Декстър

Предупреждение

Кардиомиопатия и свързани с инфузията реакции

• Доксил (инжекция с липозома на доксорубицин НС1) може да причини увреждане на миокарда, включително застойна сърдечна недостатъчност, тъй като общата кумулативна доза доксорубицин HCl се приближава до 550 mg/m². В клинично проучване на 250 пациенти с напреднал рак, лекувани с Doxil, рискът от кардиотоксичност е 11%, когато кумулативната доза антрациклин е между 450-550 mg/m². Преди нас в други антрациклини или антрацендиони трябва да бъдат включени в изчисленията на общата кумулативна доза. Рискът от кардиомиопатия може да бъде увеличен при по -ниски кумулативни дози при пациенти с предварително медиазунално облъчване [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Остри реакции, свързани с инфузия, проводниците са нататък, но не само, за промиване на задух за дъх лицево подуване на главоболие в охлаждане на гърба в гърба в гърдите или гърлото и/или хипотонията се наблюдава при 11% от пациентите със солидни тумори, лекувани с доксил. Съобщава се за сериозни реакции на животозастраховане и фатална инфузия [виж Доза и приложение и предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за доксил

Доксил (инжекция с доксорубицин HCl липозома) е доксорубицин хидрохлорид (HCl) антрациклин топоизомераза II инхибитор, който е капсулиран в липозомите на Stealth® за интравенозна употреба.

Химическото наименование на доксорубицин HCl е (8S10S) -10-[(3-амино-236-тридеокси-α-L-ликсохексопиранозил) окси] -8-гликолил-78910-тетрахидро-6811-трихидрокси-1-метокси-512- Нафтаценионен Hydrochloride. Молекулната формула е C27 -H29 -NO11 • HCl; Молекулното му тегло е 579,99.

Молекулната структура е:

Doxil е стерилна полупрозрачна червена липозомна дисперсия във флакони с единична употреба на 10 ml или 30 ml. Всеки флакон съдържа 20 mg или 50 mg доксорубицин НС1 при концентрация 2 mg/ml и рН 6,5. Носителите на стелт липозоми са съставени от холестерол 3,19 mg/ml; Напълно хидрогениран соев фосфатидилхолин (HSPC) 9,58 mg/ml; и N- (карбонил-метоксиполиетилен гликол 2000) -12- Дистероил-SN-глицеро-3-фосфоетаноламин натриева сол (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml. Всеки ml също съдържа амониев сулфат приблизително 0,6 mg; Хистидин като буфер; солна киселина и/или натриев хидроксид за контрол на рН; и захароза за поддържане на изотоничността. По -големи от 90% от лекарството се капсулира в стелт липозомите.

MPEG-DSPE има следната структурна формула:

n = ca. 45

HSPC има следната структурна формула:

m n = 14 или 16

Представяне на стелт липозома:

Какво е мелоксикам 15 mg таблет

Използване за доксил

Рак на яйчниците

Doxil е показан за лечение на пациенти с рак на яйчниците, чието заболяване е прогресирало или повторено след химиотерапия на базата на платина.

Свързана със СПИН саркома на Капоси

Doxil е показан за лечение на саркома на Kaposi, свързани със СПИН, при пациенти след неуспех на предишна системна химиотерапия или непоносимост към такава терапия.

Множествен миелом

Доксил в комбинация с бортезомиб е показан за лечение на пациенти с множествен миелом, които преди това не са получавали бортезомиб и са получили поне една предишна терапия.

Дозировка за доксил

Важна информация за употреба

Не замествайте Доксил за инжекция с доксорубицин HCl.

Не администрирайте като неразредена суспензия или като интравенозен болус [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Рак на яйчниците

Препоръчителната доза доксил е 50 mg/m² интравенозно над 60 минути на всеки 28 дни, докато прогресирането на заболяването или неприемлива токсичност.

Свързана със СПИН саркома на Капоси

Препоръчителната доза доксил е 20 mg/m² интравенозно над 60 минути на всеки 21 дни, докато прогресирането на заболяването или неприемлива токсичност.

Множествен миелом

Препоръчителната доза доксил е 30 mg/m² интравенозно над 60 минути на 4-ия ден от всеки 21-дневен цикъл за осем цикъла или до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Администрирайте доксил след бортезомиб на ден 4 от всеки цикъл [виж Клинични изследвания ].

Модификации на дозата за нежелани реакции

Не увеличавайте Doxil след намаляване на дозата за токсичност.

Таблица 1: Препоръчителни модификации на дозата за синдром на синдрома на ръцете или хематологични нежелани реакции

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата на доксил за токсичност, когато се прилага в комбинация с бортезомиб

За невропатична болка или периферна невропатия не са необходими корекции на дозата за доксил. Вижте информацията за предписване на производителя на Bortezomib.

Подготовка и администриране

Подготовка

Разреждайте доксил дози до 90 mg в 250 ml 5% декстроза инжектиране USP преди прилагането. Разредени дози над 90 mg в 500 ml 5% инжектиране на декстроза USP преди прилагането. Хладилник разреден доксил при 2 ° С до 8 ° С (36 ° F до 46 ° F) и прилага в рамките на 24 часа.

Администрация

Проверете визуално парентералните лекарствени продукти за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешат. Не използвайте, ако присъства утайка или чужда материя.

Не използвайте с лайн филтри.

Администрирайте първата доза доксил с начална скорост от 1 mg/min. Ако не се наблюдават нежелани реакции, свързани с инфузия, увеличете скоростта на инфузия, за да завършите приложението на лекарството за един час [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Не смесвайте доксил с други лекарства.

Управление на съмнение за екстравазация

Прекратяване на доксил за усещане за изгаряне или ужилване или други доказателства, показващи периварна инфилтрация или екстравазация. Управление на потвърдена или съмнение за екстравазация, както следва:

• Не сваляйте иглата, докато не бъдат направени опити за аспирация на екстравазирана течност
• Не промивайте линията
• Избягвайте да прилагате натиск върху сайта
• Нанесете лед върху сайта периодично в продължение на 15 минути 4 пъти на ден в продължение на 3 дни
• Ако екстравазацията е в крайник, издигнете крайника

Процедура за правилна работа и изхвърляне

Декстър is a cytotoxic drug. Follow applicable special hиling и disposal procedures. ¹ Ако доксил влезе в контакт с кожа или лигавица, веднага се измийте старателно със сапун и вода.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Декстър: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL и 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Съхранение и обработка

Декстър is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10-ml or 30-ml glass single use vials.

Всеки 10-ml флакон съдържа 20 mg доксорубицин НС1 при концентрация 2 mg/ml.

Всеки 30-милил флакон съдържа 50 mg доксорубицин НС1 при концентрация 2 mg/ml.

Налични са следните индивидуално картонени флакони:

Таблица 14

Охладете неотворени флакони на доксил при 2 °- 8 ° C (36 °- 46 ° F). Не замръзвайте.

Декстър is a cytotoxic drug. Follow applicable special hиling и disposal procedures.

ЛИТЕРАТУРА

1. Опасни лекарства OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousdrugs/index.html

Произведено от: Tty Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Taiwan или GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Parma Italy. Произведено за: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Странични ефекти за доксил

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането.

• Кардиомиопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции, свързани с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Синдром на ръчния крак [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Вторични орални новообразувания [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Най-често срещаните нежелани реакции (> 20%), наблюдавани при доксил, са атения умора треска гадене стоматит, повръщащ диария запек анорексия синдром на ръката на синдрома и неутропения тромбоцитопения и анемия.

Нежелани реакции в клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при много различни условия, наблюдаваните нежелани реакционни проценти не могат да бъдат пряко сравнени със скоростта на други клинични изпитвания и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Данните за безопасността отразяват излагането на Doxil при 1310 пациенти, включително: 239 пациенти с рак на яйчника 753 пациенти със саркома на Kaposi, свързани с СПИН, и 318 пациенти с множествен миелом.

Следващите таблици представляват нежелани реакции от клинични изпитвания на едноагентен доксил при рак на яйчниците и свързана със СПИН саркома на Капоси.

Пациенти с рак на яйчниците

Данните за безопасността, описани по-долу, са от изпитване 4, което включва 239 пациенти с рак на яйчника, лекувани с Doxil 50 mg/m веднъж на 4 седмици за минимум четири курса в рандомизирано многоцентрово проучване с отворен етикет. В това изпитване пациентите получават доксил за среден брой 3,2 месеца (диапазон от 1 ден до 25,8 месеца). Средната възраст на пациентите е 60 години (диапазон от 27 до 87) с 91% кавказки 6% черно и 3% испанояден или друг.

Таблица 3 представя хематологичните нежелани реакции от изпитване 4.

Таблица 3: Хематологични нежелани реакции в изпитване 4

Таблица 4 представя нехематологичните нежелани реакции от изпитване 4.

Таблица 4: Нехематологични нежелани реакции в изпитване 4

Следните допълнителни нежелани реакции са наблюдавани при пациенти с рак на яйчника с дози, прилагани на всеки четири седмици (изпитване 4).

Честота от 1% до 10%

Сърдечно -съдов: Вазодилатация тахикардия Дълбока вена Тромбоза Хипотония Сърдечно спиране.

Храносмилателен: Орална монилиаза уста улцерация езофагит дисфагия ректално кървене илеус.

Хематологични и лимфни: Екхимоза.

Метаболитни и хранителни: Дехидратация за отслабване Хипербилирубинемия Хипокалемия Хиперкалцемия Хипонатриемия.

Нервен: ДОМОЛЕНСТВО ДИЗИМЕНТНА Депресия.

Дихателни: Ринит пневмония синузит Епистаксис.

Кожа и придатъци: pruritus Кожна обезцветяване везикулобулозна обрив макулопапуларен обрив ексфолиация дерматит херпес зостер суха кожа херпес симплекс гъбичен дерматит фурункулоза акне.

Специални сетива: конюнктивит вкус извращение на сухи очи.

Урина: Инфекция на пикочните пътища хематурия вагинална монилиаза.

Пациенти със саркома, свързан със СПИН

Описаните данни за безопасността се основават на опита, докладван при 753 пациенти с свързана със СПИН саркома на Kaposi (KS), записани в четири отворени неконтролирани изпитвания на Doxil, прилагани при дози, вариращи от 10 до 40 mg/m² на всеки 2 седмици. Демографията на населението е: средна възраст 38,7 години (диапазон 24-70); 99% мъж; 88% кавказки 6% испански 4% черно и 2% азиатски/други/неизвестни. По -голямата част от пациентите са били лекувани с 20 mg/m² доксил на всеки 2 до 3 седмици със средна експозиция 4,2 месеца (диапазон от 1 ден до 26,6 месеца). Средната кумулативна доза е 120 mg/m² (диапазон от 3,3 до 798,6 mg/m²); 3% са получили кумулативни дози над 450 mg/m².

Характеристиките на заболяването са: 61% лош риск за тежест на тумор на KS 91% лош риск от имунната система и 47% лош риск от системни заболявания; 36% са лош риск и за трите категории; Средно CD4 броя 21 клетки/mM (51% по -малко от 50 клетки/mm³); Средно количество абсолютен брой неутрофили при влизане в изследване приблизително 3000 клетки/mm³.

Има ли advair стероиди в него

От 693 пациенти със съпътстваща информация за лекарствата 59% са били на едно или повече антиретровирусни лекарства [35% зидовудин (AZT) 21% диданозин (DDI) 16% залцитабин (DDC) и 10% ставидин (D4T)]; 85% са получили PCP профилактика (54% сулфаметоксазол/триметоприм); 85% са получили противогъбични лекарства (76% флуконазол); 72% са получили антивирусни (56% ацикловир 29% ганцикловир и 16% Foscarnet) и 48% пациенти са получили фактори, стимулиращи колонията (сарграмостим/филграстим) по време на лечението си.

Нежеланите реакции доведоха до прекратяване на лечението при 5% от пациентите със саркома на Капоси, свързани с СПИН, и включват миелосупресиране на сърдечни нежелани реакции, свързани с инфузия реакции Токсоплазмоза HFS пневмония кашлица/диспнея от умора на неврит прогресиране на нелюбиево алергия до пеникнея и нележи. Таблици 5 и 6 обобщават нежеланите реакции, отчетени при пациенти, лекувани с Doxil за саркома, свързан с СПИН, при обединен анализ на четирите проучвания.

Таблица 5: Хематологични нежелани реакции, съобщени при пациенти със саркома, свързана със СПИН

Таблица 6: Нехематологични нежелани реакции, отчетени при ≥ 5% от пациентите със саркома на Капоси, свързани с СПИН

Следните допълнителни нежелани реакции са наблюдавани при 705 пациенти със саркома, свързана с СПИН.

Честота от 1% до 5%

Тяло като цяло: главоболие back pain infection allergic reaction chills.

Сърдечно -съдов: Хипотония на гръдния кош за хипотония тахикардия.

Кожен: Херпес симплекс обрив сърбеж.

Храносмилателен: Анорексия дисфагия на устата на устата.

Метаболитни и хранителни: SGPT увеличава хипербилирубинемията за отслабване.

Други: Диспнея пневмония замаяност сънливост.

Честота по -малка от 1%

Тяло като цяло: Сепсис монилиаза криптококоза.

Сърдечно -съдов: Тромбофлебит кардиомиопатия пакетче клон Блок Блок застойна сърдечна недостатъчност Сърдечна арестуване на тромбоза Вентрикуларна аритмия.

Храносмилателен: хепатит.

Метаболитни и хранителни разстройства: дехидратация.

Дихателни: Кашлицата увеличават фарингита.

Кожа и придатъци: Maculopapular Rash Herpes Zoster.

Специални сетива: Вкус извратен конюнктивит.

Пациенти с множество миеломи

Описаните данни за безопасността са от 318 пациенти, лекувани с DOXIL (30 mg/m²), прилагани на 4-ти ден след бортезомиб (1.3 mg/m² i.v. Bolus в дни 1 4 8 и 11) на всеки 3 седмици в рандомизирано многоцентрово проучване с отворен етикет (изпитване 6). В това изпитване пациентите в комбинираната група на доксил бортезомиб са лекувани за среден брой 4,5 месеца (диапазон от 21 дни до 13,5 месеца). Населението е на възраст от 28 до 85 години (средна възраст 61) 58% мъже 90% кавказки 6% черно и 4% азиатски и други. Таблица 7 изброява нежеланите реакции, отчетени при 10% или повече от пациентите, лекувани с Doxil в комбинация с бортезомиб за множествен миелом.

Таблица 7: Честота на възникващите нежелани реакции на лечението, отчетени при ≥ 10% пациенти, лекувани за множествен миелом с доксил в комбинация с бортезомиб

Опит за постмаркетиране

Следните допълнителни нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на Doxil. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: мускулни спазми

Дихателни Thoracic и Mediastinal Disorders: Белодробна емболия (в някои случаи фатално)

Хематологични разстройства: Вторична остра миелогенна левкемия

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Еритема мултиформен синдролиза на Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза

Вторични орални новообразувания: [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия за доксил

Не са проведени официални проучвания за взаимодействие с лекарства с Doxil.

Предупреждения за Доксил

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за доксил

Кардиомиопатия

Доксорубицинът HCl може да доведе до увреждане на миокарда, включително остра недостатъчност на лявата камера. Рискът от кардиомиопатия с доксорубицин НС1 обикновено е пропорционален на кумулативната експозиция. Връзката между кумулативната дозил доза и риска от сърдечна токсичност не е определена.

В клинично проучване при 250 пациенти с напреднал рак, лекувани с Doxil, рискът от кардиотоксичност е 11%, когато кумулативната доза антрациклин е между 450-550 mg/m². Кардиотоксичността се определя като> 20% намаление на фракцията на изхвърляне на лявата камера в покой (LVEF) от изходното ниво, където LVEF остава в нормалния диапазон или> 10% намаление на LVEF от изходното ниво, където LVEF е по -малък от институционалната долна граница на нормалната. Два процента от пациентите са развили признаци и симптоми на застойна сърдечна недостатъчност без документирани доказателства за кардиотоксичност.

Оценете сърдечната функция на лявата камера (например MUGA или ехокардиограма) преди започване на Doxil по време на лечението, за да откриете остри промени и след лечение, за да откриете забавена кардиотоксичност. Администриране на доксил на пациенти с анамнеза за сърдечно -съдови заболявания само когато потенциалната полза от лечението надвишава риска.

Реакции, свързани с инфузия

Сериозни и понякога животозастрашаващи реакции, свързани с инфузия, характеризиращи се с един или повече от следните симптоми, могат да възникнат при доксил: промиване на задух на дъх лицево подуване на главоболие в охлаждане на гърдите Болки в гърба Затегляне на болката в гърдите и гърлото Треска Тахикардия Пррутис обрив цианоза Синкоп Бронхоспазъм Астма апнея и хипотония. По-голямата част от свързаните с инфузията събития са се случили по време на първата инфузия. От 239 пациенти с рак на яйчниците, лекувани с Doxil в изпитване 4 7% от пациентите, изпитват остри реакции, свързани с инфузия, което води до прекъсване на дозата. Всички се появяват по време на цикъл 1 и нито един по време на следващите цикли. При множество проучвания на Doxil монотерапия, включително тази и други проучвания, записващи 760 пациенти с различни солидни тумори 11% от пациентите са имали реакции, свързани с инфузия.

Уверете се, че лекарствата за лечение на реакции, свързани с инфузия и кардиопулмонално реанимационно оборудване, са налични за незабавна употреба преди започване на Doxil. Инициирайте инфузиите на доксил със скорост 1 mg/min и увеличаване на скоростта като поносими [виж Доза и приложение ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Декстър infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Синдром на ръчния крак (HFS)

В изпитване 4 честотата на HFS е 51% от пациентите в рамото на Doxil и 0,9% от пациентите в рамото на топотекан, включително 24% степен 3 или 4 случая на HFS при пациенти, лекувани с DOXIL, и няма 3 или 4 случая при пациенти, лекувани с топотекан. HFS или друга токсичност на кожата изискват прекратяване на доксил при 4,2% от пациентите.

HFS обикновено се наблюдава след 2 или 3 цикъла на лечение, но може да се появи по -рано. Забавете доксил за първия епизод на 2 или по -голям клас HFS [виж Доза и приложение ]. Discontinue Декстър if HFS is severe и debilitating.

Вторични орални новообразувания

Съобщава се за вторичен орален рак предимно плоскоклетъчен карцином от опит след маркетинг при пациенти с дългосрочна (повече от една година) експозиция на доксил. Тези злокачествени заболявания са диагностицирани както по време на лечение с доксил, така и до 6 години след последната доза. Разгледайте пациентите на редовни интервали за наличие на устна язва или с някакъв устния дискомфорт, който може да е показателен за вторичен рак на устната кухина.

Променената фармакокинетика и преференциалното разпределение на тъканите на липозомален доксорубицин, което допринася за засилена токсичност на кожата и мукозит в сравнение със свободния доксорубицин, може да играе роля в развитието на орални вторични злокачествени заболявания с дългосрочна употреба.

Ембриофетална токсичност

Въз основа на данните за животни Doxil може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. При дози приблизително 0,12 пъти повече от препоръчителната клинична доза дозил е ембриотоксична и абортираща при зайци. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време и в продължение на 6 месеца след лечението с доксил [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Изследванията за мутагенност или канцерогенност не са проведени с доксил, но е показано, че доксорубицинът е мутагенен в in vitro AMES анализ и кластогенен в множество in vitro Анализи (Cho Cell V79 Hamster Cell човешки лимфобласт и SCE анализи) и The напразно Анализ на миши микронуклеус. Възможните неблагоприятни ефекти върху плодовитостта при животни не са адекватно оценени. Doxil доведе до лека до умерена атрофия на яйчниците и тестисите при мишки след прилагане на една доза 36 mg/kg (около 2 пъти повече от 50 mg/m² човешка доза на база mg/m²). Decreased testicular weights and hypospermia were observed in rats after repeat doses ≥ 0.25 mg/kg/day (about 0.03 times the 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis) and diffuse degeneration of the seminiferous tubules and a marked decrease in spermatogenesis were observed in dogs after repeat doses of 1 mg/kg/day (about 0.4 times the 50 mg/m² човешка доза на база Mg/m).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на откритията при животни Doxil може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. В проучвания за репродукция на животни Doxil е ембриотоксичен при плъхове и абортиращи при зайци след интравенозно приложение по време на органогенеза при дози приблизително 0,12 пъти по -голяма от препоръчителната клинична доза [виж Данни ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации са неизвестни. Въпреки това, основният риск в американската обща популация от големи вродени дефекти е 2-4%, а спонтанен аборт е 15-20% от клинично признатите бременности.

Данни

Данни за животните

Декстър was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats и was embryotoxic и abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths и reduced live litter sizes.

Лактация

Обобщение на риска

Не е известно дали доксил присъства в човешкото мляко. Тъй като много лекарства, включително антрациклини, се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от кърмачета от доксил прекратяват кърменето по време на лечението с доксил.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Жени

Декстър can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [Вижте Използване в конкретни популации ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during и for 6 months after treatment with Декстър.

Мъже

Декстър may damage spermatozoa и testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Мъже with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during и for 6 months after treatment with Декстър [Вижте Неклинична токсикология ].

Безплодие

Жени

При жените с репродуктивен потенциал доксил може да причини безплодие и да доведе до аменорея. Преждевременната менопауза може да възникне с доксорубицин HCl. Възстановяването на менструацията и овулацията е свързано с възрастта при лечение.

Мъже

Декстър may result in oligospermia azoospermia и permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [Вижте Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на доксил при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на DOXIL, проведени при пациенти с рак на епител на яйчниците (изпитване 4), или със саркома на Капоси, свързан с СПИН (изпитване 5), не съдържат достатъчен брой пациенти на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират по различен начин от по-младите лица.

В изпитване 6 от 318 пациенти, лекувани с доксил в комбинация с бортезомиб за множествен миелом 37% са на възраст 65 или повече години, а 8% са на възраст 75 или повече години. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на доксил не е адекватно оценена при пациенти с чернодробно увреждане. Доксорубицинът се елиминира в голяма степен от черния дроб. Намаляване на доксил за серумен билирубин от 1,2 mg/dl или по -високо.

Информация за предозиране за доксил

Острият предозиране с доксорубицин НС1 причинява повишен риск от тежка мукозитна левкопения и тромбоцитопения.

Противопоказания за Doxil

Декстър is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинична фармакология for Doxil

Механизъм на действие

Активната съставка на доксил е доксорубицин HCl. Смята се, че механизмът на действие на доксорубицин HCl е свързан със способността му да свързва ДНК и инхибира синтеза на нуклеинова киселина. Изследванията на клетъчната структура демонстрират бързо клетъчно проникване и перинуклеарна хроматин свързване на бързо инхибиране на митотичната активност и синтеза на нуклеинова киселина и индуциране на мутагенеза и хромозомни аберации.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри за общия доксорубицин след единична доза Doxil, влята в над 30 минути, са представени в таблица 8.

Таблица 8: Фармакокинетични параметри на общия доксорубицин от доксил при пациенти със саркома, свързан със СПИН

Декстър displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m². Relative to Декстър doses at or below 20 mg/m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Декстър dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Декстър is longer и the clearance lower compared to a 20 mg/m² dose.

Разпределение

Директното измерване на липозомния доксорубицин показва, че най-малко 90% от лекарството (използваният анализ не може да определи количествено по-малко от 5-10% свободен доксорубицин) остава липозомен капсулиран по време на циркулацията.

За разлика от доксорубицин, който показва голям обем на разпределение (диапазон от 700 до 1100 L/m²) малкият стационарен обем на разпределение на липозомния доксорубицин предполага, че доксил до голяма степен е ограничен до съдова течност. Доксорубицинът става достъпен след екстравация на липозомите. Свързването на плазмения протеин на доксил не е определено; Свързването на плазмения протеин на доксорубицин е приблизително 70%.

Метаболизъм

Доксорубицинол Основният метаболит на доксорубицин е открит при концентрации от 0,8 до 26,2 ng/ml в плазмата на пациенти, които са получили 10 или 20 mg/m² doxil.

Елиминиране

Плазменият клирънс на общия доксорубицин от доксил е 0,041 l/h/m² при доза 20 mg/m². След прилагане на доксорубицин HCl плазменият клирънс на доксорубицин е 24 до 35 L/h/m².

Клинични изследвания

Рак на яйчниците

Декстър was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 и 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- и platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Декстър at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

Средната възраст при диагнозата варира от 52 до 64 години в 3 -те проучвания, а диапазонът е 22 до 85. Повечето пациенти са имали Международна федерация на акушер -акушер и гинеколози (FIGO) стадий или IV болест (варираща от 83% до 93%). Приблизително една трета от пациентите са имали три или повече предходни линии на терапия (вариращи от 22% до 33%).

Основната мярка за резултат е потвърдена честота на отговор въз основа на критериите на югозападната онкология (SWOG) за пациенти, рефрактерни както за паклитаксел, така и на режим, съдържащ платина. Параметрите на вторичната ефикасност бяха време за продължителност на реакцията на реакцията и времето за прогресия.

Степента на отговор на отделните изпитвания за единична ARM е дадена в таблица 9 по -долу.

Таблица 9: Степента на отговор при пациенти с рефрактерен рак на яйчниците от изпитвания за рак на яйчника с една ръка на ръката

При обединен анализ на изпитвания 1-3 процентът на отговор за всички пациенти, рефрактерни на паклитаксел и платинени средства, е 13,8% (95% CI 8,1% до 19,3%). Средното време за прогресиране е 15,9 седмици, средното време за реакция е 17,6 седмици, а продължителността на отговора е 39,4 седмици.

В изпитване 4 рандомизирано многоцентрово изпитване с отворен етикет при 474 пациенти с епителен рак на яйчниците след пациенти с химиотерапия на базата на платина са рандомизирани да получават или доксил 50 mg/m² на всеки 4 седмици (n = 239) или топотекан 1,5 mg/m² на всеки 5 последователни дни на всеки 3 седмици (n = 235). Пациентите са стратифицирани според чувствителността към платина (отговор на първоначалната терапия на базата на платина и интервал без прогресия по-голям от 6 месеца извън лечението) и наличието на обемна болест (туморна маса по-голяма от 5 cm с размер). Основната мярка за резултат беше времето за прогресия (TTP). Други крайни точки включваха обща оцеляване и обективен процент на отговор.

От 474 пациенти средната възраст при диагнозата е 60 години (диапазон 25 до 87) 90% са FIGO етап III и IV; 46% са чувствителни към платина; и 45% са имали обемна болест.

Триамцинолон ацетониден мехлем за ухапвания от бъгове

Няма статистически значима разлика в TTP между двете рамена. Резултатите са дадени в таблица 10.

Таблица 10: Резултати от анализи на ефикасността*

Свързана със СПИН саркома на Капоси

Декстър was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg/m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Данни is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Средното време за проучване е 5,1 месеца (диапазон от 1 ден до 15 месеца). Средната кумулативна доза на доксил е 154 mg/m² (диапазон от 20 до 620 mg/m²). Сред 77 пациенти средната възраст е 38 години (диапазон от 24 до 54); 87% са кавказки 5% испаноядни 4% черно и 4% азиатски/други/неизвестни; Средният брой CD4 е 10 клетки/mm³; Критериите за стадиране на ACTG са 78% лош риск от туморна тежест 96% лош риск от имунната система и 58% лош риск от системни заболявания в началото; и средната оценка на състоянието на Karnofsky е 74%. Всички пациенти са имали кожни или подкожни лезии 40% също са имали орални лезии 26% белодробни лезии, а 14% са имали лезии на стомаха/червата.

Използвани са два анализа на туморния отговор: един въз основа на оценка на изследователите на промените в лезиите въз основа на модифицирани критерии ACTG (частичен отговор, дефиниран като нови места за лезии на болестта или влошаващ се оток; изравняване на ≥ 50% от по -рано повдигнатите лезии или площта на индикаторните лезии, намаляващи с ≥ 50%; Индикаторни лезии (частичен отговор, дефиниран като изравняване на ≥ 50% от преди това повишени индикаторни лезии или> 50% намаление на зоната на индикаторните лезии и продължително 21 дни без предишна прогресия).

От 77 пациенти 34 са оценявани за оценка на изследователите, а 42 са оценявани за оценка на лезията на индикатор; Анализите на туморните отговори са показани в таблица 11.

Таблица 11: Отговор при пациенти с огнеупорна* саркома, свързана със СПИН

Ретроспективните анализи на ефикасността са извършени в две проучвания, които имат подмножества от пациенти, които са получили едноагент доксил и които са били на стабилна антиретровирусна терапия в продължение на най-малко 60 дни преди записване и докато не бъде демонстриран отговор. В едно изпитване 7 от 17 (40%) пациенти имат траен отговор (средна продължителност не е достигната, но е по -дълга от 11,6 месеца). Във второто изпитване 4 от 11 пациенти (40%) на стабилна антиретровирусна терапия демонстрира трайни отговори.

Множествен миелом

Ефикасността на доксил в комбинация с бортезомиб е оценена в изпитване 6 Рандомизирано многоцентрово проучване на OpenLabel при 646 пациенти, които преди това не са получавали бортезомиб и чието заболяване е прогресирало по време или след поне една предишна терапия. Пациентите са рандомизирани (1: 1) да получат или доксил (30 mg/m²), прилаган IV на 4 ден след бортезомиб (NULL,3 mg/m IV в дни 1 4 8 и 11) или бортезомиб само на всеки 3 седмици за до 8 цикъла или до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Пациентите, които поддържат отговор, бяха оставени да получат по -нататъшно лечение. Средният брой цикли във всяка рамо на лечение е 5 (диапазон 1-18).

Основната демография и клиничните характеристики на пациентите с множествен миелом са сходни между лечебните оръжия (Таблица 12).

Таблица 12: Обобщение на изходните характеристики на пациента и болестта

Основната мярка за резултат беше времето за прогресия (TTP). TTP се определя като времето от рандомизация до първото появяване на прогресиращо заболяване или смърт поради прогресиращо заболяване. Комбинираната рама демонстрира значително подобрение в TTP. Тъй като предварително определената първична цел е постигната при временния анализ пациентите в групата на монотерапевтичната група на Бортезомиб, след това бяха оставени да получат комбинацията на доксил бортезомиб. Резултатите от ефикасността са както е показано в таблица 13 и фигура 1.

Таблица 13: Ефикасност на доксил в комбинация с бортезомиб при лечение на пациенти с множествен миелом

Фигура 1: Време за прогресия кривата на Каплан-Майер

При окончателния анализ на преживяемостта 78% от субектите в групата на комбинираната терапия на Doxil и Bortezomib и 80% от субектите в групата за монотерапия на Бортезомиб са починали след средно проследяване от 8,6 години. Средната преживяемост е 33 месеца в групата на комбинираната терапия на Doxil и Bortezomib и 31 месеца в групата за монотерапия на Бортезомиб. Не се наблюдава разлика при общата преживяемост при окончателния анализ [HR за доксил бортезомиб срещу бортезомиб = 0,96 (95% CI 0,80 1,14)].

Седемдесет и осем процента от субектите в групата на комбинираната терапия на Doxil и Bortezomib и 80% от субектите в групата за монотерапия с бортезомиб са получили последваща терапия.

Информация за пациента за Doxil

Кардиомиопатия

Посъветвайте пациентите да се свържат с доставчика на здравни грижи, ако развият симптоми на сърдечна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции, свързани с инфузия

Съветвайте пациентите за симптомите на реакции, свързани с инфузия, и да търсите незабавна медицинска помощ, ако развият някой от тези симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Миелосупресия

Посъветвайте пациентите да се свържат с доставчика на здравни грижи за нова треска на начало или симптоми на инфекция.

Синдром на ръчния крак

Посъветвайте се с пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват изтръпване или изгаряне на зачервяване, треперещи подуване на малки мехури или малки рани по дланите на ръцете или подметките на краката им (симптоми на синдрома на краката) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Стоматит

Посъветвайте се с пациентите да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако развият болезнено подуване на зачервяване или рани в устата (симптоми на стоматит).

Ембриофетална токсичност

Консултирайте жените за репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода и да информират своя доставчик на здравни грижи с известна или подозрителна бременност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време и в продължение на 6 месеца след лечението с Doxil [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Съветват жените да не кърмят по време на лечение с доксил [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Консултирайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал, че Doxil може да причини временно или постоянно безплодие [виж Използване в конкретни популации ].

Обезцветяване на урината и телесните течности

Информирайте пациентите, че след прилагането на доксил може да се наблюдава червеникаво-оранжев цвят на урината и други телесни течности. Тази нетоксична реакция се дължи на цвета на продукта и ще се разсее, тъй като лекарството се елиминира от тялото.