Nuplaz

Предупреждение

Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция

Пациентите в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, лекувани с антипсихотични лекарства, са изложени на повишен риск от смърт. Nuplazid не е одобрен за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Защо феназопиридинът превръща урината оранжево

Описание за Nuplazid

Nuplazid съдържа пимаванзерин атипичен антипсихотик, който присъства като пимаванзерин таррат сол с урея на химическото име N-[(4-флуорофенил) метил] -N- (1-метил-4-пиперидинил) -N '-[4- (2метилпропокси) фенил] метил]-(2R3R) -23-дихидроксибутанедиоат (2: 1). Pimavanserin tartrate е свободно разтворим във вода. Молекулярната му формула е (c ₂₅ H ₃₄ Fn ₃ O ₂ ) ₂ • C. ₄ H ₆ O ₆ и молекулното му тегло е 1005,20 (тартарат сол). Химическата структура е:

Молекулярната формула на база без пимавансерин е C25H34FN3O2, а молекулното му тегло е 427.55.

Nuplazid таблетките са предназначени само за устно приложение. Всяка кръгла бяла до бяла таблетка с непосредствено освобождаване на филма съдържа 20 mg pimavanserin тартарат, която е еквивалентна на 17 mg база без пимаваннсерин. Неактивните съставки включват прегелатинизирана нишестена магнезиева стеарат и микрокристална целулоза. Освен това следните неактивни съставки присъстват като компоненти на филмовия слой: хипромелозен талк титанов диоксид полиетилен гликол и захарин натрий.

Използване за нуплазид

Nuplaz ^® е показан за лечение на халюцинации и заблуди, свързани с психозата на болестта на Паркинсон [виж Клинични изследвания ].

Дозировка за нуплазид

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза нуплазид е 34 mg, приемана перорално веднъж дневно без титруване.

Информация за администрацията

Nuplaz can be taken with or without food [see Клинична фармакология ].

Nuplaz capsules can be taken whole or opened и the entire contents sprinkled over a tablespoon (15 mL) of applesauce yogurt pudding or a liquid nutritional supplement. Consume the drug/food mixture immediately without chewing; do not store for future use.

Модификации на дозата за едновременно използване с CYP3A4 инхибитори и индуктори

Съвместно приложение със силни CYP3A4 инхибитори

Препоръчителната доза нуплазид при съвместна работа със силни CYP3A4 инхибитори е 10 mg, приета орално като един таблет веднъж дневно [виж Лекарствени взаимодействия ].

Съвместно приложение със силни или умерени индуктори на CYP3A4

Избягвайте съпътстващата употреба на силни или умерени индуктори на CYP3A4 с нуплазид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Nuplaz (pimavanserin) е достъпен като:

• 34 mg капсули за якост. Капсулите са непрозрачно бяло и светло зелено с PIMA и 34 отпечатани в черно.
• 10 mg таблетки за сила. Таблетките с оранжево кръгло покритие се разрушават от едната страна с P и 10 от обратната страна.

Съхранение и обработка

Nuplaz (pimavanserin) е достъпен като:

34 mg капсула

Непрозрачна бяла и светлозелена капсула с PIMA и 34 отпечатани в черно.
Бутилка от 30: NDC 63090-340-30

10 mg таблетка

Таблет с оранжево кръгло покритие се разруши с P от едната страна и 10 на обратната страна.
Бутилка от 30: NDC 63090-100-30

Съхранение

34 mg капсула

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP]. За да се предотврати потенциалната капсула, избледняла от светлината.

10 mg таблетка

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Разпространено от: Acadia Pharmaceuticals Inc. Сан Диего CA 92130 САЩ. Ревизиран: септември 2023 г.

Странични ефекти for Nuplazid

Следните сериозни нежелани реакции се обсъждат другаде в етикетирането:

• Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция [виж Предупреждение за кутия и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Qt интервал удължаване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Базата данни за клиничните изпитвания за нуплазид се състои от над 1200 лица и пациенти, изложени на една или повече дози нуплазид. От тези 616 са пациенти с халюцинации и заблуди, свързани с психозата на болестта на Паркинсон (PDP). В плацебо-контролираната обстановка по-голямата част от опита при пациенти идва от проучвания, оценяващи веднъж дневно нуплазидни дози от 34 mg (n = 202) в сравнение с плацебо (n = 231) в продължение на до 6 седмици. В контролираното изпитване популацията на изследването е приблизително 64% ​​мъже и 91% кавказки, а средната възраст е около 71 години при влизане в проучването. Допълнителният опит в клиничните изпитвания при пациенти с халюцинации и заблуди, свързани с PDP, идва от две проучвания за удължаване на безопасността на отворените етикети (общо n = 497). По-голямата част от пациентите, получаващи дългосрочно лечение, получават 34 mg веднъж дневно (n = 459). Над 300 пациенти са лекувани повече от 6 месеца; Над 270 са лекувани от най -малко 12 месеца; и над 150 са лекувани поне 24 месеца.

Следните нежелани реакции се основават на 6-седмичните плацебо-контролирани проучвания, при които Nuplazid се прилага веднъж дневно на пациенти с халюцинации и заблуди, свързани с PDP.

Общи нежелани реакции (честота ≥5% и поне два пъти по -голяма скорост на плацебо): периферно оток (7% нуплазид 34 mg срещу 2% плацебо) и объркване (6% нуплазид 34 mg срещу 3% плацебо).

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението

Общо 8% (16/202) пациенти, лекувани с 34 mg, лекувани с Nuplazid и 4% (10/231) пациенти, лекувани с плацебо, са прекратени поради нежелани реакции. Нежеланите реакции, възникнали при повече от един пациент и с честота, поне два пъти по -голяма от плацебо, са халюцинация (2% нуплазид Vs. <1% placebo) urinary tract infection (1% Nuplaz vs. <1% placebo) и fatigue (1% Nuplaz vs. 0% placebo).

Нежеланите реакции, възникнали в 6-седмични плацебо-контролирани проучвания и се съобщават при честота ≥2% и> плацебо, са представени в таблица 1.

Таблица 1 Нежелани реакции в плацебо-контролирани проучвания за 6-седмична продължителност на лечението и отчетени в = 2% и> плацебо

Нежелани реакции в демографските подгрупи

Изследването на популационните подгрупи в 6-седмичните плацебо-контролирани проучвания не разкрива разлики в безопасността въз основа на възрастта (≤75 срещу> 75 години) или пол. Тъй като популацията на изследването е била предимно кавказки (91%; в съответствие с отчетените демографски данни за PD/PDP) расовите или етническите различия в профила на безопасността на Nuplazid не могат да бъдат оценени. В допълнение в 6-седмичните плацебо-контролирани проучвания не са наблюдавани клинично значими разлики в честотата на нежеланите реакции сред тези с мини-ментален държавен преглед (MMSE) при влизане на <25 versus those with scores ≥25.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на нуплазид след придружител. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства. Тези реакции включват реакции на обрив уртикария, съответстващи на ангиоедем (напр. Подуване на езика на заобикалящия оток на отока на гърлото и диспнея) Сомноленство пада възбуда и агресия.

Лекарствени взаимодействия for Nuplazid

Лекарства, които имат клинично важни взаимодействия с нуплазид

Таблица 2 Клинично важни лекарствени взаимодействия с нуплазид

Лекарства, които нямат клинично важни взаимодействия с нуплазид

Въз основа на фармакокинетични изследвания Не се изисква регулиране на дозата на Карбидопа/Леводопа, когато се прилага едновременно с нуплазид [виж Клинична фармакология ].

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Nuplaz is not a controlled substance.

Злоупотреба

Nuplaz has not been systematically studied in humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence.

Докато краткосрочните плацебо-контролирани и дългосрочни клинични изпитвания с отворен етикет не разкриват увеличаване на поведението на търсенето на лекарства, ограниченият опит от клиничните изпитвания не прогнозира степента, в която лекарството, активно на CNS, ще бъде злоупотребявано и/или злоупотребява, след като бъде пуснат на пазара.

Предупреждения за Nuplazid

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Nuplazid

Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция

Антипсихотичните лекарства увеличават риска от всички причини от смърт при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция. Анализите на 17-те, свързани с психоза, свързани с психоза, контролирани от психоза (модална продължителност от 10 седмици и до голяма степен при пациенти, приемащи атипични антипсихотични лекарства), разкриват риск от смърт при пациенти, лекувани с лекарства между 1,6 до 1,7 пъти, които при лекувани с плацебо пациенти. В хода на типично 10-седмично контролирано изпитване процентът на смъртта при пациенти, лекувани с лекарства, е около 4,5% в сравнение със скорост от около 2,6% при пациенти, лекувани с плацебо.

Въпреки че причините за смъртта са били разнообразни, повечето от смъртните случаи изглеждаха или сърдечно -съдови (например внезапна смърт на сърдечна недостатъчност) или инфекциозни (например пневмония) в природата. Nuplazid не е одобрен за лечение на пациенти с деменция, които изпитват психоза, освен ако техните халюцинации и заблуди не са свързани с болестта на Паркинсон [виж Предупреждение за кутия ].

ДИАТОМЕСНА ЗЕМНА ЧОВЕШКА СТРАНА ЕФЕКТИ

Qt интервал удължаване

Nuplaz prolongs the QT interval. The use of Nuplaz should be avoided in patients with known QT prolongation or in combination with other drugs known to prolong QT interval including Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine procainamide) or Class 3 antiarrhythmics (e.g. amiodarone sotalol) certain antipsychotic medications (e.g. ziprasidone chlorpromazine thioridazine) и certain antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) [see Лекарствени взаимодействия ]. Nuplaz should also be avoided in patients with a history of cardiac arrhythmias as well as other circumstances that may increase the risk of the occurrence of torsade de pointes и/or sudden death including symptomatic bradycardia hypokalemia or hypomagnesemia и the presence of congenital prolongation of the QT interval [see Клинична фармакология ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Няма увеличаване на честотата на туморите след ежедневното перорално приложение на пимаваннсерин на мишки или плъхове в продължение на 2 години. Мишките се прилагат пимаваннсерин при перорални дози от 2,6 6 и 13 (мъже) /8,5 21 и 43 mg/kg/ден (жени), които са от 0,01 до 1- (мъже) /0,5 до 7- (жени) по пътищата MRHD от 34 mg/ден въз основа на AUC. Плъховете се прилагат пимаваннсерин при перорални дози от 2,6 8,5 и 26 (мъже) /4,3 13 и 43 mg/kg/ден (жени), които са от 0,01 до 4- (мъже) /0,04 до 16- (жени), намалявайки MRHD от 34 mg/ден на базата на AUC.

Мутагенеза

Пимаваннсеринът не е мутагенен в in vitro Тест за обратна мутация на AMES или в in vitro Тест на мишката на лимфома и не е кластогенен в напразно Анализ на микронуклеуса на мишката на костния мозък.

Увреждане на плодовитостта

Пимавансеринът се прилага перорално на мъжки и женски плъхове, преди да се чифтосат през чифтосване и до 7 ден от гестацията при дози от 8,5 51 и 77 mg/kg/ден, които са приблизително 2- 15- и 22 пъти, MRHD от 34 mg/ден въз основа на mg/m/m ² съответно. Pimavanserin не е имал ефект върху плодовитостта или репродуктивната ефективност при мъжки и женски плъхове при дози до 22 пъти MRHD от 34 mg на базата на mg/m ² . Промените в параметрите на матката (намаляване на броя на корпорацията на броя на имплантите на имплантите и увеличаването на ранните резорби на загубата на имплантация и загубата след имплантация) на най-високата доза, която също е била токсична доза. Промени в параметрите на сперматозоидите (намалена плътност и подвижност) и микроскопични находки на цитоплазмената вакуолация в епидидимиса се наблюдават при дози приблизително 15 пъти MRHD от 34 mg/ден въз основа на mg/m ² .

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма данни за употребата на нуплазид при бременни жени, които биха позволили оценка на свързания с наркотици риск от големи вродени малформации или спонтанен аборт. В проучванията за репродукция на животни не се наблюдават неблагоприятни ефекти на развитие, когато пимаванзеринът се прилага перорално на плъхове или зайци през периода на органогенеза при дози до 10 или 12 пъти съответно максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) съответно 34 mg/ден. Прилагането на пимаваннсерин на бременни плъхове по време на бременност и лактация доведе до токсичност на майката и по-ниска преживяемост на PUP и телесно тегло при дози, които са 2 пъти, MRHD от 34 mg/ден [виж Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

Пимавансеринът не е тератогенен при бременни плъхове, когато се прилага през периода на органогенеза при перорални дози от 0,9 8,5 и 51 mg/kg/ден, които са 0,2 и 10 пъти съответно MRHD от 34 mg/ден на базата на AUC в средата и високите дози съответно. Токсичността на майката включваше намаляване на телесното тегло и консумацията на храна при най -висока доза.

Administration of pimavanserin to pregnant rats during pregnancy and lactation at oral doses of 8.5 26 and 51 mg/kg/day which are 0.14-to 14-times the MRHD of 34 mg/day based on AUC caused maternal toxicity including mortality clinical signs including dehydration hunched posture and rales and decreases in body weight and/or food consumption at doses ≥26 mg/kg/ден (2 пъти MRHD на базата на AUC). При тези токсични дози за майката се наблюдава намаление на оцеляването на PUP намаления размер на отпадъците и намаленото тегло на кученцето и консумацията на храна. Pimavanserin не е имал ефект върху невробихевиоралната функция на сексуалното съзряване, включително ученето и паметта или репродуктивната функция при първото поколение кученца до 14 пъти MRHD от 34 mg/ден на базата на AUC.

Пимавансеринът не е тератогенен при бременни зайци през периода на органогенеза при перорални дози от 4,3 43 и 85 mg/kg/ден, които са 0,2-до 12 пъти, MRHD от 34 mg/ден въз основа на AUC. Токсичността на майката, включително клиничните признаци на смъртността на диспнея и Rales намалява в телесното тегло и/или консумацията на храна и абортите, възникнали при дози 12 пъти, MRHD от 34 mg/ден въз основа на AUC.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на пимаванзерин в човешкото мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от нуплазид и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от нуплазид или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на нуплазида не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Не се изисква корекция на дозата за пациенти в напреднала възраст.

Болестта на Паркинсон е разстройство, възникващо предимно при индивиди над 55 години. Средната възраст на пациентите, записани в 6-седмичните клинични проучвания с Nuplazid [виж Нежелани реакции ] е бил 71 години с 49% 65-75 години и 31%> 75 години. В обединената популация на пациенти, записани в 6-седмични плацебо-контролирани проучвания (n = 614) 27% са имали MMSE резултати от 21 на 24 в сравнение със 73% с резултати ≥25. Между тези две групи не са забелязани клинично значими разлики в безопасността или ефективността.

Пациенти с бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за нуплазид при пациенти с леко до тежко бъбречно увреждане или бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD); Въпреки това повишена експозиция (CMAX и AUC) на нуплазид се наблюдава при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CRCL <30 mL/min Cockcroft-Gault) in a renal impairment study [see Клинична фармакология ].

Nuplaz should be used with caution in patients with severe renal impairment и end stage renal disease.

При диализата на изследване на бъбречно увреждане изглежда не влияе значително на концентрациите на нуплазид [виж Клинична фармакология ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата за нуплазид при пациенти с чернодробно увреждане въз основа на разликите в експозицията, наблюдавани при пациенти със и без чернодробно увреждане в проучване на чернодробното увреждане [виж Клинична фармакология ].

Други специфични популации

Не се изисква корекция на дозата въз основа на възрастовия полов етнос или тегло на пациента. Тези фактори не влияят на фармакокинетиката на нуплазида [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Nuplazid

Човешки опит

Предварителните клинични изпитвания, включващи нуплазид при приблизително 1200 лица и пациенти, не предоставят информация относно симптомите със предозиране. При здрави предметни изследвания са наблюдавани ограничаващи дозата гадене и повръщане.

Управление на предозиране

Няма известни специфични антидоти за нуплазид. При управлението на сърдечно -съдовия мониторинг трябва да започне незабавно и трябва да включва непрекъснат мониторинг на ЕКГ за откриване на възможни аритмии [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If antiarrhythmic therapy is administered disopyramide procainamide и quinidine should not be used as they have the potential for QT-prolonging effects that might be additive to those of Nuplaz [see Лекарствени взаимодействия ]. Consider the long plasma half-life of pimavanserin (about 57 hours) и the possibility of multiple drug involvement. Consult a Certified Poison Control Center (1-800-222-1222) for up-to-date guidance и advice.

Противопоказания за нуплазид

Nuplaz is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to pimavanserin or any of its components. Rash urticaria и reactions consistent with angioedema (e.g. tongue swelling circumoral edema throat tightness и dyspnea) have been reported [see Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Nuplazid

Механизъм на действие

Механизмът на действие на пимавансерин при лечението на халюцинации и заблуди, свързани с PDP, е неясен. Ефектът на пимаваннсерин обаче може да бъде медииран чрез комбинация от обратна агонистка и антагонистка активност при серотонин 5-HT2A рецептори и в по-малка степен на серотонин 5-HT2C рецептори.

Фармакодинамика

In vitro Пимаванзеринът действа като обратна агонист и антагонист на серотонин 5-HT2A рецептори с висок афинитет на свързване (KI стойност 0,087 nm) и при серотонин 5-HT2C рецептори с по-нисък свързващ афинитет (KI стойност 0,44 nm). Пимаванзеринът показва ниско свързване с рецепторите на Sigma 1 (Ki стойност 120 nm) и няма значителен афинитет (Ki стойност> 300 nm) към серотонин 5-HT2B допаминергичен (включително D2) мускаринова хистаминергични или адренергични рецептори или към калциеви канали.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Nuplazid върху QTC интервала се оценява в рандомизирано плацебо-и положително контролирано двойно-сляпо паралелно общо QTC изследване при 252 здрави лица. Анализът на централната тенденция на QTC данните в стационарно състояние показа, че максималната средна промяна от изходното ниво (горната граница на двустранния 90% CI) е 13,5 (NULL,6) MSEC в доза два пъти терапевтичната доза. Фармакокинетичен/ фармакодинамичен анализ с нуплазид предложи удължаване на интервала на QTC в зависимост от концентрацията в терапевтичния диапазон.

В 6-седмичните плацебо-контролирани проучвания за ефективност средното увеличение на QTC интервала от ~ 5-8 msec са наблюдавани при пациенти, получаващи дози веднъж дневно от нуплазид 34 mg. Тези данни са в съответствие с профила, наблюдаван в задълбочено QT проучване при здрави индивиди. Спорадични QTCF стойности ≥500 msec и се променят от базовите стойности ≥60 msec са наблюдавани при лица, третирани с нуплазид 34 mg; въпреки че честотата като цяло е сходна за групи от нуплазид и плацебо. Няма съобщения за Torsade de Pointes или някакви разлики от плацебо при честотата на други нежелани реакции, свързани със забавена камерна реполяризация в проучвания на нуплазид, включително тези пациенти с халюцинации и заблуди, свързани с PDP [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Фармакокинетика

Пимавансеринът демонстрира дозо-пропорционална фармакокинетика след единични перорални дози от 17 до 255 mg (NULL,5 до 7,5 пъти по-голяма от препоръчителната доза). Фармакокинетиката на пимавансерин е сходна както при изследваната популация, така и при здрави лица. Средният плазмен полуживот за пимавансерин и активният метаболит (N-десметилиран метаболит) са съответно приблизително 57 часа и 200 часа.

Абсорбция

Средният TMAX на пимавансерин е 6 (диапазон 4-24) часа и като цяло не е засегнат от доза. Бионаличността на пероралната таблетка на пимаванзерин и разтвор на пимавансерин по същество е идентична.

Офталмологичен разтвор на Неоспорин над тезгяха

Образуването на основния циркулиращ N-десметилиран метаболит AC-279 (активен) от пимаваннсерин се среща със среден TMAX от 6 часа.

Ефект от храната

Поглъщането на хранене с високо съдържание на мазнини няма значително влияние върху скоростта (CMAX) и степента (AUC) на експозицията на пимавансерин. CMAX намалява с около 9%, докато AUC се увеличава с около 8% с хранене с високо съдържание на мазнини.

Какви са съставките в Benadryl

Разпределение

Пимавансеринът е силно свързан с протеини (~ 95%) в човешката плазма. Свързването на протеина изглежда е независимо от дозата и не се променя значително за дозиране на времето от 1 ден на 14. След прилагане на една доза нуплазид (34 mg) средната (SD) очевидна обем на разпределение е 2173 (307) L.

Елиминиране

Метаболизъм

Пимаванзеринът се метаболизира предимно от CYP3A4 и CYP3A5 и в по -малка степен от CYP2J2 CYP2D6 и различни други CYP и FMO ензими. CYP3A4 е основният ензим, отговорен за образуването на основния му активен метаболит (AC-279). Пимавансеринът не причинява клинично значимо инхибиране на CYP или индукция на CYP3A4. Въз основа на in vitro Данните Pimavanserin не са необратим инхибитор на нито един от основните чернодробни и чревни човешки CYP ензими, участващи в метаболизма на лекарството (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 и 3A4).

Въз основа на in vitro Изследванията преносители не играят значителна роля в разположението на пимаванзерин.

AC-279 не е нито обратим или необратим (зависим от метаболизъм) инхибитор на някой от основните чернодробни и чревни човешки CYP ензими, участващи в лекарствения метаболизъм (CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 и 3A4). AC-279 не причинява клинично значима индукция на CYP3A и не се предвижда да причини индуциране на други CYP ензими, участващи в метаболизма на лекарството.

Екскреция

Приблизително 0,55% от 34 mg перорална доза на ¹⁴ С-пимаванзеринът се елиминира като непроменено лекарство в урината, а 1,53% се елиминира при изпражнения след 10 дни.

По-малко от 1% от администрираната доза пимавансерин и неговия активен метаболит AC-279 се възстановяват в урина.

Специфични популации

Анализът на PK на популацията показва, че възрастовата пола етническа принадлежност и тегло няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на пимаванзерина. В допълнение, анализът показва, че излагането на пимаванзерин при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане е подобно на експозицията при пациенти с нормална бъбречна функция.

Ефектите на други вътрешни фактори върху Pimavanserin фармакокинетиката са показани на фигура 1 [виж Използване в конкретни популации ].

Фигура 1 Ефекти на вътрешните фактори върху Pimavanserin Pharmacokinetics

*По -малко от 10% от прилаганата доза нуплазид се възстановява в диализата.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

CYP3A4 инхибитор

Кетоконазол Силен инхибитор на CYP3A4 повишава пимавансерин CMAX с 1,5 пъти и AUC с 3 пъти. Популацията PK моделиране и симулация показват, че излагането на стационарно състояние (CMAXSS и Auctau) за 10 mg пимаванзерин с кетоконазол е подобно на експозицията за 34 mg пимаванзерин само [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

CYP3A4 индуктор

В клинично проучване, при което единични дози от 34 mg пимаваннсерин се прилагат на ден 1 и 22 и 600 mg рифампин, силен индуктор на CYP3A4 се прилага ежедневно на 15 до 21 пимаванзерин CMAX и AUC намалява с 71% и 91% съответно в сравнение с концентрациите на плазма на пред-рифампин. В симулация с умерен CYP3A4 индуктор (Efavirenz) физиологично базирани фармакокинетични (PBPK) модели прогнозират Pimavanserin Cmaxss и Auctau в стабилно състояние намаляват с приблизително 60% и 70% съответно [виж Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

Няма ефект на пимаваннсерин върху фармакокинетиката на субстрата на Midazolam A CYP3A4 или Carbidopa/Levodopa, както е показано на фигура 2.

Фигура 2 Ефекти на пимаваннсерин върху фармакокинетиката на други лекарства

*AUC и CMAX изобразяват нивата на леводопа.

Токсикология на животните и/или фармакология

Фосфолипидозата (пенеста макрофаги и/или цитоплазмена вакуолация) се наблюдава в множество тъкани и органи на мишки плъхове и маймуни след перорално ежедневно приложение на пимаваннсерин. Появата на фосфолипидоза е както зависи от дозата и продължителността. Най -силно засегнатите органи бяха белите дробове и бъбреците. При плъхове дифузната фосфолипидоза се свързва с повишени тежести на белите дробове и бъбреците, свързани с дихателните признаци, включително RALES трудово дишане и задъхване на бъбречната тръбна дегенерация и при някои животни фокусно/мултифокално хронично възпаление в белите дробове при експозиции ≥10 пъти тези при MRHD от 34 mg/ден на базата на AUC. Фосфолипидозата причинява смъртност при плъхове при експозиции ≥16 пъти по време на MRHD от 34 mg/ден на базата на AUC. Хроничното възпаление в белия дроб на плъхове се характеризира с минимална до лека фокална колаген положителна фиброплазия, както е показано чрез специализирано оцветяване. Хроничното възпаление на белите дробове не се наблюдава при маймуни, лекувани в продължение на 12 месеца (експозиции 9 пъти на MRHD). Въз основа на експозициите при прогнозното ниво на наблюдение на ефекта (NOEL) за хронично възпаление на белите дробове при плъхове има 5 до 9 пъти по-голяма безопасност след 6-месечно лечение и третиране от 2 до 4 пъти след 24 месеца (живот) лечение в сравнение с експозицията при MRHD. Уместността на тези констатации за човешкия риск не е ясно.

Клинични изследвания

Ефикасността на нуплазид 34 mg като лечение на халюцинации и заблуди, свързани с психозата на Паркинсон (PD), е демонстрирана в 6-седмично рандомизирано плацебо-контролирано паралелно-група. В това амбулаторно проучване 199 пациенти са рандомизирани в съотношение 1: 1 към нуплазид 34 mg или плацебо веднъж дневно. Пациентите с изследване (мъже или жени и на възраст 40 години) са поставили диагноза PD (със или без деменция), установена най -малко 1 година преди да участват в изследването и са имали психотични симптоми (халюцинации и/или заблуди), които са започнали след диагностицирането на PD и това са достатъчно тежки и често, за да налагат лечение с антипсихотик. При влизащи пациенти се изисква да имат оценка на мини-психическия държавен преглед (MMSE) ≥21 и да могат да се отчитат симптомите на самоотчитане. По -голямата част от пациентите са били на PD лекарства при влизане; Тези лекарства са били необходими да бъдат стабилни в продължение на най -малко 30 дни преди старта на изследването и през целия период на изследване.

Адаптираната към PD скала за оценка на положителните симптоми (SAPS-PD) се използва за оценка на ефикасността на нуплазид 34 mg. SAPS-PD е 9-елементна скала, адаптирана за PD от халюцинациите и заблудите на SAPS. Всеки елемент се оценява в скала 0-5, като 0 е нито един, а 5 представлява тежки и чести симптоми. Следователно общият резултат на SAPS-PD може да варира от 0 до 45 с по-високи резултати, отразяващи по-голяма тежест на заболяването. Отрицателната промяна в резултата показва подобрение. Първичната ефикасност се оценява въз основа на промяната от изходното ниво на 6 в общия резултат на SAPS-PD.

Както е показано в таблица 3 Фигура 3 и Фигура 4 Nuplazid 34 mg (n = 95) са статистически значително по-добри от плацебо (n = 90) при намаляване на честотата и/или тежестта на халюцинациите и заблудите при пациенти с PDP, измерени от централни независими и заслепени рацери, използвайки SAPS-PD скалата. Ефект се наблюдава както върху халюцинациите, така и върху компонентите на заблудите на SAPS-PD.

Таблица 3 Основен анализ на ефикасността на базата на SAPS-PD (n = 185)

Ефектът на Nuplazid върху SAPS-PD се подобри през шестседмичния пробен период, както е показано на фигура 3.

Фигура 3 SAPS-PD Промяна от изходното ниво до 6 седмици Общо лечение на проучването

Фигура 4 Пропорция на пациентите с подобряване на SAPS-PD в края на 6-та седмица (n = 185)

Пълен отговор = SAPS-PD резултат намалява до нула от базовата стойност. Пациентите с липсващи стойности се отчитат като неотговарящи.

Двигателна функция при пациенти с халюцинации и заблуди, свързани с психозата на болестта на Паркинсон

Nuplaz 34 mg did not show an effect compared to placebo on motor function as measured using the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II и III (UPDRS Parts II+III) (Figure 5). A negative change in score indicates improvement. The UPDRS Parts II+III was used to assess the patient’s Parkinson’s disease state during the 6-week double-blind treatment period. The UPDRS score was calculated as the sum of the 40 items from activities of daily living и motor examination with a range of 0 to 160.

Фигура 5 Промяна на функцията на двигателя от изходното ниво на 6 -та седмица в UPDRS части II III (LSM -SE)

Информация за пациента за нуплазид

Съпътстващи лекарства

Посъветвайте пациентите да информират своите доставчици на здравни грижи, ако има промени в текущото им предписание или лекарства без рецепта, тъй като има потенциал за лекарствени взаимодействия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Лекарствени взаимодействия ].

Инструкции за администриране

Посъветвайте се с пациентите да приемат капсулата цяла или да се поръчат върху супена лъжица (15 ml) пудинг от кисело мляко от ябълково съдържание или течна хранителна добавка. Посъветвайте пациентите да консумират незабавно сместа за лекарство/храна и да не се съхраняват за бъдеща употреба [виж Доза и приложение ].