Лутатера

Описание за Lutathera

Lutathera (Lutetium lu 177 dotatate) е радиомаркиран соматостатин аналог. Лететиумът на лекарството Lu 177 Dotatate е цикличен пептид, свързан с ковалентно свързан хелатор 14710-Tetraazacyclododecane-14710-Tetraacetic киселина към радионуклид.

Lutetium Lu 177 dotatate is described as lutetium (Lu 177)-N-[(4710-Tricarboxymethyl-14710-tetraazacyclododec-1-yl) acetyl]-Dphenylalanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophanyl-L-lysyl-L-threoninyl-L-cysteinyl-L- threonine -cyclic (2-7) дисулфид. Молекулното тегло е 1609,6 далтони, а структурната формула е както следва:

Lutathera (Lutetium Lu 177 Dotatate) 370 Mbq/ml (10 mci/ml) инжектирането е стерилно прозрачно безцветно до леко жълт разтвор за интравенозна употреба. Each single-dose vial contains acetic acid (0.48 mg/mL) sodium acetate (0.66 mg/mL) gentisic acid (0.63 mg/mL) sodium hydroxide (0.65 mg/mL) ascorbic acid (2.8 mg/mL) diethylene triamine pentaacetic acid (0.05 mg/mL) sodium chloride (6.85 mg/ml) и вода за инжектиране (AD 1 ml). Обхватът на pH на разтвора е 4,5 до 6.

Физически характеристики

Лутетий (LU 177) се разпада до стабилен Hafnium (HF 177) с полуживот от 6,647 дни чрез излъчване на бета радиация с максимална енергия от 0,498 MEV и фотонно излъчване (γ) от 0,208 MEV (11%) и 0,113 MEV (NULL,4%). Основните излъчвания са подробно описани в таблица 6.

Таблица 6: LU 177 Основни излъчвания

Външна радиация

Таблица 7 обобщава свойствата на радиоактивния разпад на LU 177.

Таблица 7: Диаграма на физическия разпад: Lutetium lu 177 Half-Life = 6,647 дни

Използване за Лутатера

Лутатера е показана за лечение на пациенти при възрастни и педиатрични пациенти на 12 години и по-възрастни със соматостатинови рецептор-позитивни гастроентеропанкреатични невроендокринни тумори (GEP-NETs), включително предходни средни и задни невроендокринни тумори.

Дозировка за Лутатера

Важни инструкции за безопасност

Лутатера е радиофармацевтично; Работете с подходящи мерки за безопасност, за да се сведе до минимум излагането на радиация [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Използвайте водоустойчиви ръкавици и ефективно радиационно екраниране при работа с Лутатера. Радиофармацевтичните продукти, включително Lutathera, трябва да се използват от или под контрола на доставчиците на здравни грижи, които са квалифицирани чрез специфично обучение и опит в безопасното използване и обработка на радиофармацевтични продукти и чийто опит и обучение са одобрени от подходящата правителствена агенция, упълномощена да лицензира използването на радиофармацевтика.

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Лутатера [виж Използване в конкретни популации ].

Следете пациентите отблизо за признаци и симптоми на реакции на свръхчувствителност по време и след прилагането на Лутатера за минимум 2 часа в обстановка, където са налични кардиопулмонално реанимация и оборудване [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Лутатера за пациенти с възрастни и педиатрични 12 години и повече е 7,4 GBQ (200 MCI) на всеки 8 седмици (± 1 седмица) за общо 4 дози. Администрирайте премикации и съпътстващи лекарства, както е препоръчително [виж Премедики и съпътстващи лекарства ].

Премедики и съпътстващи лекарства

Соматостатинови аналози

• Преди започване на лечение на Лутатера: Прекратяване на дългодействащите аналози на соматостатин (напр. Дългодействащ октреотид) най-малко 4 седмици преди започване на Лутатера. Администрирайте октреотид с кратко действие, ако е необходимо; Преустановете най -малко 24 часа преди започване на Лутатера [виж Лекарствени взаимодействия ].
• По време на лечение на Лутатера: Прилагайте дългодействащ октреотид 30 mg интрамускулно между 4 до 24 часа след всяка доза на Лутатера. Не прилагайте октреотид с продължително действие в рамките на 4 седмици преди всяка следваща доза Lutathera. Може да се прилага с късодействащ октреотид за симптоматично управление по време на лечението на Лутатера, но трябва да бъде задържан поне 24 часа преди всяка доза Лутатера.
• След лечение на Лутатера: Продължете дългодействащ октреотид 30 mg интрамускулно на всеки 4 седмици след завършване на Лутатера до прогресиране на заболяването или в продължение на 18 месеца след започване на лечението по преценка на лекаря.

Антиеметика

Администрирайте антиеметиците преди препоръчителния разтвор на аминокиселини.

Аминокиселинни разтвори

Инициирайте интравенозна инфузия на стерилен разтвор на аминокиселини, съдържащ L-лизин и L-аргинин (Таблица 1) 30 минути преди началото на инфузията на Лутатера. Използвайте трипосочен клапан, за да прилагате аминокиселинския разтвор, като използвате същия венозен достъп като Lutathera или прилагайте аминокиселинния разтвор чрез отделен венозен достъп в другата ръка на пациента. Продължете инфузията на аминокиселинния разтвор по време и поне 3 часа след завършване на инфузията на Лутатера. Не намалявайте дозата на аминокиселителния разтвор, ако се прилага намалена доза лутатера [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Таблица 1. Аминокиселинен разтвор

Профилактика на свръхчувствителност

Премикатират пациенти, които са имали предишни реакции на свръхчувствителност от 1 или 2 клас към Лутатера. Не повторно предизвиквайте пациентите, които изпитват реакции на свръхчувствителност от 3 или 4 степен на Лутатера [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Модификации на дозата за нежелани реакции

Препоръчителните модификации на дозата на Lutathera за нежелани реакции са дадени в таблица 2.

Таблица 2. Препоръчителни модификации на дозата на Лутатера за Нежелани реакции

Подготовка и администриране

Инструкции за подготовка

• Използвайте асептична техника и радиационна екрана при боравене или прилагане на разтвора на Lutathera. Използвайте щипки, когато боравите с флакона, за да сведете до минимум излагането на радиация.
• Проверете визуално продукта под екраниран екран за прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Изхвърлете флакона, ако присъстват частици и/или обезцветяване.
• Не инжектирайте разтвора на Лутатера директно в друг интравенозен разтвор.
• Потвърдете количеството радиоактивност на Лутатера, доставено на пациента с подходящ калибратор на дозата преди и след всяко приложение на Лутатера.
• Изхвърляне на неизползван лекарствен продукт или отпадъчен материал в съответствие с местните и федералните закони.

Инструкции за администриране

• Преди прилагането промива интравенозния катетър, използван за приложение на Лутатера с ≥ 10 ml 0,9% инжекция на натриев хлорид USP, за да се осигури проходимост и да се сведе до минимум риска от екстравазация. Управление на случаите на екстравазация съгласно институционалните насоки.
• Методът на гравитацията перисталтична помпа или методът на помпата на спринцовка може да се използва за прилагане на препоръчителната доза. Не прилагайте Лутатера като интравенозен болус.
• Когато използвате метода на гравитацията или перисталтичната помпа вливат Lutathera директно от оригиналния си контейнер.
• Използвайте перисталтичната помпа или метода на помпата за спринцовка, когато прилагате намалена доза Lutathera след модификация на дозата за нежелана реакция. Когато използвате метода на гравитацията за намалена доза регулирайте дозата на Лутатера преди администрацията, за да се избегне доставката на неправилен обем на Лутатера.

Интравенозни методи на приложение

Инструкции за метода на гравитацията

• Поставете 2,5 см 20-габаритна игла (къса игла) във флакона Lutathera и се свържете чрез катетър до 500 ml 0,9% инжекция на натриев хлорид USP (използвана за транспортиране на разтвора на Лутатера по време на инфузията). Уверете се, че късата игла не докосва разтвора на Лутатера във флакона и не свързва тази къса игла директно с пациента. Не позволявайте на 0,9% инжектиране на натриев хлорид да се влива във флакона на Лутатера преди започване на инфузията на Лутатера и не инжектира разтвора на Лутатера директно в инжектирането на натриев хлорид от 0,9%.
• Поставете втора игла, която е 9 см 18-калибър (дълга игла) във флакона на Лутатера, като се увери, че тази дълга игла се докосва и е закрепена до дъното на флакона Lutathera по време на цялата инфузия. Свържете дългата игла с пациента чрез интравенозен катетър, който е предварително напълнен с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP и който се използва за инфузията на Лутатера в пациента.
• Use a clamp or an infusion pump to regulate the flow of the 0.9% Sodium Chloride Injection USP via the short needle into the LUTATHERA vial at a rate of 50 mL/hour to 100 mL/hour for 5 to 10 minutes and then 200 mL/hour to 300 mL/hour for an additional 25 to 30 minutes (the 0.9% Sodium Chloride Injection USP entering the vial through the short needle will carry the LUTATHERA solution from the vial to the пациент чрез интравенозния катетър, свързан с дългата игла за обща продължителност от 30 до 40 минути).
• По време на инфузията гарантирайте, че нивото на разтвора във флакона Lutathera остава постоянно.
• Изключете флакона от дългата иглата и закрепете 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP, след като нивото на радиоактивността е стабилно за поне пет минути.
• Следвайте инфузията с интравенозно промиване от 25 ml 0,9% инжекция на натриев хлорид USP през интравенозния катетър към пациента.

Инструкции за метода на перисталтичната помпа

• Поставете филтрирана игла с мощност 2,5 см (игла за късо вентилация) във флакона Lutathera. Уверете се, че късата игла не докосва разтвора на Лутатера във флакона и не свързва тази къса игла директно с пациента или с перисталтичната помпа.
• Поставете втора игла, която е 9 cm 18 габарит (дълга игла) във флакона Lutathera, като се увери, че дългата игла се докосва и е закрепена до дъното на флакона Lutathera по време на цялата инфузия. Свържете дългата игла и 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP към 3-посочен вентил за стоп чрез подходяща тръба.
• Свържете изхода на тристранния вентил за стоп към тръбата, инсталирана от входната страна на перисталтичната помпа съгласно инструкциите на производителя.
• Направете линията, като отворите тристранния вентил за спиране и изпомпвате разтвора на Lutathera през тръбата, докато достигне до изхода на клапана.
• Направете интравенозния катетър, който ще бъде свързан с пациента, като отворите 3-посочния stopcock клапан до инжектирането на натриев хлорид от 0,9% и изпомпването на 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP, докато излезе от края на тръбата на катетъра.
• Свържете грундирания интравенозен катетър към пациента и задайте 3-посочния вентил за спиране, така че разтворът на Lutathera е в съответствие с перисталтичната помпа.
• Влезте в подходящ обем на разтвора на Lutathera за период от 30-40 минути, за да осигурите желаната радиоактивност.
• Когато желаната радиоактивност на Lutathera е доставена, спрете перисталтичната помпа и след това променете позицията на тристранния вентил за спиране, така че перисталтичната помпа е в съответствие с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP. Рестартирайте перисталтичната помпа и влейте интравенозно промиване от 25 ml 0,9% инжекция на натриев хлорид USP през интравенозния катетър към пациента.

Инструкции за метода на помпата за спринцовка

• Изтеглете подходящ обем разтвор на Lutathera, за да доставите желаната радиоактивност, като използвате спринцовка за еднократна употреба, снабдена с щит за спринцовка и стерилна игла за еднократна употреба, която е 9 cm 18 габарит (дълга игла). За да се подпомогне изтеглянето на разтвора, може да се използва филтрирана игла с 20 cm 20-калибри (игла за късо вентилация) за намаляване на устойчивостта от флакона под налягане. Уверете се, че късата игла не докосва разтвора на Лутатера във флакона.
• Поставете спринцовката в екранираната помпа и включете 3-посочен вентил за стоп между спринцовката и интравенозен катетър, предварително напълнен с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP и се използва за прилагане на Лутатера към пациента.
• Влезте в подходящ обем на разтвора на Lutathera за период от 30-40 минути, за да осигурите желаната радиоактивност.
• Когато желаната радиоактивност на Lutathera е доставена, спрете помпата за спринцовка и след това променете позицията на 3-посочния вентил за спиране, за да промиете спринцовката с 25 ml 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP. Рестартирайте помпата за спринцовка.
• След завършването на промиването на спринцовката, извършете интравенозно промиване с 25 ml 0,9% инжекция на натриев хлорид USP през интравенозния катетър към пациента.

Радиация Dosimetry

Максималното проникване на лутетий-177 в тъкан е 2,2 mm, а средното проникване е 0,67 mm. Средното и стандартно отклонение (SD) на прогнозните дози, абсорбирани от радиация за възрастни, получаващи лутатера, са показани в таблица 3. Средната стойност и SD на прогнозните дози, абсорбирани от радиация за педиатрични пациенти 12 години и по -стари приемащи лутатера, са показани в таблица 4.

Таблица 3. Прогнозна доза, абсорбирана от радиация за Лутатера при възрастни в Netter-1

Таблица 4. Прогнозна доза, абсорбирана от радиация за лутатера при педиатрични пациенти на 12 години и повече при Netter-P

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране : 370 Mbq/ml (10 mci/ml) от лутетий Lu 177 дотатат ​​като ясен и безцветно до леко жълт разтвор във флакон с една доза.

Съхранение и обработка

Лутатера Инжектиране containing 370 MBq/mL (10 mCi/mL) of lutetium Lu 177 dotatate is a sterile preservative-free и clear colorless to slightly yellow solution for intravenous use supplied in a clear colorless Type I glass 30 mL single-dose vial containing 7.4 GBq (200 mCi) ± 10% of lutetium Lu 177 dotatate at the time of injection ( NDC

Продуктовият флакон е затворен в контейнер с оловно екраниране ( NDC NDC

Съхранявайте под 25 ° C (77 ° F). Не замръзвайте Лутатера. Съхранявайте в оригиналния пакет, за да предпазите от йонизиращо радиация (оловно екраниране).

Срокът на годност е 72 часа от датата и часа на калибриране. Изхвърлете по подходящ начин на 72 часа.

Lutetium-177 за Lutathera може да се подготви, като се използва два различни източника на стабилни нуклиди (или Lutetium-176, или Ytterbium-176), което води до различно управление на отпадъците. Консултирайте се с документацията, предоставена преди да използвате Lutathera, за да осигурите подходящо управление на отпадъците.

Разпределено от: Advanced Accelerator Applications USA Inc. Millburn NJ 07041. Ревизиран: ноември 2024 г.

Странични ефекти за Лутатера

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Миелосупресия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Вторичен миелодиспластичен синдром и левкемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Бъбречна токсичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]
• Невроендокринна хормонална криза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Данните в предупрежденията и предпазните мерки отразяват излагането на Лутатера при 111 пациенти с напреднали прогресивни невроендокринни тумори на средната част (Netter-1). Данните за безопасността в предупрежденията и предпазните мерки също са получени при допълнителни 22 пациенти при не рандомизиран фармакокинетичен подудиране на Netter-1 и в подмножество от пациенти (811 от 1214) с напреднали соматостатинови рецептор-положителни тумори, записани в Еразъм [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Възрастно население

Netter-1

Данните за безопасността на Лутатера с октреотид бяха оценени в Netter-1 [виж Клинични изследвания ]. Patients with progressive somatostatin receptor-positive midgut carcinoid tumors received Лутатера 7.4 GBq (200 mCi) administered every 8 to 16 weeks concurrently with the recommended amino acid solution и with long-acting octreotide (30 mg administered by intramuscular injection within 24 hours of each Лутатера dose) (N = 111) or high-dose octreotide (defined as long-acting octreotide 60 mg by intramuscular injection every 4 weeks) (N = 112) [Вижте Клинични изследвания ]. Сред пациентите, получаващи Lutathera с октреотид 79%, са получили кумулативна доза> 22,2 GBQ (> 600 MCI) и 76% от пациентите са получили всички четири планирани дози. Шест процента (6%) от пациентите се нуждаят от намаляване на дозата, а 13% от пациентите са прекратили Лутатера. Петима пациенти са прекратили Лутатера за събития, свързани с бъбреците, и 4 са прекратени за хематологични токсичности.

Таблица 5 и Таблица 6 обобщават честотата на нежеланите реакции и лабораторните аномалии съответно. The most common Grade 3-4 adverse reactions occurring with a greater frequency among patients receiving LUTATHERA with octreotide compared to patients receiving high-dose octreotide include: lymphopenia (44%) increased gamma-glutamyltransferase (GGT) (20%) vomiting (7%) nausea and increased aspartate aminotransferase (AST) (5% each) and increased alanine Аминотрансфераза (ALT) хипергликемия и хипокалиемия (4% всяка).

Таблица 5. Нежелани реакции, възникващи при по-висока честота при пациенти, получаващи Лутатера с октреотид с продължително действие в сравнение с октреотид с дългодейство с висока доза (между разликата в ARM от ≥ 5% всички степени или ≥ 2% степени 3-4) ^a

Таблица 6. Лабораторни аномалии, възникващи при по-висока честота при пациенти, получаващи Лутатера с дългодействащ октреотид в сравнение с дългодействащ октреотид с висока доза (между разликата в ARM от ≥ 5% всички степени или ≥ 2% степени 3-4) ^AB

Еразъм

Данните за безопасността са налични от 1214 пациенти в Еразъм Международно едно-институционно едно-рамо отворено проучване на пациенти със соматостатинови рецептор-позитивни тумори (невроендокринен и други праймери). Пациентите получават Lutathera 7.4 GBQ (200 MCI), прилагани на всеки 6 до 13 седмици със или без октреотид. Ретроспективен преглед на медицинските записи е проведен в подмножество от 811 пациенти за документиране на сериозни нежелани реакции. Осемдесет и един (81%) процента от пациентите в подмножеството са получили кумулативна доза ≥ 22,2 GBQ (≥ 600 MCI). При средно време за проследяване от повече от 4 години са съобщени следните проценти на сериозни нежелани реакции: миелодиспластичен синдром (2%) остра левкемия (1%) бъбречна недостатъчност (2%) хипотония (1%) сърдечна недостатъчност (2%) миокарден инфаркт (1%) и невроендокринна хормонална криза (1%).

Педиатрична популация

Netter-P

Данните за безопасността са налични от 9 педиатрични пациенти в Netter-P (NCT04711135) Международно многоцентрово изпитване с отворена рамо на пациенти със соматостатин-положителни тумори, включително 4 пациенти с GEP-мрежи. Пациентите получават Lutathera 7.4 GBQ (200 MCI), прилагани на всеки 8 седмици едновременно с препоръчителния разтвор на аминокиселини. Нежеланите реакции, наблюдавани при Netter-P, са подобни на тези, наблюдавани при възрастни, лекувани с лутатера.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на Lutathera. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Нарушения на имунната система: Реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем

Лекарствени взаимодействия за Лутатера

Соматостатинови аналози

Соматостатинът и неговите аналози конкурентно се свързват със соматостатиновите рецептори и могат да пречат на ефикасността на Лутатера. Прекратяват дългодействащите аналози на соматостатин най-малко 4 седмици и краткодействащ октреотид най-малко 24 часа преди всяка доза Лутатера. Администрирайте октреотид с кратко и дълго действие по време на лечението на Лутатера, както е препоръчано [виж Доза и приложение ].

Глюкокортикоиди

Глюкокортикоиди can induce down-regulation of subtype 2 somatostatin receptors (SSTR2). Avoid repeated administration of high doses of glucocorticoids during treatment with Лутатера.

Предупреждения за Лутатера

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Лутатера

Риск от радиационна експозиция

Лутатера contributes to a patient’s overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure is associated with an increased risk for cancer. These risks of radiation associated with the use of Лутатера are greater in pediatric patients than in adults [Вижте Използване в конкретни популации ].

Радиация can be detected in the urine for up to 30 days following Лутатера administration. Minimize radiation exposure to patients medical personnel и household contacts during и after treatment with Лутатера consistent with institutional good radiation safety practices patient management procedures Nuclear Regulatory Commission patient-release guidance и instructions to the patient for follow-up radiation protection at home [Вижте Доза и приложение Клинична фармакология ].

Миелосупресия

При миелосупресията на Netter-1 се наблюдава по-често при пациенти, получаващи Лутатера с дългодействащ октреотид в сравнение с пациенти, получаващи дългодействащ октреотид с висока доза (всички степени/степен 3 или 4): анемия (81%/0) срещу (54%/1%); тромбоцитопения (53%/1%) срещу (17%/0); и неутропения (26%/3%) срещу (11%/0). В тромбоцитната надир Netter-1 се наблюдава при медиана от 5,1 месеца след първата доза. От 59 пациенти, които са развили тромбоцитопения 68%, са имали възстановяване на тромбоцитите до изходни или нормални нива. Средното време за възстановяване на тромбоцитите беше 2 месеца. Петнадесет от деветнадесетте пациенти, при които възстановяването на тромбоцитите не е документирано, са имали преброяване на тромбоцитите след-надир. Сред тези 15 пациенти 5 се подобриха до степен от 1 9 до степен и 1 до 3 степен.

Наблюдавайте броя на кръвните клетки. Удържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на миелосупресията [виж Доза и приложение ].

Вторичен миелодиспластичен синдром и левкемия

В Netter-1 със средно време за проследяване от 76 месеца в основното изследване миелодиспластичен синдром (MDS) се съобщава при 2,3% от пациентите, получаващи Лутатера с дългодействащ октреотид в сравнение с нито един пациент, получаващи дългодействащ октреотид с висока доза.

При Еразъм 16 пациентите (NULL,0%) развиват MDS и 4 (NULL,5%) развиват остра левкемия. Средното време за начало е 29 месеца (9 до 45 месеца) за MDS и 55 месеца (32 до 125 месеца) за остра левкемия.

Бъбречна токсичност

При пациенти с Еразъм 8 ( <1%) developed renal failure 3 to 36 months following Лутатера. Two of these patients had underlying renal impairment or risk factors for renal failure (e.g. diABetes or хипертония) и required dialysis.

Администрирайте препоръчителния разтвор на аминокиселини преди и след Lutathera [виж Доза и приложение ] За да се намали реабсорбцията на лутетий Lu 177 дотата през проксималните тубули и намалява радиационната доза до бъбреците. Посъветвайте се с пациентите да се хидратират и да уринират често преди в деня на и деня след прилагането на Лутатера.

Наблюдавайте серумния креатинин и изчислен креатинин клирънс. Задържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на бъбречната токсичност [виж Доза и приложение ].

Пациентите с изходно бъбречно увреждане могат да бъдат изложени на повишен риск от токсичност поради повишена експозиция на радиация [виж Използване в конкретни популации ].

Хепатотоксичност

При пациенти с Еразъм 2 ( <1%) were reported to have hepatic tumor hemorrhage edema or necrosis with one patient experiencing intrahepatic congestion и cholestasis. Patients with hepatic metastasis may be at increased risk of hepatotoxicity due to radiation exposure.

Следете трансаминазите билирубин серумен албумин и международното нормализирано съотношение (INR) по време на лечението. Удържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на хепатотоксичността [виж Доза и приложение ].

Реакции на свръхчувствителност

Реакциите на свръхчувствителност, включително ангиоедем, се наблюдават при пациенти, лекувани с лутатера [виж Нежелани реакции ]. Monitor patients closely for signs и symptoms of hypersensitivity reactions including anaphylaxis during и following Лутатера administration for a minimum of 2 hours in a setting where cardiopulmonary resuscitation medication и equipment are availABle. Discontinue the infusion upon the first observation of any signs or symptoms consistent with a severe hypersensitivity reaction и initiate appropriate therapy.

Премикатират пациенти с анамнеза за реакции на свръхчувствителност от 1 или 2 степен към Лутатера преди следващите дози [виж Доза и приложение ]. Permanently discontinue Лутатера in patients who experience Grade 3 or 4 hypersensitivity reactions [Вижте Доза и приложение ].

Невроендокринна хормонална криза

Невроендокринни хормонални кризи, проявяващи се с промивна диария бронхоспазъм и хипотония, възникнаха в <1% of patients in Еразъм и typically occurred during or within 24 hours following the initial Лутатера dose. Two ( < 1%) patients were reported to have hypercalcemia.

Наблюдавайте пациентите за промиване на диария хипотония бронхоконстрикция или други признаци и симптоми на свързано с тумор хормонално освобождаване. Прилагайте интравенозни соматостатинови аналогови течности кортикостероиди и електролити, както е посочено.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма на действие, който Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no availABle data on Лутатера use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction и embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Лутатера can cause fetal harm.

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Лутатера [виж Доза и приложение ].

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Лутатера и в продължение на 7 месеца след последната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 4 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Риск от безплодие

Лутатера may cause infertility in males и females. Препоръчителната кумулативна доза от 29,6 Gbq лутатера води до доза, абсорбирана от радиация, към тестисите и яйчниците в обхвата, където може да се очаква временно или постоянно безплодие след лъчетерапия на външния лъч [виж Доза и приложение Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност и мутагенност не са проведени с лутетий LU 177 дотат; Въпреки това радиацията е канцероген и мутаген.

Не са проведени проучвания за животни, за да се определят ефектите на лутетий LU 177 дотатат ​​върху плодовитостта.

Използване в конкретно население

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на механизма на действие, който Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no availABle data on Лутатера use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction и embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Лутатера can cause fetal harm. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на лутетий Lu 177 дотат в човешкото мляко или неговите ефекти върху производството на дете или мляко. Не са проведени проучвания за лактация при животни. Поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмати деца съветват жените да не кърмят по време на лечението с Лутатера и в продължение на 2,5 месеца след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на механизма на действие Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Лутатера [виж Бременност ].

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Лутатера и в продължение на 7 месеца след последната доза.

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 4 месеца след последната доза [виж Клинична фармакология Неклинична токсикология ].

Безплодие

Препоръчителната кумулативна доза от 29,6 Gbq лутатера води до доза, абсорбирана от радиация, към тестисите и яйчниците в обхвата, където може да се очаква временно или постоянно безплодие след лъчетерапия на външния лъч [виж Доза и приложение ].

Педиатрична употреба

Соматостатинов рецептор-положителни гастроентеропанкреатични невроендокринни тумори

Безопасността и ефективността на Лутатера са установени при педиатрични пациенти на 12 години и по-възрастни със соматостатин-рецептор-позитивен гастроентеропанкреатен невроендокрин (GEP-NET). Use of LUTATHERA for this indication is supported by evidence from an adequate and well-controlled study of LUTATHERA in adults with additional safety pharmacokinetic and dosimetry data in pediatric patients aged 12 years and older with somatostatin receptor-positive tumors including 4 pediatric patients with GEP-NETs [see Нежелани реакции Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Рисковете от радиационна експозиция, свързани с Лутатера, са по -големи при педиатрични пациенти, отколкото при възрастни пациенти поради по -дългата продължителност на живота. Продължаващото проследяване се препоръчва за оценка на дългосрочните ефекти.

Няма клинично значима разлика в експозицията на лутетий Lu 177 дотата при педиатрични пациенти на възраст от 13 до 16 години спрямо възрастни пациенти [виж Клинична фармакология ].

Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при педиатрични пациенти на 12 години и повече с изходното бъбречно увреждане не са проучени.

Безопасността и ефективността на Лутатера не са установени при педиатрични пациенти, по-млади от 12 години със соматостатиновия рецептор-позитивен GEP-мрежа.

Гериатрична употреба

От 1325 пациенти, лекувани с лутатера при клинични изпитвания, 438 пациенти (33%) са били на 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между по -възрастни и по -млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с базова линия с леки до умерени (креатинин клирънс 30 до 89 ml/min чрез коккрофт-богоустойчивост) бъбречно увреждане. Въпреки това пациентите с изходно лечно или умерено бъбречно увреждане могат да бъдат изложени на по -голям риск от токсичност, включително бъбречна токсичност поради повишена радиационна експозиция. Извършвайте по -чести оценки на бъбречната функция при пациенти с леки до умерени до умения. Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min by Cockcroft-Gault formula) or end-stage renal disease have not been studied [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Предупреждения за Лутатера

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Лутатера

Риск от радиационна експозиция

Лутатера contributes to a patient’s overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure is associated with an increased risk for cancer. These risks of radiation associated with the use of Лутатера are greater in pediatric patients than in adults [Вижте Използване в конкретни популации ].

Радиация can be detected in the urine for up to 30 days following Лутатера administration. Minimize radiation exposure to patients medical personnel и household contacts during и after treatment with Лутатера consistent with institutional good radiation safety practices patient management procedures Nuclear Regulatory Commission patient-release guidance и instructions to the patient for follow-up radiation protection at home [Вижте Доза и приложение Клинична фармакология ].

Миелосупресия

При миелосупресията на Netter-1 се наблюдава по-често при пациенти, получаващи Лутатера с дългодействащ октреотид в сравнение с пациенти, получаващи дългодействащ октреотид с висока доза (всички степени/степен 3 или 4): анемия (81%/0) срещу (54%/1%); тромбоцитопения (53%/1%) срещу (17%/0); и неутропения (26%/3%) срещу (11%/0). В тромбоцитната надир Netter-1 се наблюдава при медиана от 5,1 месеца след първата доза. От 59 пациенти, които са развили тромбоцитопения 68%, са имали възстановяване на тромбоцитите до изходни или нормални нива. Средното време за възстановяване на тромбоцитите беше 2 месеца. Петнадесет от деветнадесетте пациенти, при които възстановяването на тромбоцитите не е документирано, са имали преброяване на тромбоцитите след-надир. Сред тези 15 пациенти 5 се подобриха до степен от 1 9 до степен и 1 до 3 степен.

Наблюдавайте броя на кръвните клетки. Удържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на миелосупресията [виж Доза и приложение ].

Вторичен миелодиспластичен синдром и левкемия

В Netter-1 със средно време за проследяване от 76 месеца в основното изследване миелодиспластичен синдром (MDS) се съобщава при 2,3% от пациентите, получаващи Лутатера с дългодействащ октреотид в сравнение с нито един пациент, получаващи дългодействащ октреотид с висока доза.

При Еразъм 16 пациентите (NULL,0%) развиват MDS и 4 (NULL,5%) развиват остра левкемия. Средното време за начало е 29 месеца (9 до 45 месеца) за MDS и 55 месеца (32 до 125 месеца) за остра левкемия.

Бъбречна токсичност

При пациенти с Еразъм 8 ( <1%) developed renal failure 3 to 36 months following Лутатера. Two of these patients had underlying renal impairment or risk factors for renal failure (e.g. diABetes or хипертония) и required dialysis.

Администрирайте препоръчителния разтвор на аминокиселини преди и след Lutathera [виж Доза и приложение ] За да се намали реабсорбцията на лутетий Lu 177 дотата през проксималните тубули и намалява радиационната доза до бъбреците. Посъветвайте се с пациентите да се хидратират и да уринират често преди в деня на и деня след прилагането на Лутатера.

Наблюдавайте серумния креатинин и изчислен креатинин клирънс. Задържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на бъбречната токсичност [виж Доза и приложение ].

Пациентите с изходно бъбречно увреждане могат да бъдат изложени на повишен риск от токсичност поради повишена експозиция на радиация [виж Използване в конкретни популации ].

Хепатотоксичност

При пациенти с Еразъм 2 ( <1%) were reported to have hepatic tumor hemorrhage edema or necrosis with one patient experiencing intrahepatic congestion и cholestasis. Patients with hepatic metastasis may be at increased risk of hepatotoxicity due to radiation exposure.

Следете трансаминазите билирубин серумен албумин и международното нормализирано съотношение (INR) по време на лечението. Удържайте дозата намаляване на дозата или постоянно преустановете Лутатера въз основа на тежестта на хепатотоксичността [виж Доза и приложение ].

Реакции на свръхчувствителност

Реакциите на свръхчувствителност, включително ангиоедем, се наблюдават при пациенти, лекувани с лутатера [виж Нежелани реакции ]. Monitor patients closely for signs и symptoms of hypersensitivity reactions including anaphylaxis during и following Лутатера administration for a minimum of 2 hours in a setting where cardiopulmonary resuscitation medication и equipment are availABle. Discontinue the infusion upon the first observation of any signs or symptoms consistent with a severe hypersensitivity reaction и initiate appropriate therapy.

Премикатират пациенти с анамнеза за реакции на свръхчувствителност от 1 или 2 степен към Лутатера преди следващите дози [виж Доза и приложение ]. Permanently discontinue Лутатера in patients who experience Grade 3 or 4 hypersensitivity reactions [Вижте Доза и приложение ].

Невроендокринна хормонална криза

Невроендокринни хормонални кризи, проявяващи се с промивна диария бронхоспазъм и хипотония, възникнаха в <1% of patients in Еразъм и typically occurred during or within 24 hours following the initial Лутатера dose. Two ( < 1%) patients were reported to have hypercalcemia.

Наблюдавайте пациентите за промиване на диария хипотония бронхоконстрикция или други признаци и симптоми на свързано с тумор хормонално освобождаване. Прилагайте интравенозни соматостатинови аналогови течности кортикостероиди и електролити, както е посочено.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма на действие, който Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no availABle data on Лутатера use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction и embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Лутатера can cause fetal harm.

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Лутатера [виж Доза и приложение ].

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Лутатера и в продължение на 7 месеца след последната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 4 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Риск от безплодие

Лутатера may cause infertility in males и females. Препоръчителната кумулативна доза от 29,6 Gbq лутатера води до доза, абсорбирана от радиация, към тестисите и яйчниците в обхвата, където може да се очаква временно или постоянно безплодие след лъчетерапия на външния лъч [виж Доза и приложение Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност и мутагенност не са проведени с лутетий LU 177 дотат; Въпреки това радиацията е канцероген и мутаген.

Не са проведени проучвания за животни, за да се определят ефектите на лутетий LU 177 дотатат ​​върху плодовитостта.

Използване в конкретно население

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на механизма на действие, който Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. There are no availABle data on Лутатера use in pregnant women. No animal studies using lutetium Lu 177 dotatate have been conducted to evaluate its effect on female reproduction и embryo-fetal development; however radioactive emissions including those from Лутатера can cause fetal harm. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на лутетий Lu 177 дотат в човешкото мляко или неговите ефекти върху производството на дете или мляко. Не са проведени проучвания за лактация при животни. Поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмати деца съветват жените да не кърмят по време на лечението с Лутатера и в продължение на 2,5 месеца след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Въз основа на механизма на действие Лутатера може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Лутатера [виж Бременност ].

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Лутатера и в продължение на 7 месеца след последната доза.

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 4 месеца след последната доза [виж Клинична фармакология Неклинична токсикология ].

Безплодие

Препоръчителната кумулативна доза от 29,6 Gbq лутатера води до доза, абсорбирана от радиация, към тестисите и яйчниците в обхвата, където може да се очаква временно или постоянно безплодие след лъчетерапия на външния лъч [виж Доза и приложение ].

Педиатрична употреба

Соматостатинов рецептор-положителни гастроентеропанкреатични невроендокринни тумори

Безопасността и ефективността на Лутатера са установени при педиатрични пациенти с 12 години и по-възрастни със соматостатинови рецептор-позитивни гастроентеропанкреатични невроендокринни тумори (GEP-мрежи). Използването на Lutathera за тази индикация се подкрепя от доказателства от адекватно и добре контролирано проучване на Lutathera при възрастни с допълнителни данни за фармакокинетични и дозиметрии при педиатрични пациенти на възраст 12 години и по-възрастни със соматостатинови рецептор-положителни тумори, включително 4 педиатрични пациенти с GEP-мрежа [виж, [виж Tumers, включително 4 педиатрични пациенти с GEP-мрежи [виж, че са положителни на рецепторите на соматостатини, включително 4 педиатрични пациенти с GEP-мрежи [виж [виж, [вж. Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Рисковете от радиационна експозиция, свързани с Лутатера, са по -големи при педиатрични пациенти, отколкото при възрастни пациенти поради по -дългата продължителност на живота. Продължаващото проследяване се препоръчва за оценка на дългосрочните ефекти.

Няма клинично значима разлика в експозицията на лутетий Lu 177 дотата при педиатрични пациенти на възраст от 13 до 16 години спрямо възрастни пациенти [виж Клинична фармакология ].

Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при педиатрични пациенти на 12 години и повече с изходното бъбречно увреждане не са проучени.

Безопасността и ефективността на Лутатера не са установени при педиатрични пациенти, по-млади от 12 години със соматостатиновия рецептор-позитивен GEP-мрежа.

Гериатрична употреба

От 1325 пациенти, лекувани с лутатера при клинични изпитвания, 438 пациенти (33%) са били на 65 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между по -възрастни и по -млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с базова линия с леки до умерени (креатинин клирънс 30 до 89 ml/min чрез коккрофт-богоустойчивост) бъбречно увреждане. Въпреки това пациентите с изходно лечно или умерено бъбречно увреждане могат да бъдат изложени на по -голям риск от токсичност, включително бъбречна токсичност поради повишена радиационна експозиция. Извършвайте по -чести оценки на бъбречната функция при пациенти с леки до умерени до умения. Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min by Cockcroft-Gault formula) or end-stage renal disease have not been studied [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Чернодробни Impairment

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с лечно или умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при пациенти с изходно тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 пъти горната граница на нормалното, независимо от нивото на AST) не са проучени.

Чернодробни Impairment

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с лечно или умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетичният профил и безопасността на Лутатера при пациенти с изходно тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 пъти горната граница на нормалното, независимо от нивото на AST) не са проучени.

Информация за предозиране за Лутатера

Не е предоставена информация

Противопоказания за Лутатера

Няма.

Клинична фармакология for Lutathera

Механизъм на действие

Lutetium lu 177 Dotatate се свързва със соматостатинови рецептори с най -висок афинитет към подтип 2 соматостатин рецептори (SSTR2). При свързване със соматостатинови рецептори, експресиращи клетки, включително злокачествени соматостатинови рецептор-положителни тумори, съединението е интернализирано. Емисията на бета-минус от лутетий-177 индуцира клетъчно увреждане чрез образуване на свободни радикали в соматостатинови-положителни клетки и в съседни клетки.

Фармакодинамика

Lutetium lu 177 Dotatate Exposure-реакция Връзки и времевият ход на фармакодинамиката са неизвестни.

Сърдечна електрофизиология

Способността на Lutathera да удължи интервала на QTC при препоръчителната доза се оценява в открито проучване при 20 пациенти със соматостатин-рецептор-позитивни карциноидни тумори. Не са открити големи промени в средния QTC интервал (т.е.> 20 ms).

Фармакокинетика

Фармакокинетиката (PK) на Lutetium Lu 177 Dotatate се характеризира при пациенти с прогресиращи соматостатинови рецептор-позитивни невроендокринни тумори.

Средното излагане на кръв (площ под кривата) на лутетий Lu 177 дотатат ​​при препоръчителната доза е 41 ng.h/ml [коефициент на вариация (CV) 36%]. Средната максимална концентрация на кръв (CMAX) за лутетий Lu 177 дотатат ​​е 10 ng/ml (CV 50%), което обикновено се наблюдава в края на инфузията на Лутатера.

Разпределение

Средният обем на разпределение (VZ) за Lutetium Lu 177 Dotatate е 460 L (CV 54%).

Не-радиоактивният лутетий Lu 175 дотатат ​​е 43% обвързан с човешки плазмени протеини.

В рамките на 4 часа след прилагането на лутетий Lu 177 Dotatate разпространява в бъбреците туморни лезии чернодробни далак и при някои пациенти хипофизна жлеза и щитовидната жлеза. Съвместното приложение на аминокиселините намалява средната доза на радиация до бъбреците с 47% (34% до 59%) и увеличава средната бета-фаза кръвен клирънс на лутетий Lu 177 дотат с 36%.

Елиминиране

Средният клирънс (CL) е 4,5 L/H (CV 31%), а средният терминален полуживот е 71 (± 28) часа за лутетий 177 дотатат.

Метаболизъм

Lutetium lu 177 Dotatate не претърпява чернодробен метаболизъм.

Екскреция

Lutetium Lu 177 Dotatate се елиминира предимно в резбали с кумулативна екскреция от 44% в рамките на 5 часа 58% в рамките на 24 часа и 65% в рамките на 48 часа след администрацията на Лутатера. Очаква се продължително елиминиране на лутетий Lu 177 дотат в урината; Въпреки това въз основа на полуживота на лутетий-177 и терминалния полуживот на Lutetium lu 177 дотатат ​​над 99% от администрираната радиоактивност ще бъде елиминиран в рамките на 14 дни след прилагането на Лутатера [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Специални популации

Педиатрични пациенти

Няма клинично значими разлики в експозицията на лутетий LU 177 дотатат ​​при педиатрични пациенти на 12 и повече години в сравнение с тези на възрастни пациенти.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro изследвания

CYP450 ензими

Не-радиоактивният лутетий Lu 175 дотатат ​​не е инхибитор или индуктор на цитохром Р450 (CYP) 1A2 2B6 2C9 2C19 или 2D6 in vitro .

Транспортиращи

Не-радиоактивният лутетий Lu 175 дотатат ​​не е инхибитор на P-гликопротеин BCRP OAT1 OAT3 OCT1 OCT2 OATP1B1 или OATP1B3 in vitro .

Токсикология на животните и/или фармакология

Основният целеви орган в проучвания върху животни, използвайки не-радиоактивния лутетий Lu 175 дотатат, е панкреасът, висок SSTR2, експресиращ орган. Панкреатичната ацинарна апоптоза се наблюдава при лутетий LU 175 дотатни дози ≥ 5 mg/kg при повторни дози токсикологични изследвания при плъхове. Атрофията на ацинарната клетка на панкреаса също се наблюдава при повторни дози токсикологични изследвания при кучета при дози ≥ 500 mcg/kg. Тези открития са в съответствие с високото усвояване на радиомаркирания пептид в панкреаса в проучванията за биоразпределение на животните.

Tylenol 4 със странични ефекти на кодеин

Клинични изследвания

Прогресивен добре диференциран усъвършенстван или метастатичен соматостатинов рецептор-положителни карциноидни тумори

Ефективността на Лутатера при пациенти с прогресираща добре диференцирана локално напреднала/неоперативна или метастатична соматостатинова рецептор-позитивна карциноидна тумори е установена в Netter-1 (NCT01578239) рандомизирано многоцентрово отворено проучване. Ключовите критерии за допустимост включват KI67 индекс ≤ 20% състоянието на производителността на Карнофски ≥ 60 потвърдено присъствие на соматостатинови рецептори на всички лезии (октреоскан поемане ≥ нормален чернодробен клирънс ≥ 50 ml/min no предварително лечение с рецептор за радион на рецептор на пептид.

По време на първичния анализ 229 пациенти са рандомизирани (1: 1), за да получат или Lutathera 7.4 GBQ (200 MCI) на всеки 8 седмици (± 1 седмица) за до 4 администрации (максимална кумулативна доза от 29,6 GBQ) или с висока доза дългодействаща октреотид (дефиниран като 60 mg чрез интрамускулно инвгулиране на всеки 4 седмици). Пациентите в рамото на Лутатера също са получили дългодействащ октреотид 30 mg като интрамускулна инжекция 4 до 24 часа след всяка доза Лутатера и на всеки 4 седмици след приключване на лечението на Лутатера до прогресиране на заболяването или до 76-та седмица от изследването. Пациентите и в двете оръжия могат да получат октреотид с кратко действие за управление на симптомите; Въпреки това октреотидът с кратко действие е бил задържан поне 24 часа преди всяка доза Лутатера. Рандомизацията беше стратифицирана от оценка на усвояването на тумор на Octreoscan (степен 2 3 или 4) и продължителността на времето, когато пациентите са били на най -новата постоянна доза октреотид преди рандомизацията (≤ 6 или> 6 месеца). Основната мярка за резултатите от ефикасността е оцеляването без прогресия (PFS), определена от заслепен независим комитет за преглед (IRC) на Recist v1.1. Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността бяха обща степен на отговор (ORR) с продължителност на отговора на IRC (DOR) от IRC и обща преживяемост (OS).

Демографските и изходните характеристики на заболяването бяха балансирани между оръжията за лечение. От 229 пациенти 82% са бели 4% са черни 3% са испаноядни или латиноамерикански 0,4% са азиатски 0,4% са други, а 9% не са съобщени. Средната възраст е била 64 години (28 до 87 години); 51% са мъже 74% са имали първично илеално, а 96% са имали метастатично заболяване в черния дроб. Средната оценка на производителността на Karnofsky е 90 (60 до 100) 74% са получили постоянна доза октреотид за> 6 месеца, а 12% са получили предварително лечение с еверолимус. Шестдесет и девет процента от пациентите са имали експресия на Ki67 в ≤ 2% от туморните клетки 77% са имали CGA> 2 пъти по-голяма от горната граница на нормалната (ULN) 65% са имали 5-HIAA> 2 пъти ULN и 65% са имали алкална фосфатаза ≤ uln.

По време на окончателния анализ на ОС, който се е случил 66 месеца след първичния PFS анализ 117 пациенти са рандомизирани в рамото на Лутатера, а 114 пациенти са рандомизирани в октреотидната рама. В окончателния анализ на ОС нямаше статистически значима разлика в ОС между двете лечебни оръжия.

Резултатите от ефикасността за Netter-1 са представени в таблица 9 и фигура 1.

Таблица 9. Ефикасността води до Netter-1

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за оцеляване без прогресия в Netter-1

Соматостатинов рецептор-положителни гастроентеропанкреатични невроендокринни тумори

Ефективността на Лутатера при пациенти с фригут средна група и задния гастроентеропанкреатен невроендокринни тумори (GEP-NETs) се оценява при 360 пациенти в проучването на Еразъм. В Еразъм Лутатера първоначално е предоставен като разширен достъп по общ протокол за радионуклидна терапия на пептидни рецептори на едно място в Холандия. Следващ специфичен за Лутатера протокол, написан осем години след започване на проучването, не описва специфичен размер на размера на извадката или тест за тестване на хипотези, но е разрешен за ретроспективно събиране на данни. Общо 1214 пациенти са получили Лутатера в Еразъм, от които 578 пациенти са имали базови оценки на тумора. От 578 пациенти 360 (62%) са имали GEP-мрежи и дългосрочно проследяване. От тези 360 пациенти 145 (40%) са оценявали проспективно туморите си според критериите за RECIST. Lutathera 7.4 GBQ (200 MCI) се прилага на всеки 6 до 13 седмици за до 4 дози едновременно с препоръчителния разтвор на аминокиселини. Основният резултат от ефикасността беше оценен от изследовател ORR. Средната възраст в подмножеството на ефикасността е 60 години (30 до 85 години) 51% са били мъже, които 71% са имали базова линия на Карнофски ≥ 90 51% са прогресирали в рамките на 12 месеца след лечението, а 7% са получили преди това преди Химиотерапия . Петдесет и два процента (52%) от пациентите са получили съпътстващ соматостатин аналог. Средната доза на Лутатера е била 29,6 GBQ (800 MCI). Оцененият ORR е 17% (95% CI: 13 21) въз основа на анализ, който изисква респондентите да са имали оценки на перспективните отговори според критериите за RECIST. Наблюдавани са три пълни отговора ( <1%). Median DoR in the 60 responding patients was 35 months (95% CI: 17 38).

Информация за пациента за Лутатера

Риск от радиационна експозиция

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да сведат до минимум излагането на радиация на контактите на домакинствата по време и след лечение с Лутатера, съответстващи на институционалните практики за безопасност на радиацията и процедурите за управление на пациентите [виж Доза и приложение Предупреждения и предпазни мерки ].

Миелосупресия

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да се свържат с доставчика на здравни грижи за всякакви признаци или симптоми на миелосупресия или инфекция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Вторичен миелодиспластичен синдром и левкемия

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи за потенциала за вторични ракови заболявания, включително миелодиспластичен синдром и остра левкемия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бъбречна токсичност

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да се хидратират и да уринират често преди в деня на и деня след прилагането на Lutathera [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Advise patients to contact their healthcare provider for any signs or symptoms of renal toxicity [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност

Консултирайте пациентите и/или полагащите грижи за необходимостта от периодични лабораторни тестове, които да наблюдават хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Advise patients to contact their healthcare provider for any signs or symptoms of hepatotoxicity [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ].

Свръхчувствителност

Съветвайте пациентите и/или полагащите грижи, че Лутатера може да причини реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем, и да се търси незабавна медицинска помощ за признаци или симптоми на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Невроендокринни хормонални кризи

Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за признаци или симптоми, които могат да възникнат след хормонално освобождаване, свързано с тумора Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени и мъжете и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Съветват жените да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 7 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Съветвайте мъжете пациенти с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Лутатера и в продължение на 4 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Лутатера и в продължение на 2,5 месеца след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Съветват пациенти с жени и мъже, че Лутатера може да наруши плодовитостта [виж Предупреждения и предпазни мерки Използване в конкретни популации ].