В Depkene

Предупреждение

Животозастрашаващи нежелани реакции

Хепатотоксичност

Общо население

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат и неговите производни. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца [вж. Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези на множество антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъци, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване. Когато Depakene продукти се използват в тази група пациенти, те трябва да се използват с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. Честотата на фаталната хепатотоксичност намалява значително в постепенно по -възрастните групи пациенти.

Пациенти с митохондриална болест

Съществува повишен риск от индуцирана от валпроат остра чернодробна недостатъчност и произтичащи от резултатите при пациенти с наследствени неврометаболни синдроми, причинени от ДНК мутации на митохондриалната ДНК полимераза γ (POLG) ген (например синдром на Alper Huttenlocher). DePakene е противопоказан при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от POLG мутации и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. При пациенти на възраст над две години, за които клинично се подозира, че има наследствена митохондриална болест депакен, трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението с DePakene за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумни чернодробни изследвания. POLG мутационният скрининг трябва да се извърши в съответствие с настоящата клинична практика [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от плода

Валпроата може да причини големи вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба (например Spina bifida). В допълнение валпроатът може да причини намалени IQ резултати след В матката излагане.

Valproate трябва да се използва за лечение на бременни жени с епилепсия, ако други лекарства не са успели да контролират симптомите си или са по друг начин неприемливи.

Валпроат не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако лекарството не е от съществено значение за управлението на нейното медицинско състояние. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт (например мигрена). Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

За пациентите е достъпно ръководство за лекарства, описващо рисковете от валпроат [виж Информация за пациента ].

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Случаите са докладвани малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, валпроат обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за DePakene

DePakene (валпроева киселина) е карбоксилна киселина, определена като 2-пропилпентанова киселина. Известен е още като дипропилоцетна киселина. Валпроевата киселина има следната структура:

Валпроевата киселина (PKA 4.8) има молекулно тегло 144 и се появява като безцветна течност с характерна миризма. Той е леко разтворим във вода (NULL,3 mg/ml) и много разтворима в органични разтворители.

Depakene капсули и сироп са антиепилептици за перорално приложение. Всяка мека еластична капсула съдържа 250 mg валпроева киселина. Сиропът съдържа еквивалент на 250 mg валпроева киселина на 5 ml като натриева сол.

Неактивни съставки

250 mg капсули: царевично масло FD

Орален разтвор: FD

Използване за DePakene

Епилепсия

Depakene (валпроева киселина) е показано като монотерапия и допълнителна терапия при лечение на пациенти със сложни частични припадъци, които се появяват или изолирано, или във връзка с други видове припадъци. Depakene (валпроева киселина) е показано за употреба като единствена и допълнителна терапия при лечение на прости и сложни пристъпи на отсъствие и допълнително при пациенти с множество видове припадъци, които включват припадъци от отсъствие.

Простото отсъствие се определя като много кратко замъгляване на сензориума или загуба на съзнание, придружено от определени генерализирани епилептични изхвърляния без други откриваеми клинични признаци. Сложното отсъствие е терминът, използван, когато присъстват и други признаци.

Виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ За изявление относно фаталната чернодробна дисфункция.

Важни ограничения

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвитие на невроразвитието дефекти на невралната тръба и други основни вродени малформации, които могат да възникнат много рано при бременност, валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени с епилепсия или биполярно разстройство, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватна контрола на симптомите или да са по друг начин. Valproate не трябва да се прилага на жена с потенциал за раждане, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или по друг начин са неприемливи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Информация за консултирането на пациентите ].

За профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

Дозировка за DePakene

Епилепсия

DePakene е предназначен за орално приложение. Depakene капсули трябва да се поглъщат цели, без да се дъвче, за да се избегне локалното дразнене на устата и гърлото.

Пациентите трябва да бъдат информирани да приемат DePakene всеки ден, както е предписано. Ако се пропусне доза, тя трябва да се приема възможно най -скоро, освен ако не е почти време за следващата доза. Ако се пропусне доза, пациентът не трябва да удвоява следващата доза.

DePakene е показан като монотерапия и допълнителна терапия при сложни частични припадъци при възрастни и педиатрични пациенти до 10 -годишна възраст и в прости и сложни припадъци от отсъствие. Тъй като дозата на DePakene е титрирана нагоре концентрации на клоназепам диазепам етосуксимид ламотригин толутамид фенобарбитален карбамазепин и/или фенитоин може да бъде засегнат [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сложни частични припадъци

За възрастни и деца на 10 или повече години.

Монотерапия (първоначална терапия)

DePakene не е систематично изучен като първоначална терапия. Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден.

Вероятността за тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на плазмената валпроат над 110 mcg/ml при жени и 135 mcg/ml при мъже. Ползата от подобрения контрол на пристъпите с по -високи дози трябва да се претегля спрямо възможността за по -голяма честота на нежелани реакции.

Превръщане в монотерапия

Пациентите трябва да инициират терапия при 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата трябва да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50-100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Съпътстващото лекарство за антиепилепсия (AED) дозата може обикновено да бъде намалена с приблизително 25% на всеки 2 седмици. Това намаление може да започне при започване на терапия на DePakene или забавено с 1 до 2 седмици, ако има опасения, че е вероятно припадъци да се появят с намаление. Скоростта и продължителността на оттегляне на съпътстващия AED може да бъде силно променлива и пациентите трябва да бъдат наблюдавани отблизо през този период за повишена честота на припадъци.

Аддунктивна терапия

Depakene може да се добави към режима на пациента при доза от 10 до 15 mg/kg/ден. Дозата може да бъде увеличена с 5 до 10 mg/kg/седмица, за да се постигне оптимален клиничен отговор. Обикновено оптималният клиничен отговор се постига при дневни дози под 60 mg/kg/ден. Ако не е постигнат задоволителен клиничен отговор, трябва да се измерват плазмени нива, за да се определи дали те са в обикновено приетия терапевтичен диапазон (50 до 100 mcg/ml). Не може да се направи препоръка относно безопасността на валпроата за употреба при дози над 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози.

В проучване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци, при които пациентите получават или карбамазепин, или фенитоин в допълнение към таблетките Depakot Клинични изследвания ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [see Лекарствени взаимодействия ].

Прости и сложни припадъци

Препоръчителната първоначална доза е 15 mg/kg/ден, увеличаващо се на интервали от една седмица с 5 до 10 mg/kg/ден, докато пристъпите се контролират или страничните ефекти не изключват допълнително се увеличава. Максималната препоръчителна доза е 60 mg/kg/ден. Ако общата дневна доза надвишава 250 mg, тя трябва да бъде дадена в разделени дози.

Не е установена добра корелация между серумните концентрации на дневна доза и терапевтичния ефект. Въпреки това се счита, че терапевтичната валпроатна серумна концентрация за повечето пациенти с припадъци от отсъствие варира от 50 до 100 mcg/ml. Някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи серумни концентрации [виж Клинична фармакология ]. As the Depakene dosage is titrated upward blood concentrations of phenobarbital и/or phenytoin may be affected [see Лекарствени взаимодействия ].

Лекарствата за антиепилепсия не трябва да се прекратяват рязко при пациенти, при които лекарството се прилага за предотвратяване на големи пристъпи поради силната възможност за утаяване на епилептик на състоянието с придружителната хипоксия и заплахата за живота.

Следващата таблица е ръководство за първоначалната дневна доза депакен (валпроева киселина) (15 mg/kg/ден):

Таблица 1: Първоначална дневна доза

Общи съвети за дозиране

Дозиране при възрастни пациенти

Поради намаляване на несвързания клирънс на валпроат и евентуално по -голяма чувствителност към сънливост при възрастни хора, началната доза трябва да бъде намалена при тези пациенти. Дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовен мониторинг на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост. Крайната терапевтична доза трябва да се постигне въз основа както на поносимост, така и на клиничен отговор [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Нежелани реакции, свързани с дозата

Честотата на неблагоприятните ефекти (особено повишените чернодробни ензими и тромбоцитопенията) може да бъде свързана с дозата. Вероятността за тромбоцитопения изглежда значително се увеличава при общи концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

G.I. Дразнене

Пациенти, които изпитват G.I. Дразнирането може да се възползва от прилагането на лекарството с храна или чрез бавно изграждане на дозата от първоначално ниско ниво.

Дозиране при пациенти, приемащи руфинамид

Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Depakene (валпроева киселина) се предлага като оранжев цвят меки желатинови капсули от 250 mg валпроева киселина, носеща търговската марка DePakene за идентифициране на продукта в бутилки от 100 капсули и като червен перорален разтвор, съдържащ еквивалента на 250 mg валпроизна киселина на 5 mL като натриева сол в бутилки от 16 унции.

Съхранение и обработка

Depakene (валпроева киселина) се предлага като оранжев цвят меки желатинови капсули от 250 mg валпроева киселина, носеща търговската марка DePakene за идентифициране на продукта в бутилки от 100 капсули ( NDC 0074-5681-13) и като червен орален разтвор, съдържащ еквивалента на 250 mg валпроева киселина на 5 ml като натриева сол в бутилки от 16 унции ( NDC 0074-5682-16).

Препоръчително съхранение

Съхранявайте капсули при 59-77 ° F (15-25 ° C). Съхранявайте перорален разтвор под 86 ° F (30 ° C).

Depakene капсули: MFD. от Banner Pharmacaps Inc. High Point NC 27265 САЩ за ABBVIE Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Depakene Oral Solution. Mfd. От ABBVIE Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ или от DPT Laboratories Ltd. San Antonio TX 78215 САЩ за ABBVIE Inc. Северна Чикаго IL 60064 САЩ Ревизирана: май 2020 г.

Странични ефекти for Depakene

Следните сериозни нежелани реакции са описани по -долу и на други места в етикетирането:

• Чернодробна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вродени дефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намален IQ след В матката Експозиция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хиперамонемична енцефалопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Самоубийствено поведение и идея [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кървене и други хематопоетични разстройства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипотермия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сънливост при възрастни хора [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Епилепсия

Данните, описани в следващия раздел, са получени с помощта на таблетки Depakote (Diverproex натрий).

Въз основа на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци DePakote (Diveralproex натрий) обикновено се понася добре с повечето нежелани реакции, оценени като леки до умерена тежест. Нетолерантността е основната причина за прекратяване на пациенти, лекувани с DePakote (6%) в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо.

Таблица 3 изброява нежеланите реакции на лечението, които са докладвани от ≥ 5% от пациентите с DePakoteTreated и за които честотата е била по-голяма, отколкото в плацебо групата в плацебоконтролирано изпитване на допълнителна терапия за лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били лекувани и с други лекарства за антиепилепсия, в повечето случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от DePakote и други антиепилепсия.

Таблица 3. Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите, лекувани с DePakote по време на плацебо-контролирано изпитване на допълнителна терапия за сложни частични припадъци

Таблица 4 изброява нежеланите реакции на лечението, които са съобщени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза Depakote и за които честотата е била по-голяма, отколкото в групата с ниска доза в контролирано изпитване на депакото монотерапия лечение на сложни частични припадъци. Тъй като пациентите са били титрирани от друго лекарство за антиепилепсия по време на първата част от изпитването, в много случаи не е възможно да се определи дали следните нежелани реакции могат да бъдат приписани на DePakote самостоятелно или комбинацията от Depakote и други антиепилепсични лекарства.

Таблица 4. Нежелани реакции, отчетени от ≥ 5% от пациентите в групата с висока доза в контролираното изпитване на депакото монотерапия за сложни частични пристъпи ¹

Следните допълнителни нежелани реакции са докладвани от по -големи от 1%, но по -малко от 5% от 358 пациенти, лекувани с DePakote в контролирани изпитвания на сложни частични припадъци:

Тяло като цяло: Болки в гърба болки в гърдите неразположение.

Сърдечно -съдова система: ПАРЗАЦИЯ НА ХИПЕРТОНСИЯ НА ТАХИКАРДИЯ.

Храносмилателна система: Повишена апетитна метеологична хематемеза Ериктация Панкреатит пародонтален абсцес.

Хемическа и лимфна система: Петехия.

Метаболитни и хранителни разстройства: SGOT увеличен SGPT се увеличава.

Мускулно -скелетна система: Myalgia Twitching Arthralgia Leg Cramps Myasthenia.

Нервна система: Тревожност Объркване Ненормална походка Парестезия Хипертония Некоординация Ненормално разстройство на личността.

Дихателна система: Синузитната кашлица повишава пневмония епистаксис.

Кожа и придатъци: Обрив при суха кожа.

Специални сетива: Вкус извращение Ненормално зрение Глухота Отит.

Урогенитална система: Уринарна инконтиненция вагинит дисменорея аменорея уринарна честота.

Мания

Въпреки че DePakene не е оценен за безопасност и ефикасност при лечение на маниакални епизоди, свързани с Биполярно разстройство Следните нежелани реакции, които не са изброени по-горе, са докладвани от 1% или повече от пациенти от две плацебо-контролирани клинични изпитвания на Depakote (Diverproex натрий) таблетки.

Тяло като цяло: Втрисане на болка в шията на шията.

Сърдечно -съдова система: Хипотония Постурална хипотония вазодилатация.

Храносмилателна система: Фекална инконтиненция гастроентерит глосит.

Мускулно -скелетна система: Артроза .

Нервна система: Агитационна кататонична реакция Хипокинезия Рефлекси Увеличени тардивни дискинезия световъртеж.

Кожа и придатъци: Фурункулоза макулопапуларен обрив себорея.

Специални сетива: Конюнктивит сухи очи болка в очите.

Урогенитална система: Дисурия.

Мигрена

Въпреки че DePakene не е оценен за безопасност и ефикасност при профилактичното лечение на мигреносно главоболие, следните нежелани реакции, които не са изброени по-горе, са докладвани от 1% или повече от пациенти от две плацебо-контролирани клинични изпитвания на DePakote (Diverproex натриев) таблетки.

Тяло като цяло: Направете оток.

Храносмилателна система: Стоматит на сухота в устата.

Урогенитална система: Cysticis metrorrhagia и вагинален кръвоизлив.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на DePakote.

Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Дерматологичен: Текстурата на косата променя цвета на косата променя фоточувствителността еритема мултиформна токсична епидермална некролиза на ноктите и нарушенията на ноктите и синдрома на Стивънс-Джонсън.

Психиатрична: Емоционално разстроена психоза агресия Психомоторна хиперактивност Вътрешността нарушение при разстройство на обучението на вниманието и влошаване на поведението.

Неврологичен : Парадоксална конвулсия

Има няколко съобщения за остър или субакутен когнитивен спад и промени в поведението (апатия или раздразнителност) с мозъчна псевдоатрофия върху изображения, свързани с терапия с валпроат; Както когнитивните/поведенчески промени, така и мозъчната псевдоатрофия се обърнаха частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Има съобщения за остра или субакутна енцефалопатия при липса на повишени нива на амоняк повишени нива на валпроат или невровизуални промени. Енцефалопатията се обърна частично или напълно след прекратяване на валпроата.

Musculeskeletal: Фрактурите намаляват костна минерална плътност остеопения остеопороза и слабост.

Хематологичен: Относителна лимфоцитоза макроцитоза левкопения анемия, включително макроцитна със или без дефицит на фолат с дефицит на фолат костен мозък Паситопения апластична анемия агранулоцитоза и остра периодична порфирия.

Ендокрин: Нередовни менструации Вторична аменорея хиперандрогенизъм Хирзутизъм Повишено ниво на тестостерон Намаляване на гърда Галакторея Паротидна жлеза Поликистозна болест на яйчниците Намалява концентрациите на карнитин Хипонатриемия Хиперглицинемия и неподходяща ADH секреция.

Има редки съобщения за синдрома на Фанкони, срещащи се главно при деца.

Метаболизъм и хранене: Тегло gain.

Репродуктивна: Aspermia azoospermia намален брой сперматозоиди намалява сперматозоидната подвижност Мъжко безплодие и анормална морфология на сперматозоидите.

Genitourinar: Инфекция на енрезата и пикочните пътища.

Специални сетива: Загуба на слуха.

Други: Алергична реакция Анафилактика Забавяне на развитието на костна болка брадикардия и кожен васкулит.

Лекарствени взаимодействия for Depakene

Ефекти на съвместно администрирани лекарства върху клирънс на валпроат

Лекарствата, които влияят на нивото на експресия на чернодробните ензими, особено тези, които повишават нивата на глюкуронозилтрансферази (като ритонавир), могат да увеличат клирънса на валпроата. Например фенитоин карбамазепин и фенобарбитал (или примидон) могат да удвоят клирънс на валпроат. По този начин пациентите на монотерапия обикновено имат по-дълъг полуживот и по-високи концентрации от пациентите, получаващи политерапия с лекарства за антиепилепсия.

За разлика от лекарствата, които са инхибитори на цитохром P450 изозими, напр. Може да се очаква, че антидепресантите имат малък ефект върху клирънс на валпроата, тъй като цитохром P450 микросомно медиирано окисляване е сравнително незначителен вторичен метаболитен път в сравнение с глюкуронидацията и бета-окисляването.

Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на валпроат и съпътстващи концентрации на лекарства трябва да се увеличат, когато се въвеждат или оттеглят лекарства, предизвикващи ензими.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на няколко често предписани лекарства върху фармакокинетиката на Valproate. Списъкът не е изчерпателен, нито може да бъде, тъй като непрекъснато се отчитат нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие

Аспирин

Проучване, включващо съвместно администрация на аспирин при антипиретични дози (11 до 16 mg/kg) с валпроат към педиатрични пациенти (n = 6), разкрива намаляване на свързването на протеини и инхибиране на метаболизма на валпроат. Свободната фракция на валпроата се увеличава 4 пъти в присъствието на аспирин в сравнение само с валпроат. Пътят на β-окисляване, състоящ се от 3-е-валпроева киселина 3-охалпроева киселина и 3-кето валпроева киселина, е намален от 25% от общите метаболити, екскретирани върху валпроат само до 8,3% в присъствието на аспирин. Трябва да се наблюдава предпазливост, ако валпроат и аспирин трябва да бъдат съвместно администрирани.

Карбапенем антибиотици

Съобщава се за клинично значимо намаляване на концентрацията на серумна валпроева киселина при пациенти, получаващи карбапенем антибиотици (например Ertapem имипенем меропенем; това не е пълен списък) и може да доведе до загуба на контрол на пристъпите. Механизмът на това взаимодействие не е добре разбран. Концентрациите на серумна валпроева киселина трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумната концентрация на валпроева киселина падне значително или контролът на пристъпите се влошава [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Холестирамин

Холестирамин when concurrently administered with valproic acid led to on average a 14% decrease in plasma levels of valproic acid in a study conducted in 6 healthy subjects administered Depakene (valproic acid) и cholestyramine. Delaying the administration of cholestyramine relative to valproic acid administration by 3 hours may lessen the interaction.

Хормонални контрацептиви, съдържащи естроген

Естроген -съдържащите хормонални контрацептиви могат да увеличат клирънса на валпроата, което може да доведе до намалена концентрация на валпроат и потенциално повишена честота на припадъци. Предписателите трябва да наблюдават концентрациите на серумния валпроат и клиничния отговор при добавяне или прекратяване на продуктите, съдържащи естроген.

Фелбамат

Проучване, включващо съвместно администрация на 1200 mg/ден на фелбамат с валпроат към пациенти с епилепсия (n = 10), разкрива увеличение на средната концентрация на пиковата валпроат с 35% (от 86 до 115 mcg/mL) в сравнение само с валпроат. Увеличаването на дозата на фелбамат до 2400 mg/ден увеличава средната концентрация на пиковата валпроат до 133 mcg/ml (още 16% увеличение). Намаляване на дозата на валпроат може да е необходимо, когато се започне терапия с фелбамат.

Рифампин

Проучване, включващо прилагането на единична доза валпроат (7 mg/kg) 36 часа след 5 нощи дневно дозиране с рифампин (600 mg), разкрива 40% увеличение на устния клирънс на валпроат. Регулирането на дозата на валпроата може да се наложи, когато е прилагано съвместно с рифампин.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Антиациди

Проучване, включващо съвместно администриране на Valproate 500 mg с често прилагани антиациди (Maalox Trisogel и Titralac - 160 Meq дози), не разкрива ефект върху степента на абсорбция на валпроат.

Хлорпромазин

Проучване, включващо приложение от 100 до 300 mg/ден хлорпромазин при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), разкрива 15% увеличение на нивата на плазмената нива на валпроат.

Халоперидол

Проучване, включващо приложение от 6 до 10 mg/ден халоперидол при пациенти с шизофрения, които вече получават валпроат (200 mg BID), не разкрива значителни промени в плазмените нива на валпроат.

Циметидин и ранитидин

Циметидин и ранитидин не влияят на клирънса на валпроат.

Ефекти на валпроата върху други лекарства

Установено е, че Valproate е слаб инхибитор на някои p450 изозими епоксидни хидрази и глюкуронозилтрансферази.

Следващият списък предоставя информация за потенциала за влияние на съвместното приложение на валпроат върху фармакокинетиката или фармакодинамиката на няколко често предписани лекарства. Списъкът не е изчерпателен, тъй като непрекъснато се съобщават нови взаимодействия.

Лекарства, за които е наблюдавано потенциално важно взаимодействие с валпроат

Амитриптилин/Нортриптилин

Прилагането на единична перорална доза 50 mg амитриптилин на 15 нормални доброволци (10 мъже и 5 жени), които са получили валпроат (500 mg оферта), доведоха до намаление на 21% в плазмения клирънс на амитриптилин и 34% намаление на нетния клирънс на нортриптилин. Получени са редки доклади за постмаркетинг за едновременна употреба на валпроат и амитриптилин, което води до повишено ниво на амитриптилин. Едновременното използване на валпроат и амитриптилин рядко се свързва с токсичност. Мониторингът на нивата на амитриптилин трябва да се обмисли за пациенти, приемащи валпроат едновременно с амитриптилин. Трябва да се обмисли понижаването на дозата на амитриптилин/нортриптилин в присъствието на валпроат.

Карбамазепин/Карбамазепин-1011-епоксид

Серумните нива на карбамазепин (CBZ) намаляват 17%, докато тези на карбамазепин-1011-епоксид (CBZ-E) се увеличават с 45% при съвместно администриране на валпроат и CBZ към епилептични пациенти.

Клоназепам

Едновременната употреба на валпроат и клоназепам може да предизвика състояние на отсъствие при пациенти с анамнеза за припадъци от отсъствие.

Диазепам

Valproate измества диазепама от нейните места за свързване на плазмения албумин и инхибира метаболизма му. Съвместното прилагане на валпроат (1500 mg дневно) увеличава свободната фракция на диазепам (10 mg) с 90% при здрави доброволци (n = 6). Плазменият клирънс и обемът на разпределение за свободен диазепам бяха намалени съответно с 25% и 20% в присъствието на валпроат. Елиминационният полуживот на диазепам остава непроменен при добавяне на валпроат.

Етосуксимид

Валпроата инхибира метаболизма на етосуксимид. Прилагането на единична етосуксимидна доза от 500 mg с валпроат (800 до 1600 mg/ден) на здрави доброволци (n = 6) беше придружено от 25% увеличение на елиминиращия полуживот на етосуксимид и 15% намаление на общия му клирънс, в сравнение с етосуксимида само. Пациентите, получаващи валпроат и етосуксимид, особено заедно с други антиконвулсанти, трябва да бъдат наблюдавани за промени в серумните концентрации на двете лекарства.

Ламотригин

В стационарно проучване, включващо 10 здрави доброволци, елиминиращият полуживот на ламотригин се увеличава от 26 на 70 часа с валпроат съвместно администрация (увеличение с 165%). Дозата ламотригин трябва да бъде намалена при съвместно администриране с валпроат. Съобщава се за сериозни кожни реакции (като синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза) със съпътстващото прилагане на ламотригин и валпроат. Вижте LAMOTRIGINE PACKET вложка за подробности относно дозирането на ламотригин със съпътстващо приложение на валпроат.

Фенобарбитал

Установено е, че валпроатът инхибира метаболизма на фенобарбитала. Съвместното прилагане на валпроат (250 mg оферта за 14 дни) с фенобарбитал към нормалните лица (n = 6) доведе до увеличение на 50% на полуживота и 30% намаление на плазмения клирънс на фенобарбитал (60 mg сингъл). Фракцията на фенобарбиталната доза, отделена непроменена, се увеличава с 50% в присъствието на валпроат.

Има данни за тежка депресия на ЦНС със или без значителни повишения на барбитурат или валпроат серумни концентрации. Всички пациенти, получаващи съпътстваща барбитуратна терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за неврологична токсичност. Трябва да се получат серумни барбитурни концентрации, ако е възможно, и дозата на барбитурата намалява, ако е подходящо.

Примидон, който се метаболизира до барбитурат, може да участва в подобно взаимодействие с валпроат.

Phable

Валпроата измества фенитоин от местата си за свързване на плазмения албумин и инхибира чернодробния му метаболизъм. Съвместното прилагане на валпроат (400 mg TID) с фенитоин (250 mg) при нормални доброволци (n = 7) е свързано с 60% увеличение на свободната част на фенитоин. Общият плазмен клирънс и очевидният обем на разпределение на фенитоин се увеличават с 30% в присъствието на валпроат. Както клирънсът, така и очевидният обем на разпределение на свободния фенитоин бяха намалени с 25%.

При пациенти с епилепсия има съобщения за пробивни припадъци, възникнали с комбинацията от валпроат и фенитоин. Дозировката на фенитоин трябва да се коригира, както се изисква от клиничната ситуация.

Пропофол

Едновременното използване на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата пропофол при съвместно администриране с валпроат. Следете пациентите отблизо за признаци на повишена седация или кардиореспираторна депресия.

Руфинамид

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ Руфинамидният клирънс е намален от валпроат. Концентрациите на руфинамид се увеличават чрез <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being seen in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Пациентите, стабилизирани на руфинамид, преди да им бъде предписан валпроат, трябва да започне терапия с валпроат при ниска доза и да се титрира в клинично ефективна доза [виж Доза и приложение ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Странични ефекти на zithromax 250 mg

Толбутамид

От in vitro Експерименти Несвързаната фракция на толбутамид се увеличава от 20% на 50%, когато се добавя към плазмени проби, взети от пациенти, лекувани с валпроат. Клиничната значимост на това изместване е неизвестна.

Варфарин

В in vitro Валпроатът на изследването увеличи несвързаната фракция на варфарина с до 32,6%. Терапевтичното значение на това не е известно; Въпреки това тестовете за коагулация трябва да се наблюдават, ако се въвежда терапия с валпроат при пациенти, приемащи антикоагуланти.

Зидовудин

При шест пациенти, които са серопозитивни за ХИВ, клирънсът на Зидовудин (100 mg Q8H) е намален с 38% след прилагане на валпроат (250 или 500 mg Q8h); Полуживотът на Зидовудин не беше засегнат.

Лекарства, за които или не е наблюдавано взаимодействие или вероятно клинично маловажно взаимодействие

Ацетаминофен

Valproate не е имал ефект върху нито един от фармакокинетичните параметри на ацетаминофен, когато е прилаган едновременно на трима епилептични пациенти.

Клозапин

При психотични пациенти (n = 11) не се наблюдава взаимодействие, когато валпроатът се прилага съвместно с клозапин.

Литий

Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и литиев карбонат (300 mg TID) към нормалните мъжки доброволци (n = 16) не оказват влияние върху стабилната кинетика на литий.

Лоразепам

Съпътстващото приложение на валпроат (500 mg BID) и лоразепам (1 mg BID) при нормални мъжки доброволци (n = 9) беше придружено от 17% намаление на плазмения клирънс на Лоразепам.

Оланзапин

Не е необходимо корекция на дозата за оланзапин, когато оланзапинът се прилага едновременно с валпроат. Съвместното прилагане на валпроат (500 mg BID) и оланзапин (5 mg) на здрави възрастни (n = 10) предизвикаха 15% намаление на CMAX и 35% намаление на AUC на оланзапин.

Орални контрацептивни стероиди

Прилагането на една доза етинилоестрадиол (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) на 6 жени на терапия на Valproate (200 mg) в продължение на 2 месеца не разкрива фармакокинетично взаимодействие.

Топирамат

Съпътстващото приложение на валпроат и топирамат е свързано с хиперамонемия със и без енцефалопатия [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за DePakene

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за DePakene

Хепатотоксичност

Обща информация за хепатотоксичност

Чернодробната недостатъчност, което води до жертви, е възникнала при пациенти, получаващи валпроат. Тези инциденти обикновено са настъпили през първите шест месеца от лечението. Сериозната или фатална хепатотоксичност може да бъде предшествана от неспецифични симптоми като слабост на слабостта на летаргията и повръщането. При пациенти с епилепсия може да настъпи и загуба на контрол на пристъпите. Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за появата на тези симптоми. Серумните чернодробни тестове трябва да се извършват преди терапията и на чести интервали след това, особено през първите шест месеца на терапията с валпроат. Въпреки това доставчиците на здравни грижи не трябва да разчитат напълно на серумната биохимия, тъй като тези тестове може да не са ненормални във всички случаи, но също така трябва да отчитат резултатите от внимателната междинна медицинска история и физически преглед.

Трябва да се наблюдава предпазливост при прилагане на валпроатни продукти на пациенти с предишна анамнеза за чернодробно заболяване. Пациентите на множество деца на антиконвулсанти, тези с вродени метаболитни разстройства, тези с тежки припадъчни разстройства, придружени от умствена изостаналост, и тези с органично мозъчно заболяване могат да бъдат изложени на особен риск. Вижте по -долу пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест.

Опитът показва, че децата на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия. Когато Depakene продукти се използват в тази група пациенти, те трябва да се използват с изключително внимание и като единствено средство. Ползите от терапията трябва да се претеглят спрямо рисковете. В прогресивно по -възрастните групи пациенти преживяват епилепсия показват, че честотата на фаталната хепатотоксичност значително намалява.

Пациенти с известна или подозрителна митохондриална болест

DePakene е противопоказан при пациенти, за които се знае, че имат митохондриални нарушения, причинени от POLG мутации и деца под две години, за които клинично се подозира, че има митохондриално разстройство [виж Противопоказания ]. Valproate-induced acute liver failure и liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers- Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children и adolescents.

POLG-related disorders should be suspected in patients with a family history or suggestive symptoms of a POLG-related disorder including but not limited to unexplained encephalopathy refractory epilepsy (focal myoclonic) status epilepticus at presentation developmental delays psychomotor regression axonal sensorimotor neuropathy myopathy cerebellar ataxia ophthalmoplegia or complicated Мигрена с тилна аура. Тестването на мутацията на POLG трябва да се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностична оценка на такива нарушения. Мутациите на A467T и W748S присъстват при приблизително 2/3 от пациенти с автозомни рецесивни разстройства, свързани с POLG.

При пациенти на възраст над две години, за които клинично се подозира, че има наследствена митохондриална болест депакен, трябва да се използва само след като други антиконвулсанти не се провалят. Тази по -стара група пациенти трябва да бъде внимателно наблюдавана по време на лечението с DePakene за развитие на остро увреждане на черния дроб с редовни клинични оценки и серумен мониторинг на теста на черния дроб.

Лекарството трябва да бъде прекратено незабавно при наличие на значителна чернодробна дисфункция, заподозрена или очевидна. В някои случаи чернодробната дисфункция е прогресирала въпреки прекратяването на лекарството [виж Предупреждение за бокс и Противопоказания ].

Структурни вродени дефекти

Валпроатът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Данните в регистъра на бременността показват, че употребата на валпроат на майката може да причини дефекти на невронните тръби и други структурни аномалии (например краниофациални дефекти сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Скоростта на вродени малформации сред бебетата, родени от майки, които използват валпроат, е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, използващи други монотерапии против припадъци. Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация [виж Използване в конкретни популации ].

Намален IQ след експозиция на матката

Valproate може да причини намалени IQ резултати след експозицията на матката. Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски когнитивни тестови резултати от децата, изложени в матката или на друго антиепилептично лекарство, или на никакви антиепилептични лекарства. Най -големият от тези изследвания ¹ е проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски резултати от IQ на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на други антиепилептични лекарствени лечения, оценени: ламотрогин (108 [95%. Карбамазепин (105 [95% C.I. 102-108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104-112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй като жените в това проучване са били изложени на антиепилептични лекарства през цялата бременност, независимо дали рискът от намален коефициент на интелигентност е свързан с определен период от време по време на бременност, не може да бъде оценен.

Въпреки че всички налични проучвания имат методологически ограничения, теглото на доказателствата подкрепя заключението, че излагането на валпроат в матката може да причини намален коефициент на интелигентност при деца.

Вimal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those seen in humans и demonstrated neurobehavioral deficits [see Използване в конкретни популации ].

Използване при жени с детероден потенциал

Поради риска от плода на намалените IQ невроразвиващи нарушения и основните вродени малформации (включително дефекти на невронната тръба), които могат да възникнат много рано в бременността, валпроат не трябва да се прилага на адекватна форма на симптомите или не са доприемливи. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ].

Жените трябва да използват ефективна контрацепция, докато използват Valproate. Жените с потенциал за раждане трябва да се съветват редовно по отношение на относителните рискове и ползите от употребата на валпроат по време на бременност. Това е особено важно за жените, които планират бременност и за момичета в началото на пубертета; Трябва да се вземат предвид алтернативните терапевтични опции за тези пациенти [виж Предупреждение за бокс и Използване в конкретни популации ].

За да се предотврати основните припадъци, валпроатът не трябва да се прекратява рязко, тъй като това може да утаи епилептика на състоянието с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, които използват валпроат.

Панкреатит

Съобщава се за случаи на животозастрашаващ панкреатит както при деца, така и при възрастни, които получават валпроат. Някои от случаите са описани като хеморагични с бързо прогресиране от първоначални симптоми до смърт. Някои случаи са настъпили малко след първоначалната употреба, както и след няколко години употреба. Коефициентът въз основа на отчетените случаи надвишава очакваните в общата популация и има случаи, в които панкреатитът се е повторно след повторно отразяване с валпроат. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на панкреатит без алтернативна етиология при 2416 пациенти, представляващи 1044 опит на пациентите. Пациентите и настойниците трябва да бъдат предупредени, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит, които изискват бърза медицинска оценка. Ако се диагностицира панкреатит, депакен обикновено трябва да бъде прекратен. Алтернативното лечение на основното медицинско състояние трябва да се започне, както е посочено клинично [виж Предупреждение за бокс ].

Нарушения на цикъла на урея

DePakene е противопоказан при пациенти с известни нарушения на цикъла на урея (UCD).

Съобщава се за хиперамонемична енцефалопатия, понякога се съобщава след започване на терапия с валпроат при пациенти с разстройства на цикъла на урея Група от необичайни генетични аномалии, особено дефицит на орнитин транскарбамилаза. Преди започване на оценката на терапията с депакен за UCD трябва да се разглежда при следните пациенти: 1) тези с анамнеза за необяснима енцефалопатия или кома на енцефалопатия, свързани с протеиново натоварване, свързана с бременността или следродилна енцефалопатия, неизползвана ментална опасност или анамнеза за повишена плазма амоняк или глутамин; 2) тези с циклично повръщане и летаргия епизодична екстремна раздразнителност Атаксия ниско избягване на Bun или протеини; 3) тези с фамилна анамнеза за UCD или фамилна анамнеза за необясними деца от бебета (особено мъже); 4) тези с други признаци или симптоми на UCD. Пациентите, които развиват симптоми на необяснима хиперамонемична енцефалопатия, докато получават терапия с валпроат, трябва да получават бързо лечение (включително прекратяване на терапията с валпроат) и да бъдат оценени за основните нарушения на цикъла на уреята [виж Противопоказания ].

Самоубийствено поведение и идея

Антиепилептичните лекарства (AED), включително депакен, увеличават риска от самоубийствени мисли или поведение при пациенти, приемащи тези лекарства за всякакви индикации. Пациентите, лекувани с всеки AED за каквато и да е индикация, трябва да бъдат наблюдавани за появата или влошаването на депресионните самоубийствени мисли или поведение и/или всякакви необичайни промени в настроението или поведението.

Събраните анализи на 199 плацебо-контролирани клинични изпитвания (моно- и допълнителна терапия) на 11 различни AED показват, че пациентите, рандомизирани на един от AED, имат приблизително два пъти риска (коригиран относителен риск 1,8 95% CI: 1.2 2.7) на самоубийствено мислене или поведение в сравнение с пациентите, рандомизирани на плацебо. В тези изпитвания, които имат средна продължителност на лечението от 12 седмици, прогнозната честота на честотата на самоубийствено поведение или идеята сред 27863 пациенти, лекувани с AED, е 0,43% в сравнение с 0,24% сред 16029 пациенти, лекувани с плацебо, представляващи увеличение на приблизително един случай на самоубийствено мислене или поведение при всеки 530 пациенти, лекувани. Имаше четири самоубийства при пациенти, лекувани с лекарства при изпитванията и нито един при пациенти, лекувани с плацебо, но броят им е твърде малък, за да позволи някакъв заключение за лекарствения ефект върху самоубийството.

Повишеният риск от самоубийствени мисли или поведение с AED се наблюдава още една седмица след започване на лечение с лекарства с AED и се запазва за продължителността на оцененото лечение. Тъй като повечето изпитвания, включени в анализа, не се простират след 24 седмици, рискът от самоубийствени мисли или поведение след 24 седмици не може да бъде оценен.

Рискът от самоубийствени мисли или поведение като цяло е последователен сред лекарствата в анализираните данни. Откриването на повишен риск с AED с различни механизми на действие и в редица показания предполага, че рискът се прилага за всички AED, използвани за всякакви индикации. Рискът не варира значително до възраст (5-100 години) в анализираните клинични изпитвания.

Таблица 2 показва абсолютен и относителен риск чрез индикация за всички оценени AED.

Таблица 2: Риск чрез индикация за антиепилептични лекарства при обединения анализ

Относителният риск от самоубийствени мисли или поведение е по -висок при клиничните изпитвания за епилепсия, отколкото при клиничните изпитвания за психиатрични или други състояния, но абсолютните разлики в риска са сходни за епилепсията и психиатричните показания.

Всеки, който обмисля да предпише DePakene или друг AED, трябва да балансира риска от самоубийствени мисли или поведение с риск от нелекувани заболявания. Епилепсията и много други заболявания, за които са предписани AED, са самите свързани с заболеваемост и смъртност и повишен риск от самоубийствени мисли и поведение. Ако по време на лечението се появят самоубийствени мисли и поведение, предписвачът трябва да вземе предвид дали появата на тези симптоми при всеки даден пациент може да бъде свързано с лечението на заболяването.

Кървене и други хематопоетични разстройства

Валпроата е свързан с свързана с дозата тромбоцитопения. В клинично изпитване на DePakote (Diverproex натрий) като монотерапия при пациенти с епилепсия 34/126 пациенти (27%), получаващи средно приблизително 50 mg/kg/ден, имат поне една стойност на тромбоцитите ≤ 75 x 10 ⁹ /L. Приблизително половината от тези пациенти са преустановени лечение с връщане на броя на тромбоцитите до нормално. При останалите пациенти броят на тромбоцитите се нормализира с продължително лечение. В това проучване изглежда, че вероятността от тромбоцитопения се увеличава значително при общите концентрации на валпроат ≥ 110 mcg/ml (жени) или ≥ 135 mcg/ml (мъже). Следователно терапевтичната полза, която може да съпътства по -високите дози, трябва да бъде претеглена спрямо възможността за по -голяма честота на неблагоприятните ефекти. Употребата на валпроат също е свързана с намаляване на други клетъчни линии и миелодисплазия.

Поради съобщенията за инхибиране на цитопениите на вторичната фаза на агрегацията на тромбоцитите и анормалните параметри на коагулацията (напр. Коефициент на коагулация с нисък фибриноген придобива измерванията на пълна кръвна картина и тестове за коагулация, преди да се започне терапия и на периодични интервали. Препоръчва се пациентите, получаващи депакен (валпроева киселина), да бъдат наблюдавани за кръвна картина и параметри на коагулация преди планираната операция и по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Хиперамонемия

Хиперамонемия has been reported in association with valproate therapy и may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy и повръщане or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered и an ammonia level should be measured. Хиперамонемия should also be considered in patients who present with hypothermia. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated и such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [see Противопоказания ].

Асимптоматичните повишения на амоняка са по -често срещани и когато присъстват, изискват внимателно наблюдение на плазмените нива на амоняк. Ако котата продължава да прекратява терапията с валпроат.

Хиперамонемия And Encephalopathy Associated With Concomitant Топирамат Use

Съпътстващото приложение на топирамат и валпроат е свързано с хиперамонемия със или без енцефалопатия при пациенти, които са толерирали или само лекарството. Клиничните симптоми на хиперамонемична енцефалопатия често включват остри промени в нивото на съзнание и/или когнитивна функция с летаргия или повръщане. Хипотермията също може да бъде проява на хиперамонемия. В повечето случаи симптомите и признаците намаляват с прекратяване на всяко лекарство. Тази нежелана реакция не се дължи на фармакокинетично взаимодействие. Пациентите с вродени грешки в метаболизма или намалената чернодробна митохондриална активност могат да бъдат изложени на повишен риск от хиперамонемия със или без енцефалопатия. Въпреки че не е проучено, взаимодействието на топирамат и валпроат може да изостри съществуващите дефекти или дефицит на маски при чувствителни лица. При пациенти, които развиват необяснимо летаргично повръщане или промени в психичния статус Хиперамонемична енцефалопатия, трябва да се обмисли и трябва да се измерва нивото на амоняк [виж Противопоказания ].

Хипотермия

Хипотермия defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with и in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [see Лекарствени взаимодействия ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma и significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular и respiratory systems. Clinical management и assessment should include examination of blood ammonia levels.

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля)/мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност при пациенти, приемащи валпроат. Роклята може да е фатална или животозастраняване. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Тъй като това разстройство е променливо в изразяването му, може да се включат тук, може да се включат други органи, които не са отбелязани тук. Важно е да се отбележи, че â

Взаимодействие с карбапенем антибиотици

Карбапенем антибиотици (например Ertapenem Imipenem Meropenem; това не е пълен списък) може да намали концентрациите на серумния валпроат до субтерапевтичните нива, което води до загуба на контрол на пристъпите. Серумните концентрации на валпроат трябва да се наблюдават често след започване на карбапенем терапия. Трябва да се обмисли алтернативна антибактериална или антиконвулсантна терапия, ако серумните концентрации на валпроат спадат значително или контролът на пристъпите се влошава [виж Лекарствени взаимодействия ].

Сънливост при възрастни хора

В двойно сляпо многоцентрово изпитване на валпроат при пациенти в напреднала възраст с деменция (средна възраст = 83 години) дозите са увеличени с 125 mg/ден до целева доза от 20 mg/kg/ден. Значително по -висок дял на пациентите с валпроат са имали сънливост в сравнение с плацебо и въпреки че не са статистически значими, има по -голям дял пациенти с дехидратация. Прекратяването на сънливостта също бяха значително по -високи, отколкото при плацебо. При някои пациенти със сънливост (приблизително половината) има свързан намален хранителен прием и загуба на тегло. Имаше тенденция пациентите, които са преживели тези събития, да имат по -ниска концентрация на албумин с по -нисък клирънс на валпроат и по -висок кок. При възрастни пациенти дозировката трябва да се увеличава по -бавно и с редовно наблюдение на сомната дехидратация на течности и хранителни продукти и други нежелани реакции. Намаляването на дозата или прекратяването на валпроата трябва да се обмисля при пациенти с намален прием на храна или течности и при пациенти с прекомерна сънливост [виж Доза и приложение ].

Мониторинг: Концентрация на плазмата на лекарството

Тъй като валпроатът може да взаимодейства с едновременно прилагани лекарства, които са способни на определяне на периодична плазмена концентрация на ензима на валпроат и съпътстващи лекарства по време на ранния ход на терапията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефект върху тестовете за функция на кетона и щитовидната жлеза

Valproate е частично елиминиран в урината като кето-метаболит, което може да доведе до фалшива интерпретация на теста за кетон на урината.

Има съобщения за променени тестове за функция на щитовидната жлеза, свързани с валпроат. Клиничното значение на тях е неизвестно.

Ефект върху репликацията на ХИВ и CMV вируси

Има in vitro проучвания, които предполагат, че валпроатът стимулира репликацията на вирусите на ХИВ и CMV при определени експериментални условия. Клиничното следствие, ако има такива, не е известно. Освен това значимостта на тези in vitro находки е несигурна за пациентите, получаващи максимално потискаща антиретровирусна терапия. Независимо от това, тези данни трябва да се имат предвид при интерпретирането на резултатите от редовно наблюдение на вирусното натоварване при пациенти, заразени с ХИВ, получаващи валпроат или при следване на пациенти, заразени с CMV.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Хепатотоксичност

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че гадене, повръщайки коремна болка анорексия диария астения и/или жълтеница, може да бъде симптоми на хепатотоксичност и следователно да изискват допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Предупреждавайте пациентите и настойниците, че коремът на корема на корема и/или анорексия може да бъде симптоми на панкреатит и следователно да изисква допълнителна медицинска оценка незабавно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Вродени дефекти и намален коефициент на интелигентност

Информирайте бременните жени и жените от детероден потенциал (включително момичета, които започват появата на пубертета), които употребата на валпроат по време на бременност увеличава риска от вродени дефекти намалява IQ и невроразвиващите се разстройства при деца, които са били изложени във матката. Посъветвайте жените да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат. Когато е подходящо консултиране на тези пациенти за алтернативни терапевтични възможности. Това е особено важно, когато употребата на валпроат се счита за състояние, което обикновено не е свързано с трайно нараняване или смърт, като профилактика на мигреновото главоболие [виж Противопоказания ]. Advise patients to read the Ръководство за лекарства which appears as the last section of the labeling [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Регистър на бременността

Посъветвайте жените от детероден потенциал да обсъждат планирането на бременността с лекаря си и незабавно да се свържат с лекаря си, ако смятат, че са бременни.

Насърчавайте жените, които приемат DePakene, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка, ако забременеят. Този регистър събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност. За да запишете пациенти, можете да се обадите на безплатния номер 1-888-233-2334 или да посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/ [вижте Използване в конкретни популации ].

Самоубийствено мислене и поведение

Съветвайте пациентите с техните грижи и семейства, които AED, включително DePakene, могат да увеличат риска от самоубийствени мисли и поведение и да бъдат нащрек за появата или влошаването на симптомите на депресия всякакви необичайни промени в настроението или поведението или появата на самоубийствени мисли поведение или мисли за самонараняване. Инструктирайте пациентите, които се грижат за тях ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хиперамонемия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, свързани с хиперамонемична енцефалопатия, и да уведомите предписващия, ако се появи някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Депресия на ЦНС

Тъй като Valproate продуктите могат да произвеждат депресия на ЦНС, особено когато се комбинират с друг депресант на ЦНС (например алкохол), съветват пациентите да не се занимават с опасни дейности, като шофиране на автомобил или експлоатация на опасни машини, докато не се знае, че те не стават сънливи от лекарството.

Мултиорганни реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите, че треска, свързана с други засягане на органната система (обрив лимфаденопатия и т.н.), може да бъде свързана с лекарства и трябва да бъде докладвана на лекаря незабавно [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза

Валпроата се прилага перорално на плъхове и мишки при дози 80 и 170 mg/kg/ден (по -малко от максималната препоръчителна доза на човека на база mg/m²) в продължение на две години. Основните находки са увеличаване на честотата на подкожните фибросаркоми при мъжки плъхове с висока доза, получаващи валпроат, и свързана с дозата тенденция за доброкачествени белодробни аденоми при мъжки мишки, получаващи валпроат.

Мутагенеза

Валпроата не е мутагенна при in vitro бактериален анализ (тест на AMES) не произвежда доминиращи смъртоносни ефекти при мишки и не увеличава честотата на аберация на хромозома в in vivo цитогенетично изследване при плъхове. Съобщава се за повишени честоти на обмен на сестрински хроматиди (SCE) в проучване на епилептични деца, приемащи валпроат; Тази асоциация не е наблюдавана в друго проучване, проведено при възрастни.

Увреждане на плодовитостта

При хронични изследвания на токсичност при млади и възрастни плъхове и прилагане на кучета на валпроат доведоха до атрофия на тестисите и намалена сперматогенеза при перорални дози от 400 mg/kg/ден или по -голяма при плъхове (приблизително равна на или по -голяма от препоръчителната човешка доза (MRHD) на база mg/m² MRHD на база mg/m²). Изследванията на плодовитостта при плъхове не показват ефект върху плодовитостта при перорални дози валпроат до 350 mg/kg/ден (приблизително равен на MRHD на база Mg/m²) в продължение на 60 дни.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антиепилептични лекарства (AED), включително DePakene по време на бременност. Насърчавайте жените, които приемат DePakene по време на бременност, да се запишат в регистъра на бременността в Северна Америка (NAAED), като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или посетете уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Това трябва да се направи от самата пациент.

Обобщение на риска

За използване в профилактика на мигренозното главоболие валпроатът е противопоказано при жени, които са бременни и при жени с потенциал за раждане, които не използват ефективна контрацепция [виж Противопоказания ].

За употреба при епилепсия или биполярно разстройство валпроатът не трябва да се използва за лечение на жени, които са бременни или които планират да забременеят, освен ако други лекарства не са успели да осигурят адекватен контрол на симптомите или не са приемливи [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal и fetal hypoxia и threat to life.

Употребата на валпроат на майката по време на бременност за всякакви индикации увеличава риска от вродени малформации, особено дефекти на невралната тръба, включително спина бифида, но също така и малформации, включващи други телесни системи (например краниофациални дефекти, включително орални цепнати сърдечно -съдови малформации хипоспадии крайни малформации). Този риск зависи от дозата; Въпреки това не може да се установи прагова доза, под която не съществува риск. При излагането на матката на валпроат може също да доведе до нарушаване на слуха или загуба на слуха. Политерапията на Valproate с други AED е свързана с повишена честота на вродени малформации в сравнение с AED монотерапия. Рискът от големи структурни аномалии е най -голям през първия триместър; Въпреки това могат да възникнат други сериозни ефекти в развитието при употребата на валпроат през цялата бременност. Скоростта на вродените малформации сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали валпроат по време на бременност, е показано, че е около четири пъти по-висока от скоростта сред бебетата, родени от епилептични майки, които са използвали други монотерапии против пристъпи [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (Човек)].

Епидемиологичните проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ и по -висок риск от невроразвиващи нарушения в сравнение с деца, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Данни (Човек)].

Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър [виж Данни (Човек)].

Вimal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those seen in humans и neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [see Данни (Животно)].

Има съобщения за хипогликемия при новородени и фатални случаи на чернодробна недостатъчност при кърмачета след употреба на майката на валпроат по време на бременност.

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност или аномалии на съсирването, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Наличните пренатални диагностични тестове за откриване на невронна тръба и други дефекти трябва да се предлагат на бременни жени, използващи валпроат.

Доказателствата сочат, че добавката на фолиева киселина преди зачеването и през първия триместър на бременността намалява риска от вродени дефекти на невралната тръба в общата популация. Не е известно дали рискът от дефекти на невронната тръба или намаления коефициент на интелигентност при потомството на жени, получаващи валпроат, се намалява чрез добавяне на фолиева киселина. Диетичната добавка на фолиева киселина както преди зачеването, така и по време на бременността трябва да се препоръчва рутинно за пациенти, използващи валпроат [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

За да се предотвратят големи припадъци, жените с епилепсия не трябва да прекратяват валпроата рязко, тъй като това може да ускори епилептика на статуса с произтичаща от майката и феталната хипоксия и заплахата за живота. Дори незначителните припадъци могат да представляват някаква опасност за развиващия се ембрион или плод [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to и during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity и frequency do not pose a serious threat to the patient.

Нежелани реакции на майката

Бременните жени, приемащи валпроат, могат да развият аномалии за съсирване, включително хипофибриногенемия на тромбоцитопения и/или намаляване на други коагулационни фактори, които могат да доведат до хеморагични усложнения при новороденото, включително смъртта [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Пациентите, приемащи валпроат, могат да развият чернодробна недостатъчност [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate В матката have also been reported following maternal use of valproate during pregnancy.

Съобщава се за хипогликемия при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

Данни

Човек

Дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии

Съществуват обширни доказателства, показващи, че излагането на валпроат в матката увеличава риска от дефекти на невралната тръба и други структурни аномалии. Въз основа на публикуваните данни от националната мрежа за превенция на раждаемостта на CDC, рискът от спина бифида в общата популация е около 0,06 до 0,07% (6 до 7 при 10000 раждания) в сравнение с риска след експозицията на валпроат на матката, изчислено на приблизително 1 до 2% (100 до 200 при 10000 раждания).

Регистърът на бременността на NAAED съобщава за основна степен на малформация от 9-11% при потомството на жени, изложени на средно 1000 mg/ден монотерапия с валпроат по време на бременност. Тези данни показват до петкратно повишен риск за всяка голяма малформация след излагане на валпроат в матката в сравнение с риска след излагане в матката на други AED, приети като монотерапия. Основните вродени малформации включват случаи на дефекти на невронната тръба сърдечно -съдови малформации краниофациални дефекти (напр. Орални цепнатини краниосиностоза) Хипоспадиални малформации на крайници (напр. Clubfoot Polydactyly) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации с различна тежест, включващи други телесни системи [виж полидактилия) и други малформации на различна тежест, включващи други телесни системи [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефект върху IQ и невроразвиващи се ефекти

Публикуваните епидемиологични проучвания показват, че децата, изложени на валпроат в матката, имат по -ниски резултати от IQ от децата, изложени на друг AED в матката, или на без AED в матката. Най-големият от тези проучвания1 е проспективно кохортно проучване, проведено в Съединените щати и Обединеното кралство, което установи, че децата с пренатална експозиция на валпроат (n = 62) са имали по-ниски интелигентни резултати на 6-годишна възраст (97 [95% C.I. 94-101]), отколкото деца с пренатална експозиция на другите антиепилептични лекарствени лечения, оценени: LAMOTRIGINE (108 [95% от C.I. 105-110]) карбамазепин (105 [95% C.I. 102-108]) и фенитоин (108 [95% C.I. 104-112]). Не е известно, когато по време на бременност се появяват когнитивни ефекти при деца, изложени на валпроат. Тъй ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Въпреки че наличните проучвания имат методологични ограничения, теглото на доказателствата подкрепя причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат в матката и последващи неблагоприятни ефекти върху невроразвитието, включително увеличаване на нарушения на аутистичния спектър и дефицит на вниманието/хиперактивност (ADHD). Наблюдателно проучване предполага, че излагането на валпроатни продукти по време на бременност увеличава риска от нарушения на аутистичния спектър. В това проучване децата, родени от майки, които са използвали валпроат продукти по време на бременност, са имали 2,9 пъти по-голям от риска (95% интервал на доверие [CI]: 1.7-4.9) за развитие на нарушения в аутистичния спектър в сравнение с децата, родени на майки, които не са изложени на валпроатни продукти по време на бременност. Абсолютните рискове за нарушения на аутистичния спектър са 4,4% (95% CI: 2,6% -7,5%) при деца с валпроатеекс и 1,5% (95% CI: 1,5% -1,6%) при деца, които не са изложени на валпроводни продукти. Друго наблюдателно проучване установи, че децата, изложени на валпроат в матката, имат повишен риск от ADHD (коригиран HR 1,48; 95% CI 1,09-2.00) в сравнение с неекспонираните деца. Тъй като тези проучвания са били наблюдателни по природни заключения по отношение на причинно -следствената връзка между експозицията на валпроат на матката и повишен риск от разстройство на аутистичния спектър и ADHD не може да се счита за окончателен.

Други

Има публикувани доклади за случаи за фатална чернодробна недостатъчност при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност.

Животно

При проучвания за токсичност за развитие, проведени при зайци на мишки плъхове и маймуни, повишените проценти на фетални структурни аномалии вътрематочните растения забавяне и ембрио-феталната смърт са настъпили след прилагане на валпроат на бременни животни по време на органогенеза при клинично значими дози (изчислени на телесна повърхност [mg/m²]). Непродуцирани от валпроата малформации на множество органни системи, включително скелетни сърдечни и урогенитални дефекти. При мишки в допълнение към други дефекти на невронната тръба на феталната неврална тръба след прилагане на валпроат по време на критични периоди на органогенеза и тератогенната реакция, корелирана с пиковите нива на лекарството на майката. Поведенчески аномалии (включително дефицит на когнитивен локомотор и социално взаимодействие) и мозъчни хистопатологични промени също са докладвани при мишки и потомство на плъхове, изложени пренатално на клинично значими дози валпроат.

Лактация

Обобщение на риска

Valproate се отделя в човешкото мляко. Данните в публикуваната литература описват наличието на валпроат в човешкото мляко (диапазон: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml), съответстващи на 1% до 10% от нивата на серумния серум на майката. Концентрациите на валпроат серум, събрани от кърмати бебета на възраст 3 дни следродилно до 12 седмици след доставката, варират от 0,7 mcg/ml до 4 mcg/ml, които са 1% до 6% от нивата на валпроат на майчиния серум. Публикувано проучване при деца на възраст до шест години не съобщава за неблагоприятни или когнитивни ефекти след излагане на валпроат чрез кърма [виж данни (човешки)].

Няма данни за оценка на ефектите на DePakene върху производството или екскрецията на млякото.

Клинични съображения

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от DePakene и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от DePakene или от основното състояние на майката.

Следете кърменото бебе за признаци на увреждане на черния дроб, включително жълтеница и необичайни синини или кървене. Има съобщения за чернодробна недостатъчност и аномалии за съсирване при потомство на жени, които са използвали валпроат по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Данни

Човек

In a published study breast milk and maternal blood samples were obtained from 11 epilepsy patients taking valproate at doses ranging from 300 mg/day to 2400 mg/day on postnatal days 3 to 6. In 4 patients who were taking valproate only breast milk contained an average valproate concentration of 1.8 mcg/mL (range: 1.1 mcg/mL to 2.2 mcg/mL) which corresponded to 4.8% of the Концентрация на плазмата на майката (диапазон: 2,7% до 7,4%). При всички пациенти (7 от които приемат други AED едновременно) подобни резултати са получени за концентрация на кърма (NULL,8 mcg/ml обхват: 0,4 mcg/ml до 3,9 mcg/ml) и съотношение на плазмата на майката (NULL,1% диапазон: 1,3% до 9,6%).

Публикувано проучване на 6 двойки за кърмене на майчини хора измерва серумните нива на валпроат по време на лечението на майката за биполярно разстройство (750 mg/ден или 1000 mg/ден). Нито една от майките не е получавала валпроат по време на бременност и бебетата е била на възраст от 4 седмици до 19 седмици по време на оценката. Серумните нива на бебета варират от 0,7 mcg/ml до 1,5 mcg/ml. С нивата на майчински серумен валпроат в близост до или в рамките на терапевтичния диапазон на бебето е била 0,9% до 2,3% от нивата на майката. По същия начин в 2 публикувани доклади за случаи с майчини дози от 500 mg/ден или 750 mg/ден по време на кърмене на бебета на възраст 3 месеца и 1 месец експозиция на бебета е 1,5% и 6% от съответно на майката.

Проспективно наблюдателно многоцентрово проучване оцени дългосрочните невроразвиващи се ефекти на употребата на AED върху децата. Бременните жени, получаващи монотерапия за епилепсия, са били записани с оценки на децата си на възраст 3 години и 6 години. Майките продължиха AED терапията през периода на кърмене. Коригираните коефициенти на интелигентност, измерени на 3 години за кърмани и без разрастващи деца, са съответно 93 (n = 11) и 90 (n = 24). На 6 години оценките за кърмени и нечестиви деца са съответно 106 (n = 11) и 94 (n = 25) (p = 0,04). За други познавателни домейни, оценени на 6 години, не са наблюдавани неблагоприятни когнитивни ефекти от продължителното излагане на AED (включително валпроат) чрез кърма.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жените с потенциал за раждане трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат валпроат [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия и Използване в конкретни популации ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine главоболиеs [see Противопоказания ].

Безплодие

Има съобщения за мъжко безплодие, съвпадащо с терапията с валпроат [виж Нежелани реакции ].

Вimal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [see Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Опитът показа, че педиатричните пациенти на възраст под две години са изложени на значително повишен риск от развитие на фатална хепатотоксичност, особено тези с гореспоменатите условия [виж Предупреждение за бокс ]. When Depakene is used in this patient group it should be used with extreme caution и as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

По-малките деца, особено тези, които получават ензимно-индуциращи лекарства, ще изискват по-големи дози за поддържане, за да се постигнат целенасочени общи и несвързани концентрации на валпроат. Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Променливостта на свободната фракция ограничава клиничната полезност на наблюдението на общите концентрации на серумна валпроева киселина. Тълкуването на концентрациите на валпроева киселина при децата трябва да включва отчитане на фактори, които влияят на чернодробния метаболизъм и свързването на протеини.

Педиатрични клинични изпитвания

DePakote е проучен в седем педиатрични клинични изпитвания.

Две от педиатричните проучвания са двойно заслепени плацебо-контролирани изпитвания за оценка на ефикасността на Depakote ER за индикациите за мания (150 пациенти на възраст от 10 до 17 години 76 от които са на DePakote ER) и мигрена (304 пациенти на възраст от 12 до 17 години 231 от които са на DePakote ER). Ефикасността не е установена нито за лечение на мигрена, нито за лечение на мания. Най-често срещаните нежелани реакции, свързани с лекарството (докладвани> 5% и два пъти по-скоростта на плацебо), отчетени в контролираното проучване на педиатричната мания са били гастрит в горната част на корема на корема повишен амоняк гастрит и обрив.

Останалите пет проучвания бяха дългосрочни проучвания за безопасност. Проведени са две шестмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мания (292 пациенти на възраст от 10 до 17 години). Проведени са две дванадесетмесечни педиатрични проучвания за оценка на дългосрочната безопасност на DePakote ER за индикация за мигрена (353 пациенти на възраст от 12 до 17 години). Проведено е едно дванадесетмесечно проучване, за да се оцени безопасността на капсулите на Depakote Sprinkle в индикацията за частични припадъци (169 пациенти на възраст от 3 до 10 години).

В тези седем клинични изпитвания е показано, че безопасността и поносимостта на DePakote при педиатрични пациенти са сравними с тези при възрастни [виж Нежелани реакции ].

Юношеска токсикология за животни

В проучвания на валпроат при незрели животни токсични ефекти, които не се наблюдават при възрастни животни, включват дисплазия на ретината при плъхове, лекувани през неонаталния период (от следродилния ден 4) и нефротоксичността при плъхове, лекувани по време на неонаталния и младия период (от следродилния ден 14). Дозата без ефект за тези открития е била по-малка от максималната препоръчителна доза на човека на база MG/m².

Гериатрична употреба

Нито един пациент на възраст над 65 години не е бил записан в двойно-сляпо проспективни клинични изпитвания на мания, свързани с биполярно заболяване. В проучване на случая на 583 пациенти 72 пациенти (12%) са на възраст над 65 години. По -висок процент от пациентите над 65 -годишна възраст съобщават за случайна инфекция на инфекцията на инфекция и тремор.

Прекратяването на валпроата от време на време се свързва с последните две събития. Не е ясно дали тези събития показват допълнителен риск или дали са резултат от съществуващи медицински заболявания и едновременно употреба на лекарства сред тези пациенти.

Проучване на пациенти в напреднала възраст с деменция разкрива сънливост и прекратяване на сънливостта [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. The starting dose should be reduced in these patients и dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [see Доза и приложение ].

ЛИТЕРАТУРА

1. Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Фетална антиепилептична експозиция на лекарства и когнитивни резултати на възраст 6 години (проучване на NEAD): Проспективно наблюдателно проучване. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Клинична фармакология for Depakene

Механизъм на действие

Валпроева киселина се дисоциира към валпроатния йон в стомашно -чревния тракт. Механизмите, чрез които Valproate упражнява своите терапевтични ефекти, не са установени. Предполага се, че неговата активност при епилепсия е свързана с повишени концентрации на мозъка на гама-аминомаслена киселина (GABA).

Фармакодинамика

Връзката между плазмената концентрация и клиничния отговор не е добре документирана. Един от допринасящия фактор е нелинейната концентрация, зависима от протеина свързване на валпроат, което влияе върху клирънса на лекарството. По този начин мониторингът на общия серумен валпроат не може да осигури надежден индекс на биоактивните видове валпроат.

Например, тъй като свързването на плазмения протеин на валпроат зависи от концентрацията, свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. По -високи от очакваните свободни фракции се срещат при възрастни хора при пациенти с хиперлипидемия и при пациенти с чернодробни и бъбречни заболявания.

Епилепсия

Терапевтичният диапазон при епилепсия обикновено се счита за 50 до 100 mcg/ml общ валпроат, въпреки че някои пациенти могат да бъдат контролирани с по -ниски или по -високи плазмени концентрации.

Фармакокинетика

Абсорбция/бионаличност

Еквивалентните перорални дози от Depakote (Diverproex натриев) продукти и капсули Depakene (Valproic Acid) доставят системно еквивалентни количества валпроат. Въпреки че скоростта на абсорбцията на валпроаат на йони може да варира в зависимост от прилагания от състава (течно твърдо или поръсено) условия на употреба (например гладуване или постпрандиално) и метод на прилагане (например дали съдържанието на капсулата се поръсва върху храната или капсулата, се приемат в постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение при стационарните условия, които се приемат при постигане на лечение на лечение на клинично значение.

Възможно е обаче разликите между различните продукти на Valproate в TMAX и CMAX да бъдат важни при започване на лечението. Например при проучвания на единична доза ефектът от храненето оказва по -голямо влияние върху скоростта на абсорбция на таблета DePakote (увеличаване на TMAX от 4 до 8 часа), отколкото върху абсорбцията на капсулите на DePakote Sprinkle (увеличаване на TMAX от 3,3 до 4,8 часа).

Докато скоростта на абсорбция от G.I. Трактът и колебанието в плазмените концентрации на валпроат варират в зависимост от дозирането на режима и формулирането Ефикасността на валпроата като антиконвулсант при хронична употреба е малко вероятно да бъде засегната. Experience employing dosing regimens from once-a-day to four-times-a-day as well as studies in primate epilepsy models involving constant rate infusion indicate that total daily systemic bioavailability (extent of absorption) is the primary determinant of seizure control and that differences in the ratios of plasma peak to trough concentrations between valproate formulations are inconsequential from a practical clinical standpoint.

Съвместна администрация на орални валпроатни продукти с храна и заместване между различните състави на Depakote и DePakene не трябва да причинява клинични проблеми при управлението на пациенти с епилепсия [виж Доза и приложение ]. Nonetheless any changes in dosage administration or the addition or discontinuance of concomitant drugs should ordinarily be accompanied by close monitoring of clinical status и valproate plasma concentrations.

Разпределение

Свързване на протеин

Свързването на плазмения протеин на валпроата зависи от концентрацията и свободната фракция се увеличава от приблизително 10% при 40 mcg/ml до 18,5% при 130 mcg/ml. Свързването на протеин на валпроат се намалява при възрастни хора при пациенти с хронични чернодробни заболявания при пациенти с бъбречно увреждане и в присъствието на други лекарства (например аспирин). И обратно, валпроатът може да измести определени лекарства, свързани с протеин (например фенитоин карбамазепин варфарин и толбутамид) [виж Лекарствени взаимодействия за по -подробна информация относно фармакокинетичните взаимодействия на валпроат с други лекарства].

Разпределение на ЦНС

Концентрациите на валпроат в цереброспиналната течност (CSF) приблизителни несвързани концентрации в плазмата (около 10% от общата концентрация).

Метаболизъм

Valproate се метаболизира почти изцяло от черния дроб. При възрастни пациенти на монотерапия 30-50% от приложената доза се появяват в урината като глюкурониден конюгат. Митохондриалната β-окисляване е другият основен метаболитен път, който обикновено представлява над 40% от дозата. Обикновено по-малко от 15-20% от дозата се елиминира от други оксидативни механизми. По -малко от 3% от прилаганата доза се отделя непроменена в урината.

Връзката между дозата и общата концентрация на валпроат е нелинейна; Концентрацията не се увеличава пропорционално на дозата, а по -скоро се увеличава в по -малка степен поради наситено свързване на плазмения протеин. Кинетиката на несвързаното лекарство е линейна.

Елиминиране

Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за общия валпроат са съответно 0,56 L/HR/1,73 m² и 11 L/1,73 m². Средният плазмен клирънс и обемът на разпределението за свободен валпроат са 4,6 L/HR/1,73 m² и 92 L/1,73 m². Средният терминален полуживот за монотерапия с валпроат варира от 9 до 16 часа след режимите на перорална доза от 250 до 1000 mg.

Цитираните оценки се прилагат предимно за пациенти, които не приемат лекарства, които засягат чернодробните метаболизиращи ензимни системи. Например пациентите, приемащи ензимно-индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин фенитоин и фенобарбитал), ще изчистят валпроаут по-бързо. Поради тези промени в мониторинга на клирънс на валпроат на антиепилептичните концентрации трябва да се засилват, когато се въвеждат или оттеглят съпътстващите антиепилептици.

Специални популации

Ефект от възрастта

Новородени

Децата в първите два месеца от живота имат значително намалена способност да елиминират валпроата в сравнение с по -големите деца и възрастни. Това е резултат от намален клирънс (може би поради забавяне на развитието на глюкуронозилтрансфераза и други ензимни системи, участващи в елиминирането на валпроата), както и увеличения обем на разпределение (отчасти поради намаленото свързване на плазмения протеин). Например в едно проучване полуживотът при деца под 10 дни варира от 10 до 67 часа в сравнение с диапазон от 7 до 13 часа при деца, по-големи от 2 месеца.

Деца

Педиатричните пациенти (т.е. между 3 месеца и 10 години) имат 50% по -високи клирънс, изразени по тегло (т.е. ml/min/kg), отколкото възрастните. Над 10 -годишна възраст децата имат фармакокинетични параметри, които приближават тези на възрастните.

Възрастни

Показано е, че капацитетът на пациенти в напреднала възраст (възрастов диапазон: 68 до 89 години) за елиминиране на валпроата е намален в сравнение с по -младите възрастни (възрастов диапазон: 22 до 26 години). Вътрешният клирънс се намалява с 39%; Свободната фракция се увеличава с 44%. Съответно първоначалната доза трябва да бъде намалена при възрастни хора [виж Доза и приложение ].

Ефект от секса

Няма разлики в приспособената повърхност на телесната повърхност, регулирана несвързан с несвързан клирънс между мъже и жени (NULL,8 ± 0,17 и 4,7 ± 0,07 L/hr на 1,73 m² съответно).

Ефект от расата

Ефектите от расата върху кинетиката на валпроата не са проучени.

Ефект от болестта

Чернодробно заболяване

Чернодробната болест нарушава способността за елиминиране на валпроата. В едно проучване клирънсът на свободния валпроат е намален с 50% при 7 пациенти с цироза и с 16% при 4 пациенти с остър хепатит в сравнение с 6 здрави лица. В това проучване полуживотът на валпроат е увеличен от 12 на 18 часа. Чернодробната болест също е свързана с намалени концентрации на албумин и по -големи несвързани фракции (2 до 2,6 пъти увеличение) на валпроат. Съответно мониторингът на общите концентрации може да бъде подвеждащ, тъй като свободните концентрации могат да бъдат значително повишени при пациенти с чернодробно заболяване, докато общите концентрации могат да изглеждат нормални [виж Предупреждение за бокс Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бъбречно заболяване

Съобщава се за леко намаление (27%) в несвързания клирънс на валпроат при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Клинични изследвания

Изследванията, описани в следващия раздел, са проведени с помощта на таблетки Depakote (Diverproex натрий).

Епилепсия

Ефикасността на DePakote за намаляване на честотата на сложни частични припадъци (CPS), които се появяват изолирано или във връзка с други видове припадъци, е установена в две контролирани изпитвания.

В едно многоклинично плацебо-контролирано проучване, използващо дизайн на добавка (допълнителна терапия) 144 пациенти, които продължават да търпят осем или повече CPS за 8 седмици по време на 8 седмичен период на монотерапия с дози или на терапевтични или фенитоини, за да се осигурят плазмени концентрации в терапевтичния обхват) са рандомизирани, за да получат в допълнение към оригиналните им лекарства. Рандомизирани пациенти трябваше да се следват общо 16 седмици. Следващата таблица представя констатациите.

Таблица 5: Средна честота на CPS на CPS на Addunctive Therapy на 8 седмици на 8 седмици

Фигура 1 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в проучването на допълнителната терапия. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за ефективно лечение се измества вляво от кривата за плацебо. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на подобрение, е постоянно по -висок за DePakote, отколкото за плацебо. Например 45% от пациентите, лекувани с DePakote, имат ≥ 50% намаление на сложната част на частичния припадък в сравнение с 23% от пациентите, лекувани с плацебо.

Фигура 1

Второто проучване оцени капацитета на DePakote за намаляване на честотата на CPS, когато се прилага като единствен AED. Изследването сравнява честотата на СП сред пациентите, рандомизирани или с рамо с висока или ниска доза. Пациентите, квалифицирани за влизане в рандомизираната фаза на сравнение на това проучване, само ако 1) те продължават да изпитват 2 или повече CPS за 4 седмици по време на период от 8 до 12 седмици на монотерапия с адекватни дози AED (т.е. фенитоин карбамазепин фенобарбитал или примидон) и 2), те направиха успешен преход за двуседмичен интервал до DePakote. След това пациентите, влизащи в рандомизираната фаза, са били приведени в определената им целева доза постепенно намалява от тяхната съпътстваща AED и се следват за интервал до 22 седмици. По -малко от 50% от пациентите, рандомизирани обаче, завършиха проучването. При пациенти, превърнати в Depakote монотерапия, средните общи концентрации на валпроат по време на монотерапия са съответно 71 и 123 mcg/mL в групите с ниска доза и висока доза.

Следващата таблица представя откритията за всички пациенти, рандомизирани, които имат поне една оценка на посттрандомизацията.

Таблица 6: Монотерапевтично изследване Средната честота на CPS за 8 седмици

Фигура 2 представя съотношението на пациентите (x ос), чийто процентно намаление от изходното ниво на сложни частични скорости на припадък е бил поне толкова голям, колкото това, посочено на оста Y в изследването на монотерапията. Положителният процент намаление показва подобрение (т.е. намаляване на честотата на припадъци), докато отрицателният процент намаление показва влошаване. По този начин при показване на този тип кривата за по -ефективно лечение се измества вляво от кривата за по -малко ефективно лечение. Тази фигура показва, че делът на пациентите, постигащи някакво определено ниво на намаляване, е постоянно по -висок за депакота с висока доза, отколкото за Depakote с ниска доза. Например при преминаване от карбамазепин фенитоин фенобарбитал или примидон монотерапия към монотерапия с висока доза Depakote 63% от пациентите не са имали промяна или намаляване на сложните частични проценти на припадък в сравнение с 54% от пациентите, получаващи депакот с ниска доза.

Фигура 2

Информацията за педиатричните изследвания е представена в раздел 8.

Информация за пациента за DePakene

DePakote е
(Dep-a-Location)
(DiveralProex Натрий) таблетки с удължено освобождаване

Depakote
(Dep-a-Location)
(Diveralproex Натрий) Таблетки

Depakote
(Dep-a-Location)
(Diveralproex натриев забавен освободен капсули) Поръсете капсули

В Depkene
(dep-a-keen)
(валпроева киселина) капсули и орален разтвор

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате DePakote или DePakene и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за DePakote и DePakene?

Не спирайте да приемате DePakote или DePakene, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни услуги.

Спирането на DePakote или DePakene внезапно може да причини сериозни проблеми.

Depakote и Depakene can cause serious side effects including:

1. Сериозно увреждане на черния дроб, което може да причини смърт, особено при деца, по -млади от 2 години. Рискът от постигане на това сериозно увреждане на черния дроб е по -вероятно да се случи в рамките на първите 6 месеца от лечението.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните симптоми:

• гадене или повръщане, които не отминават
• загуба на апетит
• Болка от дясната страна на стомаха (корема)
• Тъмна урина
• Подуване на лицето ви
• Пожълтяване на кожата или белите на очите ви

В някои случаи увреждането на черния дроб може да продължи въпреки спирането на лекарството.

2. Депакот или Депакен може да навреди на вашето неродено бебе.

• Ако приемате DePakote или DePakene по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето бебе е изложено на риск от сериозни вродени дефекти, които засягат мозъка и гръбначния мозък и се наричат ​​Spina bifida или дефекти на невронната тръба. Тези дефекти се срещат в 1 до 2 от всеки 100 бебета, родени от майки, които използват това лекарство по време на бременност. Тези дефекти могат да започнат през първия месец, дори преди да разберете, че сте бременна. Други вродени дефекти, които засягат структурите на краката на сърдечната глава, и отвора, където урината излиза (уретра) на дъното на пениса, също могат да се случат. Може да се случи и намалена загуба на слуха или слуха.
• Породените дефекти могат да възникнат дори при деца, родени от жени, които не приемат лекарства и нямат други рискови фактори.
• Приемането на добавки с фолиева киселина преди забременяване и по време на ранна бременност може да намали шанса да има бебе с дефект на неврална тръба.
• Ако приемате DePakote или DePakene по време на бременност за всяко медицинско състояние, вашето дете е изложено на риск от по -нисък коефициент на интелигентност и може да бъде изложено на риск от развитие на аутизъм или нарушение на дефицита на внимание/хиперактивност.
• Възможно е да има и други лекарства за лечение на вашето състояние, които имат по -малък шанс да причинят вродени дефекти, намалени IQ или други разстройства при вашето дете.
• Жените, които са бременни, не трябва да приемат DePakote или DePakene, за да предотвратят главоболие на мигрена.
• Всички жени на детеродна възраст (включително момичета от началото на пубертета) трябва да говорят със своя доставчик на здравни грижи за използването на други възможни лечения вместо Depakote или DePakene. Ако е взето решение да се използва DePakote или DePakene, трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция).
• Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете, докато приемате DePakote или DePakene. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще продължите да приемате DePakote или DePakene, докато сте бременна.
• Регистър на бременността: Ако забременеете, докато приемате DePakote или DePakene, говорете с вашия доставчик на здравни грижи относно регистрацията в Регистъра на бременността на антиепилептичните лекарства в Северна Америка. Можете да се запишете в този регистър, като се обадите на безплатни 1-888-233-2334 или като посетите уебсайта https://www.aedpregnancyregistry.org/. Целта на този регистър е да събира информация за безопасността на антиепилептичните лекарства по време на бременност.

3. Възпаление на панкреаса ви, което може да причини смърт.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми:

• силна стомашна болка, която може да почувствате и в гърба си
• гадене или повръщане, които не отминават

4. Подобно на други антиепилептични лекарства DePakote или Depakene може да причини самоубийствени мисли или действия при много малък брой хора около 1 на 500.

Обадете се на доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от тези симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявате:

• мисли за самоубийство или умиране
• Опити за самоубийство
• нова или по -лоша депресия
• Ново или по -лошо безпокойство
• Чувствате се развълнувани или неспокойни
• Панически атаки
• Проблем със съня (безсъние)
• Нова или по -лоша раздразнителност
• действащ агресивен, като е ядосан или насилствен
• действайки върху опасни импулси
• Изключително увеличаване на активността и говоренето (мания)
• Други необичайни промени в поведението или настроението

Как мога да гледам за ранни симптоми на самоубийствени мисли и действия?

• Обърнете внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението.
• Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план.

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги между посещенията, ако е необходимо, особено ако се притеснявате от симптомите.

Не спирайте DePakote или DePakene, без първо да говорите с доставчик на здравни грижи.

Спирането на DePakote или DePakene внезапно може да причини сериозни проблеми. Stopping a seizure medicine suddenly in a patient who has epilepsy can cause seizures that will not stop (status epilepticus).

Самоубийствените мисли или действия могат да бъдат причинени от неща, различни от лекарства. Ако имате самоубийствени мисли или действия, вашият доставчик на здравни услуги може да провери за други причини.

Какво представляват DePakote и DePakene?

Depakote и Depakene come in different dosage forms with different usages.

Depakote Tablets и Depakote Extended-Release Tablets are prescription medicines used:

• За лечение на маниакални епизоди, свързани с биполярно разстройство
• самостоятелно или с други лекарства за лечение:
  • сложни частични припадъци при възрастни и деца на 10 и повече години
  • Прости и сложни припадъци от отсъствие със или без други видове припадъци
• За да се предотврати главоболието на мигрена

Depakene (разтвор и течни капсули) и капсули Depakote Sprinkle са лекарства, отпускани по лекарско предписание, използвани самостоятелно или с други лекарства за лечение:

сложни частични припадъци при възрастни и деца на 10 и повече години

Прости и сложни припадъци от отсъствие със или без други видове припадъци

Кой не трябва да приема DePakote или DePakene?

Не приемайте DePakote или DePakene, ако вие:

• имат чернодробни проблеми
• Имайте или смятайте, че имате генетичен проблем с черния дроб, причинен от митохондриално разстройство (например синдром на Alpers-Huttenlocher)
• са алергични към натриева валпроева киселина на натриева киселина или някоя от съставките в DePakote или Depakene. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в DePakote и DePakene.
• имат генетичен проблем, наречен разстройство на цикъла на урея
• приемат го за предотвратяване на мигреносно главоболие и са бременни или могат да забременеят, защото не използвате ефективен контрол на раждаемостта (контрацепция)

Какво трябва да кажа на моя доставчик на здравеопазване, преди да приема DePakote или DePakene?

Преди да вземете Depakote или DePakene, кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако:

• имат генетичен проблем с черния дроб, причинен от митохондриално разстройство (например синдром на Alpers-Huttenlocher)
• пийте алкохол
• са бременни или кърмещи. DePakote или DePakene могат да преминат в кърма. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако вземете DePakote или DePakene.
• са имали или са имали проблеми с настроението на депресия или самоубийствени мисли или поведение
• имат други медицински състояния

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате Включително лекарства за рецепта и не-рецепта витамини билкови добавки и лекарства, които приемате за кратък период от време.

Приемането на Depakote или DePakene с определени други лекарства може да причини странични ефекти или да повлияе на това колко добре работят. Не стартирайте и не спирайте други лекарства, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт всеки път, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема DePakote или DePakene?

• Вземете Depakote или DePakene точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги ще ви каже колко Depakote или DePakene да вземете и кога да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени вашата доза.
• Не променяйте дозата си DePakote или DePakene, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Не спирайте да приемате DePakote или DePakene, без първо да говорите с вашия доставчик на здравни услуги. Спирането на DePakote или DePakene внезапно може да причини сериозни проблеми.
• Поглъщайте Depakote таблетки Depakote ER таблетки или Depakene капсули цели. Не смачкайте и не дъвчете Depakote таблетки Depakote ER таблетки или Depakene капсули. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако не можете да преглътнете Depakote или DePakene Whole. Може да се нуждаете от различно лекарство.
• Depakote Sprinkle Capsules may be swallowed whole or they may be opened и the contents may be sprinkled on a small amount of soft food such as applesauce or pudding. Виж the Administration Guide at the end of this Ръководство за лекарства for detailed instructions on how to use Depakote Sprinkle Capsules.
• Ако приемате твърде много Depakote или DePakene, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или местен център за контрол на отровата веднага.

Какво трябва да избягвам, докато приемам DePakote или DePakene?

• Depakote и Depakene can cause сънливост и замаяност. Do not пийте алкохол or take other medicines that make you sleepy or dizzy while taking Depakote or Depakene until you talk with your doctor. Taking Depakote or Depakene with alcohol or drugs that cause сънливост or замаяност may make your сънливост or замаяност worse.
• Не шофирайте автомобил или не работете с опасни машини, докато не разберете как Depakote или DePakene ви влияят. DePakote и DePakene могат да забавят вашите мислене и двигателни умения.

Какви са възможните странични ефекти на DePakote или DePakene?

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за DePakote или DePakene?

Depakote or Depakene can cause serious side effects including:

• Проблеми с кървенето: Червени или лилави петна по кожата на кожата на синини и подуване в ставите ви поради кървене или кървене от устата или носа ви.
• Високи нива на амоняк във вашата кръв: Чувствайки се уморени повръщащи промени в психичния статус.
• Ниска телесна температура (хипотермия): Спуснете се в телесната си температура до по -малко от 95 ° F, чувствайки се уморен кома за объркване.
• Алергични (свръхчувствителност) реакции: треска кожа облицовки кошери в устата в устата мехури и отлепване на подуването на кожата на лимфните ви възли, подуване на лицето Очите устни Език или проблеми с гърлото, поглъщане или дишане.
• Сънливост или сънливост при възрастни хора. Тази екстремна сънливост може да ви накара да ядете или пиете по -малко, отколкото обикновено. Кажете на Вашия лекар, ако не сте в състояние да ядете или пиете, както обикновено. Вашият лекар може да ви стартира с по -ниска доза Depakote или DePakene.

Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи веднага, ако имате изброени по -горе симптоми.

Общите странични ефекти на DePakote и DePakene включват:

• гадене
• главоболие
• сънливост
• повръщане
• слабост
• тремор
• замаяност
• Болки в стомаха
• замъглено зрение
• Двойно зрение
• диария
• увеличен апетит
• наддаване на тегло
• загуба на коса
• загуба на апетит
• Проблеми с ходене или координация

Това не са всички възможни странични ефекти на Depakote or Depakene. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакъв страничен ефект, който ви притеснява или който не отшумява.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам DePakote или DePakene?

• Съхранявайте Depakote таблетки с удължено освобождаване между 59 ° F до 86 ° F (15 ° C до 30 ° C).
• Съхранявайте таблетките за забавено освобождаване на Depakote под 86 ° F (30 ° C).
• Съхранявайте капсулите за поръсване на Depakote под 77 ° F (25 ° C).
• Съхранявайте капсули Depakene при 59 ° F до 77 ° F (15 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте перорален разтвор на Depakene под 86 ° F (30 ° C).

Дръжте DePakote или DePakene и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на DePakote или DePakene

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте DePakote или DePakene за условие, за което не е предписано. Не давайте DePakote или DePakene на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Това ръководство за лекарства обобщава най -важната информация за DePakote или DePakene. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи. Можете да поискате от вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Depakote или DePakene, който е написан за здравни специалисти.

За повече информация отидете на www.rxabbvie.com или се обадете на 1-800-633-9110.

Какви са съставките в DePakote или DePakene?

Depakote:

Активна съставка: натрий на Diveralproex

Неактивни съставки:

• Depakote Extended-Release Tablets: Fd
• Depakote Tablets: Целулозни полимери Диацетилирани моноглицериди Повидон Прегелатинизирано нишесте (съдържа царевично нишесте) силикагел талк титаниев диоксид и ванилин.
  • Индивидуалните таблетки също съдържат:
    125 mg таблетки: Fd
    250 mg таблетки: Fd
    500 mg таблетки: Г
• Depakote Sprinkle Capsules: Целулозни полимери d

В Depkene:

Активна съставка: валпроева киселина

Неактивни съставки:

• Depakene капсули: царевично масло FD
• Орален разтвор на Depakene: Fd

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.