Дивигел

Предупреждение

Ендометриални ракови сърдечно -съдови разстройства рак на гърдата и вероятна деменция

Естрогенна терапия

Рак на ендометриума

Има повишен риск от рак на ендометриума при жена с матка, която използва непредвидени естрогени. Доказано е, че добавянето на прогестин към естрогенната терапия намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рак на ендометриума. Адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно проби от ендометриума, когато е посочено, трябва да се предприемат за изключване на злокачествеността при жени след менопауза с недиагностицирани устойчиви или повтарящи се анормални генитални кървене [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Терапията с естроген само не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания или деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Инициативата за здравна инициатива за жените (WHI) естроген само на субстудията съобщава за повишен риск от тромбоза на инсулт и дълбока вена (DVT) при жени след менопауза (на 50 до 79 години) по време на 7,1 години лечение с ежедневно конюгирани с перора естрогени (CE) [0,625 mg] -алона спрямо плацебо [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Проучването на паметта на WHI (WHIMS) Естроген-самостоятелно проучване на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 години или повече по време на 5,2 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-алона спрямо плацебо. Не е известно дали тази констатация се отнася за по -младите жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като сходни за други дози CE и други дозирани форми на естрогени.

Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена.

Естроген плюс прогестинова терапия

Сърдечно -съдови нарушения и вероятна деменция

Естроген плюс прогестинова терапия не трябва да се използва за предотвратяване на сърдечно -съдови заболявания или деменция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

The WHI estrogen plus progestin substudy reported increased risks of DVT pulmonary embolism (PE) stroke and myocardial infarction (MI) in postmenopausal women (50 to 79 years of age) during 5.6 years of treatment with daily oral CE (0.625 mg) combined with medroxyprogesterone acetate (MPA) [2.5 mg] relative to placebo [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Прищявки естроген плюс спомагателно проучване на прогестин на WHI съобщава за повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени след менопауза на възраст 65 или повече години по време на 4 години лечение с ежедневно СЕ (NULL,625 mg) в комбинация с MPA (NULL,5 mg) спрямо плацебо. Не е известно дали тази констатация се отнася за по -младите жени след менопауза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Рак на гърдата

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy също демонстрира повишен риск от инвазивен рак на гърдата [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

При липса на сравними данни тези рискове трябва да се приемат като подобни за други дози CE и MPA и други комбинации и дозирани форми на естрогени и прогестини.

Естрогените със или без прогестини трябва да бъдат предписани при най -ниските ефективни дози и за най -кратката продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена.

Описание за Divigel

Divigel (естрадиол гел) 0,1 процента естрогенният гел е ясен безцветен гел, който е без мирис, когато е сух. Той е проектиран да доставя устойчиви циркулиращи концентрации на естрадиол, когато се прилага веднъж дневно върху кожата. Гелът се прилага върху малка площ (200 cm ² ) на бедрото в тънък слой. Divigel се предлага в четири дози от 0,25 0,5 0,75 и 1,0 g за локално приложение (съответно съответно на 0,25 0,5 0,75 и 1,0 mg естрадиол).

Активният компонент на локалния гел е естрадиол.

Естрадиол е бял кристален прах, химически описан като ESTRA-135 (10) -триен-317ß-диол. Той има емпирична формула на c ₁₈ H ₂₄ O ₂ и molecular weight of 272.39. The structural formula is:

Останалите компоненти на гел (карбомер етанол пропилен гликол пречистена вода и триетаноламин) са фармакологично неактивни.

Използване за Divigel

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

Дозировка за дивигел

Като цяло, когато естрогенът е предписан за жена след менопауза с матка, обмислете добавяне на прогестоген за намаляване на риска от рак на ендометриума.

Като цяло жена без матка не се нуждае от прогестоген в допълнение към естрогенната си терапия. В някои случаи обаче хистеректомизирани жени, които имат анамнеза за ендометриоза, може да се нуждаят от прогестоген [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Използвайте естроген само или в комбинация с прогестоген при най-ниската ефективна доза и за най-кратка продължителност, съответстваща на целите на лечението и рисковете за отделната жена. Преоценка на жените след менопауза периодично като клинично подходящи, за да се определи дали лечението все още е необходимо.

Лечение на умерени до тежки вазомоторни симптоми поради менопауза

Стартирайте терапия с 0,25 грама, прилагани веднъж дневно върху кожата на дясната или лявата горна част на бедрото. Регулирайте дозата до максимум 1,25 грама, ако е необходимо.

Повърхността на приложението трябва да бъде около 5 на 7 инча (приблизително размерът на два отпечатъка на палмите). Цялото съдържание на единичен пакет доза трябва да се прилага всеки ден. За да се избегне потенциалното дразнене на кожата, нанесете дивигел вдясно или на ляво горно бедро в редуващи се дни. Не прилагайте дивигел върху гърдите на лицето или раздразнена кожа или във или около влагалището. Оставете гел да изсъхне след нанасяне преди обличане. Не измийте мястото на приложение в рамките на 1 час след прилагане на Divigel. Избягвайте контакта на гела с очи. Измийте ръцете след нанасяне.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Дивигел се предлага в пет дози от 0,25 0,5 0,75 1,0 и 1,25 грама за трансдермално приложение (съответно на 0,25 0,5 0,75 1,0 и 1,25 mg естрадиол). Divigel е ясен безцветен гел, който е без мирис, когато е сух.

Дивигел (естрадиол гел) 0,1% е ясен безцветен гладък опалесцентен гел, доставян в пакети с една доза фолио от 0,25 0,5 0,75 1,0 и 1,25 грама съответно на 0,25 0,5 0,75 1,0 и 1,25 mg естрадиол съответно.

NDC 68025-065-30 Кашон от 30 пакета 0,25 mg естрадиол на пакет от фолио с една доза
NDC 68025-066-30 Кашон от 30 пакета 0,5 mg естрадиол на пакет от фолио с една доза
NDC 68025-083-30 Кашон от 30 пакета 0,75 mg естрадиол на пакет от фолио с една доза
NDC 68025-067-30 Кашон от 30 пакета 1,0 mg естрадиол на пакет от фолио с една доза
NDC 68025-086-30 Кашон от 30 пакета 1,25 mg естрадиол на пакет от фолио с една доза, пазете извън обсега на децата.

Съхранение и обработка

Съхранявайте на 20 до 25 ° C (68 до 77 ° F). Екскурзии, разрешени на 15 до 30 ° C (59 до 86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура .]

Произведена от: Oriion Corporation Oroon Pharma Tengströminkatu 8 и-20360 Turku Finland, произведени за: Vertical Pharmaceuticals Llpharetta GA 30005 САЩ 1-800-541-4 Ревизиран: Април

Странични ефекти за дивигел

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Сърдечно -съдови нарушения [виж Предупреждение за бокс Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Злокачествени новообразувания [виж Предупреждение за бокс Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Дивигел was studied at doses of 0.25 0.5 и 1.0 gram per day in a 12-week double-blind placebo-controlled study that included a total of 495 postmenopausal women (86.5 percent Caucasian). The adverse reactions that occurred at a rate greater than 5 percent и greater than placebo in any of the treatment groups are summarized in TABle 1.

Таблица 1: Брой (%) от субектите с общи нежелани реакции* в 12-седмично плацебо-контролирано проучване на Divigel

В 12-седмично плацебо-контролирано проучване на реакциите на сайта на прилагане на дивигел се наблюдава в <1 percent of participating women.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Divigel след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Genitourinary System

Аменорея дисменорея киста на яйчника на вагинално изпускане на яйчника

Гърди

Гинекомастия

Сърдечно -съдов

Плиски Вентрикуларни екстрасистоли

Стомашно -чревен

Метеоризъм

Кожа

Обучен пруртитна уртикария

Очи

Оклузия на ретиналната вена

Централна нервна система

Тремор

Разни

Arthralgia Application Site Rash Asthenia гърдите дискомфорт умора усещане Ненормална сърдечна честота Увеличена безсъние неразположение Мускулни спазми Болки в теглото на крайника Увеличаване

Лекарствени взаимодействия за дивигел

Изследванията in vitro и in vivo показват, че естрогените се метаболизират частично чрез цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Следователно индукторите или инхибиторите на CYP3A4 могат да повлияят на метаболизма на лекарството в естроген. Индукторите на CYP3A4 като например кантрия на св. Йоан (Hypericum perforatum) препарати фенобарбитал карбамазепин и рифампин могат да намалят плазмените концентрации на естрогени, което е възможно да доведе до намаляване на терапевтичните ефекти и/или промените в профила на кървянето на матката. Инхибиторите на CYP3A4 като еритромицин кларитромицин кетоконазол итраконазол ритонавир и сок от грейпфрут могат да увеличат плазмените концентрации на естрогени и да доведат до нежелани реакции.

Предупреждения за Divigel

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Divigel

Сърдечно -съдов Disorders

Отчитат се увеличени рискове от инсулт и DVT с терапия с естроген само. Повишеният риск от PE DVT инсулт и MI се съобщават при терапия с прогестин в прогестин.

Незабавно прекратете естроген със или без прогестогенна терапия, ако се появи някое от тях или се подозира.

Управлявайте подходящо всички рискови фактори за артериални съдови заболявания (например хипертония Диабет захарен Тютюнът използва хиперхолестеролемия и затлъстяване) и/или венозна тромбоемболия (VTE) (например лична история или фамилна история на затлъстяване на VTE и системен лупус еритематозус).

Удар

WHI естроген-самостоятелното подразделение съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с жените в същата възрастова група, получаваща плацебо (45 срещу 33 инсулти съответно на 10000 жени-години). Увеличаването на риска беше демонстрирано през 1 година и се запазва [виж Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a удар occurs or is suspected.

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години не предполагат повишен риск от инсулт за тези жени, получаващи CE (NULL,625 mg)-спрямо тези, които получават плацебо (18 срещу 21 на 10000 жени-години). ¹

Whi Estrogen Plus Progestin Substudy съобщава за статистически значим повишен риск от инсулт при жени на възраст 50 до 79 години, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жените в същата възрастова група, получаваща плацебо (33 срещу 25 на 10000 жени, съответно) [виж съответно [виж съответно) [виж съответно) [виж, получаващи плацебо (33 срещу 25 на 10000 жени-години) [виж съответно [вж. Клинични изследвания ]. The increase in risk was demonstrated after the first year и persisted. ¹ Веднага прекратете естроген плюс терапия с прогестоген, ако се появи инсулт или се подозира.

Коронарна болест на сърцето

Субюдията WHI естроген съобщава, че няма общ ефект върху събитията на коронарната сърдечна болест (CHD) (дефинирани като нефатална MI Silent Mi или CHD смърт) при жени, получаващи естроген-самона в сравнение с плацебо ² [Вижте Клинични изследвания ].

Анализи на подгрупи на жени на възраст от 50 до 59 години, които са били на по-малко от 10 години, тъй като менопаузата предполагат намаление (не статистически значимо) на събитията на ИБС при тези жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (8 срещу 16 на 10000 жени-години). ¹

WHI естроген плюс прогестин подцент отчита повишен риск (не статистически значим) на CHD събития при тези жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жени, получаващи плацебо (41 срещу 34 на 10000 жени-години). ¹ Увеличаването на относителния риск беше демонстрирано през 1 година и тенденция към намаляване на относителния риск беше отчетено през 2 до 5 години [виж Клинични изследвания ].

При жените след менопауза с документирани сърдечни заболявания (n = 2763) средно 66,7 години в контролирано клинично изпитване за вторична профилактика на сърдечно -съдови заболявания [проучване на сърцето и естроген/прогестин (HERS)] лечение с ежедневна СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) не демонстрира никаква сърдечно -съдова полза. По време на средно проследяване на 4,1 години лечение с CE плюс MPA не намалява общата честота на събитията на ИБС при жени след менопауза с установена коронарна болест на сърцето. Имаше повече CHD събития в групата, третирана с MPA, отколкото в групата на плацебо през година 1, но не и през следващите години. Две хиляди триста и двадесет и една (2321) жени от първоначалния процес на нейното проучване се съгласиха да участват в отворено разширение на лейбъла на нейния II. Средното проследяване в нейното II беше допълнителни 2,7 години за общо 6,8 години. Степента на CHD събития е сравнима сред жените в групата на CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) и групата на плацебо в нейната II II и като цяло.

Венозна тромбоемболия

В WHI естроген-самостоятелното подценяване рискът от VTE (DVT и PE) се увеличава за жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-в сравнение с плацебо (30 срещу 22 на 10000 жени-години), въпреки че само повишеният риск от ДВТ достига статистическа значимост (23 срещу 15 на 10000 жени години). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първите 2 години ³ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen-alone therapy if a VTE occurs or is suspected.

WHI естрогенът плюс прогестин субстудията съобщава за статистически значим 2 пъти по-голям процент на VTE при жени, получаващи ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPa (NULL,5 mg) в сравнение с жени, получаващи плацебо (35 срещу 17 на 10000 жени-години). Бяха показани статистически значими увеличения на риска както за DVT (26 срещу 13 на 10000 жени) и PE (18 срещу 8 на 10000 жени). Увеличаването на риска от VTE беше демонстрирано през първата година и се запазва ⁴ [Вижте Клинични изследвания ]. Immediately discontinue estrogen plus progestogen therapy if a VTE occurs or is suspected.

Ако е осъществимо прекратяване на естрогените най -малко 4 до 6 седмици преди операцията от типа, свързан с повишен риск от тромбоемболия или по време на периоди на продължителна обездвижване.

Злокачествени новообразувания

Рак на ендометриума

Съобщава се за повишен риск от рак на ендометриума при използването на непредвидена естрогенна терапия при жена с матка. Отчетеният риск от рак на ендометриума сред непредложени потребители на естроген е с около 2 до 12 пъти по-голям, отколкото при не-потребителите и изглежда зависим от продължителността на лечението и от дозата на естроген. Повечето проучвания не показват значителен повишен риск, свързан с използването на естрогени за по -малко от 1 година. Най-големият риск изглежда свързан с продължителна употреба с повишен риск от 15 до 24 пъти в продължение на 5 до 10 години или повече и е доказано, че този риск продължава най-малко 8 до 15 години след прекратяване на естрогенната терапия.

Важно е клиничното наблюдение на всички жени, използващи естроген само или естроген плюс прогестогенна терапия. Извършвайте адекватни диагностични мерки, включително насочена или произволно проби от ендометриума, когато са посочени да изключат злокачествеността при жени след менопауза с недиагностицирано устойчиво или повтарящо се анормално генитално кървене с неизвестна етиология. Няма доказателства, че използването на естествени естрогени води до различен профил на риска от ендометриума от синтетичните естрогени на еквивалентната доза естроген. Доказано е, че добавянето на прогестоген към терапията след менопауза при жени след менопауза намалява риска от ендометриална хиперплазия, която може да бъде предшественик на рака на ендометриума.

Рак на гърдата

WHI подудията на ежедневния CE (NULL,625 mg)-предостави информация за рак на гърдата при потребители на естроген. В WHI естроген-самостоятелното подценяване след средно проследяване от 7,1 години дневно CE-самона не се свързва с повишен риск от инвазивен рак на гърдата [относителен риск (RR) 0,80] в сравнение с плацебо ⁵ [Вижте Клинични изследвания ].

След средно проследяване от 5,6 години, WHI Substudy на ежедневно CE (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) съобщава за повишен риск от инвазивен рак на гърдата при жени, които приемат ежедневно CE плюс MPA в сравнение с плацебо. В тази субстуника предишна употреба на естроген само или естроген плюс прогестинова терапия е отчетена от 26 процента от жените. Относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,24, а абсолютният риск е 41 срещу 33 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които съобщават за предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,86, а абсолютният риск е 46 срещу 25 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. Сред жените, които не съобщават, че няма предишна употреба на хормонална терапия, относителният риск от инвазивен рак на гърдата е 1,09, а абсолютният риск е 40 срещу 36 случая на 10000 жени-години за CE плюс MPA в сравнение с плацебо. В същата подчинена ракови заболявания на инвазивните гърди са по -големи е по -вероятно да бъдат положителни на възел и са диагностицирани в по -напреднал стадий в групата на СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) група в сравнение с групата на плацебо. Метастатичното заболяване е рядко, без видима разлика между двете групи. Други прогностични фактори като хистологичен подтип и статус на хормонални рецептори не се различават между групите ⁶ [Вижте Клинични изследвания ].

В съответствие с проучванията за наблюдение на клиничните проучвания на WHI също съобщават за повишен риск от рак на гърдата с терапия с прогестин в прогестин и по-малко увеличение на риска от рак на гърдата с терапия с естроген само след няколко години употреба. Един голям мета-анализ на проспективните кохортни проучвания съобщава за повишени рискове, които зависят от продължителността на употребата и може да продължи до> 10 години след прекратяване на естроген плюс прогестиновата терапия и терапията с естроген само. Удължаването на WHI изпитванията също демонстрира повишен риск от рак на гърдата, свързан с естроген плюс прогестиновата терапия. Наблюдателните проучвания също предполагат, че рискът от рак на гърдата е по-голям и става очевиден по-рано с естроген плюс терапия с прогестин в сравнение с терапията с естроген само.

Тези проучвания обикновено не откриват значителни различия в риска от рак на гърдата сред различни естроген плюс прогестинови комбинации дози или пътища на приложение.

Съобщава се, че използването на естроген-самотен и естроген плюс прогестин води до увеличаване на анормални мамограми, изискващи допълнителна оценка.

Накарайте всички жени да получават годишни прегледи на гърдите от доставчик на здравни грижи и да извършват ежемесечни самооценки на гърдата. В допълнение, основаването на планирането на мамографските прегледи върху рисковите фактори на възрастта на пациента и предишните резултати от мамограмата.

Рак на яйчниците

CE Plus MPA Substudy of WHI съобщава, че естрогенът плюс прогестин увеличава риска от рак на яйчниците. След средно проследяване от 5,6 години относителният риск за CE плюс MPA срещу плацебо е 1,58 (95 процента CI 0,77-3,24), но не е статистически значима. Абсолютният риск за CE плюс MPA срещу плацебо е 4 срещу 3 случая на 10000 жени-години. ⁷

Мета-анализ на 17 проспективни и 35 ретроспективни проучвания на епидемиологията установява, че жените, които използват хормонална терапия за симптоми на менопауза, имат повишен риск от рак на яйчниците. Първичният анализ, използващ сравнения на контрола на случаите, включва 12110 случая на рак от 17-те проспективни проучвания. Относителните рискове, свързани с текущата употреба на хормонална терапия, са 1,41 (95% доверителен интервал [CI] 1,32 до 1,50); Няма разлика в оценките на риска с продължителност на експозицията (по -малко от 5 години [медиана от 3 години] спрямо по -големи от 5 години [медиана от 10 години] употреба преди диагностицирането на рака). Относителният риск, свързан с комбинирания ток и скорошна употреба (прекратена употреба в рамките на 5 години преди диагностицирането на рака), е 1,37 (95% CI 1,27-1.48) и повишения риск е значителен както за естроген-само, така и за естроген плюс прогестинови продукти. Точната продължителност на употребата на хормонална терапия, свързана с повишен риск от рак на яйчника, обаче не е известна.

Вероятна деменция

В изследването на паметта на WHI (WHIMS) Естрогенно спомагателно проучване, популация от 2947 хистеректомизирани жени на възраст 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно СЕ (NULL,625 mg)-самостоятелна или плацебо.

След средно проследяване от 5,2 години 28 жени от групата на естроген само и 19 жени в групата на плацебо са диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,83-2,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-Alone спрямо плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години8 [виж Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

В капризното естроген плюс прогестин спомагателно проучване популация от 4532 жени след менопауза на възраст 65 до 79 години е рандомизирана на ежедневно СЕ (NULL,625 mg) плюс MPA (NULL,5 mg) или плацебо.

След средно проследяване от 4 години 40 жени в CE плюс MPA групата и 21 жени от групата на плацебо бяха диагностицирани с вероятна деменция. Относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA спрямо плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21-3,48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 45 срещу 22 случая на 10000 жени-години ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Когато данните от двете популации в капризите Alnogen-Alone и Estrogen Plus Progestin Assillary Studies бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ относителен риск от вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Тъй ⁸ [Вижте Използване в конкретни популации и Клинични изследвания ].

Болест на жлъчния мехур

Съобщава се за 2-кратно увеличение на риска от заболяване на жлъчния мехур, изискващо операция при жени след менопауза, получаващи естрогени.

Хиперкалцемия

Прилагането на естроген може да доведе до тежка хиперкалцемия при жени с рак на гърдата и костни метастази. Прекратяване на естрогените, включително Divigel, ако се появи хиперкалцемия и предприемете подходящи мерки за намаляване на серумното ниво на калций.

Визуални аномалии

Съобщава се за съдова тромбоза на ретината при пациенти, получаващи естрогени. Прекратяване на дивигела в очакване на преглед, ако има внезапна частична или пълна загуба на зрение или внезапно начало на диплопия с проптоза или мигрена. Постоянно преустановете естрогените, включително Divigel, ако изследването разкрива папилема или съдови лезии на ретината.

Добавяне на прогестоген, когато жена не е имала хистеректомия

Проучванията за добавяне на прогестоген за 10 или повече дни от цикъл на прилагане на естроген или ежедневно с естроген в непрекъснат режим съобщават за понижена честота на ендометриална хиперплазия, отколкото би била предизвикана само от лечение с естроген. Ендометриалната хиперплазия може да бъде предшественик на рак на ендометриума.

Съществуват обаче възможни рискове, които могат да бъдат свързани с използването на прогестогени с естрогени в сравнение с естрогенни режими. Те включват повишен риск от рак на гърдата.

Повишено кръвно налягане

В малък брой отчети за случаите значително повишаване на кръвното налягане се дължи на идиосинкратичните реакции на естрогените. В голямо рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване не се наблюдава генерализиран ефект на естрогените върху кръвното налягане.

Обостряне на хипертриглицеридемия

При жени с съществуваща хипертриглицеридемия естрогенна терапия може да бъде свързана с повишаване на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит. Прекратяване на дивигел, ако се появи панкреатит.

Чернодробно увреждане и/или минала история на холестатичната жълтеница

Естрогените могат да бъдат слабо метаболизирани при жени с чернодробно увреждане. Внимание за упражняване на всяка жена с анамнеза за холестатична жълтеница, свързана с минала употреба на естроген или с бременност. В случай на рецидив на холестатичната жълтеница прекратява дивигел.

Обостряне на хипотиреоидизъм

Администрирането на естроген води до повишени нива на глобулин (TBG), свързващ щитовидната жлеза. Жените с нормална функция на щитовидната жлеза могат да компенсират увеличения TBG, като направят повече хормон на щитовидната жлеза, като по този начин поддържат серумните концентрации на свободни Т4 и Т3 в нормалния диапазон. Жените, зависими от заместителната терапия с хормон на щитовидната жлеза, които също получават естрогени, могат да изискват повишени дози от тяхната заместителна терапия на щитовидната жлеза. Наблюдавайте функцията на щитовидната жлеза при тези жени по време на лечение с Divigel, за да поддържат свободните си нива на хормона на щитовидната жлеза в приемлив диапазон.

Задържане на течности

Естрогените могат да причинят известна степен на задържане на течности. Наблюдавайте всяка жена със състояние (и), което може да я предразположи към задържане на течности, като сърдечно или бъбречно увреждане. Прекратяване на терапията с естроген само, включително Divigel с доказателства за медицински относно задържането на течности.

Хипокалцемия

Естроген-индуцираната хипокалцемия може да възникне при жени с хипопаратиреоидизъм. Помислете дали ползите от естрогенната терапия надвишават рисковете при такива жени.

Обостряне на ендометриозата

Съобщени са няколко случая на злокачествена трансформация на остатъчни ендометриални импланти при жени, лекувани след хистеректомия с терапия с естроген само. Помислете за добавянето на прогестогенна терапия за жена, за която се знае, че има остатъчна ендометриоза след хистеректомия.

Наследствена ангиоедем

Екзогенните естрогени могат да изострят симптомите на ангиоедем при жени с наследствена ангиоедем. Помислете дали ползите от терапията с естроген, включително Divigel, надвишават рисковете при такива жени.

Обостряне на други условия

Естрогенната терапия, включително Divigel, може да причини обостряне на астма диабет захарен мигронен мигрена на астма системен лупус еритематозус и чернодробни хемангиоми. Помислете дали ползите от естрогенната терапия надвишават рисковете при жени с такива състояния.

Фотосенситивност

Ефектите от директното излагане на слънце върху местата на прилагане на дивигел не са оценени в клинични изпитвания.

Прилагане на слънцезащитен крем и актуални решения

Проучванията, проведени с помощта на други одобрени продукти за локален естроген гел, показват, че слънцезащитните кремове имат потенциал за промяна на системната експозиция на локално приложени естрогенни гелове.

Ефектът на слънцезащитните еклетки и други локални лосиони върху системната експозиция на дивигел не е оценен в клинични изпитвания.

Запалителност на геловете на базата на алкохол

Алкохолните гелове са запалими. Избягвайте пожарния пламък или пушенето, докато Divigel не изсъхне. Оклузията на зоната, в която локалният лекарствен продукт се прилага с дрехи или други бариери, не се препоръчва, докато Divigel не се изсъхне.

Потенциал за трансфер на естрадиол и ефекти от измиването

Съществува потенциал за прехвърляне на лекарства от едно лице към друго след физически контакт на местата за прилагане на дивигел. В проучване за оценка на преносимостта на мъже от техните женски контакти имаше известно повишаване на нивата на естрадиол над изходното ниво при мъжките субекти; Въпреки това степента на преносимост в това проучване беше неубедителна. Жените се съветват да избягват контакт с кожата с други хора, докато гелът не се изсушава напълно. Мястото на приложение трябва да бъде покрито (облечено) след изсушаване.

Измиването на мястото на приложение със сапун и вода 1 час след нанасянето доведе до намаление от 30 до 38 процента в средната обща 24-часова експозиция на естрадиол. Следователно жените трябва да се въздържат от измиване на мястото на кандидатстване за поне един час след нанасянето.

Лабораторни тестове

Серумните фоликули, стимулиращи нивата на хормон (FSH) и естрадиол, не са полезни при управлението на умерени до тежки вазомоторни симптоми.

Лекарствени тестови взаимодействия

• Ускорено протромбиново време Частично време на тромбопластин и време на агрегация на тромбоцитите; увеличен брой тромбоцити; Повишени фактори II VII Антиген VIII Антиген VIII Коагулантна активност IX X XII VII-X комплекс II-VII-X комплекс и бета-тромбоглобулин; Намалените нива на антифактор XA и антитромбин III намаляват антитромбин III активността; повишени нива на фибриноген и фибриногенна активност; Повишен плазминогенен антиген и активност.
• Повишените нива на свързване на щитовидната жлеза (TBG), водещи до повишени циркулиращи общи нива на хормон на щитовидната жлеза, измерени с нива на йод на протеин (PBI) Т4 (по колона или чрез радиоимуноанализ) или нива на Т3 от радиоимуноанализ. Поемането на смола T3 се намалява, отразявайки повишения TBG. Безплатни концентрации на Т4 и безплатни Т3 са непроменени. Жените на заместителната терапия на щитовидната жлеза могат да изискват по -високи дози хормон на щитовидната жлеза.
• Други свързващи протеини могат да бъдат повишени в серума, например кортикостероид свързващ глобулин (CBG) сексуален хормон-свързващ глобулин (SHBG), което води до повишено общо циркулиращо кортикостероиди и сексуални стероиди. Концентрациите на свободен хормон като тестостерон и естрадиол могат да бъдат намалени. Други плазмени протеини могат да бъдат повишени (ангиотензиноген/ренин субстрат алфа-L-антитрипсин церулоплазмин).
• Повишеният плазмен липопротеин с висока плътност (HDL) и концентрациите на субфракцията на HDL2 холестерол намалява концентрацията на липопротеин с ниска плътност (LDL), повишава нивата на триглицерид.
• Нарушен глюкозен толеранс.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте жените да прочетат одобреното от FDA етикетиране на пациентите ( Информация и инструкции на пациента за употреба ).

Вагинално кървене

Информирайте жените след менопауза, за да съобщят за всяко вагинално кървене на техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Неволно вторично излагане на дивигел

Информирайте жените за възможността за вторично излагане на Divigel:

• Приложете Divigel според указанията и предпазвайте децата да се свързват с открити сайта (ите) за кандидатстване. Ако се появи директен контакт с мястото на приложението, измийте добре контактната зона със сапун и вода.
• Потърсете признаци на неочаквано сексуално развитие, като маса на гърдата или увеличен размер на гърдите при предпубертални деца.
• Ако се забелязват признаци на неволно вторична експозиция:
  • Дали детето (REN) оцени от доставчик на здравни грижи.
  • Накарайте жените да се свържат с доставчика на здравни услуги, за да обсъдят подходящата употреба и боравенето с дивигел, когато около децата.
• Домашните любимци също могат да бъдат неволно изложени на Divigel, ако не се спазват над предпазните мерки.

Възможни сериозни нежелани реакции с естрогенна терапия

Информирайте жените след менопауза за възможни сериозни нежелани реакции на терапия с естроген-самона, включително сърдечно-съдови нарушения, злокачествени неоплазми и вероятна деменция [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Възможни по-малко сериозни, но често срещани нежелани реакции с терапия само с естроген

Информирайте жените след менопауза за евентуални по-малко сериозни, но често срещани нежелани реакции на естроген-самостоятелна терапия, като главоболие, болка в гърдата и нежност гадене и повръщане.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Дългосрочното непрекъснато прилагане на естествени и синтетични естрогени при определени животински видове увеличава честотата на карциномите на тестиса на вагината на матката на гърдата и черния дроб.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Дивигел is not indicated for use in pregnant women. There are no data with the use of Дивигел in pregnant women; however epidemiologic studies и meta-analyses have not found an increased risk of genital or nongenital birth defects (including cardiac anomalies и limb-reduction defects) following exposure to combined hormonal contraceptives (estrogen и progestins) before conception or during early pregnancy.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Лактация

Обобщение на риска

Естрогените присъстват в човешкото мляко и могат да намалят производството на мляко при кърмещи жени. Това намаление може да се случи по всяко време, но е по-малко вероятно да се появи, след като кърменето е добре установено.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Divigel и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Divigel или от основното майчинско състояние.

Педиатрична употреба

Дивигел is not indicated for use in pediatric patients. Clinical studies have not been conducted in the pediatric population.

Гериатрична употреба

Не е имало достатъчен брой гериатрични жени, участващи в проучвания, използващи Divigel, за да се определи дали тези над 65 години се различават от по -младите субекти в отговора си на Divigel.

Изследванията на женската здравна инициатива

В Whi естроген-самостоятелно подценяване (дневен СЕ [0.625 mg] -Валуна срещу плацебо) има по-висок относителен риск от инсулт при жени на възраст над 65 години [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

В WHI естроген плюс прогестин подценяване (ежедневно СЕ [0,625 mg] плюс MPa [2,5 mg] срещу плацебо) има по -висок относителен риск от нефатален инсулт и инвазивен рак на гърдата при жени на възраст над 65 години [вж. Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Проучването на паметта за здравна инициатива на жените

В капризите спомагателни проучвания на жени след менопауза на възраст 65 до 79 години съществува повишен риск от развитие на вероятна деменция при жени, получаващи естроген само или естроген плюс прогестин в сравнение с плацебо [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

Тъй ⁸ [Вижте Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинични изследвания ].

ЛИТЕРАТУРА

1. Rossouw Je et al. Терапия с хормона след менопауза и риск от сърдечно -съдови заболявания на възраст и години след менопаузата. JAMA.2007; 297: 1465-1477.

2. Hsia J et al. Конюгирани естрогени на конете и коронарна болест на сърцето. Arch Int Med. 2006; 166: 357-365.

3. Curb JD et al. Венозен тромбоза и конюгиран конен естроген при жени без матка. Arch Int Med. 2006; 166: 772-780.

4. Cushman M et al. Естроген плюс прогестин и риск от венозна тромбоза. Джама. 2004; 292: 1573-1580.

5. Stefanick Ml et al. Ефекти от конюгирани естрогени на конете върху рак на гърдата и скрининг на мамография при жени след менопауза с хистеректомия. Джама. 2006; 295: 1647-1657.

6. Chlebowski Rt et al. Влияние на естроген плюс прогестин върху рак на гърдата и мамография при здрави жени след менопауза. Джама. 2003; 289: 3234-3253.

7. Anderson Gl et al. Ефекти на естроген плюс прогестин върху гинекологичните ракови заболявания и свързаните с тях диагностични процедури. Джама. 2003; 290: 1739-1748.

8. Shumaker Sa et al. Конюгирани естрогени на конете и честота на вероятна деменция и леко когнитивно увреждане при жени след менопауза. Джама. 2004; 291: 2947-2958.

8. Shumaker Sa et al. Конюгирани естрогени на конете и честота на вероятна деменция и леко когнитивно увреждане при жени след менопауза. Джама. 2004; 291: 2947-2958.

Информация за предозиране за Divigel

Предоставянето на естрогена може да причини гадене и повръщане на нежността на гърдата Компеност на корема и умора и кървене на оттегляне при жените. Лечението на предозиране се състои в прекратяване на дивигелната терапия с институция с подходяща симптоматична грижа.

Противопоказания за Divigel

Дивигел is contraindicated in women with any of the following conditions:

• Недиагностицирано ненормално генитално кървене [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Рак на гърдата или история на рак на гърдата [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Естроген-зависима неоплазия [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Активен DVT PE или история на тези условия [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Активна артериална тромбоемболична болест (например инсулт и MI) или анамнеза за тези състояния [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Известна анафилактична реакция ангиоедем или свръхчувствителност към разделителна способност
• Чернодробно увреждане или болест
• Протеин С протеин S или дефицит на антитромбин или други известни тромбофилни нарушения

Клинична фармакология for Дивигел

Механизъм на действие

Ендогенните естрогени са до голяма степен отговорни за развитието и поддържането на женската репродуктивна система и вторичните сексуални характеристики. Въпреки че циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитните взаимовръзки естрадиолът е основният вътреклетъчен човешки естроген и е значително по -мощен от неговите метаболити естрон и естриол на ниво рецептор.

Основният източник на естроген при нормално колоездене на възрастни жени е фоликулът на яйчниците, който секретира 70 до 500 mcg естрадиол дневно в зависимост от фазата на менструалния цикъл. След менопауза повечето ендогенен естроген се произвежда чрез превръщане на андростендион, който се секретира от надбъбречната кора в естрона в периферните тъкани. По този начин естронът и сулфатният конюгирана форма естрон сулфат са най -изобилните циркулиращи естрогени при жени след менопауза.

Естрогените действат чрез свързване с ядрените рецептори в естроген-реагиращите тъкани. Към днешна дата са идентифицирани два естрогенни рецептора. Те варират пропорционално от тъкан до тъкан.

Циркулиращите естрогени модулират секрецията на хипофизата на гонадотропините лутеинизиращи хормон (LH) и FSH чрез отрицателен механизъм за обратна връзка. Естрогените действат за намаляване на повишените нива на тези хормони, наблюдавани при жени след менопауза.

Фармакодинамика

Като цяло концентрацията на серум естроген не прогнозира терапевтичната реакция на индивидуална жена на разделител, нито риска от неблагоприятни резултати. По същия начин сравненията на експозицията в различни продукти на естроген, за да се изведат ефикасността или безопасността за отделната жена, може да не са валидни.

Фармакокинетика

Абсорбция

Естрадиолът дифузира в непокътната кожа и в системната циркулация чрез пасивен процес на абсорбция с дифузия в роговия слой е фактор, ограничаващ скоростта.

В 14-дневен фаза 1 дивигел с многократна доза демонстрира линейна и приблизително дозо-пропорционална фармакокинетика в стабилно състояние както за AUC0-24, така и за CMAX след веднъж дневно дозиране на кожата или на дясната или лявата горна част на бедрото (Таблица 2).

Таблица 2: Средно (%CV) фармакокинетични параметри за естрадиол (некоригиран за изходно ниво) на 14 -ия ден след множество дневни дози дивигел 0,1%0,1%

Стационарната серумна концентрация на естрадиол се постига до 12 ден след ежедневно прилагане на дивигел върху кожата на горната част на бедрото. Средните (SD) серумни нива на естрадиол след веднъж дневно дозиране на 14 -ия ден са показани на фигура 1.

Фигура 1: Средни (SD) серумни концентрации на естрадиол (стойности некоригирани за изходно ниво) на 14 -ия ден след множество дневни дози дивигел 0,1% 0,1%

Ефектът на слънцезащитните кремове и други локални лосиони върху системната експозиция на дивигел не е оценен. Проучванията, проведени с помощта на локални продукти, одобрени от естроген, показват, че слънцезащитните кремове имат потенциал за промяна на системната експозиция на локално приложени естрогенни гелове.

Разпределение

Разпределението на екзогенните естрогени е подобно на това на ендогенните естрогени. Естрогените са широко разпространени в организма и обикновено се намират в по -високи концентрации в целевите органи на пола хормона. Естрогените циркулират в кръвта, до голяма степен свързани с SHBG и албумин.

Метаболизъм

Екзогенните естрогени се метаболизират по същия начин като ендогенните естрогени. Циркулиращите естрогени съществуват в динамично равновесие на метаболитните взаимовръзки. Тези трансформации се извършват главно в черния дроб. Естрадиол се превръща обратимо в естроне и двете могат да бъдат превърнати в естриол, което е основен метаболит на урината. Естрогените също се подлагат на ентерохепатална рециркулация чрез сулфат и глюкуронидна конюгация в чернодробната жлъчна секреция на конюгати в червата и хидролизата в червата, последвано от реабсорбция. При жените след менопауза значителна част от циркулиращите естрогени съществуват, тъй като сулфатните конюгати особено естроновите сулфат, който служи като циркулиращ резервоар за образуване на по -активни естрогени.

Въпреки че клиничната значимост не е определена естрадиол от Divigel, не претърпява метаболизъм на първо преминаване и осигурява съотношение на естрадиол към естроне в стабилно състояние в диапазона от 0,42 до 0,65.

Екскреция

Естрадиол естрон и естриол се отделят в урината заедно с конюгатите на глюкуронид и сулфат. Очевидният терминалния полуживот за естрадиол беше около 10 часа след прилагането на Divigel.

Потенциал за трансфер на естрадиол

Ефектът от трансфера на естрадиол се оценява при здрави жени след менопауза, които локално прилагат 1,0 грама дивигел (единична доза) на едно бедро. Един и 8 часа след приложението на гел Те се включиха в директен контакт с бедро-ръка с партньор за 15 минути. Докато известно повишаване на нивата на естрадиол над изходното ниво се наблюдава при мъжките субекти, степента на преносимост в това проучване е неубедителна.

Ефекти от измиването

Ефектът от измиването на мястото на приложение върху нивата на повърхността на кожата и серумните концентрации на естрадиол се определя при 16 здрави жени след менопауза след прилагане на 1,0 грама дивигел до площ от 200 cm² на бедрото. Измиването на мястото на приложение със сапун и вода 1 час след нанасяне отстранено всички откриваеми количества естрадиол от повърхността на кожата и доведе до намаление от 30 до 38 процента в средната обща 24-часова експозиция на естрадиол.

в какви милиграми идва cialis

Клинични изследвания

Ефекти върху вазомоторните симптоми при жени след менопауза

A randomized double-blind placebo-controlled trial evaluated the efficacy of 12-week treatment with three different daily doses of Divigel for vasomotor symptoms in 495 postmenopausal women (86.5 percent White; 10.1 percent Black) between 34 and 89 years of age (mean age 54.6) who had at least 50 moderate to severe hot flushes per week at baseline (2-week period prior to treatment). Жените прилагат плацебо дивигел 0,25 грама (NULL,25 mg естрадиол) Divigel 0,5 грама (NULL,5 mg естрадиол) или дивигел 1,0 грама (NULL,0 mg естрадиол) веднъж дневно към бедрото. Reductions in both the median daily frequency and the median daily severity of moderate to severe hot flushes were statistically significant for the 0.5 grams per day and the 1.0 gram per day Divigel doses when compared to placebo at week 4. Statistically significant reductions in both the median daily frequency and the median daily severity of moderate to severe hot flushes for the Divigel 0.25 grams per day dose when compared to placebo were delayed to week 7. Имаше статистически значими намаления на средната дневна честота и тежестта на горещите вълни и за трите дивигелни дози (NULL,25 грама на ден 0,5 грама на ден и 1,0 грама на ден) в сравнение с плацебо на 12 -та седмица. Вижте таблица 3 за резултати.

Таблица 3: Обобщение на промяната от изходното ниво в средната дневна честота и тежестта на горещите вълни по време на лечението с дивигел (ITT популация)

Изследвания на женската здравна инициатива

WHI се записа приблизително 27000 предимно здрави жени след менопауза в две под-подтудии, за да оцени рисковете и ползите от дневния устнен CE (NULL,625 mg)-самостоятелно или в комбинация с MPA (NULL,5 mg) в сравнение с плацебо при предотвратяване на определени хронични заболявания. Основната крайна точка беше честотата на ИБС (дефинирана като нефатална MI Silent Mi и CHD смърт) с инвазивен рак на гърдата като основен неблагоприятен резултат. Глобалният индекс включва най -ранната поява на инвазивен инвазивен рак на рака на гърдата на гърдата PE ендометриален рак (само в CE плюс MPA Substudy) Фрактура на колоректалния рак или смъртта поради друга причина. Тези под-судомисти не оценяват ефектите на CE-ALONE или CE плюс MPA върху симптомите на менопауза.

Whi естроген-самостоятелно субстудиране

Субюдията на WHI естроген беше спряна рано, тъй като се наблюдава повишен риск от инсулт и се счита, че не се получава допълнителна информация относно рисковете и ползите от естроген само в предварително определени първични крайни точки. Резултатите от субстаудията на естроген само в таблица са представени 10739 жени (средно 63-годишна възраст с 50 до 79; 75,3 процента бели 15,1 процента черни 6,1 процента от 6,6 процента) след средно проследяване от 7,1 години в таблица 4.

Таблица 4: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван в естрогена - само подценяване на WHI ^a

За тези резултати, включени в WHI Global Index, който достигна статистическа значимост, абсолютният излишък на риск на 10000 жени години в групата, лекуван с CE-самона, е 12 повече инсулти, докато абсолютното намаляване на риска на 10000 жени е по-малко фрактури на тазобедрената става. ⁹ Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е незначително 5 събития на 10000 жени. Няма разлика между групите по отношение на смъртността на всички причини.

Няма обща разлика за първичните CHD събития (нефатална MI Silent Mi и CHD смърт) и инвазивна честота на рак на гърдата при жени, получаващи CE-самона в сравнение с плацебо, не е отчетено в крайни централно решени резултати от естроген-самостоятелния субстудия след средно проследяване от 7,1 години. Вижте таблица 4.

Централно решени резултати за инсулт от инсулт от самото естрогенно подстранение след средно проследяване от 7,1 години не съобщават за значителна разлика в разпределението на подтипа или тежестта на инсулт, включително фатални инсулти при жени, получаващи CE-Alone в сравнение с плацебо. Естрогенният само увеличава риска от исхемичен инсулт и този излишен риск е налице във всички изследвани подгрупи жени. ¹⁰

Времето за започване на терапия с естроген само спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на ползите от риска. WHI естроген-самостоятелен подстудист, стратифициран по възраст, показва при жени на 50 до 59 години, несъществена тенденция към намален риск от CHD [съотношение на опасност (HR) 0,63 (95 процента CI 0,36-1,09)] и общата смъртност [HR 0,71 (95 процента CI 0,46-1,11)].

Whi естроген плюс прогестин субстудиране

WHI естроген плюс прогестин подстуди беше спрян рано. Според предварително определеното правило за спиране след средно проследяване на години на лечение повишеният риск от рак на гърдата и сърдечно-съдови събития надвишава определените ползи, включени в глобалния индекс. Абсолютният излишен риск от събития, включени в глобалния индекс, е 19 на 10000 жени години.

For those outcomes included in the WHI global index that reached statistical significance after 5.6 years of follow-up the absolute excess risks per 10000 women-years in the group treated with CE plus MPA were 7 more CHD events 8 more strokes 10 more PEs and 8 more invasive breast cancers while the absolute risk reductions per 10000 women-years were 6 fewer colorectal cancers and 5 fewer hip fractures.

Резултатите от CE Plus MPA Substudy, които включват 16608 жени (средно 63 години в диапазона от 50 до 79; 83,9 процента бели 6,8 процента черни 5,4 процента испаноядни 3,9 процента други) са представени в таблица 5. Тези резултати отразяват централно решени данни след средно проследяване от 5,6 години.

Таблица 5: Относителен и абсолютен риск, наблюдаван при естроген плюс прогестин подстране на WHI на средно 5,6 години ^AB

Времето на започване на естроген плюс прогестиновата терапия спрямо началото на менопаузата може да повлияе на общия профил на риска. WHI естроген плюс прогестин подземен, стратифициран за възрастта, показва при жени на 50 до 59 години, несъществена тенденция към намален риск от обща смъртност [HR 0,69 (95 процента CI 0,44-1,07)].

Проучване на паметта за здравна инициатива на жените

The WHIMS estrogen-alone ancillary study of WHI enrolled 2947 predominantly healthy hysterectomized postmenopausal women 65 to 79 years of age (45 percent were 65 to 69 year of age 36 percent were 70 to 74 years of age and 19 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg)-alone on the incidence of probable dementia (primary резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 5,2 години относителният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 1,49 (95 процента CI 0,83-2,66). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE-самона срещу плацебо е 37 срещу 25 случая на 10000 жени-години. Вероятната деменция, както е дефинирана в това проучване, включва съдова деменция на Алцхаймер (AD) (VAD) и смесен тип (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в лечебната група и плацебо групата е AD. Тъй Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

The WHIMS estrogen plus progestin ancillary study enrolled 4532 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age and older (47 percent were 65 to 69 years of age 35 percent were 70 to 74 years of age and 18 percent were 75 years of age and older) to evaluate the effects of daily CE (0.625 mg) plus MPA (2.5 mg) on ​​the incidence of probable dementia (primary резултат) в сравнение с плацебо.

След средно проследяване от 4 години относителният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 2,05 (95 процента CI 1,21-3,48). Абсолютният риск от вероятна деменция за CE плюс MPA срещу плацебо е 45 срещу 22 на 10000 жени-години. Вероятната деменция, както е дефинирана в това проучване, включва AD VAD и смесен тип (с характеристики както на AD, така и на VAD). Най -често срещаната класификация на вероятната деменция в лечебната група и плацебо групата е AD. Тъй Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Когато данните от двете популации бяха обединени, както е планирано в протокола за прищявки, отчетеният общ относителен риск от вероятна деменция е 1,76 (95 процента CI 1,19-2,60). Разликите между групите станаха очевидни през първата година на лечение. Не е известно дали тези открития се прилагат за по -млади жени след менопауза [виж Предупреждение AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

ЛИТЕРАТУРА

9. Jackson Rd et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху риска от фрактури и BMD при жени след менопауза с хистеректомия: резултати от рандомизираното изпитване на женската здравна инициатива. J костен миньор Res. 2006; 21: 817-828.

10. Hendrix Sl et al. Ефекти от конюгирания естроген на конете върху инсулта в Инициативата за здраве на жените. Циркулация. 2006; 113: 2425-2434.

Информация за пациента за Divigel

Divigel®
(дихателен живот)
(естрадиол гел) 0,1%

Прочетете тази информационна листовка на пациента, преди да започнете да използвате Divigel и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашите симптоми на менопауза или за вашето лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Divigel (естрогенхормон)?

• Използването на естроген само увеличава шанса ви да получите рак на матката (утроба).
• Докладвайте веднага за всяко необичайно вагинално кървене, докато използвате Divigel. Вагиналното кървене след менопаузата може да бъде предупредителен знак за рак на матката (утроба). Вашият доставчик на здравни грижи трябва да провери всяко необичайно вагинално кървене, за да разбере причината.
• Не използвайте естроген само за предотвратяване на инфаркти или деменция на сърдечните заболявания (упадък на мозъчната функция)
• Използването на естроген само може да увеличи шансовете ви за получаване на инсулти или кръвни съсиреци
• Използването на естроген само може да увеличи шанса ви да получите деменция въз основа на проучване на жени на 65 години и по-възрастни
• Не използвайте естрогени с прогестогени, за да предотвратите инсулти или деменция на сърдечни заболявания или деменция
• Използването на естрогени с прогестогени може да увеличи шансовете ви за получаване на инфаркти, инсулти рак на гърдата или кръвни съсиреци
• Използването на естрогени с прогестогени може да увеличи шанса ви да получите деменция въз основа на проучване на жени на възраст 65 или повече години
• Доказано е, че само един естроген-самостоятелен продукт и доза увеличават шансовете ви за получаване на инсулти кръвни съсиреци и деменция. Доказано е, че само един естроген с прогестоген и доза увеличава шансовете ви да получавате инфаркти, инсултира кръвните съсиреци и деменцията на рака на гърдата.

Тъй като други продукти и дози не са проучени по същия начин, не се знае как използването на Divigel ще се отрази на шансовете ви за тези условия. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно дали все още се нуждаете от лечение с Divigel.

Какво е Divigel?

Дивигел is a prescription medicine that contains estradiol (an estrogen hormone). Дивигел is a clear colorless smooth gel that is odorless when dry. When applied to the skin estradiol is ABsorbed through the skin into the bloodstream.

За какво се използва Divigel?

Дивигел is used after menopause to:

• Намалете умерените до тежки горещи светкавици

Естрогените са хормони, направени от яйчниците на жената. Яйчниците обикновено спират да правят естрогени, когато една жена е на възраст между 45 до 55 години. Този спад в нивата на естроген на тялото причинява промяна на живота или менопаузата (края на месечните менструални периоди). Понякога и двете яйчници се отстраняват по време на операция, преди да се извърши естествена менопауза. Внезапният спад на нивата на естроген причинява хирургична менопауза.

Когато нивата на естроген започват да отпадат, някои жени развиват много неудобни симптоми, като чувство на топлина в шията и гърдите на лицето или внезапни интензивни чувства на топлина и изпотяване (горещи проблясъци или горещи промивки). При някои жени симптомите са леки и няма да се нуждаят от естрогени. При други жени симптомите могат да бъдат по -тежки.

Кой не трябва да използва Divigel?

Не започвайте да използвате Divigel, ако вие:

• имат някакво необичайно вагинално кървене
  Вагиналното кървене след менопаузата може да бъде предупредителен знак за рак на матката (утроба). Вашият доставчик на здравни грижи трябва да провери всяко необичайно вагинално кървене, за да разбере причината.
• са били диагностицирани с нарушение на кървенето
• в момента са имали или са имали определени ракови заболявания
  Естрогените могат да увеличат шансовете за получаване на определени видове рак, включително рак на гърдата или матката (утроба). Ако сте имали или сте имали рак да говорите с вашия доставчик на здравни грижи дали трябва да използвате Divigel.
• имаше инсулт или сърдечен удар
• в момента са имали или са имали кръвни съсиреци
• в момента са имали или са имали проблеми с черния дроб
• са алергични към дивигел или някоя от неговите съставки
  Вижте списъка на съставките в Divigel в края на тази листовка.

Преди да използвате Divigel Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат някакво необичайно вагинално кървене
  Вагиналното кървене след менопаузата може да бъде предупредителен знак за рак на матката (утроба). Вашият доставчик на здравни грижи трябва да провери всяко необичайно вагинално кървене, за да разбере причината.
• Имайте други медицински състояния, които могат да се влошат, докато използвате Divigel
  Вашият доставчик на здравеопазване може да се наложи да ви провери по -внимателно, ако имате определени състояния като астма (хрипове) епилепсия (припадъци) диабет мигрена ендометриоза лупус ангиоедем (подуване на лицето и езика) проблеми с бъбреците на щитовидната жлеза на черния дроб или има високи нива на калций в кръвта.
• ще направят операция или ще бъдат на легло
  Вашият доставчик на здравни услуги ще ви уведоми, ако трябва да спрете да използвате Divigel.
• са бременни или смятат, че може да сте бременна
  Дивигел is not for pregnant women.
• са кърмещи
  Хормонът в Divigel може да премине в кърмата ви.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Някои лекарства могат да повлияят на това как работи Divigel. Divigel може да повлияе и на начина, по който работят другите ви лекарства. Съхранявайте списък с лекарствата си и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите нова медицина.

Как трябва да използвам Divigel?

• Вземете дозата, препоръчана от вашия доставчик на здравни услуги и поговорете с него или нея за това колко добре тази доза работи за вас.
• Естрогените трябва да се използват при възможно най -ниската доза за вашето лечение и само толкова дълго, колкото е необходимо.

Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да говорите редовно (например на всеки 3 до 6 месеца) за дозата, която използвате и дали все още се нуждаете от лечение с Divigel.

Как трябва да се прилага Divigel?

• Дивигел should be applied 1-time a day around the same time each day.
• Нанесете Divigel, за да почистите сухата и непрекъснато (без порязвания или ожулвания) кожа. Ако се къпете или душ, не забравяйте да нанесете дивигел, след като кожата ви е суха. Мястото за кандидатстване трябва да е напълно сухо преди обличане или плуване.
• Нанесете Divigel или в лявата или дясната ви горна част на бедрото. Сменяйте се между лявото и дясната горна част на бедрото всеки ден, за да предотвратите дразненето на кожата.

За прилагане:

Стъпка 1: Измийте старателно и изсушете ръцете си.

Стъпка 2: Седнете в удобно положение.

Стъпка 3: Изрежете или разкъсайте пакета за дивигел, както е показано на фигура А.

Фигура a

Стъпка 4: Използването на палеца и показалеца (индекс) пръст изстиска цялото съдържание на пакета с дивигел върху кожата на горната част на бедрото, както е показано на фигура Б.

Фигура б

Стъпка 5: Нежно разстелете гела в тънък слой върху горната част на бедрото на площ от около 5 на 7 инча или два отпечатъка на палмите, както е показано на фигура С. Не е необходимо да се масажират или търкате в Divigel.

Фигура c

Стъпка 6: Оставете гела да изсъхне напълно, преди да се обличате.

Стъпка 7: Изхвърлете (изхвърлете) от празния пакет от дивигел в кошчето.

Стъпка 8: Измийте ръцете си със сапун и вода веднага след нанасяне на Divigel, за да премахнете останалия гел и да намалите шанса да прехвърлите Divigel на други хора.

Важни неща, които трябва да запомните, когато използвате Divigel

• Оставете гела да изсъхне, преди да се обличате. Опитайте се да поддържате района суха колкото се може по -дълго.
• Не позволявайте на друг човек да влезе в контакт с зоната на кожата, където сте приложили гела поне 1 час след като нанесете Divigel.
• Не трябва да имате друг човек, който да прилага гела за вас. Ако обаче трябва да накарате друг човек да ви помогне да накарате този човек да носи пластмасова ръкавица за еднократна употреба, за да избегне директен контакт с Divigel.
• Не прилагайте дивигел върху лицето на лицето или раздразнената кожа.
• Никога не прилагайте Divigel във или около влагалището.
• Дивигел contains alcohol. Алкохолните гелове са запалими. Avoid fire flame or smoking until the gel has dried.

Какво трябва да направя, ако пропусна доза?

Ако пропуснете доза, не удвоявайте дозата на следващия ден, за да наваксате. Ако следващата ви доза е на по -малко от 12 часа, най -добре е просто да изчакате и да приложите нормалната си доза на следващия ден. Ако е повече от 12 часа, докато следващата доза нанесе дозата, която сте пропуснали, и възобновете нормалната си дозиране на следващия ден. Не прилагайте Divigel повече от 1 време всеки ден. Ако случайно разлеете част от съдържанието на пакет от дивигел, не отварят нов пакет от Divigel. Изчакайте и нанесете нормалната си доза на следващия ден.

Какво трябва да направя, ако някой друг е изложен на Divigel?

За да намалите шанса за прехвърляне на друг човек (или домашен любимец), оставете дивигел да изсъхне напълно. Измийте ръцете си със сапун и вода след нанасяне. Ако някой друг е изложен на Divigel чрез директен контакт с мокрия гел, направете този човек да измие зоната на контакт със сапун и вода веднага. Това е особено важно за мъжете и децата. Колкото по -дълъг е гелът е в контакт с кожата, преди да измие по -големия вероятността другият човек (или ПЕТ) да абсорбира част от естрогенния хормон. Това може да им навреди. В случай на признаци или симптоми на експозиция на естроген при другото лице (или домашен любимец) се свържете с вашия доставчик на здравни грижи (или ветеринарен лекар, ако е подходящо).

Какво трябва да направя, ако се разделим в очите си?

Ако получите дивигел в очите си, измийте очите си веднага с хладка вода от чешмата. Ако имате притеснения, свържете се с вашия доставчик на здравни услуги.

Какви са възможните странични ефекти на Divigel?

Страничните ефекти са групирани от това колко сериозни са и колко често се случват, когато се лекувате.

Сериозните, но по -рядко срещани странични ефекти включват:

• сърдечен удар
• Високи нива на мазнини (триглицериди) в кръвта ви
• удар
• Проблеми с черния дроб
• Кръвни съсиреци
• Промени в нивата на вашия хормон на щитовидната жлеза
• Рак на гърдата
• задържане на течности
• Рак на лигавицата на матката (утроба)
• Промяна на рака на ендометриозата
• Рак на яйчника
• Уголемяване на доброкачествени тумори на матката (фиброиди)
• деменция
• Влошаване на подуване на лицето и езика (Angioedema)
• Висока или ниска кръвна калций (хиперкалцемия)
• Болест на жлъчния мехур
• промени в определени резултати от лабораторни тестове като такива
• Визуални аномалии като висока кръвна захар
• високо кръвно налягане

Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите някой от следните предупредителни знаци или други необичайни симптоми, които ви засягат:

• Нови бучки за гърди
• необичайно вагинално кървене
• Промени във зрението или речта
• Внезапни нови тежки главоболия
• силни болки в гърдите или краката си със или без задух слабост и умора
• подуване of face lips и tongue with or without red itchy bumps

Най -често срещаните странични ефекти на Divigel включват:

• нередовно вагинално кървене или забелязване
• Нежност на гърдата
• вагинална инфекция с дрожди
• Инфекция на горните дихателни пътища (носови синуси фаринкса или ларинкса) инфекция

Това не са всички възможни странични ефекти на Divigel. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за съвет относно страничните ефекти. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате странични ефекти, които ви притесняват или не си отиват.

Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088 или Vertical Pharmaceuticals LLC на 1-800-541-4802.

Какво мога да направя, за да понижа шансовете си за сериозен страничен ефект с Divigel?

• Говорете редовно с вашия доставчик на здравни грижи дали трябва да продължите да използвате Divigel.
• Ако имате матка, говорете с вашия доставчик на здравни грижи дали добавянето на прогестоген е подходящо за вас.
• Като цяло добавянето на прогестоген се препоръчва на жена с матка да намали вероятността да получи рак на матката (утроба). Вижте вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако получите вагинално кървене, докато използвате Divigel.
• Направете изпит за изпита за тазови изпити и мамография (рентгенова снимка на гърдата) всяка година, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже нещо друго.
• Ако членовете на вашето семейство са имали рак на гърдата или ако някога сте имали бучки на гърдата или ненормална мамография, може да се наложи да имате прегледи на гърдата по -често.
• Ако имате високо кръвно налягане с висок холестерол (мазнини в кръвта) диабетът е с наднормено тегло или ако използвате тютюн, може да имате по -големи шансове за получаване на сърдечни заболявания.

Попитайте вашия доставчик на здравеопазване за начини да намалите шансовете си за получаване на сърдечни заболявания.

Как трябва да съхранявам Divigel?

Съхранявайте пакетите за дивигел при стайна температура 68 до 77 ° F (20 до 25 ° C).

Дръжте Divigel и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Divigel.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Divigel за условие, за което не е предписано. Не давайте дивигел на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Тази листовка предоставя обобщение на най -важната информация за Divigel. Ако искате повече информация, поговорете с вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Divigel, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Divigel?

Активна съставка: Естрадиол.

Неактивни съставки: Карбомер етанол пропилен гликол пречистена вода и триетаноламин. Съдържа: 56% алкохол.

Как се доставя Divigel?

Дивигел is supplied in individual foil packets each one containing a single day's dose.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.