Денавир

Описание за денавир

Денавир (Penciclovir) крем 1% съдържа Penciclovir an антивирусен Агент, активен срещу херпес вируси. Denavir се предлага за локално администриране като 1% бял крем. Всеки грам денавир съдържа 10 mg пенксикловир и следните неактивни съставки: минерално масло от цетостерил алкохол полиоксил 20 цетостерил етер пропилен гликол пречистена вода и бял бентролатум. Химически Penciclovir е известен като 9- [4-хидрокси-3- (хидроксиметил) бутил] гуанин. Молекулната му формула е c ₁₀ H ₁₅ N ₅ O ₃ ; Молекулното му тегло е 253,26. Това е синтетично ациклично гуанин производно и има следната структура:

Фигура 1: Структурна формула на Penciclovir

Penciclovir е бял до бледо жълто твърдо вещество. При 20 ° С има разтворимост от 0,2 mg/ml в метанол 1,3 mg/ml в пропилен гликол и 1,7 mg/ml във вода. Във воден буфер (рН 2) разтворимостта е 10,0 mg/ml. Penciclovir не е хигроскопски. Неговият коефициент на разделяне в N -октанол/вода при рН 7,5 е 0,024 (logp = -1,62).

Използва за денавир

Денавир е дезоксинуклеозиден аналогов HSV ДНК полимеразен инхибитор, показан за лечение на рецидивиращ херпес лабиалис (студени язви) при възрастни и деца на 12 години или повече.

Дозировка за денавир

Прилагайте денавир на всеки 2 часа по време на будни часове за период от 4 дни. Стартирайте лечението възможно най -рано (т.е. по време на продрома или когато се появят лезии).

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Денавир се доставя в 5 грама епруветка, съдържаща 10 mg Penciclovir на грам в кремава основа, която е еквивалентна на 1% (w/w).

чай от розмарин и високо кръвно налягане

Съхранение и обработка

Денавир се доставя в 5 грама епруветка, съдържаща 10 mg Penciclovir на грам в кремава основа, която е еквивалентна на 1% (w/w). Белият крем се предлага по следния начин:

NDC 0378-9720-55 Кашон, съдържащ една 5 грама тръба

Съхранявайте при 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура ].

Произведено за: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown WV 26505 U.S.A. Произведено от: Confab Laboratories Inc. St-Hubert Canada J3Y 3x3. Ревизиран: ноември 2018 г.

Странични ефекти за денавир

Клинични изследвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

В две двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания 1516 пациенти са лекувани с денавир (крем от пенксикловир) и 1541 с плацебо. Една или повече локални нежелани реакции са съобщени от 3% от пациентите, лекувани с денавир, и 4% от лекуваните с плацебо пациенти. Степента на отчетени локални нежелани реакции са показани в таблица 1.

Таблица 1 -локални нежелани реакции, отчетени във фаза III изпитвания

Проведени са две проучвания, които записват 108 здрави лица, за да се оцени дермалната толерантност на 5% крем от пенцикловир (5-кратна по-висока концентрация от търговската формулировка) в сравнение с превозното средство, използвайки многократна оклудирана методология за тестване на пластира. 5% кремът на пенцикловир, предизвикан от мека еритема, в приблизително половината от субектите изложи профил на дразнене, подобен на контрола на превозното средство по отношение на тежестта и пропорцията на субектите с отговор. Не са наблюдавани доказателства за сенсибилизация.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на употребата на денавир след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Следните събития са идентифицирани от световната употреба на денавир при лечение на повтарящ се херпес labialis (студени язви) при възрастни. Тези събития са избрани за включване поради комбинация от тяхната честота на сериозността на отчитане или потенциална причинно -следствена връзка с Денавир.

Общи: Главоболие Орално/фарингеална отока Паросмия.

Кожа: Утежнено състояние Намаляване на терапевтичния отговор Локален оток Парестезия Прруис Премахване на кожата и уртикария.

Лекарствени взаимодействия за денавир

Не са проведени проучвания за взаимодействие с лекарства с денавир. Поради минималната системна абсорбция на денавирните системни лекарствени взаимодействия са малко вероятни.

Предупреждения за Денавир

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Денавир

Общи

Денавир should only be used on herpes labialis on the lips and face. Because no data are available application to human mucous membranes is not recommended. Particular care should be taken to avoid application in or near the eyes since it may cause irritation. Lesions that do not improve or that worsen on therapy should be evaluated for secondary bacterial infection. The effect of Денавир has not been established in immunocompromised patients.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

В клиничните изпитвания системната експозиция на лекарства след локално приложение на крем Penciclovir е незначително, тъй като съдържанието на Penciclovir във всички проби от плазма и урина е под границата на откриване на анализ (NULL,1 mcg/ml и 10 mcg/ml съответно). Въпреки това, с цел сравняване на дозата на междувидовете, представени в следващите раздели, е използвано предположение за 100% абсорбция на Penciclovir от локално прилагания продукт. Въз основа на използването на максималната препоръчителна локална доза от Penciclovir от 0,05 mg/kg/ден и предположение за 100% абсорбция максималната теоретична плазмена AUC0-24 часа за Penciclovir е приблизително 0,129 mcg.hr/ml.

Карциногенеза

Двугодишни изследвания на карциногенността са проведени с фамцикловир (орален пролекарство на Penciclovir) при плъхове и мишки. An increase in the incidence of mammary adenocarcinoma (a common tumor in female rats of the strain used) was seen in female rats receiving 600 mg/kg/day (approximately 395x the maximum theoretical human exposure to penciclovir following application of the topical product based on area under the plasma concentration curve comparisons [24 hr. AUC]). Не се наблюдава увеличение на честотата на тумора сред мъжките плъхове, лекувани при дози до 240 mg/kg/ден (приблизително 190x максималният теоретичен човешки AUC за Penciclovir) или при мъжки и женски мишки при дози до 600 mg/kg/ден (приблизително 100x максимално теоретичният AUC за Penciclovir).

Мутагенеза

Когато се тества in vitro penciclovir не е довел до увеличаване на генната мутация в анализа на AMES, използвайки множество щамове на S. typhimurium или E. coli (с до 20000 mcg/плоча), нито е довел до увеличаване на непланираната ДНК възстановяване в клетките на HeLa S3 до 5000 mcg/mL). Въпреки това се наблюдава увеличаване на кластогенните отговори с Penciclovir в клетъчния анализ на миши лимфом L5178Y (при дози ≥1000 mcg/ml) и в човешки лимфоцити, инкубирани in vitro в дози ≥250 mcg/ml. Когато се тества in vivo penciclovir, причинява увеличаване на микронуклеите в миши костния мозък след интравенозното приложение на дози ≥500 mg/kg (≥810x максималната човешка доза въз основа на конверсията на телесната повърхност).

Увреждане на плодовитостта

Тестикуларната токсичност се наблюдава при множество животински видове (плъхове и кучета) след многократно интравенозно приложение на Penciclovir (160 mg/kg/ден и 100 mg/kg/ден съответно приблизително 1155 и 3255x максималната теоретична човешка AUC). Промените в тестисите, наблюдавани и при двата вида, включват атрофия на семенните тубули и намаляване на броя на епидидималните сперматозоиди и/или повишена честота на сперматозоидите с анормална морфология или намалена подвижност. Неблагоприятните тестикуларни ефекти бяха свързани с нарастваща доза или продължителност на излагане на Penciclovir. Не са наблюдавани неблагоприятни тестикуларни или репродуктивни ефекти (плодовитост и репродуктивна функция) при плъхове след 10 до 13 седмици дозиране при 80 mg/kg/ден или тестикуларни ефекти при кучета след 13 седмици дозиране при 30 mg/kg/ден (575 и 845x съответно максималните теоретични аук). Интравенозно прилаганият Penciclovir не оказва влияние върху плодовитостта или репродуктивната ефективност при женски плъхове при дози до 80 mg/kg/ден (260x максималната човешка доза [BSA]).

There was no evidence of any clinically significant effects on sperm count motility or morphology in 2 placebo-controlled clinical trials of Famvir® (famciclovir [the oral prodrug of penciclovir] 250 mg twice daily; n=66) in immunocompetent men with recurrent genital herpes when dosing and follow-up were maintained for 18 and 8 weeks respectively (approximately 2 and 1 spermatogenic цикли в човека).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Денавир is not absorbed systemically following topical administration and maternal use is not expected to result in fetal exposure to the drug.

Лактация

Обобщение на риска

Денавир is not absorbed systemically by the mother following topical administration and breastfeeding is not expected to result in exposure of the child to Денавир.

Педиатрична употреба

Неконтролирано изпитване с отворен етикет с крем Penciclovir 1% е проведено при 102 лица на възраст 12-17 години с повтарящ се херпес labialis. Честотата на нежеланите събития обикновено е подобна на честотата, докладвана по -рано за възрастни пациенти. Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти на възраст под 12 години не са установени.

Гериатрична употреба

При 74 лица ≥ 65 години профилът на нежеланите събития е сравним с този, наблюдаван при по -млади пациенти.

Информация за предозиране за денавир

Тъй като Penciclovir се абсорбира слабо след нежеланите реакции на перорално приложение, свързани с поглъщането на Penciclovir, са малко вероятни. Няма информация за предозиране.

Противопоказания за денавир

Денавир is contraindicated in patients with known hypersensitivity to the product or any of its components.

Клинична фармакология for Denavir

Механизъм на действие

Penciclovir is an антивирусен agent active against alpha herpes viruses [see Микробиология ].

Фармакокинетика

Измеримите концентрации на перкикловир не са открити в плазма или урина на здрави мъжки доброволци (n = 12) след еднократно или повторение на прилагане на 1% крем в доза 180 mg Penciclovir дневно (приблизително 67 пъти повече от прогнозната обичайна клинична доза).

лактулоза за какво се използва

Педиатрични пациенти

Системната абсорбция на Penciclovir след локално приложение не е оценена при пациенти <18 years of age.

Микробиология

Механизъм на действие

Penciclovir has inhibitory activity against herpes simplex virus types 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2). In cells infected with HSV-1 or HSV-2 the viral thymidine kinase phosphorylates penciclovir to a monophosphate form that in turn is converted by cellular kinases to the active form penciclovir triphosphate. Biochemical studies demonstrate that penciclovir triphosphate inhibits HSV DNA polymerase competitively with deoxyguanosine triphosphate. Consequently α-herpes viral DNA synthesis and therefore replication are selectively inhibited. Penciclovir triphosphate has an intracellular half-life of 10 hours in HSV-1 and 20 hours in HSV-2 infected cells grown in culture. However the clinical significance of the intracellular half-life is unknown.

Антивирусна активност

В изследванията на клетъчната култура Penciclovir има антивирусна активност срещу следните вируси на херпес: HSV-1 и HSV-2. Антивирусната активност на Penciclovir срещу щамове от див тип, отглеждани върху фибробластите на препуциума на човека, се оценява с анализ на намаляване на плаката и оцветяване с кристално виолетово 3 дни след инфекция за HSV. Средните стойности на EC50 на Penciclovir срещу лабораторни и клинични изолати на HSV-1 и HSV-2 са 2 μm (диапазон от 1,2 до 2,4 μm n = 7) и 2,6 µm (диапазон от 1,6 до 11 µm n = 6) съответно.

Съпротива

В клетъчната култура

Устойчивите на Penciclovir HSV-1 и HSV-2 се изолират в клетъчната култура. Penciclovirresistant Mutants of HSV е резултат от мутации във вирусната тимидин киназа (TK) и ДНК полимераза (POL) гени. Сменията на рамката обикновено са изолирани и водят до преждевременно отрязване на HSV TK продукта с намалена ензимна активност и последваща намалена чувствителност към Penciclovir. Мутациите във вирусния TK ген могат да доведат до пълна загуба на TK активност (TK отрицателна) намалени нива на ТК активност (TK частична) или промяна в способността на вирусния ТК да фосфорилира лекарството без еквивалентна загуба в способността да фосфорилат тимидин (Tk променен). В клетъчната култура са наблюдавани следните замествания на резистентност в TK на HSV-1 и HSV-2: HSV-1 TK G6C F13L H142Y G200D L205S S254STOP V267G и T287M; HSV-2 TK G39E F191L E226K и T288M. Средните стойности на EC50, наблюдавани при тест за намаляване на плаката с устойчив на Penciclovir HSV-1 и HSV-2, са 69 μm (диапазон 14 до 115 μm n = 6) и 46 μm (диапазон 4 до> 395 μm n = 9) съответно.

Съпротива and Cross-resistance in Clinical Isolates from HSV-Infected Patients

Клиничните HSV-1 и HSV-2 изолати, получени от пациенти, които не са успели лечението с ацикловир за техните α-херпесвирусни инфекции, са оценени за генотипични промени в гените на ТК и POL. Тези HSV изолати имат мутации на изместване на рамки, водещи до загуба на тимидин киназа или имат замествания във вирусната тимидин киназа и вирусна ДНК полимераза. Фенотипичният анализ на тези клинични изолати потвърждава резистентността към Penciclovir и Acyclovir. Тези и други замествания, свързани с резистентност, отчетени в литературата или наблюдавани в клинични изпитвания, са изброени в таблица 2. Списъкът не е всеобхватна и вероятно ще бъдат идентифицирани допълнителни промени в варианти на HSV, изолирани от пациенти, които не успяват, съдържащи схеми на Penciclovir. Възможността за вирусна резистентност към Penciclovir трябва да се обмисли при пациенти, които не отговарят или изпитват повтарящо се вирусно проливане по време на терапията.

Таблица 2: Обобщение на известните HSV TK и POL замествания на аминокиселини, придаващи резистентност към ацикловир и кръстосано устойчивост на Penciclovir

Наблюдава се между резистентност сред HSV изолати, носещи замествания, свързани с устойчивостта на Foscarnet (Таблица 3).

Таблица 3: Обобщение на известните HSV-1 POL замествания на аминокиселини, придаващи резистентност на Foscarnet и кръстосана резистентност на Penciclovir

Клинични изследвания

Денавир was studied in two double-blind placebo (vehicle)-controlled trials for the treatment of recurrent herpes labialis in which otherwise healthy adults were randomized to either Денавир or placebo. Therapy was to be initiated by the subjects within 1 hour of noticing signs or symptoms and continued for 4 days with application of study medication every 2 hours while awake. In both studies the mean duration of lesions was approximately one-half-day shorter in the subjects treated with Денавир (N=1516) as compared to subjects treated with placebo (N=1541) (approximately 4.5 days versus 5 days respectively). The mean duration of lesion pain was also approximately one half-day shorter in the Денавир group compared to the placebo group.

Информация за пациента за денавир

Инструкции за администриране

Посъветвайте се на пациента, че лечението трябва да се започне при най -ранния признак на настинка (т.е. изтръпващ се зачервяващ сърбеж или бум). Информирайте пациента да нанася крема на всеки 2 часа по време на будни часове в продължение на 4 дни и да измие ръцете си със сапун и вода след използване на Denavir.