозиция на ловастатин е 1,5 след множество дневни дози Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) в сравнение с тази на една доза, измерена с помощта на химичен анализ.

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) appears to have dose linearity for doses from 10 mg up to 60 mg per day.

Когато Altocor ™ се прилага след хранене плазмени концентрации на Lovastatin и Lovastatin киселина са около 0,5-0,6 пъти повече от тези, които се намират, когато Altocor ™ (Lovastatin удължено освобождаване на таблетки) се прилага в състояние на гладно, което показва, че храната намалява биоализоличността на Altocor ™ (Lovastatin удължена таблетки). Имаше връзка между бионаличността на Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) и дозирането след хранене. Бионаличността се понижава при следните условия (от по -голяма бионаличност до по -ниска бионаличност) в следния ред: при условия на гладуване за една нощ преди лягане с вечеря и с високо съдържание на мазнини. При многоцентрови рандомизирани паралелни групи пациентите са прилагани 40 mg Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) в три различни времена; Преди закуска след вечеря и преди лягане. Въпреки че няма статистическа разлика в степента на промяна на липидите между трите групи, има числено по-голямо намаляване на LDL-C и TG и увеличаване на HDL-C, когато Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) се прилага преди лягане. Резултатите от това проучване са показани в Таблица II.

Таблица II: Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) 40 mg (най-малко квадратчета средни проценти промени от изходното ниво до крайната точка при 4 седмици лечение*)

В стационарно състояние при хора бионаличността на ловастатин след администрирането на Altocor ™ е 190% в сравнение с незабавното освобождаване на Lovastatin.

Lovastatin незабавно освобождаване

Абсорбция of lovastatin estimated relative to an intravenous reference dose in each of four animal species tested averaged about 30% of an oral dose. Following an oral dose of ¹⁴ C-белязаният ловастатин при човек 10% от дозата се отделя в урина и 83% в изпражненията. Последното представлява абсорбирани еквиваленти на лекарството, екскретирани в жлъчката, както и всяко неспокосно лекарство. При еднократно проучване на дозата при четири пациенти с хиперхолестеролемия беше изчислено, че по -малко от 5% от пероралната доза ловастатин достига до общата циркулация като активни инхибитори.

Разпределение

Ловастатин

Както ловастатин, така и неговият β-хидроксиациден метаболит са силно свързани (> 95%) към човешки плазмени протеини. Проучванията върху животни показват, че Ловастатин пресича кръвните мозъчни и плацентарните бариери.

При проучвания върху животни след перорално дозиране на ловастатин има висока селективност за черния дроб, където той постигна значително по-високи концентрации, отколкото в нецелевите тъкани.

Ловастатин undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. As a consequence of extensive hepatic extraction of lovastatin the availability of drug to the general circulation is low и variable.

Метаболизъм

Метаболизъм studies with Altocor ™ have not been conducted.

Ловастатин

Lovastatin е лактон, който е лесно хидролизиран напразно до съответния β-хидроксиацид мощен инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Инхибирането на HMG-COA редуктаза е основа за анализ във фармакокинетични изследвания на β-хидроксиацидните метаболити (активни инхибитори) и следвайки базовата хидролиза активна плюс латентни инхибитори (общи инхибитори) в плазмата след прилагане на ловастатин.

Основните активни метаболити, присъстващи в човешката плазма, са β-хидроксиацидът на Lovastatin неговото 6'-хидрокси производно и два допълнителни метаболита.

Рискът от миопатия се повишава от високи нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза в плазмата. Мощните инхибитори на CYP3A4 могат да повишат плазмените нива на инхибиторна активност на HMG-COA редуктаза и да увеличат риска от миопатия (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза и Предпазни мерки: Лекарствени взаимодействия ).

Ловастатин is a substrate for CYP3A4 (see Предпазни мерки: Лекарствени взаимодействия ). Grapefruit juice contains one or more components that inhibit CYP3 A4 и can increase the plasma concentrations of drugs metabolized by CYP3A4. In one study ¹ 10 субекти консумираха 200 ml сок от грейпфрут с двойна сила (една консерва замразен концентрат, разредена с една, а не с 3 кутии вода) три пъти дневно в продължение на 2 дни и допълнителна 200 ml сок с двойна сила заедно с и 30 и 90 минути след една доза 80 mg ловастатин на третия ден. Този режим на сок от грейпфрут доведе до средно увеличение на концентрацията на ловастатин и неговия бета-хидроксиациден метаболит (измерена с площта под кривата на концентрация-време) съответно 15 пъти и 5 пъти (измерена с помощта на химически анализ-течна хроматография/тандемна масова спектрометрия). Във второ проучване 15 субекта консумираха една 8 унция чаша с една сила сок от грейпфрут (една кутия замразен концентрат, разредена с 3 кутии вода) със закуска в продължение на 3 последователни дни и една доза 40 mg ловастатин вечерта на третия ден. This regimen of grapefruit juice resulted in a mean increase in the plasma concentration (as measured by the area under the concentration-time curve) of active and total HMG-CoA reductase inhibitory activity [using a validated enzyme inhibition assay different from that used in the first study both before (for active inhibitors) and after (for total inhibitors) base hydrolysis] of 1.34-fold and 1.36-fold respectively and of Lovastatin и неговият β-хидроксиациден метаболит (измерен с помощта на химичен анализ-течна хроматография/тандемна масспектрометрия) съответно 1,94 пъти и 1,57 пъти. Ефектът от количеството сок от грейпфрут между тези, използвани в тези две проучвания върху фармакокинетиката на Lovastatin, не е проучен.

Екскреция

Altocor (lovastatin таблетки с удължено освобождаване) ™

В еднократно проучване с Altocor ™ количествата на ловастатин и ловастатин киселина, екскретирани в урината, са под долната граница на количествено определяне на анализа (1.0 ng/ml), което показва, че незначителна екскреция на Altocor ™ настъпва през бъбреците.

Ловастатин

Ловастатин undergoes extensive first-pass extraction in the liver its primary site of action with subsequent excretion of drug equivalents in the bile.

Каризопродол 350 mg ви качи високо

Специални популации

Гериатричен

Lovastatin незабавно освобождаване

В проучване с Lovastatin незабавно освобождаване, което включва 16 възрастни пациенти на възраст между 70-78 години, които са получили ловастатин незабавно освобождаване 80 mg/ден, средното плазмено ниво на инхибиторна активност на HMG-COA е повишено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти между 18-30 години (виж е повишено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти между 18-30 години (виж е повишено приблизително 45% в сравнение с 18 пациенти на възраст между 18-30 години (виждане ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Гериатрична употреба )

Педиатрична

Фармакокинетичните данни в педиатричната популация не са налични.

Пол

В едно фармакокинетично изследване с една доза с Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) няма статистически значими разлики във фармакокинетичните параметри между мъжете (n = 12) и жените (n = 10), въпреки че експозицията е по-висока при мъжете, отколкото при мъжете.

В клиничните проучвания с Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) няма клинично значима разлика в намаляването на LDL-C между мъжете и жените.

Бъбречна недостатъчност

В проучване на пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс 10-30 ml/min) плазмените концентрации на общите инхибитори след една доза ловастатин са приблизително две пъти по-високи от тези при здрави доброволци.

Хемодиализа

Ефектът на хемодиализата върху плазмените нива на ловастатин и неговите метаболити не са проучени.

Чернодробна недостатъчност

Не са проведени фармакокинетични проучвания с Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Клинични изследвания

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване)

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) has been shown to reduce Total-C Ldl-C и Tg и increase HDL-C in patients with hypercholesterolemia. Near maximal response was observed after four weeks of treatment и the response was maintained with continuation of therapy for up to 6 months.

В 12-седмично многоцентрово плацебо-контролирано проучване с двойно слепи доза-отговор при възрастни мъже и жени на възраст 21 до 70 години с първична хиперхолестеролемия веднъж ежедневно прилагане на Altocor ™ (Lovastatin удължено освобождаване на таблетки) 10 до 60 mg вечерта е сравнено с плацебо. Altocor ™ (Lovastatin таблетки с удължено освобождаване) произвежда намаления, свързани с дозата на LDL-C и Total-C. Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) доведе до средно намаление на TG във всички дози, които варират от приблизително 10% до 25%. Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) произвежда средно увеличение на HDL-C във всички дози, които варират от приблизително 9% до 13%.

Липидите се променят с лечение с таблетки с удължено освобождаване на Altocor ™ (Lovastatin в това проучване от изходното ниво до крайната точка са показани в Таблица III.

Таблица III: Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) срещу плацебо (среден процент промяна от изходното ниво след 12 седмици)*

Обхватът на отговорите на LDL-C е представен графично на следната фигура ( Фигура 2 ):

Фигура 2: Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) vs Плацебо Ldl-C Percent Change from Baseline After 12 Weeks

Разпределението на отговорите на LDL-C е представено графично от кутиите в Фигура 2. Долната линия на кутията представлява 25 -ия перцентил, а горната линия е 75 -ия перцентил. Хоризонталната линия в кутията представлява средната, а сивата зона е 95% доверителен интервал за медианата. Обхватът на отговорите е изобразен от опашките и остатъците.

Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) Long-Term Study

Общо 365 пациенти са били записани в разширение, при което всички пациенти са били прилагани Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) 40 mg или 60 mg веднъж дневно за до 6 месеца лечение. Ефектите на липидите на Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) бяха сравними с наблюдаваното в проучването на дозата-отговор и се поддържат до 6 месеца лечение.

Специални популации

В клинични проучвания с Altocor ™ (таблетки Lovastatin с удължено освобождаване) няма статистически значими разлики в намаляването на LDL-C при по-възрастна популация (≥ 65 години) в сравнение с по-млада популация ( <65 years old). There were also no statistically significant differences in Ldl-C reduction between male и female patients.

Lovastatin незабавно освобождаване

Ловастатин immediate-release has been shown to be effective in reducing Total-C и Ldl-C in heterozygous familial и non-familial forms of primary hypercholesterolemia и in mixed hyperlipidemia. A marked response was seen within 2 weeks и the maximum therapeutic response occurred within 4-6 weeks. The response was maintained during continuation of therapy. Single daily doses given in the evening were more effective than the same dose given in the morning perhaps because cholesterol is synthesized mainly at night.

Ловастатин immediate-release was studied in controlled trials in hypercholesterolemic patients with well-controlled non-insulin dependent diabetes mellitus with normal renal function. The effect of lovastatin immediate-release on lipids и lipoproteins и the safety profile of lovastatin immediate-release were similar to that demonstrated in studies in nondiabetics. Ловастатин immediate-release had no clinically important effect on glycemic control or on the dose requirement of oral hypoglycemic agents.

Разширена клинична оценка на проучването Lovastatin (Excel)

Lovastatin незабавно освобождаване е сравнен с плацебо при 8245 пациенти с хиперхолестеролемия [Total-C 240-300 mg/dL (6.2 mmol/L-7.6 mmol/L) LDL-C> 160 mg/dl (NULL,1 mmol/L)] в рандомизираното двойно-закъснеещо изследване на 48 седмици. Всички промени в измерванията на липидите (виж Таблица IV ) Наблюдавани при пациенти, лекувани с незабавно освобождаване на Lovastatin, са свързани с дозата и значително се различават от плацебо (P ≤ 0,001). Тези резултати се поддържат през цялото проучване.

Таблица IV: Lovastatin с незабавно освобождаване (IR) срещу плацебо (Процентна промяна от изходните стойности - средни стойности между 12 и 48 седмици)

Lovastatin незабавно освобождаване

Изследване за превенция на военновъздушните сили/Тексас Коронарна атеросклероза (AFCAPS/TEXCAP)

The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) a double-blind randomized placebo-controlled primary prevention study demonstrated that treatment with lovastatin immediate-release decreased the rate of acute major coronary events (composite endpoint of myocardial infarction unstable angina and sudden cardiac death) compared with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. Участниците бяха мъже на средна възраст и възрастни хора (на възраст 45-73 години) и жени (на възраст 55-73 г.) без симптоматично сърдечно-съдово заболяване със средно до умерено повишено общо-C и LDL-C под средния HDL-C и които бяха изложени на висок риск въз основа на повишен общо-C/HDL-C. В допълнение към 63% от участниците са имали поне един друг рисков фактор (базова HDL-C <35 mg/dL hypertension family history smoking и diabetes).

AFCAP/Texcaps са записани 6605 участници (5608 мъже 997 жени) въз основа на следните критерии за влизане на липиди: обхват на общия C от 180-264 mg/dl LDL-C обхват от 130-190 mg/dl HDL-C от ≤ 45 mg/dl за мъже и ≤ 47 mg/dl за жени и TG от ≤ 400 mg/dl. Участниците бяха лекувани със стандартна грижа, включително диета и ловастатин незабавно освобождаване 20 mg - 40 mg дневно (n = 3304) или плацебо (n = 3301). Приблизително 50% от участниците, лекувани с ловастатин незабавно освобождаване, се титрират до 40 mg дневно, когато LDL-C остава> 110 mg/dl при началната доза 20 mg.

Ловастатин immediate-release reduced the risk of a first acute major coronary event the primary efficacy endpoint by 37% (lovastatin immediate-release 3.5% placebo 5.5%; p <0.001; Фигура 3 ). A first acute major coronary event was defined as myocardial infarction (54 participants on lovastatin immediate-release 94 on placebo) or unstable angina (54 vs. 80) or sudden cardiac death (8 vs. 9). Furthermore among the secondary endpoints lovastatin immediate-release reduced the risk of unstable angina by 32% (1.8% vs. 2.6%; p=0.023) of myocardial infarction by 40% (1.7% vs. 2.9%; p=0.002) и of undergoing coronary revascularization procedures (e.g. coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty) by 33% (3.2% vs. 4.8%; p=0.001). Trends in risk reduction associated with treatment with lovastatin immediate-release were consistent across men и women smokers и non-smokers hypertensives и non-hypertensives и older и younger participants. Participants with ≥ 2 risk factors had risk reductions (RR) in both acute major coronary events (RR 43%) и coronary revascularization procedures (RR 37%). Because there were too few events among those participants with age as their only risk factor in this study the effect of lovastatin immediate-release on outcomes could not be adequately assessed in this subgroup.

Фигура 3: Acute Основен Coronary Events (Primary Endpoint) Атеросклероза

Атеросклероза

В канадското проучване за интервенция на коронарната атеросклероза (CCAIT) ефектът от терапията с ловастатин върху коронарната атеросклероза се оценява чрез коронарна ангиография при хиперлипидемични пациенти. В тази рандомизирана двойно -сляпо контролирани клинични изпитвания пациентите са лекувани с конвенционални мерки (обикновено диета и 325 mg аспирин всеки друг ден) и или ловастатин 20 mg - 80 mg дневно или плацебо. Ангиограмите се оценяват в началото и на две години чрез компютърна количествена коронарна ангиография (QCA). Lovastatin значително забави прогресията на лезиите, измерени чрез средната промяна на пациент в минимален диаметър на лумена (основната крайна точка) и процентна стеноза и намалява пропорциите на пациентите, категоризирани с прогресия на заболяването (33% срещу 50%) и с нови лезии (16% срещу 32%).

В подобно проектирано изпитване пациентите с наблюдение на атеросклероза (MARS) са лекувани с диета и ловастатин 80 mg дневно или плацебо. Не се наблюдава статистически значима разлика между ловастатин и плацебо за основната крайна точка (средна промяна на пациент в процентна диаметър стеноза на всички лезии) или за повечето вторични QCA крайни точки. Визуалната оценка от ангиографи, които формираха консенсусно мнение за цялостната ангиографска промяна (глобална оценка на промените) също беше вторична крайна точка. С тази крайна точка значително забавяне на заболяването се наблюдава при регресия при 23% от пациентите, лекувани с ловастатин в сравнение с 11% от пациентите с плацебо.

Ефектът на ловастатин върху прогресията на атеросклерозата в коронарните артерии е потвърден от подобни находки в друга васкулатура. В изследването на асимптоматичната прогресия на каротидната артерия (ACAP) ефектът от терапията с ловастатин върху каротидната атеросклероза се оценява чрез ултрасонография на В-режим при хиперлипидемични пациенти с ранни каротидни лезии и без известни коронарни болести на сърцето. В това двойно сляпо контролирано клинично изпитване 919 пациенти са рандомизирани в факторна конструкция 2 x 2 за плацебо ловастатин 10-40 mg дневно и/или варфарин. Ултрасонограмите на каротидните стени бяха използвани за определяне на промяната на пациент от изходното ниво на три години при средна максимална интим-медиална дебелина (IMT) от 12 измерени сегмента. Имаше значителна регресия на каротидните лезии при пациенти, получаващи само ловастатин, в сравнение с тези, които получават само плацебо (P = 0,001). Прогнозната стойност на промените в IMT за инсулт все още не е установена. В групата Lovastatin имаше значително намаляване на броя на пациентите с големи сърдечно-съдови събития спрямо плацебо групата (5 срещу 14) и значително намаляване на смъртността на всички причини (1 срещу 8).

Око

Имаше голямо разпространение на базовите лещовидни непрозрачност в популацията на пациентите, включени в ранните клинични изпитвания с незабавно освобождаване на Lovastatin. По време на тези изпитания появата на нови непрозрачност беше отбелязана както в групите за незабавно освобождаване на Lovastatin, така и в плацебо. Няма клинично значима промяна в зрителната острота при пациентите, които са имали нови непрозрачности, нито е пациент, включително тези с непрозрачност, отбелязани в изходното ниво, преустановено от терапията поради намаляване на зрителната острота.

Тригодишно двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при пациенти с хиперхолестеролемия за оценка на ефекта на незабавното освобождаване на Lovastatin върху човешката леща показа, че няма клинично или статистически значими разлики между незабавното освобождаване на Lovastatin и плацебо групите в областта на честотата или прогресията на светлините на светлините. Няма контролирани клинични данни, оценяващи обектива, налични за лечение след три години.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kantola T et al. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 397-402.

Информация за пациента за altocor

Таблетките Altocor ™ (таблетки с удължено освобождаване на Lovastatin) трябва да бъдат погълнати цели и да не се дъвчат натрошени или изрязани.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за незабавно необяснима мускулна болка нежност или слабост (виж Предупреждения Миопатия/рабдомиолиза ).