Oxlumo

Описание за Oxlumo

Инжекцията на Oxlumo съдържа Lumasiran A-режисьор с двойна верига с двойна верига с малки интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA), ковалентно свързана с лиганд, съдържащ N-ацетилгалактозамин (GALNAC).

Структурната формула на лумасиранския натрий е представена по -долу:

Молекулярната формула на лумасиранския натрий е c ₅₃₀ H ₆₆₉ F ₁₀ N ₁₇₃ O ₃₂₀ P ₄₃ S ₆ Na ₄₃ а молекулното тегло е 17286 DA.

Oxlumo се доставя като стерилен консервант, прозрачен безцветно-жълто разтвор за подкожно приложение, съдържащ еквивалент на 94,5 mg лумасиран (осигурен като лумасиран натрий) в 0,5 ml вода за инжектиране и натриев хидроксид и/или фосфонова киселина, за да регулира рН до ~ 7,0.

Използване за Oxlumo

Oxlumo е показан за лечение на първична хипероксалурия тип 1 (PH1) за понижаване на нивата на урина и плазмата при педиатрични и възрастни пациенти [виж Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Дозировка за Oxlumo

Препоръчителна доза

Препоръчителният режим на дозиране на Oxlumo се състои от зареждащи дози (месечно за 3 дози), последвано от дози за поддържане (като се започне 1 месец след последната доза за натоварване), прилагана подкожно, както е показано в таблица 1.

Дозирането се основава на действителното телесно тегло.

Таблица 1: Режим на дозиране на базата на тегло на Oxlumo

За пациенти на хемодиализа

Администрирайте Oxlumo след хемодиализа, ако се прилага в диализни дни.

Пропуснато доза

Ако една доза се забави или пропусне прилагайте Oxlumo възможно най -скоро. Резюме предписано месечно или тримесечно дозиране от най -скоро прилаганата доза.

Инструкции за администриране

Oxlumo е предназначен за подкожна употреба и трябва да се прилага от здравен специалист.

Визуално проверете разтвора на лекарствения продукт. Не използвайте, ако съдържа прахови частици или ако е облачно или обезцветено. Oxlumo е стерилен без консервант прозрачен безцветен разтвор. Доставя се в един дозов флакон като готово за използване решение, което не изисква допълнително възстановяване или разреждане преди прилагането.

• Използвайте асептична техника.
• Разделете обемите на инжектиране, по -големи от 1,5 ml еднакво на множество спринцовки.
• За обеми по-малко от 0,3 ml се препоръчва стерилна 0,3 ml спринцовка. Ако използвате 0,3 ml (30 единица) инсулинова спринцовка 1-единична маркировка показва 0,01 ml.
• Прилагайте подкожна инжекция в бедрото на корема или страната или гърба на горната част на ръцете. Завъртете местата за инжектиране. Не инжектирайте в белег тъкан или области, които са зачервени или подути.
  • Ако инжектирате в корема, избягвайте района около пъпа.
  • Ако е необходима повече от една инжекция за единична доза Oxlumo, местата за инжектиране трябва да бъдат на разстояние най -малко 2 cm.
• Изхвърлете неизползваната част от лекарството.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране : 94,5 mg/0,5 ml прозрачен безцветен разтвор във флакон с една доза.

Съхранение и обработка

Oxlumo е ясен безцветен до жълт разтвор, наличен във флакони с една доза от 94,5 mg/0,5 ml в картонени опаковки, съдържащи един флакон ( NDC 71336-1002-1).

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 2 ° C до 25 ° C [36 ° F до 77 ° F]. Съхранявайте Oxlumo в оригиналния си контейнер до готовност за употреба.

Произведено за: Alnylam Pharmaceuticals Inc. Cambridge MA 02142. Ревизиран: април 2025 г.

Странични ефекти за Oxlumo

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Безопасността на Oxlumo е оценена в плацебо-контролирано изпитване и две клинични изпитвания с една ръка. В тези изпитвания 98 пациенти с рН1 са лекувани с Oxlumo, включително 71 педиатрични пациенти и 15 пациенти на хемодиализа. Общо 92 пациенти са били лекувани най -малко 6 месеца 78 пациенти за поне 12 месеца и 29 пациенти за поне 24 месеца.

В рандомизираното плацебо-контролирано двойно-сляпо проучване осветява А при педиатрични и възрастни пациенти с рН1 на възраст от 6 до 61 години 26 пациенти са получили Oxlumo, а 13 пациенти са получили плацебо. От тези 25 пациенти са получили ≥ 5 месеца лечение.

В две проучвания с една ръка при пациенти с рН1 осветена В (пациенти <6 years of age) and Illuminate-C (pediatric and adult patients with moderately or severely reduced GFR [eGFR ≤45 mL/min/1.73 m² or pediatric patients <12 months of age with serum creatinine above the upper limit of normal for age] and patients with kidney failure on hemodialysis) the Oxlumo safety profile was similar to that seen in Illuminate-A [see Клинични изследвания ].

При плацебо-контролирани и отворени клинични проучвания най-често срещаната нежелана реакция е реакция на инжекционното място. Реакциите на инжекционното място включват еритема, подуване на болката хематом сърбеж и обезцветяване. Тези симптоми обикновено са леки и разрешени в рамките на един ден след инжектирането и не водят до прекратяване на лечението.

Таблица 2: Нежелани реакции, отчетени при поне 10% от пациентите, лекувани с Oxlumo и това се наблюдава най-малко 5% по-често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо в осветеност-А по време на 6-месечния двоен слеп период

За какво се използва дифен атропин

Опит за постмаркетиране

Следната допълнителна нежелана реакция е съобщена по време на употребата след одобрение. Тъй като тези събития се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота.

Разстройство на имунната система : Свръхчувствителност

Лекарствени взаимодействия за Oxlumo

Не е предоставена информация

Предупреждения за Oxlumo

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Oxlumo

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност са проведени при TG-Rash2 мишки и Sprague Dawley плъхове.

Lumasiran не е канцерогенен при трансгенни TG-Rash2 мишки след месечно подкожно приложение на Lumasiran в продължение на 26 седмици при дози от 150 500 или 1500 mg/kg.

В 2-годишно проучване на карциногенността Lumasiran не е канцерогенна до най-високата тествана доза. Плъховете Sprague Dawley се прилагат подкожни дози от 20 55 или 110 mg/kg лумасиран веднъж на 4 седмици (3 9 или 18 пъти по -голяма от нормализираната поддръжка на MRHD на базата на повърхността на тялото).

Lumasiran не е генотоксичен в in vitro бактериална обратна мутация (AMES) в in vitro хромозомния аберационен анализ в култивирани човешки лимфоцити на периферна кръв или in vivo микронуклеус при плъхове.

Прилагането на лумасиран чрез седмични подкожни дози от 0 5 15 и 50 mg/kg при мъжки и женски плъхове преди и по време на чифтосване и продължаване при жени веднъж на 6 -ия ден от предполагаемите гестации не доведе до неблагоприятни ефекти върху оценките на крайните точки на мъжката или женския фертилитет.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Няма налични данни с използването на Oxlumo при бременни жени за оценка на свързания с наркотици риск от големи вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода.

Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху бременността или ембриото-феталното развитие, свързани с Oxlumo при плъхове при 45 пъти и при зайци при 90 пъти по-голяма от максималната препоръчителна доза на човека при жени (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в посоченото население не е известен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Данни за животните

В проучване за развитие на ембрио-фетално при бременни плъхове lumasiran се прилага подкожно при дози от 3 10 и 30 mg/kg/ден по време на органогенеза (гестационна дни 6-17). Прилагането на Lumasiran не доведе до никакви ефекти върху преживяемостта на ембрио-феталната или теглото на плода и не са наблюдавани свързани с Lumasiran малформации на плода. Дозата от 30 mg/kg/ден при плъхове е 45 пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза на човека (MRHD) за жени с 3 mg/kg/месец, нормализирана до 0,1 mg/kg/ден въз основа на площта на телесната повърхност. В проучване за развитие на ембрио-фетално при женски зайци Lumasiran се прилага подкожно при дози от 3 10 и 30 mg/kg/ден по време на органогенеза (гестационни дни 7-19). Имаше намаляване на консумацията на храна на майката и намаляване на повишаването на телесното тегло на майката при дози ≥ 3 mg/kg/ден. Нямаше свързани с Лумасиран фетални находки, идентифицирани при дози до 30 mg/kg/ден (90 пъти по-голямо от нормализирания MRHD въз основа на повърхността на тялото).

В следродилно проучване за развитие Lumasiran, прилагано подкожно на бременни женски плъхове в гестационни дни 7 13 19, а в лактационни дни 6 12 и 18 чрез отбиване при дози до 50 mg/kg не произвежда токсичност на майката или развитие при потомството.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Oxlumo в човешкото мляко ефектите върху кърменото дете или ефектите на лекарството върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Oxlumo и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Oxlumo или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Oxlumo са установени при педиатрични пациенти на възраст и по -възрастни. Use of OXLUMO in these age groups is supported by evidence from an adequate and well controlled study of OXLUMO in pediatric patients 6 years or older and adults with PH1 (ILLUMINATE-A) a single-arm clinical study in pediatric patients less than 6 years of age with PH1 (ILLUMINATE-B) and a single-arm clinical study in pediatric and adult patients with PH1 who had advanced chronic kidney disease including patients on hemodialysis (Illuminate-C) [виж Нежелани реакции Клинични изследвания ].

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Oxlumo не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти.

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата за пациенти с лека [обща билирубин> горна граница на нормалното (ULN) до 1,5 x Uln или AST> ULN] или умерено чернодробно увреждане (общо билирубин> 1,5 до 3 x Uln с някакъв AST). Oxlumo не е изследван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3 x uln с който и да е AST) [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане, включително пациенти с бъбречна недостатъчност, лекувани с хемодиализа [виж Клинична фармакология ]. Oxlumo has not been studied in patients on peritoneal dialysis.

Информация за предозиране за Oxlumo

Не е предоставена информация

Противопоказания за Oxlumo

Няма.

Клинична фармакология for Oxlumo

Механизъм на действие

Lumasiran намалява нивата на ензима на гликолат оксидаза (GO) чрез насочване към хидроксиацидната оксидаза 1 (HAO1) ​​месиерска рибонуклеинова киселина (мРНК) в хепатоцитите чрез РНК интерференция. Намалените нива на ензима GO намаляват количеството на наличния глиоксилат А субстрат за производство на оксалат. Тъй като ензимът GO е нагоре по течението на дефицитния аланин: ензим глиоксилат аминотрансфераза (AGT), който причинява pH1, механизмът на действие на лумасиран не зависи от основната мутация на гена на Agxt. Не се очаква Oxlumo да бъде ефективен при първична хипероксалурия тип 2 (PH2) или тип 3 (PH3), тъй като механизмът му на действие не влияе на метаболитните пътища, причиняващи хипероксалурия в PH2 и PH3.

Фармакодинамика

Фармакодинамичните ефекти на Oxlumo са оценени при пациенти при възрастни и педиатрични пациенти с PH1 в редица дози и честота на дозиране. Наблюдава се дозозависими намаления на нивата на оксалат в урината, което води до подбор на препоръчителните режими на натоварване и поддръжка на телесно тегло и поддръжка. С препоръчителните режими на дозиране на възникване на ефект се наблюдава в рамките на две седмици след първата доза и максимално намаляване на оксалата на урината на урина до месец 2 и се запазва с продължителна употреба на дозата за поддържане на Oxlumo [виж фигури 1 и 2 in in Клинични изследвания ].

Сърдечна електрофизиология

При препоръчителната доза Oxlumo не води до клинично значимо удължаване на QT интервала.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните (PK) свойства на Oxlumo се оценяват след прилагане на единични и множество дози при пациенти с PH1, както е обобщено в таблица 3.

Таблица 3: Фармакокинетични параметри на Lumasiran

колко дни в барселона

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката или фармакодинамиката на лумасиран въз основа на възрастта (4 месеца до <65 years old) sex race/ethnicity renal impairment use of hemodialysis or mild to moderate hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST> Uln; или общ билирубин ≤ 3 x

Телесно тегло

При деца <20 kg lumasiran Cmax was twice as high due to the higher 6 mg/kg dose and faster absorption rate. At the approved recommended dosage lumasiran AUC was similar across the 6.2 kg to 110 kg body weight range [see Доза и приложение ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Не са проведени клинични проучвания, оценяващи потенциала за взаимодействие на лекарството на лумасиран. Едновременната употреба на пиридоксин (витамин В6) не влияе на фармакодинамиката или фармакокинетиката на Лумасиран.

In vitro изследвания

In vitro проучванията показват, че Lumasiran не е субстрат или инхибитор на цитохром P450 (CYP) ензими. Не се очаква Lumasiran да предизвиква CYP ензими или да модулира активността на лекарствените транспортиращи.

Имуногенност

Наблюдаваната честота на анти-лекарствено антитяло (ADA, включително неутрализиращо антитяло) е силно зависима от чувствителността и специфичността на анализа. Разликите в методите за анализ изключват значимите сравнения на честотата на ADA в проучванията, описани по -долу, с честотата на ADA в други проучвания, включително тези на Oxlumo или на други продукти на siRNA.

Във всички клинични проучвания в програмата за развитие на Lumasiran, включително пациенти с PH1 и здрави доброволци, дозирани с Oxlumo 7 от 120 (6%), лекувани с лумасиран, със средна продължителност на проследяването от 8,9 месеца, тествани положително за ADA още от 29-ия ден.

Не са наблюдавани клинично значими разлики в фармакокинетичните или фармакодинамичните профили на Lumasiran не са наблюдавани при пациенти, които са тествали положително за ADA.

Клинични изследвания

Illuminate-A

Illuminate-A was a randomized double-blind trial comparing lumasiran and placebo in 39 patients 6 years of age and older with PH1 and an eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m² (Illuminate-A; NCT03681184). Patients received 3 loading doses of 3 mg/kg Oxlumo (N = 26) or placebo (N = 13) administered once monthly followed by quarterly maintenance doses of 3 mg/kg Oxlumo or placebo [see Доза и приложение ]. After six months all patients received Oxlumo.

Средната възраст на пациентите при първа доза е 15 години (диапазон от 6 до 61 години) 67% са мъже, а 77% са бели. At baseline the median 24-hour urinary oxalate excretion corrected for body surface area (BSA) was 1.7 mmol/24 h/1.73 m² the median plasma oxalate level was 13.1 μmol/L 33% of patients had eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m² 49% had eGFR of 60 to <90 mL/min/1.73 m² and 18% had eGFR 30 to < 60 mL/min/1.73 m² 56% were on pyridoxine and 85% reported a history of symptomatic kidney stone events.

The primary endpoint was the percent reduction from baseline in 24-hour urinary oxalate excretion corrected for BSA averaged over Months 3 through 6. The LS mean percent change from baseline in 24-hour urinary oxalate in the OXLUMO group was -65% (95% CI: -71 -59) compared with -12% (95% CI: -20 -4) in the placebo group resulting in a between-group LS mean difference of 53% (95% CI: 45 62; p <0.0001) [Figure 1].

Фигура 1: Illuminate-A: Процентна промяна от изходното ниво в 24-часов уринарен оксалат по месец

До месец 6 52% (95% CI: 31 72) от пациенти, лекувани с Oxlumo, са постигнали нормален 24-часов уринарен оксалат, коригиран за BSA (≤ 0,514 mmol/24 HR/1,73 m²) в сравнение с 0% (95% CI: 0 25) пациенти, обработени с плацебо (P = 0,001). Намалените нива на оксалат на урината се поддържат до 24 месец при пациенти, лекувани с Oxlumo.

Illuminate-B

Illuminate-B was a single-arm study in 18 patients <6 years of age with PH1 and an eGFR> 45 ml/min/1,73 m² за пациенти на възраст ≥ 12 месеца или нормален серумен креатинин за пациенти <12 months of age (Illuminate-B; NCT03905694). Dosing was based on body weight [see Доза и приложение ].

Средната възраст на пациентите при първа доза е 51 месеца (диапазон 4 до 74 месеца) 56% са жени, а 88% са бели. Трима пациенти са били по -малко от 10 kg 12 са били 10 kg до <20 kg and 3 were ≥ 20 kg. The median spot urinary oxalate: creatinine ratio at baseline was 0.47 mmol/mmol.

Основната крайна точка е процентното намаляване от изходната линия в петна уринарна оксалат: съотношението креатинин е средно за 3 до 6. Пациентите, лекувани с Oxlumo, са постигнали намаляване на точковия уринарен оксалат: съотношение на креатинин от изходното ниво от 72% (95% CI: 66 78) (Фигура 2). Намаляването на отделянето на оксалат на урината се поддържа с продължително лечение на Oxlumo до 12 -и месец.

Фигура 2: Illuminate-B: Процентна промяна от изходното ниво в петна уринарна оксалат: съотношение креатинин по месец

Съкращение: CI = Интервал на доверие.

Резултатите са начертани като средно (95% CI) от процента промяна от изходното ниво.

Illuminate-C

Общо 21 пациенти са били записани и лекувани с Oxlumo в многоцентрово проучване с една ръка при пациенти с PH1 и EGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m² при пациенти на 12-месечна възраст и по-възрастни или повишен серумен креатинин за възрастта при пациенти на възраст под 12-месечна възраст, включително пациенти на хемодиилиза. Illuminate-C включва 2 кохорти. Кохорта А включва 6 пациенти, които не се нуждаят от диализа в момента на записването на проучването. Кохорта В включва 15 пациенти, които са били на стабилен режим на хемодиализа; Режимът на хемодиализа трябваше да остане стабилен при тези пациенти през първите 6 месеца от изследването. Пациентите са получили препоръчителния режим на дозиране на Oxlumo въз основа на телесното тегло [виж Доза и приложение ]. Patients requiring peritoneal dialysis were excluded.

Средната възраст на пациентите при първа доза е 9 години (диапазон от 0 до 59 години) 57% са мъже, а 76% са бели. За кохорта А средното ниво на оксалат на плазмата е 58 μmol/L. За кохорта b средното ниво на плазмен оксалат на преддиализата е 104 μmol/L.

Основната крайна точка беше процентната промяна в плазмения оксалат от изходното ниво на 6-ия месец (средно от 3-ия месец до 6-и месец) за кохорта A (n = 6) и процентната промяна в преддиализата на плазмения оксалат от изходното ниво на 6 (средно от 3 на месец 6) за кохорта B (n = 15). Процентната промяна от изходното ниво на 6 -ия месец в плазмените нива на оксалат в кохорта А беше средна разлика в LS от -33% (95% CI: -82 15), а в кохорта B е -42% (95% CI: -51 -34).

Средният плазмен оксалат намалява от 65 μmol/L (95% CI: 21 108) в началото на 33 μmol/L (95% CI: 10 56) на месец 6 в кохорта A и от 108 μmol/L (95% CI: 92 125) на базовата линия до 62 μmol/L (95% CI: 51 72) на месец 6 в CI/L (95% CI: 92 125) на базова до 62 μmol/L (95% CI: 51 72) на месец 6 в CI/L (95% CI: 92 125) на базова до 62 μmol/L (95% CI: 51 72) на месец 6 в CI/л. Промените в плазмения оксалат са показани на фигура 3.

Фигура 3: Illuminate-C: плазмени нива на оксалат (μmol/L) през първичния период на анализ до месец

Съкращение: CI = Интервал на доверие.

Резултатите са начертани като средно (95% CI) на действителните стойности.

За кохорта A базовата линия се определя като средна стойност на всички проби от плазмен оксалат, събрани преди първата доза лумасиран; За кохорта B основата линия се определя като последните четири преддиализата на плазмените оксалатни проби, събрани преди първата доза Lumasiran. В кохорта B се използват само проби от дилиза.

Информация за пациента за Oxlumo

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и предпазни мерки раздел.