Lupkynis

Предупреждение

Злокачествени заболявания и сериозни инфекции

Повишен риск от развитие на злокачествени заболявания и сериозни инфекции с лупкини или други имуносупресори, които могат да доведат до хоспитализация или смърт [вж. Предупреждения и предпазни мерки].

Описание за Lupkynis

Lupkynis (voclosporin) капсули калциневрин-инхибитор имуносупресор е наличен за прилагане като меки желатинови капсули, съдържащи 7,9 mg гласоспорин на капсула. Неактивните съставки включват алкохол витамин Е полиетилен гликол сукцинат (NF) Polysorbate 40 (NF) със средна верига със средна верига триглицериди (NF) Желатин сорбитол глицерин железен оксид Жълто железен оксид Червен титанов диоксид и вода.

Voclosporin (90 до 95% Trans-Isomer) е активната съставка в Lupkynis. Химически гласоспорин е кръстен: Cyclo {{(6e)-(2S3R4R) -3-хидрокси-4-метил-2- (метиламино) -68-Nonadienoyl} -L-2-аминобутирил-N-метил-глицил-N-met Хил-L-левцил-L-валил-N-метил-L-левцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-левцил-N-метил-L-левцил-N-метил-L-валил}. Химическата структура на гласоспорин е:

Воклоспоринът има емпирична формула на C63H111N11O12 и молекулно тегло 1214,6 g/мол. Изглежда като бяла до бели твърда материя. При околната температура гласоспоринът е свободно разтворим в ацетон ацетонитрил етанол и метанол и практически неразтворим в хептани (USP). Воклоспоринът е практически неразтворим (по -малко от 0,1 g/L при 20 ° C) във вода и се стопява над 144 ° C с разлагане.

Употреби за lupkynis

Lupkynis е показан в комбинация с фонов имуносупресивен режим на терапия [виж Клинични изследвания ] За лечение на възрастни пациенти с активен лупус нефрит (LN).

Ограничения на употребата

Безопасността и ефикасността на Lupkynis не са установени в комбинация с циклофосфамид. Използването на Lupkynis не се препоръчва в тази ситуация.

Дозировка за lupkynis

Важни инструкции за администрация

• Капсулите Lupkynis трябва да бъдат погълнати цели и не трябва да се отварят смазани или разделени.
• Lupkynis трябва да се приема на празен стомах последователно възможно най-близо до 12-часов график и с минимум 8 часа между дозите.
• Ако се пропусне доза, инструктирайте пациента да го приеме възможно най -скоро в рамките на 4 часа след пропускане на дозата. Отвъд 4-часовата времева рамка инструктирайте пациента да изчака до обичайното планирано време да вземе следващата редовна доза. Инструктирайте пациента да не удвоява следващата доза.
• Инструктирайте пациентите да избягват ядене на грейпфрут или пиене на сок от грейпфрут, докато приемат лупкини [виж Лекарствени взаимодействия ].

Преди започване на терапия с лупкинис

Създайте точна базова стойност, изчислена скорост на гломерулна филтрация (EGFR). Използването на lupkynis не се препоръчва при пациенти с изходна линия EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² Освен ако обезщетението не надвишава риска; Тези пациенти могат да бъдат изложени на повишен риск от остра и/или хронична нефротоксичност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Проверете кръвното налягане (BP) в началото. Не инициирайте lupkynis при пациенти с BP> 165/105 mmHg или с хипертонична спешна ситуация [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Препоръки за дозиране

Препоръчителната начална доза на Lupkynis е 23,7 mg два пъти на ден.

Използвайте lupkynis в комбинация с микофенолатен мофетил (MMF) и кортикостероиди [виж Клинични изследвания ].

Безопасността и ефикасността на Lupkynis не са установени в комбинация с циклофосфамид.

Използването на Lupkynis не се препоръчва в тази ситуация.

• Оценявайте EGFR на всеки две седмици за първия месец на всеки четири седмици през първата година и тримесечно след това.

Дозировката на Lupkynis се основава на EGFR на пациента. Променете дозата на lupkynis въз основа на EGFR [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ::

• Ако Egfr <60 mL/min/1.73 m ² и намалени от изходното ниво с> 20% и <30% reduce the dose by 7.9 mg twice a day. Re-assess eGFR within two weeks; if eGFR is still reduced from baseline by> 20% намаляват дозата отново със 7,9 mg два пъти на ден.
• Ако Egfr <60 mL/min/1.73 m ² и reduced from baseline by ≥30% discontinue Lupkynis. Re-assess eGFR within two weeks; consider re-initiating Lupkynis at a lower dose (7.9 mg twice a day) only if eGFR has returned to ≥80% of baseline.
• За пациенти, които имат намаляване на дозата поради EGFR, обмислят увеличаване на дозата със 7,9 mg два пъти на ден за всяко измерване на EGFR, което е ≥80% от изходното ниво; Не надвишавайте началната доза.

Наблюдавайте кръвното налягане на всеки две седмици за първия месец след започване на Lupkynis и както клинично е посочено след това [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]. За пациенти с BP> 165/105 mmHg или с хипертонична спешна ситуация преустановете Lupkynis и инициирайте антихипертензивната терапия.

Ако пациентът не изпитва терапевтична полза до 24 седмици, помислете за прекратяване на lupkynis.

Препоръки за дозиране In Patients With Renal And Чернодробно увреждане

Използването на lupkynis не се препоръчва при пациенти с изходна линия EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² Освен ако обезщетението не надвишава риска; Lupkynis не е изследван при пациенти с изходна EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² . Ако се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане в началото, препоръчителната начална доза е 15,8 mg два пъти на ден [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

При пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (детско-пълни A и дете-pugh b) препоръчителната доза е 15,8 mg два пъти дневно. Lupkynis не се препоръчва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (дете-pugh c) [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Корекции на дозата поради лекарствени взаимодействия

Когато съвместимите с лупинис с умерени CYP3A4 инхибитори (напр. Верапамил флуконазол Diltiazem) намалете ежедневната доза на lupkynis до 15,8 mg сутрин и 7,9 mg вечер. Не се препоръчва регулиране на дозата на lupkynis, когато lupkynis е съвместно с леки CYP3A4 инхибитори [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули : 7,9 mg (voclosporin) овално розово/оранжево на цвят, отпечатано от едната страна с VCs с бяло мастило.

Съхранение и обработка

Lupkynis (Voclosporin) Капсули 7,9 mg са овални розови/оранжеви капсули, отпечатани от едната страна с VCs с бяло мастило, опаковано в студено оформени алуминиеви мехури, състоящи се от ламинирани подложки и капаци, които са термозаредени заедно. Четири индивидуални ленти от мехури 3 x 5 са ​​сглобени в картонен портфейл.

Lupkynis е достъпен в:

• NDC 75626-001-01: портфейл, съдържащ 60 капсули
• NDC 75626-001-02: Кашон, съдържащ три портфейла (180 капсули)

Lupkynis is provided in child-proof packaging to avoid unintentional ingestion of medication by children.

Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Не поставяйте Lupkynis в друг контейнер. Дръжте капсули в оригиналната си опаковка до готовност за приемане.

Произведено за: Aurinia Pharmaceuticals Inc. Edmonton AB T5L 4S6 Канада. Ревизиран: април 2024 г.

Странични ефекти fили Lupkynis

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Лимфом и други злокачествени заболявания [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Сериозни инфекции [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Нефротоксичност поради лупкини и Лекарствени взаимодействия [Вижте ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Хипертония [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Невротоксичност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Хиперкалиемия [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• QTC удължаване [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Имунизации [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Чиста аплазия на червените клетки [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Общо 355 пациенти с LN са лекувани с гласоспорин във фаза 2 и 3 клинични проучвания с 224 изложени за поне 48 седмици и 92 изложени в продължение на 3 години.

Пациентите в проучване 1 са рандомизирани на Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден или плацебо. Пропорция от пациентите (n = 216 60%) в проучване 1 продължава в проучване 1 удължаване Двойно заслепено проучване за продължаване и тези пациенти са наблюдавани до 2 допълнителни години [виж Клинични изследвания ]. Patients in Study 2 were rиomized to Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден voclosporin 39.5 mg twice a day или placebo.

Пациентите получават фоново лечение с MMF 2 g дневно и IV болус на кортикостероиди, последвано от предварително определен график за дозиране на кортикостероид; Дозирането на Lupkynis се коригира въз основа на EGFR и BP.

Общо 267 пациенти са получили поне 1 доза Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден с 184 изложени за поне 48 седмици. Общо 88 пациенти са получавали най -малко 1 доза гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден с 40 изложени за 48 седмици.

В таблица 1 са изброени общи нежелани реакции, възникващи при поне 3% от пациентите, получаващи Lupkynis и при честота поне 2% по -големи от плацебо в проучвания 1 и 2.

Таблица 1: Нежелани реакции при ≥3% от пациентите, лекувани с Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден и ≥2% по -високи от плацебо в проучвания 1 и 2

Други нежелани реакции, отчетени при по -малко от 3% от пациентите в групата на Lupkynis 23,7 mg и при 2% по -висока скорост, отколкото в плацебо групата през 48/52 седмици, включват гингивит и хипертрихоза.

Общият профил на нежеланите събития, наблюдавани в разширението на проучване 1 (представляващи 203 пациенти-години на допълнителна експозиция), са сходни както по естество, така и по тежест на тези, наблюдавани през първата година на лечение (проучване 1). Годишната честота на нежеланите реакции намалява всяка следваща година и в двете групи за лечение.

Интегрираният набор от данни за LN е представен в раздела „Специфични нежелани реакции“:

Плацебо-controlled Studies: Studies 1 и 2 were integrated to represent safety through 48/52 weeks fили placebo (n = 266) Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден (n = 267) и voclosporin 39.5 mg twice a day (n=88). Among patients from Study 1 100 patients (56.2%) on placebo twice a day и 116 patients (64.8%) on Lupkynis 23,7 mg два пъти на ден continued in a follow-on study period fили up to 2 additional years (Study 1 extension) with safety assessments through a total of up to 3 years.

Коригираната от експозицията честота на честотата се коригира чрез проучване за всички нежелани събития, докладвани в този раздел.

Специфични нежелани реакции

Инфекции

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набори от данни са съобщени при 146 пациенти (NULL,4 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 166 пациенти (NULL,2 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 58 пациенти (NULL,5 на 100 пациенти), лекувани с voclosporin 39,5 mg два пъти на ден. Най -честите инфекции са инфекции на горните дихателни пътища на пикочните пътища вирусни инфекции на горните дихателни пътища и херпес зостер.

Съобщава се за сериозни инфекции при 27 пациенти (NULL,0 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 27 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 10 пациенти (NULL,4 на 100 пациенти-години), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден. Най -честите сериозни инфекции са пневмония гастроентерит и инфекции на пикочните пътища.

Съобщава се за опортюнистични инфекции при 2 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 3 пациенти (NULL,3 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 1 пациент (NULL,4 на 100 пациенти-години), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден. Най -честите опортюнистични инфекции бяха цитомегаловирусният хориоретинит цитомегаловирусна инфекция и херпес зостер кожен дисеминиран.

В проучване 1 удължителни инфекции и зарази са съобщени при 43 пациенти (NULL,3 на 100 пациенти), лекувани с плацебо, и 57 пациенти (NULL,4 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg. Имаше 8 сериозни инфекции, съобщени както при пациенти, лекувани с плацебо (NULL,5 на 100 пациенти), така и на лекини, лекувани с лупкини (NULL,9 на 100 пациенти-години).

Нефротоксичност

In the integrated Study 1 and Study 2 data sets glomerular filtration rate decreased was the most frequently reported adverse reaction reported in 25 patients (11.3 per 100 patient-years) treated with placebo 70 patients (37.1 per 100 patient-years) treated with LUPKYNIS 23.7 mg and 27 patients (48.7 per 100 patient-years) treated with voclosporin 39.5 mg twice a day. In patients treated with LUPKYNIS 23.7 mg twice a day decreases in glomerular filtration rate occurred within the first 3 months of LUPKYNIS treatment in 50/70 (71%) with 39/50 (78%) resolved or improved following dose modification and of those 25/39 (64%) resolved or improved within 1 month [see Доза и приложение ]. Decreases in glomerular filtration rate resulted in permanent discontinuation of Lupkynis in 10/70 (14%) и resolved in 4/10 (40%) 3 months after treatment discontinuation.

Renal adverse reactions (defined as renal impairment acute kidney injury blood creatinine increased azotemia renal failure oliguria and proteinuria) were reported in 22 patients (9.5 per 100 patient-years) treated with placebo 26 patients (11.3 per 100 patient-years) treated with LUPKYNIS 23.7 mg and 11 patients (16.5 per 100 patient-years) treated with voclosporin 39.5 mg twice a day.

Съобщава се за сериозни бъбречни нежелани реакции при 9 пациенти (NULL,7 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 13 пациенти (NULL,6 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 0 пациенти (0 на 100 пациенти-години), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден. Най -честите сериозни бъбречни нежелани реакции бяха остро увреждане на бъбреците и бъбречно увреждане.

В проучване 1 удължаване EGFR намалява при 5 пациенти (NULL,8 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо, и 12 пациенти (NULL,1 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg. Бъбречните и уринарните нежелани събития са съобщени при 10 пациенти (NULL,7 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо, и 21 пациенти (NULL,7 на 100 пациенти-години), лекувани с лупинис. Съобщава се за сериозни бъбречни и уринарни нежелани събития при 5 пациенти (NULL,8 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо, и 2 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с лупинис, и включват лупус нефрит и в двете лечебни групи.

Хипертония

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набора от данни се съобщава за хипертония на 23 пациенти (NULL,3 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 51 пациенти (NULL,2 на 100 пациенти-години), лекувани с лупкини 23,7 mg и 16 пациенти (NULL,0 на 100 пациенти), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден.

Съобщава се за сериозна хипертония при 1 пациент (NULL,4 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 5 пациенти (NULL,1 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 2 пациенти (NULL,8 на 100 пациенти-години), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден.

В проучване 1 удължителна хипертония е съобщена при 7 пациенти (NULL,0 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо, и 10 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с лупини 23,7 mg.

Невротоксичност

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набора от данни са съобщени за нервни системи при 44 пациенти (NULL,6 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 74 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 24 пациенти (NULL,5 на 100 пациенти-години), лекувани с voclosporin 39,5 mg два пъти на ден. Най -честите неврологични нежелани реакции са тремор на главоболие след замаяност след херпетична невралгия мигрена парестезия хипоаестезия за припадъци напрежение и нарушаване на вниманието.

Съобщава се за сериозни разстройства на нервната система при 2 пациенти (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с пациенти с плацебо 9 (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 3 пациенти (NULL,3 на 100 пациенти-години), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден. The most frequent serious neurological adverse reactions were headache migraine seizure and posterior reversible encephalopathy syndrome.

В проучване 1 удължителни разстройства на нервната система (включително главоболие) са съобщени при 8 пациенти (NULL,7 на 100 години на пациенти), лекувани с плацебо, и 14 пациенти (NULL,3 на 100 пациенти години), лекувани с лупинис 23,7 mg.

Злокачествено заболяване

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набора от данни са съобщени при 0 пациенти (0 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 4 пациенти (NULL,7 на 100 пациенти-години), лекувани с лупинис 23,7 mg и 0 пациенти (0 на 100 пациенти-години), лекувани с voclosporin 39,5 mg два пъти на ден. These consisted of single occurrences of stage 0 cervical carcinoma skin neoplasm pyoderma gangrenosum and breast tumor excision.

Хиперкалиемия

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набора от данни за хиперкалиемия е съобщено при 2 пациенти (NULL,8 на 100 пациенти-години), лекувани с плацебо 5 пациенти (NULL,1 на 100 пациенти-години), лекувани с лупкини 23,7 mg и 1 пациент (NULL,4 на 100 пациенти), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден.

В проучване 1 удължителна хиперкалемия е съобщена при 0 пациенти, лекувани с плацебо, и 1 пациент (NULL,5 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg.

Qt удължаване

В интегрираното проучване 1 и проучване 2 набора от данни QT се съобщава при 0 пациенти (0 на 100 пациенти-години), лекувани с пациенти с плацебо 2 (NULL,9 на 100 пациенти-години), лекувани с Lupkynis 23,7 mg и 1 пациент (NULL,4 на 100 пациенти), лекувани с гласоспорин 39,5 mg два пъти на ден.

В проучване 1 удължаване на пациента не е лекуван с lupkynis 23,7 mg не съобщава за удължаване на QT.

Лекарствени взаимодействия fили Lupkynis

Voclosporin is a sensitive CYP3A4 substrate. Съвместното приложение със силни или умерени инхибитори на CYP3A4 увеличава експозицията на voclosporin [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от нежелани реакции на Lupkynis. Съвместното прилагане на lupkynis със силни CYP3A4 инхибитори (например кетоконазол итраконазол кларитромицин) е противопоказано [виж Противопоказания ]. Reduce Lupkynis dosage when co-administered with Умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. Верапамил флуконазол Diltiazem) [Вижте Доза и приложение ]. Avoid food или drink containing grapefruit when taking Lupkynis.

Силни и умерени индуктори на CYP3A4

Voclosporin е чувствителен CYP3A4 субстрат. Съвместното приложение със силни или умерени индуктори на CYP3A4 намалява експозицията на voclosporin [виж Клинична фармакология ], което може да намали ефикасността на lupkynis. Avoid co-administration of LUPKYNIS with strong or moderate CYP3A4 inducers.

Ефект на лупкини върху други лекарства

Определени P-gp субстрати

Voclosporin е P-gp инхибитор. Съвместното прилагане на voclosporin увеличава експозицията на P-gp субстрати [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от нежелани реакции на тези субстрати. За определени P-gp субстрати с тесен терапевтичен прозорец намалете дозата на субстрата, както е препоръчано в неговата информация за предписване, ако е необходимо.

OATP1B1 субстрати

Voclosporin е инхибитор на OATP1B1 и OATP1B3 преносители. В едно клинично проучване е съпътстващото приложение на единична 40 mg доза симвастатин с 23,7 mg bid voclosporin повишава CMAX и AUC на активния метаболит на симвастатиновата киселина (виж субстрат OATP1B1) с 3,1-кратен и 1.8 пъти съответно [виж [виж [виж съответно [вж. Клинична фармакология ]. Monitили fили adverse events such as myopathy и rhabdomyolysis when OATP1B1/OATP1B3 substrates (e.g. simvastatin atилиvastatin pravastatin rosuvastatin pitavastatin fluvastatin) are used concomitantly with Lupkynis и reduce the dosage of these substrates as recommended in their prescribing infилиmation. Fили example when taking Lupkynis with simvastatin limit the simvastatin dosage to 20 mg daily или 40 mg daily fили patients who have previously tolerated simvastatin 80 mg daily fили at least one year without evidence of muscle toxicity.

Предупреждения за Lupkynis

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Lupkynis

Лимфом и други злокачествени заболявания

Имуносупресорите, включително Lupkynis, увеличават риска от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата. Изглежда рискът е свързан с интензивността и продължителността на имуносупресията, а не с използването на някакъв конкретен агент. Разгледайте пациентите за промени в кожата и посъветвайте да избягвате или ограничите излагането на слънце и да избегнете изкуствена UV светлина (слънчеви лампи за дъбене), като носите защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем с висок спектър с висок фактор на защита (SPF 30 или по -висок).

Сериозни инфекции

Имуносупресорите, включително Lupkynis, увеличават риска от развитие на бактериални вирусни гъбични и протозоални инфекции, включително опортюнистични инфекции. Тези инфекции могат да доведат до сериозни, включително фатални резултати. Съобщаваните вирусни инфекции включват цитомегаловирус и херпес зостерни инфекции.

Монитор за развитието на инфекцията. Помислете за ползите и рисковете за отделния пациент; Използвайте най -ниската ефективна доза, необходима за поддържане на реакцията.

Нефротоксичност

Lupkynis like other calcineurin inhibitилиs can cause acute и/или chronic nephrotoxicity. Нефротоксичност was repилиted in clinical trials [Вижте Нежелани реакции ]. Monitили eGFR regularly during treatment и consider dose reduction или discontinuation in patients with decreases in eGFR from baseline [Вижте Доза и приложение ]; Устойчивото намаляване на EGFR трябва да бъде оценено за нефротоксичност на хроничната калциневрин-инхибитор.

Помислете за рисковете и ползите от лечението на Lupkynis в светлината на реакцията на лечението на пациента и риска от влошаване на нефротоксичността, включително съвместна администрация с лекарства, свързани с нефротоксичност. Рискът от остра и/или хронична нефротоксичност се увеличава, когато лупинисите се прилагат едновременно с лекарства, свързани с нефротоксичност.

Хипертония

Хипертония is a common adverse reaction of Lupkynis therapy и may require antihypertensive therapy [Вижте Нежелани реакции ]. Some antihypertensive drugs can increase the risk fили hyperkalemia [Вижте Хиперкалиемия ]. Certain calcium-channel blocking agents (verapamil и diltiazem) may increase voclosporin blood concentrations и require dosage reduction of Lupkynis [Вижте Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Следете редовно кръвното налягане по време на лечението и лекувайте хипертония на ново начало и обостряне на съществуваща хипертония. Ако пациентът изпитва повишаване на кръвното налягане, което не може да бъде управлявано с намаляване на дозата на лупинис или друга подходяща медицинска интервенция, помислете за прекратяване на lupkynis [виж Доза и приложение ].

Невротоксичност

Lupkynis like other calcineurin inhibitилиs may cause a spectrum of neurotoxicities [Вижте Нежелани реакции ]. The most severe neurotoxicities include posteriили reversible encephalopathy syndrome (PRES) delirium seizure и coma; others include треморs paresthesias главоболие mental status changes и changes in motили и sensилиy functions. Monitили fили neurologic symptoms и consider dosage reduction или discontinuation of Lupkynis if neurotoxicity occurs.

Хиперкалиемия

Хиперкалиемия which may be serious и require treatment has been repилиted with calcineurin inhibitилиs including Lupkynis [Вижте Нежелани реакции ]. Concomitant use of agents associated with hyperkalemia (e.g. potassium-sparing diuretics ACE inhibitилиs angiotensin receptили blockers) may increase the risk fили hyperkalemia. Monitили serum potassium levels periodically during treatment.

QTC удължаване

Lupkynis prolongs the QTc interval in a dose-dependent manner after single dose administration at a dose higher than the recommended lupus nephritis therapeutic dose [Вижте Клинична фармакология ]. The use of Lupkynis in combination with other drugs that are known to prolong QTc may result in clinically significant QT prolongation.

Определени обстоятелства могат да увеличат риска от появата на Torsade de Pointes и/или внезапна смърт във връзка с употребата на лекарства, които удължават интервала на QTC, включително (1) брадикардия; (2) хипокалиемия или хипомагнезиемия; (3) съпътстваща употреба на други лекарства, които удължават QTC интервала; и (4) наличие на вродено удължаване на QT интервала.

Имунизации

Избягвайте използването на живи атенюирани ваксини по време на лечение с лупкини (напр. Интраназален грип морбили заглътва рубеола перорален полиомиелит BCG Yellow Fever Varicella и TY21A Typhoid ваксини).

Инактивираните ваксини, за които се отбелязва, че са безопасни за приложение, може да не са достатъчно имуногенни по време на лечение с лупкини.

Чиста аплазия на червените клетки

Съобщава се за случаи на чиста аплазия на червени клетки (PRCA) при пациенти, лекувани с друг имуносупресор на калциневрин-инхибитор. Всички тези пациенти съобщават за рискови фактори за PRCA като инфекция с парвовирус В19, залегнала в основата на заболяването или съпътстващите лекарства, свързани с PRCA. Механизъм за индуциран от калциневрин-инхибитор PRCA не е изяснен. Ако PRCA е диагностициран, помислете за прекратяване на лупинис.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Администрация

Съветвайте пациентите да:

• Поглъщайте Lupkynis капсули цели и да не отварят смачкване или разделяне на капсули Lupkynis.
• Вземете Lupkynis на празен стомах последователно възможно най-близо до 12-часов график и с минимум 8 часа между дозите.
• Ако се пропусне доза, вземете го възможно най -скоро в рамките на 4 часа след пропускане на дозата. Отвъд 4-часовата времева рамка изчакайте, докато обичайното планирано време да вземете следващата редовна доза. Не удвоявайте следващата доза.
• Избягвайте да ядете грейпфрут или да пиете сок от грейпфрут, докато приемате лупкини.

Развитие на лимфом и други злокачествени заболявания

Информирайте пациентите, че са изложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата поради имуносупресия. Посъветвайте пациентите да ограничат излагането на слънчева светлина и ултравиолетова (UV) светлина, като носите защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем с фактор с висок защитен [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Повишен риск от инфекция

Информирайте пациентите, че са изложени на повишен риск от развитие на различни инфекции, включително опортюнистични инфекции поради имуносупресия и да се свържат с техния лекар, ако развият някакви симптоми на инфекция, като пот на треска или втрисане на кашлица или грипоподобни симптоми мускулни болки или топло червено болезнени области по кожата [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

1600 mg ибупрофен наведнъж

Нефротоксичност (Acute и/или Chronic)

Информирайте пациентите, че Lupkynis могат да имат токсични ефекти върху бъбрека, които трябва да бъдат наблюдавани. Посъветвайте пациентите да посещават всички посещения и да завършат всички кръвни тестове, поръчани от техния медицински екип [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Хипертония

Информирайте пациентите, че Lupkynis могат да причинят високо кръвно налягане, което може да изисква лечение с антихипертензивна терапия. Посъветвайте пациентите да наблюдават кръвното си налягане [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Невротоксичност

Информирайте пациентите, че са изложени на риск от развитие на неблагоприятни неврологични ефекти, включително припадък, променен психичен статус и тремор. Посъветвайте пациентите да се свържат с лекар, ако развият промени в зрението делириум или тремор [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Хиперкалиемия

Информирайте пациентите, че Lupkynis могат да причинят хиперкалиемия. Мониторинг на нивата на калий може да е необходим, особено със съпътстваща употреба на други лекарства, за които се знае, че причиняват хиперкалиемия [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите да кажат на своя доставчик на здравни услуги, когато започнат или спрат да приемат някакви съпътстващи лекарства. Силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол итраконазол кларитромицин) са противопоказани с лупкини и други ензимни лекарства CYP3A4 могат да променят експозицията на лупкини [виж Противопоказания и Лекарствени взаимодействия ].

Бременност

Информирайте жените за потенциалния риск за плода и за да се избегне използването на lupkynis по време на бременност. Когато lupkynis се прилага в комбинация с MMF, насочете пациентите към ръководството за лекарства MMF. Посъветвайте жените да информират своя доставчик на здравни грижи, ако са бременни или забременеят [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените пациенти да информират своя доставчик на здравни грижи, ако кърмят или възнамеряват да кърмят, докато приемат Lupkynis [виж Използване в конкретни популации ].

Имунизации

Информирайте пациентите, че Lupkynis може да попречи на обичайния отговор на имунизациите и че трябва да избягват живи ваксини [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

При 2-годишно изследване на карциногенността на мишката прилагането на гласоспорин при перорални дози от 3 10 или 30 mg/kg/ден доведе до повишена честота на злокачествен лимфом при женските дози (NULL,5 пъти повече от MRHD на базата на AUC) и тенденция на дозата за увеличаване на злокачествената лимфома при злоупотреби. Злокачественият лимфом се счита за лекарство, свързано с мишки. При 2-годишно проучване на канцерогенността на плъхове перорално приложение на гласоспорин при дози до 1,25 mg/kg/ден при мъже и 2,5 mg/kg/ден при жени (дози, които не водят до приблизително подобни експозиции на лекарства при плъхове) не доведе до статистически значими увеличения на туморните случаи.

В 39-седмично проучване на оралната токсикология с маймуни злокачествени лимфоми се наблюдават при доза от 150 mg/kg/ден (приблизително 4- и 7-пъти MRHD на базата на AUC за мъжки и женски животни съответно). [При тази доза маймуни изпитват високи нива на имуносупресия, както е показано от максимални нива на инхибиране на калциневрин (EMAX) над 80%.]

Voclosporin не е мутаген или кластогенен в стандартна батерия от изследвания на генетична токсичност, които включват in vitro бактериална обратна мутация анализ in vitro Тест за хромозомно аберация на китайска хамстер и хромозомен аберация и напразно Анализ на микронуклеус на плъхове.

Воклоспоринът няма ефект върху плодовитостта при дози до 25 mg/kg/ден при мъжки и женски плъхове (16- и 9- пъти MRHD на базата на AUC съответно).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Избягвайте използването на лупкини при бременни жени поради съдържанието на алкохол в формулировката на лекарството. Наличните данни за използването на лупкини при бременни пациенти са недостатъчни, за да се определи дали има свързан с наркотици риск от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Има рискове за майката и плода, свързани със системния лупус еритематозус (SLE) (виж Клинични съображения ).

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. MMF used in pregnant women и men whose female partners are pregnant can cause fetal harm (majили birth defects и miscarriage). Refer to the MMF prescribing infилиmation fили mилиe infилиmation on its use during pregnancy.

При репродуктивни изследвания на животни оралното приложение на гласоспорин или 50:50 смес от гласоспорин и неговият цис-изомер е ембриоцидален и фетоциден при плъхове и зайци при дози съответно 15- и 1- Няма свързани с лечението малформации или вариации на плода. Допълнителни находки за намалено тегло на телесните и плода на плацентата са възникнали при зайци при 0,1 до 0,3 пъти на MRHD и при плъхове при по-високи експозиции на лекарства. Воклоспоринът се прехвърля през плацентата при бременни плъхове. За плъхове, но не всички дози при зайци тези ефекти са свързани с токсичността на майката, състояща се от намаляване на увеличаването на телесното тегло. Dystocia беше очевидна при пред- и следродилно проучване при плъхове, но нямаше ефекти на voclosporin върху постнаталния растеж и развитие (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ рискът от основни вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Бременните жени със SLE са изложени на повишен риск от неблагоприятни резултати от бременността, включително влошаване на основното заболяване преждевременна аборт за раждане и ограничаване на растежа на вътрематорите. Майката LN увеличава риска от хипертония и прееклампсия/еклампсия. Преминаването на майчински автоантитела в цялата плацента може да доведе до неблагоприятни неонатални резултати, включително неонатален лупус и вроден сърдечен блок.

Фетални/неонатални нежелани реакции

Формулирането на lupkynis съдържа алкохол (NULL,6 mg дехидратиран етанол на капсула за обща дневна доза от 129,4 mg/ден). Публикуваните проучвания показват, че алкохолът е свързан с фетална вреда, включително аномалии на централната нервна система, поведенчески разстройства и нарушено интелектуално развитие. Няма безопасно ниво на експозиция на алкохол при бременност; Следователно избягвайте използването на лупкини при бременни жени.

Данни

Данни за животните

Voclosporin (90 до 95% Trans-Isomer) е активната съставка в Lupkynis. Репродуктивните проучвания на животните са проведени предимно с приблизителна смес от 50:50 от гласоспорин и неговия цис-изомер. Сходството на ефектите на токсичността на сместа 50:50 и гласоспорин е демонстрирано в сравнителни проучвания за токсичност с възрастни плъхове. Междуконверсията между цис и транс изомерите не е открита с in vitro или напразно изследвания.

In an embryofetal developmental study pregnant rats were dosed orally during the period of organogenesis from gestation days 6-17 with the 50:50 mixture of voclosporin and its cis-isomer litter size was reduced due to increased fetal resorptions and deaths at drug exposures approximately 15-times the MRHD (on an AUC basis with a maternal oral dose of 25 mg/kg/day). Оцелелите плодове са намалили теглото на плацентата и леко намалени теглата на плода. Не са свързани с лечението малформации или вариации с дози до 15 пъти MRHD, въпреки че в метатарзалните кости са наблюдавани намаляване на местата на осификация. Тази доза е свързана с токсичността на майката въз основа на намаленото повишаване на телесното тегло. Доза ефект на ефект както за феталните, така и за майчините ефекти се наблюдава при експозиция на лекарство приблизително 7 пъти на MRHD (на базата на AUC с майчина орална доза от 10 mg/kg/ден).

Две ембриофетални проучвания за развитие са проведени при бременни зайци, които са получили или 50:50 смес от гласлоспорин, и неговия цис-изомер или гласоспорин през периода на органогенеза от бременни дни 6-18. Размерът на отпадъците е намален поради увеличените резорции на плода и смъртта с 50:50 смес при експозиция на лекарства приблизително MRHD (на база AUC с майчина орална доза от 20 mg/kg/ден). Наблюдавани са повишени резорби с voclosporin при 0,1 пъти MRHD (на база AUC с майчина доза 20 mg/kg/ден); Размерът на отпадъците обаче не е повлиян значително. Наблюдаваните тегла на плацентата и телесните тегла на плода се наблюдават при сместа 50:50 в дози 0,3 пъти по-високи и по-високи (на база AUC с майчин орален дози от 10 mg/kg/ден и по-високи). Наблюдава се намалено телесно тегло на плода с гласоспорин в дози 0,1 пъти MRHD и по-висока (на база AUC с майчин орален дози от 5 mg/kg/ден и по-висока). Няма свързани с лечението малформации или вариации. И двете проучвания са имали редукции на местата за осификация в метакарпалните кости със сместа 50:50 при дози 2 пъти MRHD и стернабра и хиоидна тяло и/или арки с гласоспорин в дози 0,1 пъти по-висока от MRHD и по-високи. Високата доза от 20 mg/kg/ден 50:50 смес от гласоспорин се свързва с токсичността на майката въз основа на намаленото повишаване на телесното тегло. Тези проучвания на заек показват, че токсичността на 50:50 смес от гласоспорин и неговия цис-изомер и гласоспорин са качествено сходни; Въпреки това, гласоспоринът е по -мощен от сместа 50:50, съответстваща на неговата фармакологична потентност. Дозата без ефект за феталните ефекти на гласоспорин се наблюдава при експозиция на лекарство приблизително 0,01 пъти MRHD (на база AUC с майчина орална доза от 1 mg/kg/ден).

В преди и следродилното изследване на развитието плъховете са дозирани от гестационен ден 7 до ден на лактация 20 с 50:50 смес от гласоспорин и неговия цис-изомер. Dystocia (забавено раждане) се наблюдава при доза 12 пъти, MRHD (на база AUC с майчина устна доза от 25 mg/kg/ден), което доведе до намаляване на средния брой на общите доставени кученца и оцелелите кученца на отпадъци. Тази доза е свързана с токсичността на майката въз основа на намаленото повишаване на телесното тегло. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху язовирите или техните кученца при дози 3 пъти на MRHD и по-ниски (на базата на AUC с майчина орална доза от 10 mg/kg/ден). Нямаше ефекти върху поведенческото и физическото развитие или репродуктивното представяне на мъжки или женски кученца. Дозата без ефект за доставка и преживяемост на PUP е 10 mg/kg/ден.

Лактация

Обобщение на риска

Наличните човешки данни от клинично проучване на лактация откриха малки количества гласоспорин в човешкото мляко. След единична доза на лактиращи лица се изчислява напълно кърменото бебе, което получава ежедневна доза на бебета от 0,00675 mg/kg и относителна доза на бебето от 1,4% от дозата с тежест на майката. Не се очаква промяна при излагане на бебета в стабилно състояние с майчина два пъти дневно дозиране (виж Данни ). Available data from the clinical study и published scientific literature are insufficient to determine the effects of Lupkynis on the breastfed infant или on milk production. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need fили Lupkynis и any potential adverse effects on the breastfed infant from Lupkynis или from the medical condition of the mother.

Данни

След единична 23,7 mg доза voclosporin при здрави кърмещи лица средно 0,00472 mg voclosporin се отделя в кърмата. Данните показват, че съотношението на експозиция на млякото към майката на майката е в границите от 0,42 до 0,95. Въз основа на приема на детско мляко от 200 ml/kg/ден най -високата прогнозна доза гласлоспорин, погълната от напълно кърмаво бебе, е 1,4% от дозата на тежест на майката, която е равна на оценката на дневната доза на бебето от 0,00675 mg/kg/ден. При стабилно състояние след причината на майката два пъти дневно дозиране на процента на дозата на гласоспорин, присъстваща в кърмата, се очаква да бъде подобен на тази след една прита -една доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Lupkynis may be used in combination with a background immunosuppressive therapy regimen that includes MMF. If Lupkynis is administered with MMF the infилиmation fили MMF regarding pregnancy testing contraception и infertility also applies to this combination regimen. Refer to MMF prescribing infилиmation fили additional infилиmation.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Lupkynis при педиатрични пациенти не е установена.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Lupkynis не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Използването на lupkynis не се препоръчва при пациенти с изходна линия EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² Освен ако обезщетението не надвишава риска. Ако се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане на изходната линия lupkynis, трябва да се използва при намалена доза [виж Доза и приложение ]. No dosage adjustment is recommended in patients with mild или moderate бъбречно увреждане at baseline [Вижте Клинична фармакология ]. Monitили eGFR closely.

След започване на терапевтичните корекции трябва да се направят въз основа на EGFR [виж Доза и приложение ].

Чернодробно увреждане

При пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (детско-пух A и дете-pugh b) намаляват дозата на лупинис [виж Доза и приложение ]. Avoid Lupkynis in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) [Вижте Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за lupkynis

Съобщава се за случаи на случайно предозиране с lupkynis; Симптомите могат да включват гадене на главоболие и повръщане на инфекции тахикардия уртикария летаргия и увеличаване на нивата на креатинин в кръвния урея и аланин аминотрансфераза.

Не е наличен специфичен антидот срещу терапията с Lupkynis. Ако трябва да се извърши предозиране с общи поддържащи мерки и симптоматично лечение трябва да се проведе, включително спиране на лечението с лупкинис и оценка на азотния серум на азотния серум на уреята на кръвта EGFR и нивата на аланин аминотрансфераза.

Помислете да се свържете с център за отрови (1-800-222-1222) или медицински токсиколог за съвет и преглед на препоръките за управление на дозоза.

Противопоказания за Lupkynis

Lupkynis is contraindicated in:

• Пациентите едновременно, използващи силни инхибитори на CYP3A4 (напр. Кетоконазол итраконазол кларитромицин), тъй като тези лекарства могат значително да увеличат експозицията на лупкини, което може да увеличи риска от остра и/или хронична нефротоксичност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS Лекарствени взаимодействия и Фармакокинетика ].
• Пациенти, които са имали известна сериозна или тежка реакция на свръхчувствителност към лупинис или някой от неговите помощни вещества.

Клинична фармакология fили Lupkynis

Механизъм на действие

Lupkynis is a calcineurin-inhibitили имуносупресор. The mechanism of voclosporin suppression of calcineurin has not been fully established. Activation of lymphocytes involves an increase in intracellular calcium concentrations that bind to the calcineurin regulatилиy site и activate calmodulin binding catalytic subunit и through dephosphилиylation activates the transcription factили Nuclear Factили of Activated T-Cell Cytoplasmic (NFATc). The имуносупресор activity results in inhibition of lymphocyte proliferation T-cell cytokine production и expression of T-cell activation surface antigens.

Проучванията при животински модели също подкрепят неимунологична роля за инхибиране на калциневрин при функцията на бъбреците за стабилизиране на актиновия цитоскелет и стрес влакна в подоцитите, водещи до повишена цялост на подоцитите в гломерулите.

Фармакодинамика

Инхибиране на калциневрин

Концентрационно-зависимото инхибиране на калциневрин, измерено като процент на максимално инхибиране на калциневрин, се наблюдава след перорално приложение на гласоспорин два пъти дневно при здрави доброволци. Има малко или никакво време за забавяне между времето до максималната концентрация на лекарството и времето за максимално инхибиране на калциневрин. Воклоспоринът инхибира калциневрина по дозозависим начин до максимална доза от 1,0 mg/kg.

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано плацебо- и активно контролирано (моксифлоксацин 400 mg) единична доза изследване с паралелно изследване на дозата, зависим от QT удължаване на QT, се открива с лупинис в диапазона на дозата от 0,5–4,5 mg/kg (до 9 пъти покритие на терапевтичната експозиция). Наблюдава се дозозависим QT удължаване на ефекта с време до максимално увеличение на QTC, възникващо при 4-6-часова следдоза при различни нива на дозата. Максималните средни плацебо-коригирани промени на QTCF от изходното ниво след lupkynis 0,5 mg/kg 1,5 mg/kg 3,0 mg/kg и доза 4,5 mg/kg са съответно 6,4 msec 17,5 msec 25,7 msec и 34,6 msec.

При отделно рандомизирано плацебо-контролирано кросоувър изследване при 31 здрави лица се наблюдава отсъствие на големи средни увеличения (т.е.> 20 msec) след 7 дни лечение с лупкини при 0,3 0,5 и 1,5 mg/kg два пъти дневно (приблизително 6-кратно покритие на терапевтичната експозиция).

Механизмът за QT удължаване на ефекта, наблюдаван в проучванията с една доза и множество дози, не е известен.

Фармакокинетика

Цялата кръвна гласоспоринова фармакокинетика се увеличава по-голям от дозата-пропорционален начин в терапевтичния диапазон. С режим на дозиране на два пъти дневно дозиране voclosporin постига стабилно състояние след 6 дни и натрупването е приблизително 2 пъти.

Абсорбция

Средният TMAX на гласоспорин е 1,5 часа (1 до 4 часа), когато се прилага на празен стомах.

Ефект от храната

Съвместното прилагане на гласоспорин с храна намалява както скоростта, така и степента на абсорбция: с ястия с ниско или високо съдържание на мазнини CMAX и AUC на гласоспорин бяха намалени съответно с 29% до 53% и 15% до 25%.

Разпределение

Очевидният обем на разпределение (VSS/F) на voclosporin е 2154 L.

Ще ме задържи ли mucinex d

Свързването на протеин на гласоспорин е 97%. Воллоспориновите разделения широко в червените кръвни клетки и разпределението между пълната кръв и плазмата зависи от концентрацията и температурата.

Елиминиране

Средният очевиден клирънс в стационарно състояние (CL _ss /F) на voclosporin е 63,6 l/h и среден терминалния полуживот (t _1/2 ) е приблизително 30 часа (NULL,9 до 36,5 часа).

Метаболизъм

Воклоспоринът се метаболизира предимно от CYP3A4. Voclosporin е основният циркулиращ компонент и фармакологичната активност се приписва главно на родителската молекула. Основен метаболит в човешката кръв от пълна кръв представлява 16,7% от общата експозиция и е с около 8 пъти по-малко мощна от родителската молекула.

Екскреция

След единично перорално приложение на радиомаркиран voclosporin 70 mg 92,7% от радиоактивността се възстановява при изпражнения (включително 5% като непроменен voclosporin) и 2,1% се възстановява в урина (включително 0,25% като непроменен гласоспорин).

Специфични популации

Няма клинично значими разлики във фармакокинетиката на гласоспорин въз основа на възрастта (18 до 66 години) секс раса (кавказки черни азиатски други) или телесно тегло (37 до 133 кг).

Пациенти с бъбречно увреждане

Voclosporin cmax и auc бяха подобни при доброволци с леки (CL _Cr 60 до 89 ml/min, изчислено от Cockcroft-Gault) и умерен (Cl _Cr 30 до 59 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение с доброволци с нормална бъбречна функция (CL _Cr ≥90 ml/min). CMAX и AUC се увеличават съответно 1,5- и 1,7 пъти при доброволци с тежко бъбречно увреждане (CL _Cr <30 mL/min). The effect of end-stage renal disease (ESRD) with или without hemodialysis on the pharmacokinetics of voclosporin is unknown.

Пациенти с чернодробно увреждане

Voclosporin CMAX и AUC се увеличават приблизително от 1,5- до 2,0 пъти при доброволци с леко чернодробно увреждане (дете-пълни а) или умерено чернодробно увреждане (дете-пух б). Ефектът от тежко чернодробно увреждане (детско-пух) върху фармакокинетиката на гласоспорин не е известен.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Ефектът от администрираните лекарства върху излагането на гласоспорин е показан в таблица 2.

Таблица 2: Промяна във фармакокинетиката на гласоспорин в присъствието на администрирани лекарства

• Умерени инхибитори на CYP3A: Предполага се, че съвместимото прилагане на множество дози флуконазол или дилтиазем ще увеличи съответно Voclosporin CMAX и AUC0-12 приблизително 2- и 3 пъти.
• Слаби CYP3A инхибитори: Предполага се, че съвместното прилагане на множество дози флувоксамин и циметидин има минимални ефекти върху Voclosporin CMAX и AUC0-12.
• Умерени индуктори на CYP3A: Предполага се, че съвместимото прилагане на множество дози Efavirenz ще намали Voclosporin CMAX и AUC0-12 съответно с 61% и 70%.

In vitro Воклоспоринът не е субстрат за протеин за резистентност на рак на гърдата (BCRP) или органичен анион, транспортиращ полипептиди OATP1B1 и OATP1B3.

Ефект на лупкини върху други лекарства

Воклоспоринът се изследва на фонова терапия, включваща MMF. Voclosporin 23,7 mg два пъти на ден при пациенти със SLE (с или без LN) не оказва влияние върху експозицията на микофенолова киселина (MPA). Също така клиничните проучвания показват, че гласоспоринът е слаб инхибитор на P-gp и няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на чувствителния CYP3A4 субстрат мидазолам. Въпреки това, гласоспоринът повишава системната експозиция на OATP1B1 субстрат симвастатин и симвастатинова киселина. Обобщение на резултатите от клинични проучвания, които оценяват ефекта на гласоспорина върху други лекарства, е дадено в таблица 3.

Таблица 3: Промяна във фармакокинетиката на администрираните лекарства в присъствието на
Voclosporin

Въз основа на in vitro Изследванията voclosporin не инхибират BCRP CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 или индуцират CYP1A2 2B6 3A4. Воклоспоринът е инхибитор на OATP1B1 и OATP1B3.

Клинични изследвания

The safety and efficacy of LUPKYNIS were investigated in Study 1 (NCT03021499) a 52-week randomized double-blind placebo-controlled trial in patients with a diagnosis of systemic lupus erythematosus and with International Society of Nephrology / Renal Pathology Society (ISN/RPS) biopsy-proven active Class III or IV LN (alone or in combination with Class V LN) or Class V Ln. Пациентите с клас III или IV LN (самостоятелно или в комбинация с клас V LN) са необходими, за да имат съотношение на протеин към урина към креатинин (UPCR) от ≥1,5 mg/mg; Пациентите с LN от клас V са били необходими, за да имат UPCR от ≥2 mg/mg.

Общо 357 пациенти с LN бяха рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получат или lupkynis 23,7 mg два пъти дневно или плацебо.

Пациентите в двете ръце са получили фоново лечение с MMF и кортикостероиди, както следва:

• Орален MMF при целева доза от 2 g/ден (1 g два пъти на ден). (Пациентите, които вече не получават MMF, са стартирани на MMF 500 mg два пъти на ден с ескалация до MMF 1 g два пъти на ден след първата седмица.) Доза увеличение до 3 g/ден е разрешено.
• Интравенозен (iv) метилпреднизолон на ден 1 и ден 2 в доза от 500 mg/ден (телесно тегло ≥45 kg) или 250 mg/ден (телесно тегло <45 kg) followed by a reducing taper of илиal cилиticosteroids [илиal prednisone 25 mg/day (body weight ≥45 kg) или 20 mg/day (body weight <45 kg); tapered to achieve a target dose of 2.5 mg/day by Week 16].

По време на проучването на пациентите е било забранено да използват имуносупресори (различни от MMF и хидроксихлорохин/хлорохин) и от промяна/започване на ангиотензин II рецепторни блокери (ARBs) или инхибитори на ангиотензин за конвертиране на ензим (АСЕ).

Пациенти с изходна линия EGFR ≤45 ml/min/1,73 m ² не бяха записани в това проучване.

Дозировката се коригира въз основа на EGFR и BP в предварително дефиниран протокол за регулиране на дозата. Корекциите на дозата трябва да следват препоръките за дозата [виж Доза и приложение ].

Средната възраст на пациентите е била 31 години (диапазон от 18 до 72). Делът на жените е 88%. Приблизително 36,1% са бели 9,5% са черни 30,5% са азиатски 1,1% са американски индийски или аляска местни, а 22,7% са с множество раси или други. Приблизително 32,5% са били испаноядни или латиноамерикански.

Средната (SD) дневна доза на гласоспорин е 41,3 (± 9,7) mg/ден. Средната (SD) дневна доза на MMF е 1,9 (± 0,4) g/ден; 9% са получили> 2, но ≤3 g/ден на MMF. Средната (SD) дневна доза на IV метилпреднизолон (на ден 1 е 495 (± 90) mg/ден, а 2 ден е 487 (± 55) mg/ден). Средната (SD) начална перорална кортикостероидна доза (ден 3) е 22,8 (± 4,8) mg/ден; Приблизително 81% са получили ≤2,5 mg/ден перорални кортикостероиди на 16 -та седмица.

The distribution by kidney biopsy class was Class III or IV (60.8%) Class III or IV in combination with Class V (24.9%) and Class V (14.3%). Mean (SD) eGFR on entry was 91 (±30) mL/min/1.73 m ² . Средното (SD) UPCR при влизане е 4,0 (± 2,5) mg/mg.

Основната крайна точка на ефикасността е делът на пациентите, които постигат пълен бъбречен отговор на 52 -та седмица. Пълният бъбречен отговор е дефиниран по следния начин (и двете трябва да бъдат изпълнени):

• UPCR от ≤0,5 mg/mg и
• EGFR ≥60 ml/min/1,73 m ² или никакво потвърдено намаление от изходното ниво в EGFR от> 20% или никакво събитие, свързано с лечение или заболяване, свързано с EGFR (дефинирано като кръвен креатинин повишен креатинин бъбречен клирънс Намаляване на скоростта на гломерулна филтрация Намалява серумния креатинин повишена рефинална нарушение на бъбречната недостатъчност или острата с бъбречната недостатъчност) в момента на оценка.

За да се счита за респондент, пациентът не трябва да е получавал повече от 10 mg преднизон за ≥3 последователни дни или за ≥7 дни общо през седмици от 44 до 52. Пациентите, които са получили спасителни лекарства или се оттеглят от изследването, се считат за неотговарящи.

По -висока част от пациентите в рамото на Lupkynis от рамото на плацебо постигна пълна бъбречна реакция на 52 -та седмица (Таблица 4).

Таблица 4: Пълна бъбречна реакция на 52 -та седмица (проучване 1)

По -висок дял на пациентите в рамото на Lupkynis от рамото на плацебо постигна пълна бъбречна реакция на 24 седмица (NULL,4% срещу 19,7%; коефициент на коефициент: 2,2; 95% CI: 1.3 3.7). Времето за UPCR на ≤0,5 mg/mg беше по -кратко в рамото на Lupkynis от плацебо рамото (средно време от 169 дни спрямо 372 дни; съотношение на опасност: 2.0; 95% CI: 1,5 2.7).

2-годишно проучване за разширение (NCT03597464) последва проучване 1. След повторното повторно осъществяване на пациенти остава при заслепено рандомизирано лечение. От рамото на Lupkynis 116 пациенти (NULL,8%) и от пациентите с плацебо 100 (NULL,2%) са се съгласили да продължат лечението до още 2 години. Над 52% от 357 пациенти са завършили проучването (Lupkynis 56,4% плацебо 47,8%); 51,4% от пациентите с Lupkynis и 41,0% от пациентите с плацебо все още са били на изследване в края на проучването.

Among the 179 LUPKYNIS patients and 178 placebo patients who entered Study 1 36 (20.1%) LUPKYNIS patients and 21 (11.8%) placebo patients were observed to achieve sustained complete renal response where achieving sustained complete renal response is defined as achieving renal response at Month 12 and maintaining the renal response at each subsequent study visit through Month 36 (the end of the extension study). Тридесет и девет (NULL,8%) субекти на лупинис и 41 (NULL,0%) плацебо субекти са имали липсващи данни или в края на първата година, или до края на 2-годишното удължаване и следователно имат неизвестен статус за продължителен пълен бъбречен отговор.

Информация за пациента за lupkynis

Lupkynis ^®
(Walk Kye 'NIS)
(voclosporin) капсули за орална употреба

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да приемате Lupkynis и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или вашето лечение. Ако имате въпроси относно Lupkynis, попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Lupkynis?

Lupkynis can cause serious side effects including:

• Повишен риск от рак. Хората, които приемат лупкини, имат повишен риск да получат определени видове рак, включително рак на кожата и рак на лимфните жлези (лимфом).
• Повишен риск от инфекция. Lupkynis is a medicine that affects your immune system. Lupkynis can lower the ability of your immune system to fight infections. Serious infections can happen in people receiving Lupkynis that can lead to hospitalizations и can cause death. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате симптоми на инфекция като:
  • треска
  • кашлица или flu-like symptoms
  • топло червено или болезнено зони на вашия
  • пот или втрисане
  • Мускулните болки в кожата

Виж Какви са възможните странични ефекти на Lupkynis? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Lupkynis?

• Lupkynis is a prescription medicine used with other medicines to treat adults with active lupus nephritis.
• Lupkynis should not be taken with a medicine called cyclophosphamide. Talk with your healthcare provider if you are not sure if you take this medicine.

Не приемайте Lupkynis:

• с лекарства, известни като силни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол итраконазол и кларитромицин.
• Ако сте алергични към гласоспорин или някоя от съставките в Lupkynis. Вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Lupkynis.

Преди да вземете Lupkynis, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• Планирайте да получавате ваксини. Не трябва да получавате никакви живи ваксини по време на лечение с Lupkynis. Попитайте вашия доставчик на здравни услуги, ако не сте сигурни дали ваксината ви е жива ваксина. Други ваксини може да не работят толкова добре по време на лечение с лупкини.
• са имали или са имали чернодробни бъбречни или сърдечни проблеми.
• имат високо кръвно налягане.
• са бременни или планират да забременеят, когато приемат лупкини. Lupkynis може да навреди на вашето неродено бебе.
  • Когато приемате Lupkynis в комбинация с Mycophenolate mofetil, трябва да прочетете и ръководството за лекарства за Mycophenolate mofetil за важна информация за бременността.
• са кърмещи или планират да кърмят. Lupkynis може да премине в кърма. Вие и вашият доставчик на здравни грижи трябва да решите дали ще вземете Lupkynis, докато кърмите.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Lupkynis може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на това как работи Lupkynis.

Как трябва да приемам Lupkynis?

• Вземете Lupkynis точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви, ако е необходимо. Не Спрете да приемате или променете дозата си на Lupkynis, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Поглъщайте Lupkynis капсули цели. Не Разбийте смачкането на дъвчене или разтворете капсулите Lupkynis преди преглъщане. Ако не можете да преглътнете Lupkynis капсули, кажете на вашия доставчик на здравни услуги.
• Вземете Lupkynis на празен стомах или 1 час преди или 2 часа след хранене и възможно най -близо 12 часа между дозите. Не Вземете дозите си лупинис по -малко от 8 часа един от друг. Ако се пропусне доза, вземете го възможно най -скоро в рамките на 4 часа след пропускане на дозата. Ако са преминали повече от 4 часа, пропуснете пропусната доза и вземете следващата доза в редовното време. Не Вземете 2 дози едновременно.
• Ако вземете твърде много Lupkynis, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какво трябва да избягвам, докато приемам Lupkynis?

• Живи ваксини като грип ваксина през носа ви морбили заглушава рубеола полиомиелит през уста BCG (TB ваксина) Жълта треска варицела (варицела) или коремен тиф.
• Излагане на слънчева светлина и UV светлина, като тен машини. Носете защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем.
• Не трябва да ядете грейпфрут или да пиете сок от грейпфрут, докато приемате лупини.

Какви са възможните странични ефекти на Lupkynis?

Lupkynis may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Lupkynis?
• Проблеми с бъбреците. Проблемите с бъбреците са често срещани странични ефекти на Lupkynis и могат да бъдат сериозни. Вашият доставчик на здравни услуги може да направи определени тестове, за да провери вашата функция на бъбреците, докато приемате Lupkynis.
• високо кръвно налягане. Високото кръвно налягане е често срещан страничен ефект на лупкини и може да бъде сериозен. Вашият доставчик на здравни услуги ще наблюдава кръвното ви налягане, докато приемате Lupkynis и може да ви помоли да проверите кръвното си налягане у дома.
• Проблеми с нервната система. Проблемите с нервната система са често срещан страничен ефект на лупкини и могат да бъдат сериозни. Обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ, ако получите някой от тези симптоми, докато приемате Lupkynis. Това могат да бъдат признаци на сериозни проблеми с нервната система:
  • объркване
  • изтръпване и изтръпване
  • Припадъци
  • промени в бдителността
  • главоболие
  • Визията се променя
  • мускулни тремори
• Високи нива на калий в кръвта ви. Вашият доставчик на здравни услуги може да направи определени тестове, за да провери нивата на калий, докато приемате Lupkynis.
• сериозен проблем с ритъма на сърцето (удължаване на QT).
• тежък нисък брой на червените кръвни клетки (анемия).

Най -често срещаните странични ефекти на lupkynis са:

• диария
• Инфекция на пикочните пътища
• киселини
• главоболие
• Болки в стомаха
• загуба на коса (алопеция)
• кашлица

Това не са всички възможни странични ефекти на Lupkynis.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088. Можете също да съобщите за странични ефекти на www.fda.gov/medwatch.

Как трябва да съхранявам lupkynis?

• Съхранявайте Lupkynis при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Не put Lupkynis in another container. Дръжте капсули в оригиналния им пакет, докато не сте готови да ги вземете.
• Дръжте Lupkynis и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Lupkynis

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте lupkynis за условие, за което не е предписано. Не давайте лупкини на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или доставчик на здравни грижи за информация за Lupkynis, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Lupkynis?

Активна съставка: voclosporin

Неактивни съставки: Алкохолен витамин Е полиетилен гликол сукцинат полисорбат 40 Триглицериди със средна верига желатин

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата