Dilacor XR

Описание за Dilacor XR

Dilacor XR® (Diltiazem хидрохлорид) е инхибитор на приток на калциев йон (бавен блокер на канала или антагонист на калций). Химически дилтиаземен хидрохлорид е 15-бензотиазепин-4 (5h) един 3- (Acetyloxy) -5- [2- (диметиламино) етил] -23-дихидро-2- (4-метоксифенил)-монохидрохлорид () -cis-. Молекулната му формула е c ₂₂ H ₂₆ N ₂ O ₄ S • HCl и молекулното му тегло е 450,98. Структурната му формула е следната:

Diltiazem хидрохлоридът е бял до бял кристален прах с горчив вкус. Той е разтворим във воден метанол и хлороформ. Dilacor XR отговаря на теста за освобождаване на наркотици USP

Dilacor XR капсулите съдържат множество единици Diltiazem HCl с удължено освобождаване 60 mg, което води до 120 mg 180 mg или 240 mg якост на дозата, което позволява контролираното освобождаване на Diltiazem HCl за 24-часов период.

Неактивни съставки: Dilacor XR капсули също съдържат манитол етил целулоза хипромелозна хидрогенирана рициново масло железни оксиди силиций диоксид магнезиев стеаратен желатин D

Използване за Dilacor XR

Dilacor XR е показан за лечение на хипертония. Diltiazem хидрохлорид може да се използва самостоятелно или в комбинация с други антихипертензивни лекарства като диуретици.

Dilacor XR е показан за управление на хронична стабилна ангина.

Дозировка за Dilacor XR

Хипертонични или ангинални пациенти, които се лекуват с други състави на Diltiazem, могат безопасно да бъдат превключени на Dilacor XR капсули в най -близката еквивалентна обща дневна доза. Последващото титруване до по -високи или по -ниски дози може да е необходимо и трябва да бъде инициирано, както е посочено клинично.

Проучванията показват леко увеличение на скоростта на абсорбция на Dilacor XR, когато се приема с закуска с високо съдържание на мазнини; Следователно се препоръчва администриране сутрин на празен стомах.

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че капсулите Dilacor XR не трябва да се отварят дъвчащи или смазани и трябва да бъдат погълнати цели.

Доза

Хипертония : Дозаs must be adjusted to each patient's needs starting with 180 mg or 240 mg once daily. Based on the antihypertensive effect the dose may be adjusted as needed. Individual patients particularly ≥ 60 years of age may respond to a lower dose of 120 mg. The usual dosage range studied in clinical trials was 180 mg to 480 mg once daily.

Настоящият клиничен опит с дозата от 540 mg е ограничен; Дозата може да бъде увеличена до 540 mg с малък или никакъв повишен риск от нежелани реакции. Дозите не трябва да надвишават 540 mg веднъж дневно.

Докато доза Dilacor XR, дадена веднъж дневно, може да доведе до антихипертензивен ефект, подобен на същата обща дневна доза, дадена в разделени дози, може да е необходима индивидуална корекция на дозата.

Ангина : Дозаs for the treatment of angina should be adjusted to each patient's needs starting with a dose of 120 mg once daily which may be titrated to doses of up to 480 mg once daily. When necessary titration may be carried out over a 7 to 14 day period.

За какво се използва хиосжаамин сулфат

Съпътстваща употреба с други сърдечно -съдови средства

Сублингвален нитроглицерин може да се приема, както се изисква, за да се абортират остри ангинални атаки по време на терапията с хидрохлорид Diltiazem.

Профилактична терапия с нитрат – Diltiazem хидрохлоридът може да бъде безопасно съвместно с нитрати с кратко и дълго действие.

Бета-блокери . (Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Антихипертезивни – Diltiazem хидрохлорид има адитивен антихипертензивен ефект, когато се използва с други антихипертензивни средства.

Следователно дозата на хидрохлорид на дилтиазем или съпътстващите антихипертензиви може да се наложи да се регулира при добавяне на едно към друго.

Колко се доставя

Национален номер на акции

Съхранявайте при контролирана стайна температура: 20 ° до 25 ° C (68 ° до 77 ° F) [виж USP ].

Пазете извън обсега на децата

Произведено за: Watson Pharma Inc. Дъжище на Watson Pharmaceuticals Inc. Corona CA 92880. Произведено от: Skyepharma Production SAS ST-Quentin-Fallavier Cedex France. Ревизиран: март 2011 г.

Странични ефекти for Dilacor XR

Сериозните нежелани реакции на хидрохлорид Diltiazem са били рядкост в проучвания с други състави, както и с Dilacor XR®. Трябва да се признае обаче, че пациентите с нарушена камерна функция и аномалии на сърдечната проводимост обикновено са изключени от тези проучвания.

Хипертония

Най-честите нежелани събития (честота ≥ 1%) в плацебо-контролирани клинични изследвания на хипертония с Dilacor XR, използващи дневни дози до 540 mg, са изброени в таблицата по-долу с пациенти, лекувани с плацебо, включени за сравнение.

Най-често срещаните нежелани събития при двойно слепи плацебо-контролирани изпитвания за хипертония

Ангина

Най-често срещаните нежелани събития (честота ≥ 1%) в контролирано от плацебо краткосрочно (2 седмично) клинично проучване на ангина с Dilacor XR са изброени в таблицата по-долу с пациенти, лекувани с плацебо, включени за сравнение. В това проучване след пациентите с плацебо фаза са на случаен принцип на веднъж дневни дози от 120 240 или 480 mg Dilacor XR.

Най-често срещаните нежелани събития при двойно слепи плацебо-контролирани краткосрочни ангинални изпитвания

Рядко нежелани събития

Следните допълнителни събития (Условия на Костарт), изброени от системата на тялото, бяха отчетени рядко (по -малко от 1%) при всички субекти, хипертонични (n = 425) или ангина (n = 318), които са получили Dilacor XR или с други състави на Diltiazem.

Хипертония

Сърдечно -съдов: AV блок от първа степен AV блок аритмия Постурална хипотония тахикардия PALLOR PALPITATIONS Phlebitis ECG аномалия ST кота.

Нервна система: Сомполука на световъртеж Hypertonia Perestesia.

Храносмилателна система: Изричане на нарушение на зъбите от сухота в устата.

Кожа и придатъци: Изпотяване на уртикария Хипертрофия на кожата (NEVU).

колко азо мога да взема

Дихателна система: Епистаксис бронхит Респираторно разстройство.

Урогенитална система: Цистит Бъбречно смятане Импотентност Дисменорея вагинит болест на простатата.

Метаболитни и хранителни разстройства: Подагра оток.

Мускулно -скелетна система: Arthralgia bursitis Bone Pain.

Хемическа и лимфна система: Лимфаденопатия.

Тяло като цяло: Болка нецелема реакция болка в шията шия твърдост треска болка в гърдите неразположение.

Специални сетива: Амблиопия (замъглено зрение) болка в ушите.

Ангина

Сърдечно -съдов: Сърцебиене AV блок синус bradycardia bigeminal extarasystole Angina pectoris хипертония хипотония миокарден инфаркт миокарден исхемия Syncope Vasodilatation вентрикуларен екстрасистол.

Нервна система: Ненормално мислеща невропатия Парестезия.

Храносмилателна система: Диария Диспепсия повръща колит метеоризливост GI кръвоизлив стомашен язви.

Кожа и придатъци: Контакт с дерматит pruritus изпотяване.

Дихателна система: Респираторен дистрес.

Урогенитална система: Бъбречна недостатъчност Пиелонефрит уринарна инфекция.

Метаболитни и хранителни разстройства: Увеличаване на теглото.

Мускулно -скелетна система: Миалгия.

Тяло като цяло: Болка в гърдите Случайно нараняване инфекция.

хлорхексидин глюконат 0,12 перорално изплакване USP

Специални сетива: Очен кръвоизлив Офталмит Отит Среда Вкус извращение в ушите.

Има съобщения след маркетинг на синдрома на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза, свързана с използването на хидрохлорид на Diltiazem.

Лекарствени взаимодействия for Dilacor XR

Поради потенциала за адитивни ефекти Вниманието и внимателното титруване са оправдани при пациенти, получаващи Diltiazem хидрохлорид едновременно с всички агенти, за които се знае, че засягат сърдечната контрактилност и/или проводимост. (Вижте Предупреждения .) Pharmacologic studies indicate that there may be additive effects in prolonging AV conduction when using beta-blockers or digitalis concomitantly with diltiazem hydrochloride. (Вижте Предупреждения .) As with all drugs care should be exercised when treating patients with multiple medications. Diltiazem hydrochloride undergoes biotransformation by cytochrome P-450 mixed function oxidase. Co-administration of diltiazem hydrochloride with other agents which follow the same route of biotransformation may result in the competitive inhibition of metabolism. Especially in patients with renal и/or hepatic impairment dosages of similarly metabolized drugs particularly those of low therapeutic ratio such as cyclosporine may require adjustment when starting or stopping concomitantly administered diltiazem hydrochloride to maintain optimum therapeutic blood levels. Concomitant administration of diltiazem with carbamazepine has been reported to result in elevated plasma levels of carbamazepine resulting in toxicity in some cases.

Бета-блокери : Контролираните и неконтролирани домашни проучвания предполагат, че едновременната употреба на хидрохлорид на Diltiazem и бета-блокери обикновено е добре поносимо, но наличните данни не са достатъчни, за да се предскажат ефектите на съпътстващото лечение при пациенти с аномалии на лявата камера или аномалии на сърдечна проводимост. Прилагането на хидрохлорид Diltiazem едновременно с пропранолол при пет нормални доброволци доведе до повишени нива на пропранолол при всички субекти и бионаличността на пропранолол се повишава приблизително 50%. Ако комбинираната терапия е инициирана или оттеглена заедно с пропранолол, може да се оправдае корекция в дозата на пропранолол. (Вижте Предупреждения .)

Циметидин : Проучване при шест здрави доброволци показва значително увеличение на пиковите плазмени нива на дилтиазем (58%) и площ под кривата (53%) след 1 седмичен курс на циметидин при 1200 mg на ден и дилтиазем 60 mg на ден. Ранитидинът води до по -малки незначителни увеличения. Ефектът може да бъде медииран от известното инхибиране на циметидин от чернодробния цитохром Р-450 Ензимната система, отговорна за метаболизма на първия преход на Diltiazem. Пациентите, които понастоящем получават терапия с дилтиазем, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за промяна във фармакологичния ефект при започване и прекратяване на терапията с циметидин. Може да се оправдае корекция в дозата Diltiazem.

Клонидин : Съобщава се за синусовата брадикардия, водеща до хоспитализация и въвеждане на пейсмейкър във връзка с използването на клонидин едновременно с Diltiazem. Наблюдавайте сърдечната честота при пациенти, получаващи съпътстваща дилтиазем и клонидин.

Digitalis : Прилагането на хидрохлорид Diltiazem с дигоксин при 24 здрави мъже повишава плазмените концентрации на дигоксин приблизително 20%. Друг изследовател не открива повишаване на нивата на дигоксин при 12 пациенти с коронарна болест. Тъй като има противоречиви резултати относно ефектите на нивата на дигоксин, се препоръчва нивата на дигоксин да се наблюдават при започване на регулиране и прекратяване на терапията с хидрохлорид на Diltiazem, за да се избегне възможна прекомерна или недостатъчно дигитализация. (Вижте Предупреждения .)

Анестетици : Депресията на проводимостта на сърдечната контрактилитет и автоматичността, както и съдовата дилатация, свързана с анестетиците, може да бъде потенцирана от блокери на калциеви канали. Когато се използват едновременно анестетици и блокерите на калциевите канали трябва да бъдат титрирани внимателно.

Статини : Diltiazem е инхибитор на CYP3A4 и е доказано, че увеличава значително AUC на някои статини. Рискът от миопатия и рабдомиолиза със статини, метаболизирани от CYP3A4, може да бъде увеличен със съпътстваща употреба на дилтиазем. Когато е възможно, използвайте не-CYP3A4-метаболизиран статин с Diltiazem; В противен случай корекциите на дозата както за Diltiazem, така и за статина трябва да се разглеждат заедно с внимателно наблюдение за признаци и симптоми на всякакви нежелани събития, свързани със статини.

В здравословно доброволно прекосяване (n = 10) съвместно прилагане на единична доза от 20 mg симвастатин в края на 14-дневен режим с 120 mg два пъти дневно Diltiazem SR доведе до 5-кратен по-висок среден Simvastatin AUC в сравнение само със Simvastatin. Високите средни стационарни излагания на Diltiazem биха довели до по-голямо увеличение на експозицията на симвастатин. Очаква се дневна доза от 480 mg дилтиазем да доведе до 8-кратно по-висока средна симвастатин AUC в сравнение само с симвастатин. Ако се изисква съвместно приложение на симвастатин с дилтиазем, ограничете дневните дози от симвастатин до 10 mg и дилтиазем до 240 mg.

В десет-субект рандомизиран отворен етикет 4-посочен кръстосано изследване съвместно прилагане на Diltiazem (120 mg два пъти дневно Diltiazem SR в продължение на 2 седмици) с единична доза от 20 mg ловастатин води до 3-до 4-кратен по-висок среден среден AUC и CMAX стойности в сравнение с Lovastatin само. В същото проучване не е имало значителна промяна в 20 mg единична доза pravastatin AUC и CMAX по време на съвместната дилтиазем.

Предупреждения for Dilacor XR

Сърдечна проводимост

Diltiazem хидрохлорид удължава рефракционните периоди на AV възел без значително удължаване на времето за възстановяване на синусовите възли, освен при пациенти със синдром на болен синус. Този ефект рядко може да доведе до ненормално бавен сърдечна честота (особено при пациенти със синдром на болен синус) или AV блок от втора или трета степен (22 от 10119 пациенти или 0,2%); 41% от тези 22 пациенти получават съпътстващи β-адренорецептори антагонисти срещу 17% от общата група. Едновременната употреба на дилтиазем с бета-блокери или дигиталиси може да доведе до адитивни ефекти върху сърдечната проводимост. Пациент с ангина на принтал развива периоди на асистол (2 до 5 секунди) след една доза 60 mg дилтиазем.

Застойна сърдечна недостатъчност

Въпреки че Diltiazem има отрицателен инотропният ефект при изолирани препарати за животинска тъкан Хемодинамичните изследвания при хора с нормална вентрикуларна функция не са показали намаляване на сърдечния индекс, нито последователните отрицателни ефекти върху контрактилитета (DP/DT). Остро проучване на пероралния дилтиазем при пациенти с нарушена камерна функция (фракция на изхвърляне от 24% ± 6%) показва подобрение на индексите на камерната функция без значително намаляване на контрактилната функция (DP/DT). Влошаване на застойна сърдечна недостатъчност е съобщено при пациенти с предварително съществуващо увреждане на камерната функция. Опитът с използването на хидрохлорид Diltiazem в комбинация с бета-блокери при пациенти с нарушена камерна функция е ограничен. Трябва да се внимава при използване на тази комбинация.

Хипотония

Намаляването на кръвното налягане, свързано с терапията с хидрохлорид Diltiazem, понякога може да доведе до симптоматична хипотония.

Остро чернодробно нараняване

В клиничните проучвания са наблюдавани леки повишения на серумните трансаминази със и без съпътстващо повишаване на алкална фосфатаза и билирубин. Такива възвишения обикновено са преходни и често се разрешават дори при продължително лечение на дилтиазем. В редки случаи са забелязани значителни повишения в алкалната фошатаза LDH SGPT и други явления, съответстващи на остро чернодробно нараняване. Тези реакции обикновено се появяват рано след инициирането на терапията (1 до 6 седмици) и са обратими при прекратяване на лекарствената терапия. Връзката с Diltiazem е несигурна в някои случаи, но вероятно в някои други. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Предпазни мерки for Dilacor XR

Общи

Diltiazem хидрохлоридът се метаболизира широко от черния дроб и се отделя от бъбреците и в дори . Както при всяко лекарство, дадено през продължителни периоди на лабораторните параметри, трябва да се наблюдават на редовни интервали. Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна или чернодробна функция. В субакут и хронични проучвания на кучета и плъхове, предназначени да произвеждат токсичност, високите дози дилтиазем са свързани с чернодробно увреждане. В специални субакутни чернодробни изследвания пероралните дози от 125 mg/kg и по -високи при плъхове са свързани с хистологични промени в черния дроб, които са обратими, когато лекарството е прекратено. При кучета дози от 20 mg/kg също бяха свързани с чернодробни промени; Тези промени обаче бяха обратими с непрекъснато дозиране.

Дерматологични събития (виж Нежелани реакции ) може да бъде преходна и може да изчезне, въпреки продължителната употреба на хидрохлорид Diltiazem. Въпреки това, изригването на кожата, прогресиращо до еритема мултиформен и/или ексфолиативен дерматит, също се съобщава рядко. Ако дерматологичната реакция продължава, лекарството трябва да бъде прекратено.

Въпреки че Dilacor XR използва бавно разпадаща се матрична предпазливост, все още трябва да се използва при пациенти с предшестващо тежко стесняване на стомашно -чревния, (патологичен или йатрогенен). Няма съобщения за обструктивни симптоми при пациенти с известни стриктури във връзка с поглъщането на Dilacor XR.

Може ли циталопрам да се използва за безпокойство

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта:

24-месечно проучване при плъхове и 18-месечно проучване при мишки не показва данни за канцерогенност. Нямаше и мутагенна реакция in vitro или in vivo в клетъчни анализи на бозайници или in vitro в бактерии. Не са наблюдавани доказателства за нарушена плодовитост при мъжки или женски плъхове при перорални дози до 100 mg/kg/ден.

Бременност

Категория в : Репродукционните изследвания са проведени при мишки плъхове и зайци. Прилагането на дози, вариращи от 4 до 6 пъти (в зависимост от видовете) Горната граница на оптималния диапазон на дозата в клинични изпитвания (480 mg веднъж дневно или 8 mg/kg веднъж дневно за пациент с 60 kg) води до ембриона и леталност на плода. Тези проучвания са разкрили при един или друг вид склонност да причинява аномалии на скелета ретина и език. Наблюдавани са също намаления на ранните индивидуални тегла на кученцето и оцеляването на кученцето продължително доставяне и повишената честота на мъртвородени. Няма добре контролирани проучвания при бременни жени; Следователно използвайте хидрохлорид Diltiazem при бременни жени само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Кърмещи майки

Diltiazem се отделя в човешкото мляко. Един доклад предполага, че концентрациите в кърмата могат да приближат серумните нива. Ако употребата на хидрохлорид Diltiazem се счита за съществено, трябва да се въведе алтернативен метод за хранене на бебета.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Информация за предозиране за Dilacor XR

Предоставяне или преувеличен отговор

Няколко доклада за литературата са идентифицирали случаи на предозиране на хидрохлорид на Diltiazem някои с множество поглъщания на лекарства както с фатални, така и с не-фатални резултати. The reported events affected multiple body systems including the cardiovascular system (bradycardia complete heart block asystole cardiac failure arrhythmia atrial fibrillation palpitations hypotension ischemia ECG changes) respiratory system (respiratory failure hypoxia dyspnea pulmonary edema) central nervous system (loss of consciousness convulsions dizziness confusion agitation) gastrointestinal system (nausea vomiting) Кожа и придатъци (повишено изпотяване) и други системи (Хипотония илиална артерия Тромбоза Метаболната ацидоза повишава кръвната глюкоза). Прилагането на IPECAC за предизвикване на повръщане и активиран дървен въглен за намаляване на абсорбцията на лекарства се препоръчва като първоначално средство за интервенция. В допълнение към стомашната промивка трябва да се вземат предвид и следните мерки:

Bradycardia : Администрирайте атропин (NULL,6 mg до 1 mg). Ако няма отговор на вагалната блокада, администрира внимателно изопротеренол.

Висока степен на блок : Лекувайте като Bradycardia по -горе. Фиксираният AV блок с висока степен трябва да се лекува със сърдечен крачка.

Сърдечна недостатъчност : Администриране на инотропни средства (допамин или добутамин) и диуретици.

Хипотония : Вазопресори (напр. Допамин или левартеринол битартрат).

Действителното лечение и дозировка трябва да зависят от тежестта на клиничната ситуация, както и от преценката и опита на лекуващия лекар.

Поради обширните плазмени концентрации на метаболизъм след стандартна доза Diltiazem могат да варират над десетократно, което значително ограничава тяхната стойност при оценка на случаите на предозиране.

Хемоперфузията на въглен се използва успешно като допълнителна терапия за ускоряване на елиминирането на лекарството. Предозирането с цели 10,8 грама орален дилтиазем са успешно лекувани с помощта на подходяща поддържаща грижа.

Противопоказания за Dilacor XR

Diltiazem хидрохлоридът е противопоказан при: (1) пациенти със синдром на болен синус, с изключение на присъствието на функциониращ вентрикуларен пейсмейкър; (2) пациенти с AV блок от втора или трета степен, с изключение на присъствието на функциониращ камерна пейсмейкър; (3) пациенти с хипотония (по -малко от 90 mmHg систолна); (4) пациенти, които са демонстрирали свръхчувствителност към лекарството; и (5) пациенти с остър миокарден инфаркт и белодробна задръствания, документирани от рентгенова снимка при приемане.

Клинична фармакология for Dilacor XR

Смята се, че терапевтичните ползи от хидрохлорида на Diltiazem са свързани със способността му да инхибира притока на калциеви йони по време на мембранната деполяризация на сърдечни и съдови гладки мускули.

Механизъм на действие

Хипертония: Dilacor XR produces its antihypertensive effect primarily by relaxation of vascular smooth muscle with a resultant decrease in peripheral vascular resistance. The magnitude of blood pressure reduction is related to the degree of hypertension; thus hypertensive individuals experience an antihypertensive effect whereas there is only a modest fall in blood pressure in normotensives.

Ангина : Доказано е, че Diltiazem HCl произвежда увеличение на толерантността на упражненията, вероятно поради способността му да намалява търсенето на миокарден кислород. Това се осъществява чрез намаляване на сърдечната честота и системното кръвно налягане при подмаксимални и максимални работни натоварвания.

Показано е, че Diltiazem е мощен дилататор на коронарните артерии както епикардиални, така и субендокардиални. Спонтанните и индуцираните от ергоновин спазми на коронарната артерия се инхибират от Diltiazem.

При животински модели Diltiazem пречи на бавния вътрешен (деполяризиращ) ток в възбудима тъкан. Той причинява отделяне на възбуждане на възбуждане в различни миокардни тъкани без промени в конфигурацията на потенциала за действие. Diltiazem произвежда релаксация на коронарната съдова гладка мускулатура и дилатация както на големи, така и на малки коронарни артерии при нивата на лекарството, които причиняват малък или никакъв отрицателен инотропният ефект. Полученото увеличение на коронарния кръвен поток (епикарден и субендокарден) се наблюдава при исхемични и нешемични модели и са придружени от дозозависимо намаляване на системното кръвно налягане и намаляване на периферната резистентност.

Хемодинамични и електрофизиологични ефекти

Подобно на други калциеви антагонисти Дилтиазем намалява Синоатриалната и атриовентрикуларната проводимост в изолирани тъкани и има отрицателен инотропния ефект в изолирани препарати. В непокътнатото удължаване на животни на AH интервала може да се види при по -високи дози.

При човека Дилтиазем предотвратява спонтанната и провокирана от ергоновин коронарна артерия спазъм. Това причинява намаляване на периферното съдово съпротивление и скромно спад на кръвното налягане при нормотензивни индивиди. При проучвания за толерантност към упражнения при пациенти с исхемична болест на сърцето Diltiazem намалява двойния продукт (HR X SBP) за всяко дадено работно натоварване. Досега изследванията предимно при пациенти с добра камерна функция не са разкрили доказателства за отрицателен инотропният ефект. Фракцията на изхвърляне на сърдечен изход и диастолното налягане на лявата камера не са засегнати. Такива данни нямат прогнозна стойност по отношение на ефектите при пациенти с лоша камерна функция. Съобщава се обаче за повишена сърдечна недостатъчност при случайни пациенти с съществуващо увреждане на камерната функция. Все още има малко данни за взаимодействието на Diltiazem и бета-блокери при пациенти с лоша камерна функция. Сърдечната честота на почивка обикновено е леко намалена от дилтиазем.

Dilacor XR произвежда антихипертензивни ефекти както в лежащите, така и в стоящите позиции. Постуралната хипотония се отбелязва рядко при внезапно приемане на изправено положение. Diltiazem намалява съдовата резистентност увеличава сърдечната продукция (чрез увеличаване на обема на инсулт) и води до леко намаляване или никаква промяна в сърдечната честота. Никаква рефлекторна тахикардия не е свързана с хроничните антихипертензивни ефекти.

По време на динамичното упражнения увеличаването на диастолното налягане се инхибира, докато максимално постижимото систолно налягане обикновено се намалява. Сърдечната честота при максимално упражнение не се променя или е леко намалена.

АСЕ инхибиторите понижават кръвното налягане от

Diltiazem антагонизира бъбречните и периферните ефекти на ангиотензин II. Не е наблюдавана повишена активност на ренин-ангиотензин-алдостерон. Хроничната терапия с Diltiazem не води до промяна или увеличаване на плазмените катехоламини. Хипертоничните животински модели реагират на Diltiazem с намаляване на кръвното налягане и повишено изход на урина и натриуреза без промяна в съотношението натриев/ калий в урина. При човека е докладвана преходна натриуреза и калиуреза, но само във високи интравенозни дози от 0,5 mg/kg телесно тегло.

Свързаното с Diltiazem удължаване на AH интервала не е по-изразено при пациенти със сърдечен блок от първа степен. При пациенти със синдром на болен синдром Diltiazem значително удължава дължината на цикъла на синусите (в някои случаи до 50%). Интравенозният дилтиазем в дози от 20 mg удължава времето на проводимост и функционалните и ефективни рефракционни периоди на AV възел приблизително 20%.

При две краткосрочни двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания 303 хипертонични пациенти са лекувани с веднъж дневен XR Dilacor в дози до 540 mg. Нямаше случаи на по-големи от атриовентрикуларен блок от първа степен и максималното увеличение на PR интервала е 0,08 секунди. Нито един пациент не е преждевременно прекратен от лекарствата поради симптоми, свързани с удължаване на PR интервала.

Фармакодинамика

В едно краткосрочно двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване Dilacor XR 120 240 360 и 480 mg/ден демонстрира антихипертензивен отговор, свързан с дозата сред пациенти с лека до умерена хипертония. Статистически значимо намаляване на средното ниво на легнало диастолно кръвно налягане се наблюдава през 4 седмици лечение: 120 mg/ден (-5.1 mmHg); 240 mg/ден (-6,9 mmHg); 360 mg/ден (-6,9 mmHg); и 480 mg/ден (-10,6 mmHg). Статистически значимо намаляване на средното ниво на легнало систолно кръвно налягане също се наблюдава през 4 седмици лечение: 120 mg/ден (-2,6 mmHg); 240 mg/ден (-6,5 mmHg); 360 mg/ден (-4,8 mmHg); и 480 mg/ден (-10,6 mmHg). Делът на оценяващите се пациенти, проявяващи терапевтичен отговор (легнало диастолно кръвно налягане <90 mmHg or decrease> 10 mmHg) е по -голям с увеличаването на дозата: 31% 42% 48% и 69% с групите 120 240 360 и 480 mg/ден Diltiazem. Подобни находки са наблюдавани за постоянно систолно и диастолно кръвно налягане. Коровата (24 часа след доза) антихипертензивен ефект на Dilacor XR запази повече от половината от отговора, наблюдавана при пик (3-6 часа след прилагането).

Significant reductions of mean supine blood pressure (at trough) in patients with mild to moderate hypertension were also seen in a short-term double-blind dose-escalation placebo-controlled study after 2 weeks of once daily Dilacor XR 180 mg/day (diastolic: -6.1 mmHg; systolic: -4.7 mmHg) and again 2 weeks after escalation to 360 mg/day (diastolic: -9.3 MMHG; Въпреки това по -нататъшното увеличение на дозата до 540 mg/ден в продължение на 2 седмици осигурява само минимално по -нататъшно увеличение на антихипертензивния ефект (диастолен: -10.2 mmHg; систолен: -6.7 mmHg).

Dilacor XR, даден при 120 mg 240 mg и 480 mg/ден в рандомизирано многоцентрово двойно-сляпо плацебо-контролирано паралелно изследване на дозата, обхващащо доза при 189 пациенти с хронична ангина, демонстрира увеличение на дозата, увеличаващо дозата на упражненията чрез тест за толерантност (ETT) и намаляване на степента на ангинална атака (въз основа на индивидуалните диарии на пациента). Подобряването на общото време на упражнения (използвайки протокола на Брус), измерено през периоди на упражняване на плацебо за плацебо 120 mg 240 mg и 480 mg, е съответно 20 37 49 и 56 секунди.

Фармакокинетика и метаболизъм

Diltiazem е добре абсорбиран от стомашно-чревния тракт и е обект на богат ефект от първи път. Когато се дава като устно формулиране на незабавно освобождаване, абсолютната бионаличност (в сравнение с интравенозно приложение) на Diltiazem е приблизително 40%. Diltiazem претърпява обширен чернодробен метаболизъм, при който в урината се появява 2% до 4% от непромененото лекарство. Общото измерване на радиоактивността след кратко приложение на IV при здрави доброволци предполага наличието на други неидентифицирани метаболити, които постигат по -високи концентрации от тези на Diltiazem и са по -бавно елиминирани; Полуживотът на общата радиоактивност е около 20 часа в сравнение с 2 до 5 часа за Diltiazem. Изследванията за свързване in vitro показват, че Diltiazem HCl е 70% до 80% обвързан с плазмените протеини. Състезателен in vitro Изследванията за свързване на лиганда също показват, че свързването на Diltiazem HCl не се променя от терапевтични концентрации на дигоксин HCTZ фенилбутазон пропранолол салицилова киселина или варфарин. Плазменият елиминационен полуживот на Diltiazem е приблизително от 3,0 до 4,5 часа. Дезацетилдилтиазем Основният метаболит на дилтиазем, който също присъства в плазмата при концентрации от 10% до 20% от родителското лекарство, е приблизително 25% до 50% като мощен коронарен вазодилататор като дилтиазем. Терапевтичните нива на кръв на хидрохлорид на дилтиазем изглежда са в границите на 40-200 ng/ml. Има отклонение от линейността, когато силата на дозата се увеличава; Полуживът е леко увеличен с доза.

Проучване, което сравнява пациентите с нормална чернодробна функция с пациенти с цироза, установи увеличение на полуживота и 69% увеличение на бионаличността при пациентите с нарушена чернодробна. Пациентите със силно нарушена бъбречна функция не показват разлика във фармакокинетичния профил на Diltiazem в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.

Dilacor XR капсули съдържат разградима формулировка на таблета с контролирано освобождаване, предназначена да освободи Diltiazem за 24-часов период. Geomatrix ™ Регистрирана търговска марка на Jago Research AG Zollikon Switzerland е патентована система за контролирано освобождаване, включена в таблетките. Контролираната абсорбция на Diltiazem започва в рамките на 1 час, като максималните плазмени концентрации са постигнати от 4 до 6 часа след прилагането. Очевидният стационарен полуживот на Diltiazem след веднъж ежедневно прилагане на Dilacor XR капсули варира от 5 до 10 часа. Това удължаване на полуживота се дължи на продължаващото усвояване на дилтиазем, а не на промени в нейното елиминиране.

Абсолютната бионаличност на Diltiazem от една доза Dilacor XR (в сравнение с интравенозно приложение) е 41% (± 14). Показано е, че стойността е подобна на 40% системната наличност, отчетена след прилагане на формулиране на Diltiazem HCl на незабавно освобождаване.

Тъй като дозата на капсулите Dilacor XR се увеличава от дневна доза от 120 mg до 240 mg, има увеличение на AUC от 2,3 пъти. Когато дозата се увеличи от 240 mg на 360 mg AUC се увеличава 1,6 пъти и когато се увеличи от 240 mg на 480 mg AUC, се увеличава с 2,4 пъти.

Освобождаването на in vivo на Diltiazem се появява в стомашно-чревния тракт с контролирано освобождаване, което все още се случва до 24 часа след прилагането, както се определя чрез радио-белязани методи. Тъй като веднъж ежедневната доза Dilacor XR беше забелязана отпътуване от линейността. Имаше непропорционално увеличение на площта под кривата за дози от 120 mg до 480 mg.

Наличието на храна не повлия на способността на Dilacor XR да поддържа контролирано освобождаване на лекарството и не повлиява свойствата на продължителното му освобождаване на 24 часа след прилагането. Въпреки това едновременно прилагане на Dilacor XR с закуска с високо съдържание на мазнини доведе до увеличаване на AUC от 13% и 19% и в CMAX съответно с 37% и 51%.

Информация за пациента за Dilacor XR

Dilacor XR капсули трябва да се приемат на празен стомах. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че капсулите Dilacor XR не трябва да се отварят дъвчащи или смазани и трябва да бъдат погълнати цели.