Bylvay

Описание за bylvay

Активната съставка в капсули Bylvay (Odevixibat) и Bylvay (Odevixibat) орални пелети и илеал дори acid transporter (IBAT) inhibitor is (2S)-2-{[(2R)-2-(2-{[33-dibutyl-7-(methylsulfanyl)-11-dioxo-5phenyl-2345-tetrahydro-1H-1λ ⁶ 25-бензотиадиазепин-8yl] Oxy} ацетамидо) -2- (4Hydroxyphenyl) ацетично] амино} бутанова киселина, която се формулира като сескихидрат, имащ следната химическа структура:

Молекулярната формула е c ₃₇ H ₄₈ N ₄ O ₈ S ₂ x 1,5 h ₂ O с молекулно тегло 768,0 g/mol (безводен 740,9 g/mol). Odevixibat sesquihydrate е бял до бели твърдо вещество. Неговата разтворимост във водни разтвори зависи от рН и се увеличава с повишено рН.

Bylvay е на разположение за перорално приложение като перорални пелети, съдържащи Odevixibat Sesquihydrate, еквивалентни на 200 MCG или 600 MCG Odevixibat и като капсули, съдържащи Odevixibat Sesquihydrate, еквивалентни на 400 mcg или 1200 mcg от Odevixibat и следващите екстраписи: хипромоз и микрокеристал и по -целулоз.

Черупките на капсулите за пероралните пелети съдържат хипромелозен титанов диоксид и жълто железен оксид.

Черупките на капсулите за капсулите съдържат хипромелозен титанов диоксид с червен железен оксид и жълто железен оксид.

Клиндамицин фосфатен гел USP 1%

Мастилото за отпечатване съдържа ферософерен оксид/черен железен оксид и глазура на шеллак.

Използване за bylvay

Прогресивна фамилна вътрехопатна холестаза (PFIC)

Bylvay е показан за лечение на сърбеж при пациенти на 3 -месечна възраст и повече с PFIC.

Ограничения на употребата

• Bylvay може да не е ефективен в подгрупа от пациенти с PFIC тип 2 със специфични варианти на ABCB11, което води до нефункционално или пълно отсъствие на протеина за износ на жлъчна сол [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Синдром на Алагил (ALGS)

Bylvay е показан за лечение на холестатичен сърбеж при пациенти на 12 -месечна възраст и по -възрастен с ALGS.

Доза за bylvay

Препоръчителна доза за прогресивна фамилна интрахепатална холестаза (PFIC) при пациенти с 3 месеца и по -възрастни

• Препоръчителната доза на Bylvay е 40 mcg/kg, взети устно веднъж дневно сутрин с хранене. Таблица 1 по -долу показва препоръчителната веднъж дневна доза с телесно тегло.
• Ако няма подобрение на сърбежа след 3 месеца, дозата може да се увеличи с 40 mcg/kg стъпки до 120 mcg/kg веднъж дневно да не надвишава дневната доза от 6 mg/ден.
• Bylvay перорални пелети са предназначени за употреба от пациенти с тегло по -малко от 19,5 килограма.
• Капсулите на Bylvay са предназначени за употреба от пациенти с тегло 19,5 килограма или по -горе.

Таблица 1. Препоръчителна доза за PFIC при пациенти на възраст 3 месеца и повече (40 mcg/kg/ден)

Препоръчителна доза за синдром на Alagille (ALGS) при пациенти на възраст 12 месеца и по -възрастни

• Препоръчителната доза на Bylvay е 120 mcg/kg, взети устно веднъж дневно сутрин с хранене. Таблица 2 по -долу показва препоръчителната веднъж дневна доза с телесно тегло.
• Bylvay перорални пелети са предназначени за употреба от пациенти с тегло по -малко от 19,5 килограма.
• Референтен идентификатор: 5553596
• Капсулите на Bylvay са предназначени за употреба от пациенти с тегло 19,5 килограма или по -горе.

Таблица 2. Препоръчителна доза за ALGs при пациенти на възраст 12 месеца и повече (120 mcg/kg/ден)

Модификация на дозата за управление на нежелани реакции

Поносимост за синдрома на Alagille (ALGS)

Намаляване на дозата до 40 mcg/kg/ден (таблица 1) може да се вземе предвид, ако възникнат проблеми с поносимостта при липса на други причини. След като проблемите с поносимостта се стабилизират до 120 mcg/kg/ден.

Чернодробни аномалии

Установете основния модел на променливост на чернодробните тестове преди да започнете bylvay, така че да могат да бъдат идентифицирани потенциални признаци на чернодробно увреждане. Наблюдавайте чернодробните тестове (напр. Alt [Alanine Aminotransferase] AST [аспартат аминотрансфераза] TB [Total Bilirubin] DB [Direct Bilirubin] и международно нормализирано съотношение [INR]) по време на лечение с Bylvay. Прекъсване на bylvay, ако се наблюдават нови аномалии на чернодробния тест или се наблюдават симптоми, съответстващи на клиничния хепатит [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

След като чернодробните аномалии на теста или се върнат към базовите стойности, или се стабилизират на нова базова стойност, помислете за рестартиране на bylvay в препоръчителната доза [виж Препоръчителна доза за прогресираща фамилна интрахепатална холестаза (PFIC) при пациенти на възраст 3 месеца и по -възрастна препоръчителна доза за синдром на Alagille (ALGS) при пациенти на възраст 12 месеца и по -възрастни и по -възрастни ]. Consider discontinuing Bylvay permanently if Чернодробни аномалии recur.

Прекъсвайте Bylvay за постоянно, ако пациентът изпита събитие на чернодробно декомпенсация (например варикозен кръвоизлив асцит чернодробна енцефалопатия).

Инструкции за подготовка и администриране

• За пациенти, приемащи смоли за свързване на жлъчна киселина, приемат bylvay най -малко 4 часа преди или 4 часа след приемане на жлъчна киселина, свързваща смола [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Не смачкайте и не дъвчете капсули.

Орални пелети

• Смесете съдържанието на черупката, съдържаща орални пелети в мека храна или течност (както е описано по -долу).
• Изхвърлете изпразнените черупки. Не позволявайте на детето си да поглъща неотворените черупки, съдържащи оралните пелети.

Инструкции за приложение на пациенти, способни да поглъщат мека храна

1. Администрирайте Bylvay с първото сутрешно хранене.
2. Поставете малко количество (до 2 супени лъжици [30 ml]) мека храна (ябълков сос овесени банани или моркови пюре шоколад или оризов пудинг) в купа. Дръжте меката храна или по -хладна от стайна температура.
3. Отворете черупката, съдържаща орални пелети, и изпразнете съдържанието в купата с мека храна. Нежно докоснете черупката на оралната пелет, за да се гарантира, че цялото съдържание е разпръснато.
4. Ако дозата изисква повече от една обвивка от перорални пелети, повторете стъпка 3.
5. Нежно смесете, докато добре се разпръснат и администрират незабавно цялата доза.
6. Следвайте дозата с формула за кърма за кърма или друга течност, подходяща за възрастта.
7. Не съхранявайте сместа за бъдеща употреба.
8. За пациентите, които не могат да поглъщат мека храна, вижте инструкциите по -долу.

Инструкции за администриране с течности (с помощта на орална доза спринцовка)

1. Администрирайте Bylvay с първото сутрешно хранене.
2. Отворете черупката, съдържаща орални пелети, и изпразнете съдържанието в малка смесителна чаша. Нежно докоснете черупката, съдържаща орални пелети, за да се гарантира, че цялото съдържание е изпразнено в смесителната чаша.
3. Ако дозата изисква повече от една обвивка от перорални пелети, повторете стъпка 2.
4. Добавете 1 чаена лъжичка (5 ml) течност, подходяща за възрастта (например формула или вода за кърма или вода).
5. Оставете пелетите да седят в течността за около 5 минути, за да позволят пълно напомняне на омокряне: оралните пелети няма да се разтворят в течността.
6. След 5 минути поставете върха на устната спринцовка напълно в смесителната чаша. Издърпайте буталото на спринцовката нагоре, за да изтеглите сместа течност/пелети в спринцовката. Внимателно натиснете буталото отново надолу, за да изгоните течната/пелетна смес обратно в смесителната чаша. Направете това 2 до 3 пъти, за да осигурите пълно смесване на пелетите в течността.
7. Изтеглете цялото съдържание в устната спринцовка, като издърпате буталото в края на спринцовката.
8. Поставете върха на спринцовката в предната част на устата на пациента между езика и отстрани на устата и след това внимателно натиснете буталото надолу, за да разпръснете течността/пелетното смес между езика на детето и страната на устата. Не притискайте течна/пелетна смес в задната част на гърлото на детето, защото това може да причини задушаване или задавяне.
9. Не администрирайте чрез бутилка или чаша за пиене, тъй като оралните пелети няма да преминат през отвора. Устните пелети няма да се разтворят в течност.
10. Следвайте дозата с формула за кърма за кърма или друга течност, подходяща за възрастта.
11. Ако някаква смес от пелети/течност остава в смесителната чаша повторете стъпка 7 и стъпка 8, докато не бъде приложена цялата доза.
12. Проверете устата на детето, за да сте сигурни, че цялата смес от течност/пелети е погълната.

Капсули

Инструкции за администриране

1. Вземете сутрин с хранене.
2. Поглъщайте капсулата цяло с чаша вода.
3. Алтернативно за пациентите, които не могат да поглъщат капсулите, могат да бъдат отворени и разпръснати и смесени с малко количество мека храна или смесени с течност, подходяща за възрастта. Следвайте указанията по -горе за орални пелети, за да приготвите и прилагате такава смес.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Орални пелети

• 200 mcg : Капсула с непрозрачна капачка от слонова кост и бяло непрозрачно тяло; Отпечатано A200 (черно мастило).
• 600 mcg : Капсула с непрозрачна капачка и тяло от слонова кост; Отпечатано A600 (черно мастило).

Капсули

• 400 mcg : Капсула със средна оранжева непрозрачна капачка и бяло непрозрачно тяло; Отпечатано A400 (черно мастило).
• 1200 mcg : Капсула със средна оранжева непрозрачна капачка и тяло; Отпечатано A1200 (черно мастило).

Орални пелети

200 mcg Орални пелети : Доставя се като размер 0 капсула с непрозрачна капачка от слонова кост и бяло непрозрачно тяло; Отпечатано A200 (черно мастило). Доставя се в бутилки от 30 с устойчиво на деца затваряне ( NDC 15054-3301-1).

600 mcg Орални пелети : Доставя се като размер 0 капсула с непрозрачна капачка и тяло на слонова кост; Отпечатано A600 (черно мастило). Доставя се в бутилки от 30 с устойчиво на деца затваряне ( NDC 15054-3303-1).

Капсули

400 mcg Capsule : Доставя се като размер 3 капсула със средна оранжева непрозрачна капачка и бяло непрозрачно тяло; Отпечатано A400 (черно мастило). Доставя се в бутилки от 30 с устойчиво на деца затваряне ( NDC 15054-3302-1).

1200 mcg Capsule: Доставя се като размер 3 капсула със средна оранжева непрозрачна капачка и тяло; Отпечатано A1200 (черно мастило). Доставя се в бутилки от 30 с устойчиво на деца затваряне ( NDC 15054-3304-1).

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (между 59 ° F и 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Произведено за: Ipsen Biopharmaceuticals Inc. One Main Street Cambridge MA 02142. Ревизиран: март 2025 г.

Странични ефекти за bylvay

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Мастноразтворим дефицит на витамин [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

PFIC клинични изследвания

Изпитване 1 е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано 24-седмично проучване на две нива на дозата на Bylvay (40 mcg/kg и 120 mcg/kg), прилагани веднъж дневно [виж Клинични изследвания ]. Sixty-two patients were rиomized (1:1:1) to receive one of the following:

• Bylvay 40 mcg/kg/ден (n = 23)
• Bylvay 120 mcg/kg/ден (n = 19) или
• Плацебо (n = 20).

Таблица 3 обобщава честотата на нежеланите реакции, отчетени в ≥2% и със скорост, по-голяма от плацебо при пациенти, лекувани с Bylvay в изпитване 1. Най-често срещаните нежелани реакции, наблюдавани в изпитване 1, включват аномалии на диария на черния дроб.

Таблица 3. Общи нежелани реакции ^a От клинично проучване на Bylvay при пациенти с прогресираща фамилна интрахепатална холестаза (изпитване 1)

Изпитване 2 е 72-седмично изпитване с едно рамо с отворена ръка при пациенти с PFIC тип 1 2 и 3. Възрастта на записаните пациенти варира от 4 месеца до 26 години. Bylvay 120 mcg/kg/ден се прилага веднъж дневно. A total of 116 PFIC patients were enrolled of which 56 patients were rolled over from Trial 1. In addition to patients rolled over from Trial 1 an additional 60 patients were enrolled to Trial 2. Treatment-emergent adverse reactions were similar as observed in Trial 1. Adverse reactions observed in Trial 2 but not described in Trial 1 (Table 3) included increased INR (16%) epistaxis (9%) coagulopathy (3%) iron deficiency anemia (3%) Продължително време на протромбин (2%) и варикоален кръвоизлив Хематочезия и ректален кръвоизлив ( <1% each). The most common reason for Bylvay treatment interruption was Чернодробни аномалии (increases in ALT AST direct и total bilirubin).

От 33 пациенти, които са прекратили Bylvay в изпитване 2 пет, са били подложени на или са насочени за чернодробна трансплантация, а един пациент е претърпял хирургично жлъчно отклонение (SBD). Имаше общо 19 пациенти, които са претърпели хирургическа интервенция в изпитване 2 с един пациент, който е имал SBD, последван от чернодробна трансплантация 15 пациенти, които са били подложени на самостоятелна чернодробна трансплантация, и трима пациенти, които са били подложени на SBD самостоятелно.

ALGS клинични изследвания

Изпитване 3 е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано 24-седмично проучване на едно ниво на доза на Bylvay (120 mcg/kg), прилагано веднъж дневно [виж Клинични изследвания ]. Fifty-two patients were rиomized (2:1) to receive one of the following:

• Bylvay 120 mcg/kg/ден (n = 35) or
• Плацебо (n = 17).

Таблица 4 обобщава честотата на нежеланите реакции при пациенти с ALGS, отчетени в ≥5% и със скорост, по -голяма от плацебо при пациенти, лекувани с Bylvay в изпитване 3. Нито един пациент не е преустановил проучвателното лечение поради нежелана реакция. Най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани в изпитване 3, включват диария коремна болка хематом и decreased weight.

Таблица 4. Общи нежелани реакции ^a От клинично проучване на Bylvay при пациенти със синдром на Алагил (изпитване 3)

Изпитване 4 е 72-седмично проучване за разширение на отворен етикет при 49 педиатрични пациенти с ALGS на възраст от 1 до 15 години. Bylvay 120 mcg/kg/ден се прилага веднъж дневно. Нежеланите реакции на лечението са подобни на тези, наблюдавани в изпитване 3. Най-честата причина за прекъсването на лечението на Bylvay са стомашно-чревните разстройства, включително диария и коремна болка.

Хепатотоксичност

Лечението с Bylvay е свързано с потенциал за DILI.

В PFIC и ALGS изпитванията лечение-въздействащи повишения на чернодробните тестове или влошаване на чернодробните тестове. От шестте пациенти, които са преживели DILI, са претърпели чернодробна трансплантация.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Bylvay след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Стомашно -чревни разстройства: Стомашно -чревен кръвоизлив гингивален кръвоизлив чернодробен трансплантация на черния дроб

Разследвания : Гама-глутамилтрансфераза повишен хемоглобин намалява

Нарушения на нервната система : Изключителен кръвоизлив (субдурален кръвоизлив)

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства : Епистаксис

Лекарствени взаимодействия за bylvay

Смоли за свързване на жлъчна киселина

Администрирайте смоли, свързващи жлъчна киселина (например холестирамин colesevelam или colestipol) поне 4 часа преди или 4 часа след прилагане на bylvay [виж Доза и приложение ]. Bile acid binding resins may bind odevixibat in the gut which may reduce Bylvay efficacy.

хидрокодон ацетаминофен 5-325 доза

Предупреждения за Bylvay

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за bylvay

Хепатоксичност

Лечението на Bylvay е свързано с потенциал за индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (DILI).

В PFIC и ALGS изпитванията лечение-въздействащи повишения на чернодробните тестове или влошаване на чернодробните тестове. От шестте пациенти, които са преживели DILI, са претърпели чернодробна трансплантация.

Получаване на изходни чернодробни тестове, тъй като някои ALGS и PFIC пациенти имат анормални чернодробни тестове в началото. Следете пациентите често през първите 6 до 8 месеца след започване на терапия и както клинично е посочено след това по време на лечение с Bylvay. Монитор за повишаване на чернодробните тестове за развитие на нежелани реакции, свързани с черния дроб и за физически признаци на чернодробна декомпенсация. Ако аномалиите на чернодробните тестове или признаците на клиничен хепатит се появят при липса на други причини, отчитат намаляването на дозата или прекъсването на лечението.

Постоянно прекратете bylvay, ако пациентът изпита следното:

• постоянни или повтарящи се аномалии на чернодробни тестове или
• при признаци и симптоми на повторно заграждане, съответстващи на клиничния хепатит или
• Събитие за чернодробно декомпенсация.

Безопасността и ефективността на Bylvay не са установени при пациенти с декомпенсирана цироза. Наблюдавайте пациентите с компенсирана цироза или портална хипертония по -често и прекратяват Bylvay, ако се появи чернодробна декомпенсация. IBAT инхибиторите, включително Bylvay, са противопоказани при пациенти с предишни или активни чернодробни декомпенсационни събития [виж Противопоказания ].

Диария

В изпитване 1 диария при пациенти с PFIC е съобщено при 2 (10%) пациенти, лекувани с плацебо 9 (39%), лекувани с 40 MCG/kg/ден пациенти и 4 (21%) пациенти с максимум 120 MCG/kg/ден. Прекъсване на лечението поради диария се наблюдава при 2 пациенти с 3 събития по време на лечение с Bylvay 120 MCG/kg/ден. Прекъсването на лечението поради диария варира между 3 и 7 дни [виж Нежелани реакции ]. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/ден withdrew from Trial 1 due to persistent диария.

В изпитване 3 диария при пациенти с ALGS е съобщена при 1 пациент, лекуван с плацебо (6%), а при 10 (29%) пациенти, лекувани с байлвай [виж Нежелани реакции ]. No patients interrupted or permanently discontinued Bylvay due to диария.

Ако диарията възникне монитор за дехидратация и се лекува незабавно. Прекъсване на дозирането на bylvay Ако пациентът изпитва постоянна диария. Рестартирайте bylvay при 40 mcg/kg/ден, когато диарията разтвори и увеличете дозата, както е понасяна, ако е подходящо. Ако диарията продължава и не се идентифицира алтернативна етиология, стоп от лечение с байлвай.

Дефицит на мастноразтворим витамин

Bylvay може да повлияе неблагоприятно на абсорбцията на мастноразтворими витамини (FSV). FSV включва витамин A D E и K (измерено с помощта на нива на INR). Пациентите с PFIC и ALGS могат да имат дефицит на FSV в началото и често се допълват с FSV.

В изпитване 1 при пациенти с PFIC ново начало или влошаване на съществуващия дефицит на FSV е съобщено при 1 (5%) пациент, лекуван с плацебо и 3 (16%) пациенти с 120 mcg/kg/ден; Нито един от пациентите, лекувани с доза на bylvay 40 mcg/kg/ден, не е имал ново начало или влошаване на съществуващия дефицит на FSV.

В изпитване 3 при пациенти с ALGS ново или влошаване на съществуващия дефицит на FSV е съобщено при 3 (NULL,6%) пациенти, лекувани с плацебо и 3 (NULL,6%) пациенти, лекувани с Bylvay, [виж Нежелани реакции ].

Получавайте серумни нива на FSV в изходното ниво и следете по време на лечението, заедно с всякакви клинични прояви на дефицит на FSV. Ако дефицитът на FSV е диагностициран добавка с FSV. Ако дефицитът на FSV продължава или се влоши, въпреки адекватната добавка на FSV, помислете за постоянно прекратяване на bylvay в зависимост от ползата и риска.

Ако възникнат усложнения от дефицит на FSV, помислете за прекъсване на лечението с bylvay и преоценка, за да осигурите адекватна добавка с FSV. Помислете за рестартиране на bylvay, след като пациентът е клинично стабилен.

Кървене

Прекъсване на лечението с bylvay Ако възникне кървене. Оптимизирайте лечението на дефицит на FSV и помислете за рестартиране на bylvay, след като пациентът е клинично стабилен.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Инструкции за употреба ).

Инструкции за администриране

Съветват пациентите или техните грижи (и)

• Вземете Bylvay сутрин с хранене. Не поглъщайте 200 mcg или 600 mcg капсула (и), съдържащи орални пелети цели. Те са предназначени да бъдат отворени и съдържанието, смесено в мека храна или течности [виж Доза и приложение ].
• Следвайте стъпаловидни инструкции за администриране [виж Доза и приложение ] За орални пелети и капсули за пациенти, които не могат да поглъщат капсулите цели.
• Вземете bylvay най -малко 4 часа преди или 4 часа след приемане на приставка за жлъчна киселина (например холестирамин colesevelam или colestipol) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Хепатотоксичност

Посъветвайте пациентите или техния болногледач (и), че чернодробните тестове трябва да бъдат получени, преди да започнете bylvay и периодично по време на терапията с bylvay. Информирайте пациентите или техния болногледач (и) за потенциалния риск от хепатотоксичност и че те ще трябва да претърпят мониторинг за увреждане на черния дроб. Инструктирайте пациентите или техния болногледач (и) незабавно да съобщават за признаци или симптоми на тежко увреждане на черния дроб на техния доставчик на здравни грижи [виж Доза и приложение и Предупреждения и предпазни мерки ].

Диария

Посъветвайте пациентите или техния болногледач (и) да уведомяват своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват ново начало или влошаване на диария [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Дефицит на мазнини разтворими витамин (FSV)

Посъветвайте пациентите или техния болногледач (и), че INR (за витамин К) и серумните нива на витамини A D E ще бъдат получени преди да започнете и периодично по време на лечението, за да се оцени за дефицит на FSV [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Вform patients or their caregiver(s) that they may bleed more easily or may bleed longer. Advise patients or their caregiver(s) to call their healthcare provider for any signs or symptoms of bleeding.

Бременност

Посъветвайте пациентите или техните болногледачи (и), че има проучване за безопасност на бременността, което събира данни за резултатите от бременността при жени, приемащи bylvay по време на бременност. Бременните жени, изложени на Bylvay или техните доставчици на здравни услуги, трябва да съобщят за експозиция на Bylvay, като се обадят на 1-855-463-5127 [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

В 2-годишните изследвания на карциногенността odevixibat не е туморогенна при плъхове или мишки при перорални дози до 100 mg/kg/ден. Системната експозиция на Odevixibat (AUC) при максимална доза, изследвана при плъхове и мишки, е приблизително 231 и 459 пъти съответно максималната препоръчителна доза.

Мутагенеза

Odevixibat беше отрицателен в in vitro бактериална обратна мутация (AMES) анализира The in vitro Тест за мутация на ген на миши лимфомни клетки и напразно Тест за микронуклеус на плъхове.

Увреждане на плодовитостта

Odevixibat нямаше ефекти върху плодовитостта или репродуктивната функция при мъжки и женски плъхове при перорални дози до 1000 mg/kg/ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма човешки данни за употребата на Bylvay при бременни лица, за да се установи свързаният с наркотици риск от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от развитието. Въз основа на констатациите от проучвания за възпроизвеждане на животни bylvay може да причини сърдечни малформации, когато плодът е изложен по време на бременност. При бременни зайци, лекувани перорално с Odevixibat по време на органогенеза, повишена честота на малформации в феталното сърце Големите кръвоносни съдове и други съдови места се наблюдава при всички дози; Систематичната експозиция на майката при най -ниска доза е била 2,1 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза (виж Данни ). The estimated background risk of major birth defects и miscarriage for the indicated population is unknown. В the U.S. general population the estimated background risk of major birth defects и miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2 to 4% и 15 to 20% respectively.

Има проучване за безопасност на бременността, което следи резултатите от бременността при жени, изложени на Bylvay по време на бременност. Бременните жени, изложени на Bylvay или техните доставчици на здравни услуги, трябва да съобщават за експозиция на Bylvay, като се обадят на 1-855-463-5127.

Данни

Данни за животните

В проучване на ембрио-феталното развитие бременни зайци са получавали перорални дози от 10 30 или 100 mg/kg/ден през периода на органогенеза. Плодовете от всички майчини групи, лекувани с Odevixibat, показаха увеличаване на сърдечно-съдовите малформации, които включват 5-камерни сърце малки вентрикули Големи атриум камерни септември дефект на аортната клапа на аорта, разширена аортна арка, дясна страна и ретроезофагеална аортна арка сливане на аорта Арх и пулмонарна тъпана на валежи. Тези малформации са възникнали при 2,1 пъти повече от максималната препоръчителна доза и по-висока на базата на AUC (площ под кривата на плазмената концентрация). Показано е, че Odevixibat пресича плацента при бременни плъхове.

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху ембрио-феталното развитие след перорално приложение от 100 300 или 1000 mg/kg/ден при бременни плъхове по време на органогенеза. Увеличаване на скелетните вариации (забавена/непълна осификация и дебели ребра) се наблюдава при 1000 mg/kg/ден. Систематичната експозиция на майката на Odevixibat при тестваната максимална доза е била 272 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза на базата на AUC.

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху следродилното развитие в проучване преди и следродилно развитие, при което женските плъхове са лекувани перорално с до 1000 mg/kg/ден по време на органогенеза чрез лактация. Майчината AUC за Odevixibat при 1000 mg/kg/ден е била 434 пъти повече от максималната препоръчителна доза на базата на AUC.

Лактация

Обобщение на риска

Odevixibat има ниска абсорбция след перорално приложение и не се очаква кърменето да доведе до излагане на бебето на bylvay в препоръчителните дози [виж Клинична фармакология ]. There are no data on the presence of odevixibat in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. Bylvay may reduce absorption of fat-soluble vitamins [see Предупреждения и предпазни мерки ]. Monitor FSV levels и increase FSV intake if FSV deficiency is observed during lactation. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Bylvay и any potential adverse effects on the breastfed child from Bylvay or from the underlying maternal condition.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Bylvay са установени при педиатрични пациенти от 3 месеца до 17 години за лечение на сърбеж в PFIC. Използването на Bylvay в тази възрастова група е подкрепено от доказателства от едно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 62 пациенти с потвърдена диагноза на PFIC тип 1 или тип 2 (изпитване 1) и проучване на удължаване на отворен етикет при пациенти с PFIC (изпитване 2) [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на Bylvay за лечение на сърбеж при PFIC при педиатрични пациенти на възраст под 3 месеца не са установени.

Безопасността и ефективността на Bylvay са установени при педиатрични пациенти от 12 месеца до 17 -годишна възраст за лечение на сърбеж в ALGS. Използването на Bylvay в тази възрастова група е подкрепено от доказателства от едно рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 52 пациенти с потвърдена диагноза ALGS (изпитване 3) и едно отворено проучване за удължаване при пациенти с ALGS (изпитване 4) [виж Нежелани реакции и Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на Bylvay за лечение на сърбеж при ALGS при педиатрични пациенти на възраст под 12 месеца не са установени.

Гериатрична употреба

PFIC и ALGS са до голяма степен заболявания на педиатрични и млади възрастни пациенти. Клиничните проучвания в Bylvay не включват пациенти на възраст 65 и повече години.

Чернодробно увреждане

Пациентите с PFIC и ALGS могат да имат нарушена чернодробна функция. Ефикасността и безопасността на Bylvay при пациенти с PFIC и ALGS с клинично значима портална хипертония и при пациенти с декомпенсирана цироза не са установени [виж Доза и приложение Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки и Клинични изследвания ].

Информация за предозиране за bylvay

Не е предоставена информация

Противопоказания за bylvay

IBAT инхибиторите, включително Bylvay, са противопоказани при пациенти с предишни или активни чернодробни декомпенсационни събития (например варикоален кръвоизлив асцит чернодробна енцефалопатия) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Bylvay

Механизъм на действие

Odevixibat е обратим инхибитор на транспортера на илеалната жлъчна киселина (IBAT). Той намалява реабсорбцията на жлъчните киселини (предимно солевите форми) от крайния илеум.

Пррутитът е често срещан симптом при пациенти с PFIC и ALGS; Патофизиологията на сърбежа при пациенти с PFIC не е напълно разбрана. Въпреки че пълният механизъм, чрез който Odevixibat подобрява сърбежа както при пациенти с PFIC, така и при ALGS, е неизвестен, той може да включва инхибиране на IBAT, което води до намалено завръщане на жлъчните соли, както се наблюдава чрез намаляване на серумните жлъчни киселини [виж Фармакодинамика ].

Фармакодинамика

Odevixibat намалява серумните жлъчни киселини при пациенти с PFIC и ALGS.

В изпитване 1 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 62 пациенти с потвърдена диагноза на PFIC тип 1 или тип 2, по-голямата част от пациентите (NULL,7%) имат повишени серумни жлъчни киселини над 100 mcmol/L в изходната линия [виж Клинични изследвания ]. Serum дори acids concentrations were reduced from baseline within 4-8 weeks of odevixibat treatment compared to placebo treatment. The decreased concentrations of serum дори acids fluctuated over time but generally were maintained during the treatment over 24 weeks. The extent of decrease in serum дори acids was similar between 40 и 120 mcg/kg.

Изпитване 3 е 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 52 пациенти с потвърдена диагноза ALGS, които са получавали лечение с Bylvay 120 mcg/kg веднъж дневно [виж Клинични изследвания ]. At baseline serum дори acids were variable ranging from 93 to 510 mcmol/L. Serum дори acid concentrations were reduced from baseline as early as Week 4 of odevixibat treatment и the reduction was generally maintained during treatment over 24 weeks.

Фармакокинетика

При педиатрични пациенти с PFIC от 6 месеца до 17 -годишна възраст, които са получавали Bylvay 40 MCG/kg или 120 MCG/kg веднъж дневно с храна сутрин, измеримите концентрации на Odevixibat варират от 0,06 до 0,72 ng/ml и концентрации на odevixibat са под границата на количествено определяне (NULL,05 ng/ml) в по -голямата част от мнозинството.

При педиатрични пациенти с ALGS, които са получавали Bylvay 120 MCG/kg веднъж дневно с храна сутрин, измеримите концентрации на Odevixibat варират от 0,05 до 3,4 ng/ml.

След единично и многократно перорално приложение на Odevixibat от 0,1 до 3 mg при здрави възрастни плазмени концентрации на Odevixibat са най -вече под границата на количествено определяне (NULL,05 ng/ml); Следователно AUC и пиковата плазмена концентрация (CMAX) не могат да бъдат изчислени.

След едно приложение на Odevixibat 7,2 mg при здрави възрастни средната (%CV) CMAX и AUC0-24H са съответно 0,47 ng/ml (NULL,8) и 2,19 ng · h/ml (NULL,2). Не се наблюдава натрупване на Odevixibat след дозиране веднъж дневно.

Абсорбция

Odevixibat се абсорбира минимално след орално приложение. След единично приложение на Odevixibat 7.2 mg при здрави възрастни Odevixibat Cmax се достига между 1 до 5 часа.

Поръсете върху ябълков сос

Когато Odevixibat 9,6 mg се прилага след разпръскване на пелетите върху ябълков сос, намалява съответно 39% и 35% в CMAX и AUC0-24H и се забавя средната TMAX от 3 часа до 4,5 часа в сравнение с прилагането на цели капсули (осем 1200 mcg капсули) при условия на постигане. Ефектът от разпръскването върху меката храна върху системната експозиция не е клинично значим [виж Доза и приложение ].

Ефект от храната

Едновременното приложение на хранене с високо съдържание на мазнини (800-1000 калории с приблизително 50% от общото съдържание на калории в храненето от мазнини) с една доза Odevixibat 9,6 mg забавено средно TMAX от 3 часа до 4,5 часа и доведе до намаляване на 72% и 62% при CMAX и AUC0-24H, в сравнение с съответствие с прилагане при устойчиви условия при здрави възрастни. Ефектът на храната върху промените на системните експозиции на Odevixibat не е клинично значим [виж Доза и приложение ].

Разпределение

Свързването на човешкия плазмен протеин на Odevixibat е по -голямо от 99% in vitro .

Елиминиране

След единична орална доза от 7,2 mg odevixibat при здрави възрастни средният полуживот (T1/2) е 2,36 часа.

Метаболизъм

In vitro Odevixibat се метаболизира чрез монохидроксилиране.

Екскреция

След единична радиомаркирана Odevixibat 3 mg перорална доза при здрави възрастни 82,9% от дозата се възстановява при изпражнения (97% непроменени) и по -малко от 0,002% в урината.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Ефект на други лекарства върху Odevixibat

Odevixibat е субстрат на P-гликопротеин (P-gp), но не и субстрат на протеина за резистентност на рак на гърдата (BCRP).

Коадминацията на итраконазол (силен P-gp инхибитор) с единична доза Bylvay 7,2 mg повишава Odevixibat AUC0-24H с 66% и CMAX с 52%, което не се очаква да има клинично значим ефект.

Ефект на Odevixibat върху други лекарства

В in vitro Изследвания Odevixibat не е инхибитор на CYP изоформите 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 или 2D6, нито индуктор на CYP изоформи 1A2 2B6 или 3A4.

Едновременната употреба на Bylvay 7,2 mg веднъж дневно в продължение на 4 дни с перорален мидазолам (субстрат CYP3A4) при здрави възрастни намалява AUC0-24H от мидазолам и 1-OH мидазолам съответно с 29% и 13%, което не се очаква да има клинично значителен ефект.

В in vitro Изследвания Odevixibat не инхибират преносителите P-gp; BCRP; Органичен анион транспортер полипептид 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3); органичен анион транспортер (OAT) 1 OAT3; Organic Cation Transporter 2 (OCT2) MultiSrug и Toxin Extrusion Transporter 1 и 2K (Mate1 и Mate2k).

Фармакогеномика

PFIC е хетерогенно заболяване, причинено от хомозиготни или сложни хетерозиготни варианти с различни PFIC подтипове, срещащи се в общата популация. PFIC2 е най-често срещаният подтип, който представлява 37-90% от пациентите с PFIC. PFIC1 се причинява от варианти в гена на аминофосфолипидната флипаза (ATP8B1), който кодира фамилния интрахепатален холестаза 1 (FIC1) протеин, докато PFIC2 е резултат от варианти в гена ABCB11, който кодира помпата за износ на жлъчна сол (BSEP). Пациентите с PFIC2 са допълнително категоризирани в подгрупи на BSEP въз основа на техните специфични варианти. Подгрупата BSEP-1 включва пациенти с поне един P.D482G (C.1445A> G) или P.E297G (C.890A> G) вариант BSEP-2 включва пациенти с поне един вариант на Missense, различни от P.D482G или P.E297G (non BSEP-1) и BSEP-3 включва пациенти с варианти, които са предсказани да се включват за нефункционални протеини. Не са изследвани пациенти с BSEP-3 в клинично изпитване 1 (NCT03566238). Разпространението на подгрупите BSEP-1 BSEP-2 и BSEP-3 са приблизително 27,3% 51,5% и 21,2%, базирани на данни от глобален консорциум, характеризиращи естествената история на тежък дефицит на BSEP.

Клинични изследвания

Pfic

Ефикасността на Bylvay се оценява в изпитване 1 (NCT03566238) 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. Изпитване 1 е проведено при 62 педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 17 години с потвърдена молекулярна диагноза на PFIC тип 1 или тип 2 и присъствие на сърбеж в началото. Пациентите с варианти в гена на ABCB11, които прогнозират нефункция или пълно отсъствие на протеина за износ на жлъчна сол (BSEP), които са преживели предишни чернодробни декомпенсационни събития, които са имали други съпътстващи чернодробни заболявания, чийто INR е по-голям от 1,4, чийто ALT или общ билирубин са по-големи от 10 пъти, в горната граница на нормалната (ULN) или които са получавали чернодробна трансплантация, са изключени в изписване 1.

Пациентите бяха рандомизирани на плацебо (n = 20) 40 mcg/kg (n = 23) или 120 mcg/kg (n = 19). Лекарството за изследване се прилага веднъж дневно с хранене сутрин. При пациенти с тегло по -малко от 19,5 kg или пациенти, които не могат да поглъщат цялото лекарство за капсули, се поръсва върху мека храна и след това се прилага перорално.

Средната възраст (обхват) на пациентите в изпитване 1 е била 3,2 (NULL,5 до 15,9) години; 3 пациенти са на възраст над 12 години. От 62 пациенти 50% са мъже, а 84% са бели; 27% са имали PFIC тип 1 и 73% имат PFIC тип 2. Средната оценка (стандартна грешка [SE]) за надраскване за 2 седмици преди изходното ниво е 2,9 (NULL,08). Основна средна стойност (SE) EGFR е 164 (NULL,6) ml/min/1,73 m ² . Базовата средна (обхват) Alt AST и общият билирубин са 65 (16-798) U/L 83.5 (32-405) U/L и 2.2 (0.2-18.6) mg/dL.

В Trial 1 a total of 13 patients discontinued from trial prematurely either due to no improvement in pruritus (n=11) or due to adverse reactions (n=2); 5/20 (25%) patients discontinued from the placebo arm и 8/42 (19%) patients discontinued from the Bylvay arms. A total of 11 of the 13 patients rolled over to Trial 2 to receive Bylvay 120 mcg/kg/ден. One patient treated with Bylvay 120 mcg/kg/ден withdrew from the trial due to a treatment-emergent adverse reaction of диария [see Нежелани реакции ].

Като се има предвид младата възраст на пациентите, се използва еднопосочен наблюдател (OBSRO) за измерване на тежестта на надраскване на пациентите, наблюдавана от техния възпитател два пъти дневно (веднъж сутрин и веднъж вечер). Тежестта на надраскване се оценява по 5-точкова скала на отговора с резултати, вариращи от 0 (без надраскване) до 4 (най-лошото възможно надраскване). Пациентите са били включени в изпитване 1, ако средният им резултат за надраскване е по -голям или равен на 2 (средно надраскване) за 2 седмици преди изходното ниво.

Таблица 5 представя резултатите от сравнението между Bylvay и плацебо относно средния процент на обобщените оценки на пациентите през 24-седмичния период на лечение, които бяха оценени като 0 (без надраскване) или 1 (малко надраскване). Пациентите, лекувани с bylvay, демонстрират по -голямо подобрение на сърбежа в сравнение с плацебо. Фигура 1 показва средната стойност на най -лошите седмични резултати за надраскване на пациентите във всяка група за лечение за всеки месец, където средната седмица използва най -лошия резултат от всеки ден (сутрин или вечерен резултат).

Таблица 5: Резултати от ефикасността през 24-седмичния период на лечение при пациенти с PFIC тип 1 или 2 в изпитване 1

Фигура 1: Средно* от най -лошите седмични средни резултати за надраскване за всеки месец в пробен период 1

*Фигура 1 представя най -малко квадратчета средства Въз основа на смесен модел повтаряща се мярка (MMRM) Анализ отчитане на базовата група Група за лечение на оценката (в месеци) лечение по основна взаимодействие лечение от взаимодействие и фактори на стратификация (т.е. PFIC тип и възрастова категория). Липсващи данни бяха отчетени с помощта на плацебо-референтна многократна импутация

Algs

Ефикасността на Bylvay се оценява в изпитване 3 (NCT04674761) 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване. Изпитване 3 е проведено при 52 педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 15 години с потвърдена диагноза ALGS и присъствие на сърбеж в началото. Пациентите, които са имали декомпенсирано чернодробно заболяване, които са имали други съпътстващи чернодробни заболявания, чийто INR е по-голям от 1,4, чийто ALT е по-голям от 10 пъти горната граница на нормалното (ULN) при скрининг, чийто общ билирубин е бил по-голям от 15 пъти ULN при скрининг или които са получили чернодробна трансплантация, са изключени от изпитване 3.

Пациентите са рандомизирани на плацебо (n = 17) или 120 mcg/kg (n = 35). Лекарството за изследване се прилага веднъж дневно с хранене сутрин. При пациенти с тегло по -малко от 19,5 kg или пациенти, които не могат да поглъщат цялото лекарство за капсули, се поръсва върху мека храна и след това се прилага перорално.

Средната възраст (обхват) на пациентите в изпитване 3 е 6,1 (NULL,7 до 15,5) години в групата на Bylvay и 4,2 (NULL,5 до 14,3) години в групата на плацебо; 5 пациенти са на възраст над 12 години. От 52 пациенти 52% са мъже, а 83% са бели; 92% от пациентите са имали JAG1 мутация, а 8% са имали мутация на NOTCH2. Средният (стандартно отклонение [SD]) оценка за надраскване за 2 седмици преди изходното ниво е 2,9 (NULL,6). Основна средна стойност (SD) EGFR е 159 (NULL,4) ml/min/1,73 m ² . Базовата средна (обхват) Alt AST и общият билирубин са 152 (39-403) U/L 135 (57-427) U/L и 2.0 (0.4-11.4) mg/dL.

Като се има предвид младите възрасти на пациентите, се използва еднопосочен доклад, докладван от наблюдатели (OBSRO), се използва за измерване на тежестта на надраскване на пациентите, наблюдавана от техния болногледач два пъти дневно (веднъж сутрин и веднъж вечер). Тежестта на надраскване се оценява по 5-точкова скала на отговора с резултати, вариращи от 0 (без надраскване) до 4 (най-лошото възможно надраскване). Пациентите са били включени в изпитване 3, ако средният резултат за надраскване е по -голям или равен на 2 (средно надраскване) за 14 дни преди изходното ниво.

Таблица 6 представя резултатите от сравнението между Bylvay и плацебо относно промяната от изходното ниво в средния резултат за надраскване въз основа на обшини оценки до 6 -и месец (21 до 24 седмици). Средната оценка за надраскване за всеки пациент за всеки месец след базала се изчислява чрез: (Стъпка 1) средно сутрешните резултати и усредняване на вечерни резултати в рамките на седмица; (Стъпка 2) средно седмичните резултати от сутрешните и вечерта, за да се даде един седмичен резултат; и накрая (стъпка 3) средно 4 -седмичните резултати в рамките на месеца. Основната оценка на базовата линия за всеки пациент се изчислява чрез усредняване на седмичните резултати, получени в стъпка 2 през 2 седмици преди рандомизацията и започване на заслепено лечение. Пациентите, лекувани с bylvay, демонстрират по -голямо подобрение на сърбежа в сравнение с плацебо. Фигура 2 показва средствата (95% доверителен интервал) на средните резултати за надраскване на пациентите във всяка лечебна група за всеки месец.

Таблица 6: Ефикасността води до пациенти с ALG в изпитване 3

Алергична реакция на сулфаметоксазол TMP DS

Фигура 2: Средно* от средните резултати за надраскване за всеки месец в изпитване 3

*Фигура 2 представя средства за базови и най -малко квадратчета за средства за месец от 1 до 6 най -малко квадратчета се основават на смесен модел повтаряща се мярка (MMRM) Анализ, отчитащ базовата стойност Средна оценка за надраскване на базовата стойност на възрастта (стратификация на възрастта ( <10 ≥10 years) baseline direct bilirubin treatment group time (in months) и treatment-by-time interaction.

Информация за пациента за bylvay

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.