Имура

Предупреждение

Злокачествено заболяване

Хроничната имуносупресия с Imuran A Purine Antimetabolite увеличава риска от злокачествено заболяване при хората. Съобщенията за злокачествено заболяване включват лимфом след трансплантация и хепатосплерен Т-клетъчен лимфом (HSTCL) при пациенти с възпалително заболяване на червата. Лекарите, които използват това лекарство, трябва да са много запознати с този риск, както и с мутагенния потенциал както за мъжете, така и с жените, и с възможните хематологични токсичности. Лекарите трябва да информират пациентите за риска от злокачествено заболяване с Имуран. Виж ПредупреждениеS .

Описание за Имуран

Имуран (азатиоприн) Имуносупресивен антиметаболит се предлага в таблетна форма за перорално приложение. Всяка таблетка със SEC съдържа 50 mg азатиоприн, а неактивните съставки лактоза магнезиев стеарат картофено нишесте и стеаринова киселина.

Азатиопринът е химически 6-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил) тио] -1H-пурин. Структурната формула на азатиоприн е:

Това е имидазолилово производно на 6-меркаптопурин и много от неговите биологични ефекти са подобни на тези на родителското съединение.

Азатиопринът е неразтворим във вода, но може да бъде разтворен с добавяне на един моларен еквивалент на алкали. Азатиопринът е стабилен в разтвор при неутрално или киселинно рН, но хидролизата към меркаптопурин се среща в излишък на натриев хидроксид (NULL,1N), особено при затопляне. Преобразуването в меркаптопурин също се среща в присъствието на сулфхидрилни съединения като цистеинов глутатион и сероводород.

Колко хидроморфон за високи

Използване за Imuran

Imuran е посочен като допълнение за предотвратяване на отхвърляне в бъбречната хомотрансплантация. Той е показан и за управление на активен ревматоиден артрит за намаляване на признаците и симптомите.

Бъбречна хомотрансплантация

Imuran е посочен като допълнение за предотвратяване на отхвърляне в бъбречната хомотрансплантация. Опитът с над 16000 трансплантации показва 5-годишна преживяемост на пациента от 35% до 55%, но това зависи от съвпадението на донора за антигени на HLA антигени или анти-В-клетъчни алоантигенни антитяло и други променливи. Ефектът на iMuran върху тези променливи не е тестван в контролирани изпитвания.

Ревматоиден артрит

Imuran е показан за лечение на активен ревматоиден артрит (RA) за намаляване на признаците и симптомите. Аспирин нестероидни противовъзпалителни лекарства и/или глюкокортикоиди с ниска доза могат да продължат по време на лечението с имуран. Комбинираната употреба на имуран с модифициране на болести антиревматични лекарства (DMARDS) не е проучена нито за допълнителна полза, нито за неочаквани неблагоприятни ефекти. Използването на имуран с тези агенти не може да се препоръчва.

Дозировка за Имуран

Бъбречна хомотрансплантация

Дозата на имуран, необходима за предотвратяване на отхвърляне и минимизиране на токсичността, ще варира при отделните пациенти; Това налага внимателно управление. Първоначалната доза обикновено е 3 до 5 mg/kg дневно, започвайки в момента на трансплантация. Имуран обикновено се дава като единична дневна доза в деня на и в малцинство от случаи от 1 до 3 дни преди трансплантацията. Обикновено е възможно намаляване на дозата до нива на поддържане от 1 до 3 mg/kg. Дозата на имуран не трябва да се увеличава до токсични нива поради застрашено отхвърляне. Прекратяването може да е необходимо за тежка хематологична или друга токсичност, дори ако отхвърлянето на хомографта може да бъде следствие от изтеглянето на лекарството.

Ревматоиден артрит

Имуран обикновено се дава ежедневно. Първоначалната доза трябва да бъде приблизително 1,0 mg/kg (50 до 100 mg), дадена като единична доза или по график два пъти дневно. Дозата може да бъде увеличена в началото на 6 до 8 седмици и след това по стъпки на интервали от 4 седмици, ако няма сериозни токсичности и ако първоначалният отговор е незадоволителен. Нарастването на дозата трябва да бъде 0,5 mg/kg дневно до максимална доза от 2,5 mg/kg на ден. Терапевтичният отговор възниква след няколко седмици лечение обикновено от 6 до 8; Адекватното изпитване трябва да бъде минимум 12 седмици. Пациентите, които не са подобрени след 12 седмици, могат да се считат за огнеупорни. Имуранът може да бъде продължителен дългосрочен при пациенти с клиничен отговор, но пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно и трябва да се опита да се намали постепенното намаляване на дозата, за да се намали рискът от токсичности.

Поддържащата терапия трябва да бъде в най -ниската ефективна доза и дадената доза може да бъде понижена декрементално с промени от 0,5 mg/kg или приблизително 25 mg на всеки 4 седмици, докато друга терапия се поддържа постоянна. Оптималната продължителност на поддръжката не е определена. Imuran може да бъде прекратен рязко, но са възможни забавени ефекти.

Пациенти с дефицит на TPMT и/или NUDT15

Помислете за тестване за дефицит на TPMT и NUDT15 при пациенти, които изпитват тежки токсичности на костния мозък. Ранното прекратяване на лекарството може да се разгледа при пациенти с ненормални резултати от CBC, които не реагират на намаляване на дозата (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS : Цитопении и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове ).

Хомозиготен дефицит в TPMT или NUDT15

Поради риска от повишена токсичност отчитат алтернативните терапии за пациенти, за които е известно, че имат дефицит на TPMT или NUDT15 (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS : Цитопении и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове ).

Хетерозиготен дефицит при TPMT и/или NUDT15

Поради риска от повишена намаляване на дозата на токсичност при пациенти, за които се знае, че имат хетерозиготен дефицит на TPMT или NUDT15. Пациентите, които са хетерозиготни както за дефицит на TPMT, така и за NUDT15, могат да изискват по -съществено намаляване на дозата (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS : Цитопении и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове ).

Използвайте в бъбречна дисфункция

Сравнително олигурични пациенти, особено тези с тубуларна некроза в непосредствения период на посткадавечна трансплантация, могат да се забавят клирънс на имуран или неговите метаболити могат да бъдат особено чувствителни към това лекарство и обикновено се прилагат по -ниски дози.

Трябва да се вземат предвид процедурите за правилно боравене и изхвърляне на това имуносупресивно антиметаболитно лекарство. Публикувани са няколко насоки по този въпрос. ^15-21 Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчани в указанията, са необходими или подходящи.

Колко се доставя

50 mg припокриващи се жълто във формата на кръг до бели таблетки, отпечатани с имуран и 50 на всеки таблет; бутилка от 100 ( NDC 54766-590-10).

Съхранявайте при 20-25 ° C (USP контролирана стайна температура) (68 ° до 77 ° F) на сухо място и предпазвайте от светлина.

Референции:

15. Препоръки за безопасно боравене с парентерални антинеопластични лекарства. Вашингтон DC: Отдел по безопасност; Катедра по фармация на клиничния център и Национален институт по здравеопазване на рака; 1992 г. Американска служба по здравеопазване и човешки услуги. Публикация за обществено здраве NIH 92-2621.

16. Съвет на AMA по научни въпроси. Насоки за обработка на парентерална антинеопластика. Хора . 1985; 253: 1590-1592.

17. Национална комисия за изследване по цитотоксична експозиция. Препоръки за обработка на цитотоксични средства. 1987 г. Предлага се от председателя на Националната комисия за изследване на Louis P. Jeffrey по цитотоксична експозиция. Масачузетс колеж по фармация и съюзнически здравни науки 179 Лонгвуд Авеню Бостън МА 02115.

18. Клинично онкологично общество на Австралия. Насоки и препоръки за безопасно боравене с антинеопластични средства. С J Aust . 1983; 1: 426-428.

19. Jones RB Frank R Mass T. Безопасно боравене с химиотерапевтични средства: Доклад от Медицинския център Mount Sinai. CA Cancer J за клиницисти . 1983; 33: 258-263.

20. Американско дружество на болничните фармацевти. Бюлетин за техническа помощ на ASHP при обработка на цитотоксични и опасни лекарства. Am J Hosp Pharm . 1990; 47: 1033-1049.

21. Yodaiken re Bennett D. OSHA Насоки за работа по работа за персонал, който се занимава с цитотоксични (антинеопластични) лекарства. Am J Hosp Pharm 1996; 43: 1193-1204.

Разпространено от Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Ревизиран: 2024 юли 2024 г.

Странични ефекти for Imuran

Основните и потенциално сериозни токсични ефекти на имуран са хематологични и стомашно -чревни. Рисковете от вторична инфекция и злокачествено заболяване също са значителни (виж ПредупреждениеS ). The frequency и severity of adverse reactions depend on the dose и duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease or concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities и neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN for rheumatoid артрит. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Хематологичен

Левкопенията и/или тромбоцитопенията са зависими от дозата и могат да се появят късно в хода на терапията с имуран. Намаляването на дозата или временно оттегляне може да доведе до обръщане на тези токсичности. Инфекцията може да се появи като вторична проява на потискане на костния мозък или левкопения, но честотата на инфекция при бъбречна хомотрансплантация е 30 до 60 пъти по -голямо от ревматоидния артрит. Съобщава се за анемии, включително макроцитна анемия и/или кървене.

Пациентите с ниска или отсъстваща TPMT или NUDT15 активност са изложени на повишен риск от тежка животозастрашаваща миелосупресия от Imuran (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS : Цитопении и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове Доза и приложение ).

Стомашно -чревен

Гадене и повръщане могат да се появят в рамките на първите няколко месеца след терапията с имуран и се наблюдават при приблизително 12% от 676 пациенти с ревматоиден артрит. Честотата на стомашните смущения често може да бъде намалена чрез прилагане на лекарството в разделени дози и/или след хранене. При някои пациенти обаче гадене и повръщане могат да бъдат тежки и могат да бъдат придружени от симптоми като диария треска неразположение и миалгии (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin и/or serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid артрит patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation и is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients и in one patient receiving IMURAN for panuveitis. ^{11 12 13} Периодичното измерване на серумната трансаминази алкална фосфатаза и билирубин е показано за ранно откриване на хепатотоксичност. Ако чернодробната вено-оклузивна болест се подозира клинично, имуран трябва да бъде изтеглено постоянно.

Други

Съобщават се за допълнителни странични ефекти на ниската честота. Те включват кожни обриви на алопеция треска артралгии диария стеаторея отрицателен азотен баланс Реверсивен интерстициален пневмонит Хепатосплерен Т-клетъчен лимфом (виж ПредупреждениеS – Злокачествено заболяване ) и синдром на Sweet (остра фебрилна неутрофилна дерматоза).

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на имуран след придружител. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи небрежна връзка с експозицията на лекарства.

• интрахепатална холестаза на бременността (виж ПредупреждениеS Бременност ).

Лекарствени взаимодействия for Imuran

Използвайте с инхибитори на ксантин оксидаза (XO)

Един от пътищата за инактивиране на азатиоприн се инхибира от XO инхибитори (алопуринол или Febuxostat). Пациентите, получаващи имуран и алопуринол, едновременно трябва да имат намаляване на дозата на имуран до приблизително 1/3 до 1/4 обичайната доза. Не се препоръчва едновременно използване на имуран с Febuxostat. Инхибирането на XO може да причини повишени плазмени концентрации на азатиоприн или неговия метаболит 6-MP, което води до токсичност. Препоръчва се да се вземат предвид допълнително намаляване на дозата или алтернативни терапии за пациенти с ниска или отсъстваща TPMT активност, получаващи инхибитори на имуран и ксантин оксидаза, тъй като са засегнати както TPMT, така и XO инактивиращите пътища (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове и Нежелани реакции секции).

Използвайте с аминосалицилати

Има in vitro Доказателство, че аминозалицилатните производни (напр. Сулфасалазин месалазин или олсалазин) инхибират ензима TPMT. Едновременното използване на тези агенти с имуран трябва да се извършва с повишено внимание.

Използвайте с други средства, засягащи миелопозата

Лекарствата, които могат да повлияят на производството на левкоцити, включително ко-тримоксазол, могат да доведат до преувеличена левкопения, особено при получателите на бъбречна трансплантация.

Използвайте с ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори

Съобщава се, че използването на ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори за контрол на хипертонията при пациенти на азатиоприн предизвиква анемия и тежка левкопения.

Използвайте с варфарин

Имуранът може да инхибира антикоагулантния ефект на варфарина.

Използвайте с рибавирин

Съобщава се, че употребата на рибавирин за хепатит С при пациенти, получаващи азатиоприн, предизвиква тежка паситопения и може да увеличи риска от миелотоксичност, свързана с азатиоприн. Инозин монофосфат дехидрогеназа (IMDH) е необходима за един от метаболитните пътища на азатиоприн. Известно е, че рибавиринът инхибира IMDH, като по този начин води до натрупване на азатиопринов метаболит 6-метилтиоонозинов монофосфат (6-MTITP), който е свързан с миелотоксичност (неутропения тромбоцитопения и анемия). Пациентите, получаващи азатиоприн с рибавирин, трябва да имат пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, наблюдавани седмично за първия месец два пъти месечно за втория и третия месец на лечение, след това месечно или по -често, ако са необходими дозирани или други промени в терапията.

Референции:

11. Прочетете AE Wiesner RH Labrecque Dr et al. Чернодробна венооклузивна болест, свързана с бъбречна трансплантация и азатиопринова терапия. Ан вътрешна с . 1986; 104: 651-655.

12. Katzka da Saul Sh Jorkasky D et al. Азатиоприн и чернодробна венооклузивна болест при пациенти с бъбречна трансплантация. Гастроентерология . 1986; 90: 446-454.

Дали Selsun Blue причинява косопад

13. Weitz H Gokel JM Loeshke K et al. Венооклузивно заболяване на черния дроб при пациенти, получаващи имуносупресивна терапия. Virchows Arch A Pathol Anat Histol . 1982; 395: 245-256.

Предупреждения for Imuran

Злокачествено заболяване

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително имуран, са изложени на повишен риск от развитие на лимфом и други злокачествени заболявания, особено на кожата. Лекарите трябва да информират пациентите за риска от злокачествено заболяване с Имуран. Както обикновено за пациенти с повишен риск от излагане на рак на кожата на слънчева светлина и ултравиолетова светлина трябва да бъдат ограничени чрез носене на защитно облекло и използване на слънцезащитен крем с висок фактор за защита.

След трансплантация

Известно е, че пациентите с бъбречна трансплантация имат повишен риск от злокачествено заболяване предимно рак на кожата и ретикулумни клетки или лимфоматозни тумори. Рискът от лимфоми след трансплантация може да бъде увеличен при пациенти, които получават агресивно лечение с имуносупресивни лекарства, включително имуран. Следователно имуносупресивната лекарствена терапия трябва да се поддържа при най -ниските ефективни нива.

Ревматоиден артрит

Информация е налична за риска от злокачествено заболяване с използването на имуран при ревматоиден артрит (виж Нежелани реакции ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid артрит though lower than for renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumors have been reported in patients with rheumatoid артрит who have received IMURAN.

Възпалително заболяване на червата

Пощенски случаи на хепатосплерен Т-клетъчен лимфом (HSTCL), който се съобщава за рядък тип Т-клетъчен лимфом при пациенти, лекувани с имуран. Тези случаи са имали много агресивен курс по заболяване и са били фатални. По -голямата част от съобщените случаи са се наблюдавали при пациенти с болест на Крон или улцерозен колит и по -голямата част са били при юноши и млади възрастни мъже. Някои от пациентите са били лекувани с имуран като монотерапия, а някои са получили съпътстващо лечение с TNFα блокер при или преди диагностицирането. Безопасността и ефикасността на имуран за лечение на болестта на Крон и улцерозен колит не са установени.

Цитопении

Тежка левкопения тромбоцитопения анемии, включително макроцитна анемия и/или пансипения, може да се появи при пациенти, лекувани с имуран. Може да се появи и тежко потискане на костния мозък. Хематологичните токсичности са свързани с дозата и могат да бъдат по-тежки при пациенти с бъбречна трансплантация, чийто хомографт е претърпял отхвърляне. Предполага се, че пациентите на Imuran имат пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите седмично през първия месец два пъти месечно за втория и третия месец на лечение, след това месечно или по -често, ако са необходими промени в дозата или други промени в терапията. Може да настъпи забавено хематологично потискане. Бързото намаляване на дозата или временно оттегляне на лекарството може да е необходимо, ако има бързо падане или постоянно нисък брой левкоцити или други доказателства за депресия на костния мозък. Левкопенията не корелира с терапевтичния ефект; Следователно дозата не трябва да се увеличава умишлено, за да се намали броя на белите кръвни клетки.

Дефицит на TPMT или NUDT15

Пациенти с тиопуринова S-метил трансфераза (TPMT) или дефицит на нуклеотидна дифосфатаза (NUDT15) могат да бъдат изложени на повишен риск от тежка и животозастрашаваща миелотоксичност, ако получават конвенционални дози имуран (вж. Клинична фармакология ). Death associated with pancytopenia has been reported in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation for TPMT и NUDT15 deficiency (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лабораторни тестове ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT or NUDT15 deficiency и reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (виж Доза и приложение ).

Сериозни инфекции

Пациентите, получаващи имуносупресори, включително имуран, са изложени на повишен риск от бактериални вирусни гъбични протозои и опортюнистични инфекции, включително реактивиране на латентни инфекции. Тези инфекции могат да доведат до сериозни, включително фатални резултати.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Случаи на инфекция, свързана с вируса на JC, което води до прогресираща мултифокална левкоенцефалопатия (PML), понякога се съобщават при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително имуран. Рисковите фактори за PML включват лечение с имуносупресорни терапии и нарушаване на имунната функция. Помислете за диагностицирането на PML при всеки пациент, представящ се с ново начало неврологични прояви, и помислете за консултация с невролог, както е клинично посочено. Помислете за намаляване на количеството на имуносупресията при пациенти, които развиват PML. При трансплантационните пациенти считат риска, че намалената имуносупресия представлява на присадката.

Ефект върху спермата при животните

Съобщава се, че Imuran причинява временна депресия при сперматогенезата и намаляване на жизнеспособността на сперматозоидите и броя на сперматозоидите при мишки при дози 10 пъти повече от човешката терапевтична доза; ¹ Намален процент на плодородните зрелища е възникнал, когато животните са получавали 5 mg/kg. ²

Бременност

Имуран може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Имуран не трябва да се дава по време на бременност, без внимателно претегляне на риска спрямо полза. Всеки път, когато е възможно използване на имуран при бременни пациенти, трябва да се избягва. Това лекарство не трябва да се използва за лечение на ревматоиден артрит при бременни жени. ³

Имуранът е тератогенен при зайци и мишки, когато се прилага в дози, еквивалентни на човешката доза (5 mg/kg дневно). Аномалиите включват скелетни малформации и висцерални аномалии. ²

Съобщава се за случаи на интрахепатална холестаза на бременност (ICP), съобщава се при жени, лекувани с азатиоприн по време на бременност. ICP симптоми и оценени дори Нивата на киселина се подобряват след прекратяване на азатиоприн. Прекратяване на Имуран, ако ICP се развие при бременна жена.

Ограничени имунологични и други аномалии са настъпили при няколко бебета, родени от бъбречни получатели на алотрансплантат на Имуран. В подробен доклад за случая ⁴ Документираната лимфопения намалява нивата на IgG и IgM CMV инфекция и намалена тимична сянка се отбелязва при бебе, родено на майка, получаваща 150 mg азатиоприн и 30 mg преднизон дневно през цялата бременност. На 10 седмици повечето функции бяха нормализирани. Dewitte et al съобщават за пансипения и тежък имунен дефицит при недоносено бебе, чиято майка е получавала 125 mg азатиоприн и 12,5 mg преднизон дневно. ⁵ Има два публикувани доклада за ненормални физически находки. Уилямсън и Карп описват бебе, родено с преаксиална полидактилия, чиято майка е получавала азатиоприн 200 mg дневно и преднизон 20 mg всеки ден по време на бременност. ⁶ Tallent et al описаха бебе с голяма миеломеноцеле в горната лумбална област двустранна дислоцирана ханша и двустранни талипи Equinovarus. Бащата е бил на дългосрочна терапия с азатиоприн. ⁷

Ползата срещу риска трябва да се претегля внимателно преди употребата на имуран при пациенти с репродуктивен потенциал. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемането на това лекарство, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода. Жените на детеродна възраст трябва да бъдат посъветвани, за да не забременеят.

Предпазни мерки for Imuran

Общи

Съобщава се за гастро -чревна реакция на свръхчувствителност, характеризираща се с тежко гадене и повръщане. Тези симптоми могат също да бъдат придружени от диария обрив треска неразположение на миалгии в чернодробните ензими и от време на време хипотония. Симптомите на стомашно -чревна токсичност най -често се развиват в рамките на първите няколко седмици от терапията с имуран и са обратими при прекратяване на лекарството. Реакцията може да се повтори в рамките на часове след повторно предизвикателство с една доза имуран.

Advil е какъв тип лекарство

Лабораторни тестове

Пълен мониторинг на кръвна картина (CBC)

Пациентите на Imuran трябва да имат пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите седмично през първия месец два пъти месечно за втория и третия месец на лечение, след това месечно или по -често, ако са необходими промени в дозата или други промени в терапията.

Тестване на TPMT и NUDT15

Помислете за генотипиране или фенотипиране на пациенти за дефицит на TPMT и генотипиране за дефицит на NUDT15 при пациенти с тежка миелосупресия. Тестването на TPMT и NUDT15 не може да се замени Пълна кръвна картина (CBC) Мониторинг при пациенти, получаващи Imuran. Точно фенотипиране (активност на TPMT в червените кръвни клетки) не са възможни при пациенти, които са получили скорошни кръвопреливания (виж Клинична фармакология ПредупреждениеS : Цитопении Нежелани реакции и Доза и приложение секции).

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

виж ПредупреждениеS раздел.

Бременност

Тератогенни ефекти

виж ПредупреждениеS раздел.

Кърмещи майки

Използването на имуран при кърмещи майки не се препоръчва. Азатиоприн или неговите метаболити се прехвърлят при ниски нива както трансплацентално, така и в кърма. ^{8 9 10} Поради потенциала за туморогенност, показан за азатиоприн, трябва да се вземе решение дали да се прекрати медицинската сестра или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Безопасност и ефикасност на азатиоприн при педиатрични пациенти не са установени.

Референции:

1. Clark JM. Мутагенността на азатиоприн при мишки Drosophila melanogaster и невроспора crassa. Преместено Res . 1975; 28: 87-99.

2. Данни за File Ireland Ltd.

3. Tagatz Ge Simmons Rl. Бременност след бъбречна трансплантация. Ан вътрешна с . 1975; 82: 113-114. Редакционни бележки.

4. Cote 'CJ Meuwissen HJ Pickering RJ. Ефекти върху новороденото на преднизон и азатиоприн, прилаган на майката по време на бременност. J Pediatr . 1974; 85: 324-328.

5. Dewitte DB Buick Mk Cyran Se et al. Неонатална паситопения и тежка комбинирана имунодефицит, свързана с антенатално приложение на азатиоприн и преднизон. J Pediatr . 1984; 105: 625-628.

6. Уилямсън Ра Карп Льо. Тератогенност на азатиоприн: Преглед на доклада за литературата и случая. Obstet Gynecol . 1981; 58: 247-250.

7. Tallent MB Simmons Rl Najarian JS. Вродени дефекти при дете на мъжки получател на бъбречна трансплантация. Хора . 1970; 211: 18541855.

8. Данни за File Ireland Ltd.

9. Saarikoski S Seppälä M. Имуносупресия по време на бременност: предаване на азатиоприн и неговите метаболити от майката на плода. Am j obstet gynecol . 1973; 115: 1100-1106.

10. Coulam CB Moyer TP Jiang NS et al. Кърмене след бъбречна трансплантация. Трансплантация Proc . 1982; 14: 605-609.

Информация за предозиране за Имуран

Устният Ld ₅₀ S за единични дози имуран при мишки и плъхове съответно са 2500 mg/kg и 400 mg/kg. Много големи дози от този антиметаболит могат да доведат до мозъчна хипоплазия за кървене и смърт. Около 30% от имуранът е свързан със серумни протеини, но приблизително 45% се отстраняват по време на 8-часова хемодиализа. ¹⁴ Съобщава се за единичен случай за пациент с бъбречна трансплантация, който е погълнал една доза от 7500 mg иммуран. Непосредствените токсични реакции бяха повръщане на гадене и диария, последвано от лека левкопения и леки аномалии в чернодробната функция. Броят на белите кръвни клетки SGOT и билирубин се върнаха в нормални 6 дни след предозиране.

Противопоказания за Имуран

Имуран не трябва да се дава на пациенти, които са проявили свръхчувствителност към лекарството. Имуран не трябва да се използва за лечение на ревматоиден артрит при бременни жени. Пациентите с ревматоиден артрит, лекувани преди това с алкилиращи агенти (циклофосфамид хлорамбуцил мелфалан или други), могат да имат прекомерно риск от злокачествено заболяване, ако се лекуват с имуран.

Референции:

14. Schwusizara v Zei Curbur v Rish R et al. Фармакокинетика на азатипоприн под Heemodialsis на Heemodialysis. Int j clin pharmacol biopharm . 1976; 14: 298-302.

Клинична фармакология for Imuran

Азатиопринът се абсорбира добре след перорално приложение. Максималната серумна радиоактивност възниква при 1 до 2 часа след перорално ³⁵ Сазатиоприн и се разпада с полуживот от 5 часа. Това не е оценка на полуживота на самия азатиоприн, но е степента на разпад за всички ³⁵ S-съдържащи метаболити на лекарството. Поради обширния метаболизъм само част от радиоактивността присъства като азатиоприн. Обичайните дози произвеждат нива на кръв на азатиоприн и на меркаптопурин, получени от него, които са ниски ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value for therapy since the magnitude и duration of clinical effects correlate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine и mercaptopurine are moderately bound to serum proteins (30%) и are partially dialyzable. See Предозиране .

Азатиопринът се метаболизира до 6-меркаптопурин (6-MP). И двете съединения бързо се елиминират от кръвта и се окисляват или метилират в еритроцитите и черния дроб; Не се открива азатиоприн или меркаптопурин в урина след 8 часа. Активирането на 6mercaptopurine възниква чрез хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) и серия от мулти-ензимни процеси, включващи кинази, за да образуват 6-тиогуанинови нуклеотиди (6-TGN) като основни метаболити. Цитотоксичността на азатиоприна се дължи отчасти на включването на 6-TGN в ДНК.

6-MP претърпя два основни инактивиращи маршрута. Едното е тиоловото метилиране, което се катализира от ензима тиопурин Сметилтрансфераза (TPMT), за да се образува неактивния метаболит метил-6-MP (6-мемп). Друг път на инактивиране е окисляването, което се катализира от ксантин оксидаза (XO), за да образува 6-тиоурна киселина. Ензимът на нуклеотидната дифосфатаза (NUDT15) участва в превръщането на 6-TGN в неактивни 6-TG монофосфати. Активността на TPMT корелира обратно с 6-TGN нивата в еритроцитите и вероятно други хематопоетични тъкани, тъй като тези клетки имат незначителна активност на ксантин оксидаза (участващи в другия път на инактивиране).

Генетичните полиморфизми влияят на активността на TPMT и NUDT15. Няколко публикувани проучвания показват, че пациентите с намалена TPMT или NUDT15 активност, получаващи обичайни дози от 6-MP или азатиоприн, натрупват прекомерни клетъчни концентрации на активни 6-TGN и са изложени на по-висок риск от тежка миелосупресия. Поради риска от пациенти с токсичност с дефицит на TPMT или NUDT15 изискват алтернативна терапия или модификация на дозата (виж Доза и приложение ).

Приблизително 0,3% (1: 300) от пациенти от европейско или африканско потекло имат два алела за загуба на функция на гена на TPMT и имат малка или никаква TPMT активност (хомозиготни дефицитни или лоши метаболизатори) и приблизително 10% от пациентите имат една загуба на функция TPMT Allele, водеща до междинна активност на TPMT (Heterozygous, водеща до междинна активност (хетерози, която води до междинна активност). TPMT*2 TPMT*3A и TPMT*3C алели представляват около 95% от хората с намалени нива на TPMT активност. Дефицитът на NUDT15 се открива в <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene и approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 и *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Инхибирането на ксантин оксидаза (XO) може да причини повишени плазмени концентрации на азатиоприн или неговите метаболити, водещи до токсичност (виж Лекарствени взаимодействия ). Proportions of metabolites are different in individual patients и this presumably accounts for variable magnitude и duration of drug effects. Renal clearance is probably not important in predicting biological effectiveness or toxicities although dose reduction is practiced in patients with poor renal function.

Оцеляване на хомографта

Използването на азатиоприн за инхибиране на отхвърляне на бъбречните хомографти е добре установено, механизмът (ите) за това действие е малко неясен. Лекарството потиска свръхчувствителността на клетъчно-медиирания тип и причинява променливи промени в производството на антитела. Потискането на Т-клетъчните ефекти, включително аблацията на Т-клетъчната потискане, зависи от времевата връзка с антигенния стимул или присаждането. Този агент има малък ефект върху установените отхвърляния на присадката или вторичните отговори.

Промените в специфичните имунни отговори или имунологичните функции при получателите на трансплантации са трудни за свързване конкретно с имуносупресията чрез азатиоприн. Тези пациенти имат субнормални отговори на ваксини с нисък брой на Т-клетки и анормална фагоцитоза от периферни кръвни клетки, но техните митогенни отговори серумните имуноглобулини и реакциите на вторичните антитела обикновено са нормални.

Имуно -възпалителен отговор

Азатиоприн потиска проявите на болестта, както и основната патология при животински модели на автоимунно заболяване. Например тежестта на адювантния артрит се намалява чрез азатиоприн.

Механизмите, при които азатиопринът засяга автоимунните заболявания, не са известни. Азатиопринът е имуносупресивна забавена свръхчувствителност и клетъчна цитотоксичност тестове се потискат в по -голяма степен, отколкото реакциите на антителата. В модела на плъхове на адювантния артрит азатиопринът инхибира хиперплазията на лимфните възли, която предхожда появата на признаците на заболяването. И имуносупресивните и терапевтичните ефекти при животински модели са свързани с дозата. Азатиопринът се счита за бавнодействащо лекарство и ефектите могат да продължат след прекратяването на лекарството.

Информация за пациента за Имуран

Пациентите, които са стартирани на Imuran, трябва да бъдат информирани за необходимостта от периодична кръвна картина, докато получават лекарството и трябва да бъдат насърчавани да съобщават за всяко необичайно кървене или натъртване на своя лекар. Те трябва да бъдат информирани за опасността от инфекция, докато получават Imuran и поискаха да отчитат признаци и симптоми на инфекция на своя лекар. Трябва да се дават внимателни инструкции за дозировка на пациента, особено когато Imuran се прилага в присъствието на нарушена бъбречна функция или едновременно с алопуринол (виж Лекарствени взаимодействия подраздел и Доза и приложение ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy и during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.