Ретровир

Предупреждение

Риск от хематологична токсичност Миопатия млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

Ретровир (зидовудин) капсули сироп и инжектиране са свързани с хематологична токсичност, включително неутропения и тежка анемия, особено при пациенти с напреднала болест на ХИВ-1 [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Продължителната употреба на ретровир е свързана със симптоматична миопатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози самостоятелно или в комбинация, включително ретровир и други антиретровирали. Суспендично лечение, ако се появят клинични или лабораторни находки, предполагащи млечна ацидоза или произнасяна хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за ретровир

Retrovir е марката на Zidovudine (наричана по-рано азидотимидин [AZT]) пиримидин нуклеозиден аналог, активен срещу HIV-1. Химическото наименование на зидовудин е 3´-азидо-3´-дезокситимидин; Той има следната структурна формула:

Зидовудин е бял до бежов кристално твърдо вещество без мирис с молекулно тегло 267,24 и разтворимост от 20,1 mg на ml във вода при 25 ° С. Молекулярната формула е c ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ .

Ретровирните капсули са за орално приложение. Всяка капсула съдържа 100 mg зидовудин и неактивните съставки царевични нишесте магнезиеви стеаратни микрокристални целулози и натриев нишестено гликолат. 100-милиметровата празна твърда желатинова капсула, отпечатана с ядливо черно мастило, се състои от черен железен оксид диметилполисилоксан желатин фармацевтичен шеллак соя лецитин и титанов диоксид.

Ретровирният сироп е за перорално приложение. Всеки ml ретровирски сироп съдържа 10 mg зидовудин и неактивните съставки натриев бензоат 0,2% (добавена като консервант) аромати на лимонена киселина глицерин и течна захароза. Може да се добави натриев хидроксид за регулиране на pH.

Инжектирането на ретровир е стерилен разтвор само за IV инфузия. Всеки ml съдържа 10 mg зидовудин във вода за инжектиране. Може да се добавят солна киселина и/или натриев хидроксид, за да се регулира рН на приблизително 5,5. Ретровирната инжекция не съдържа консерванти. Запушалките на флакона за инжектиране на ретровир съдържат сух естествен каучуков латекс.

Използване за ретровир

Лечение на ХИВ-1

Инхибиторът на обратната транскриптаза на ретровир А е показано в комбинация с други антиретровирусни средства за лечение на ХИВ-1 инфекция.

Предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал

Ретровир е показан за предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал [виж Доза и приложение ]. The indication is based on a dosing regimen that included 3 components:

Има ли мелоксикам аспирин в него

• предшестваща терапия на майки, заразени с ХИВ-1
• интрапартна терапия на майки, заразени с ХИВ-1
• След раждане терапия на ХИВ-1-изложена новородено.

Точки, които трябва да разгледате преди започване на ретровир при бременни жени за предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал, включват:

• В повечето случаи ретровир за предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал трябва да се прилага в комбинация с други антиретровирусни лекарства.
• Предотвратяване на предаване на ХИВ-1 при жени, които са получили ретровир за продължителен период преди бременността, не е оценена.
• Тъй като плодът е най -податлив на потенциалните тератогенни ефекти на лекарствата през първите 10 седмици на гестацията и рисковете от терапия с ретровир през този период не са напълно известни жени през първия триместър на бременността, които не изискват незабавно започване на антиретровирусна терапия за собственото си здраве, могат да обмислят забавянето на употребата; Тази индикация се основава на използването след бременността на 14 седмици.

Дозировка за ретровир

Възрастни-лечение на ХИВ-1 инфекция

Орално дозиране

Препоръчителната орална доза ретровир е 300 mg два пъти дневно в комбинация с други антиретровирусни средства.

Интравенозно (iv) дозиране

Препоръчителната интравенозна доза е 1 mg на kg, влята с постоянна скорост за 1 час на всеки 4 часа. Пациентите трябва да получават ретровирна инжекция само до прилагане на перорална терапия.

• Инжектирането на ретровир трябва да се разрежда преди прилагането. Изчислената доза трябва да бъде отстранена от 20-ml флакона и да се добави към 5% декстрозен инжекционен разтвор, за да се постигне концентрация не по-голяма от 4 mg на ml.
• След разреждане разтворът е физически и химически стабилен в продължение на 24 часа при стайна температура и 48 часа, ако се охлади при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F). Като допълнителна предпазна мярка, разреденият разтвор трябва да се прилага в рамките на 8 часа, ако се съхранява при 25 ° C (77 ° F) или 24 часа, ако се охлади при 2 ° C до 8 ° C, за да се сведе до минимум потенциалното прилагане на микробиално замърсен разтвор.
• Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешават и се изхвърлят, ако се наблюдават.
• Трябва да се избягва бърза инфузия или болусна инжекция. Инжектирането на ретровир не трябва да се прилага интрамускулно.

Педиатрични пациенти (на възраст от 4 седмици до по -малко от 18 години)

Здравните специалисти трябва да обърнат специално внимание на точното изчисляване на дозата ретровирна транскрипция на информацията за разпределението на лекарствата и инструкциите за дозиране, за да се сведе до минимум риска от грешки в дозирането на лекарства.

Предписаните трябва да изчисляват подходящата доза ретровир за всяко дете въз основа на телесното тегло (kg) и не трябва да надвишават препоръчителната доза за възрастни.

Преди да предписват ретровирни капсули децата трябва да бъдат оценени за способността да поглъщат капсули. Ако детето не е в състояние надеждно да погълне ретровирна капсула, ретровирният перорален разтвор трябва да бъде предписан.

Препоръчителната перорална доза при педиатрични пациенти на възраст от 4 седмици до по -малко от 18 години и тежест по -голямо или равно на 4 kg е предоставена в таблица 1. Ретровирният перорален разтвор трябва да се използва за осигуряване на точна доза, когато капсулите не са подходящи.

Таблица 1: Препоръчителна перорална доза на ретровир

Алтернативно дозирането на ретровир може да се основава на площта на повърхността на тялото (BSA) за всяко дете. Препоръчителната орална доза ретровир е 480 mg на м² на ден в разделени дози (240 mg на м² два пъти дневно или 160 mg на м² три пъти дневно).

В някои случаи дозата, изчислена с mg на kg, няма да бъде същата като тази, изчислена от BSA.

Предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал

Препоръчителният режим на дозиране за прилагане на бременни жени (по -големи от 14 седмици от бременността) и техните новородени е:

Дозиране на майката

100 mg перорално 5 пъти на ден до началото на труда [виж Клинични изследвания ]. During labor and delivery intravenous RETROVIR should be administered at 2 mg per kg (total body weight) over 1 hour followed by a continuous intravenous infusion of 1 mg per kg per hour (total body weight) until clamping of the umbilical cord.

Неонатална доза

Започнете дозирането на новородени в рамките на 12 часа след раждането и продължете до 6 -седмична възраст. Новородите, които не могат да получат орално дозиране, могат да се прилагат ретровир интравенозно. Вижте таблица 2 за препоръки за дозиране.

Таблица 2: Препоръчителни неонатални дози на ретровир

Използвайте спринцовка с подходящ размер с 0,1 ml дипломиране, за да осигурите точното дозиране на формулировката на устния разтвор при новородени.

Пациенти с тежка анемия и/или неутропения

Значителна анемия (хемоглобин под 7,5 g на dl или редукция над 25% от изходната линия) и/или значителна неутропения (брой на гранулоцитите по -малко от 750 клетки на mm³ или намаление, по -голямо от 50% от изходното ниво), може да изисква прекъсване на дозата, докато доказателства за възстановяване на мозъка [виж [виж изходното ниво [вж. ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In patients who develop significant anemia dose interruption does not necessarily eliminate the need for transfusion. If marrow recovery occurs following dose interruption resumption in dose may be appropriate using adjunctive measures such as epoetin alfa at recommended doses depending on hematologic indices such as serum erythropoietin level and patient tolerance.

Пациенти с бъбречно увреждане

При пациенти, поддържани на хемодиализа или перитонеална диализа или с креатинин клирънс (CRCL) чрез кокок-г-жа по-малко от 15 ml на минута, препоръчителната перорална доза е 100 mg на всеки 6 до 8 часа. Интравенозният режим на дозиране, еквивалентен на устното приложение от 100 mg на всеки 6 до 8 часа, е приблизително 1 mg на kg на всеки 6 до 8 часа [виж Използване в конкретни популации Клинична фармакология ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Няма достатъчно данни, които да препоръчат регулиране на дозата на ретровир при пациенти с нарушена чернодробна функция или чернодробна цироза. Препоръчва се често наблюдение на хематологичните токсичности [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

• Ретровирни капсули 100 mg (бяла непрозрачна капачка и тяло), съдържащи 100 mg Zidovudine и отпечатани с лого на Wellcome и Unicorn на капачка и Y9C и 100 върху тялото.
• Ретровирен перорален разтвор (безцветно до бледожълт аромат на ягода), съдържащ 10 mg Zidovudine във всеки ml.
• Инжектирането на ретровир е ясен почти безцветен стерилен воден разтвор с рН приблизително 5,5. Всеки флакон съдържа 200 mg зидовудин в 20 ml разтвор (10 mg на ml).

Съхранение и обработка

Ретровир 100-mg капсули се доставят като бяла непрозрачна капачка и капсули на тялото, съдържащи 100 mg Zidovudine на капсула. Всяка капсула е отпечатана с лого на Wellcome и Unicorn на CAP и Y9C и 100 на тялото. Запушалките на флакона за инжектиране на ретровир съдържат сух естествен каучуков латекс.

Бутилки от 100 ( NDC 49702-211-20).

Съхранявайте при 15 ° до 25 ° C (59 ° до 77 ° F) и предпазвайте от влага.

Ретровирски перорален разтвор се доставя като безцветен до бледожълт разтвор с аромат на ягода, съдържащ 10 mg зидовудин във всеки ml.

Бутилка от 240 ml ( NDC 49702-212-48) с устойчива на деца капачка.

Съхранявайте при 15 ° до 25 ° C (59 ° до 77 ° F).

Ретровирна инжекция 10 mg Зидовудин във всеки мл.

20-ml флакон за еднократна употреба ( NDC 49702-213-01) Кашон от 5 ( NDC 49702-213-26).

Съхранявайте флаконите при 15 ° до 25 ° C (59 ° до 77 ° F) и предпазвайте от светлина.

Произведено за: VIIV Healthcare Research Triangle Park NC 27709. От: GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Ревизиран: юни 2020 г.

Странични ефекти за ретровир

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Хематологична токсичност, включително неутропения и анемия [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Симптоматична миопатия [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Чернодробна декомпенсация при пациенти, инфектирани с HIV-1 и хепатит С [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Възрастни

Честотата и тежестта на нежеланите реакции, свързани с употребата на ретровир, са по -големи при пациенти с по -напреднала инфекция по време на започване на терапията.

Таблица 3 обобщава нежеланите реакции, отчетени при статистически значима по -голяма честота за субекти, получаващи орален ретровир в монотерапевтична изпитване.

Таблица 3: Процент (%) от субектите с нежелани реакции (по-големи или равни на 5% честота) при асимптоматична ХИВ-1 инфекция (ACTG 019)

В допълнение към нежеланите реакции, изброени в таблица 3 Нежелани реакции, наблюдавани при честота, по -голяма или равна на 5% при всяка третирана рама при клинични изпитвания (NUCA3001 NUCA3002 NUCB3001 и NUCB3002) са били невропат. Освен това в тези изпитвания се съобщава хипербилирубинемия при честота по -малка или равна на 0,8%.

Избраните лабораторни аномалии, наблюдавани по време на клинично изпитване на монотерапия с перорален ретровир, са показани в таблица 4.

Таблица 4: Честоти на избрани (степен 3/4) лабораторни аномалии при лица с асимптоматична инфекция с ХИВ-1 (ACTG 019)

Нежеланите реакции, отчетени по време на IV прилагане на ретровирна инжекция, са подобни на тези, отчетени с орално приложение; Най -често се съобщават за неутропения и анемия. Дългосрочното приложение IV след 2 до 4 седмици не е проучено при възрастни и може да засили хематологичните нежелани реакции. Местната реакционна болка и леко дразнене по време на приложението IV се появяват рядко.

Педиатрия

Клиничните нежелани реакции, отчетени сред възрастни получатели на ретровир, могат да се появят и при педиатрични пациенти.

Пробен акт 300

Избраните клинични нежелани реакции и физически находки с по-голяма или равна на 5% честота по време на терапия с епивир (ламивудин) перорална суспензия 4 mg на kg два пъти дневно плюс ретровир 160 mg на м 3 пъти дневно в сравнение с диданозин при терапия (по-малко от или равни на 56 дни от антиретровирална терапия), делиатрични субекти са посочени в таблица 5.

Таблица 5: Избрани клинични нежелани реакции и физически находки (по -големи или равни на 5% честота) при педиатрични субекти в пробния акт 300

Избрани лабораторни аномалии, преживени чрез терапия наивно (по-малко или равни на 56 дни антиретровирусна терапия) педиатрични субекти са изброени в таблица 6.

Таблица 6: Честоти на избрани (степен 3/4) лабораторни аномалии при педиатрични субекти в пробен акт 300

Съобщава се за макроцитоза при по -голямата част от педиатричните лица, получаващи ретровир 180 mg на м² на всеки 6 часа в изпитвания на отворени табели. Освен това нежеланите реакции, отчетени при честота под 6% в тези изпитвания, са застойна сърдечна недостатъчност Намаляване на рефлексите ЕКГ аномалия Оток Хематурия Ляв камерна дилатация Нервност/раздразнителност и загуба на тегло.

Използване за предотвратяване на предаване на майчинско-фетално предаване на ХИВ-1

В рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване при заразени с ХИВ-1 жени и техните новородени, проведени за определяне на полезността на ретровир за предотвратяване на майчинско-фетален HIV-1 ретровирен разтвор на ретровир при 2 mg на kg се прилага на всеки 6 часа в продължение на 6 седмици на неоната, започваща в рамките на 12 часа след раждането. Най -често съобщаваните нежелани реакции са анемия (хемоглобин под 9,0 g на dl) и неутропения (по -малко от 1000 клетки на mm³).

Анемията се наблюдава при 22% от новородените, които са получили ретровир, и в 12% от новородените, които са получили плацебо. Средната разлика в стойностите на хемоглобина е по -малка от 1,0 g на DL за новородени, получаващи ретровир в сравнение с новородените, които получават плацебо. Никакви новородени с анемия не изискват трансфузия и всички стойности на хемоглобин спонтанно се връщат в нормално в рамките на 6 седмици след приключване на терапията с ретровир. Съобщава се за неутропения при новородени с подобна честота в групата, която е получила ретровир (21%) и в групата, която е получила плацебо (27%). Дългосрочните последици от излагането на матката и бебето на ретровир са неизвестни.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на ретровир след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестни размери, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Тяло като цяло

Болка в гърба Болки в гърдите Грип-подобен синдром Оборочено преразпределение на болката/натрупване на телесни мазнини [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечно -съдов

Кардиомиопатия синкоп.

Око

Макулен оток.

Стомашно -чревен

Запек dysphagia flatulence oral mucosa pigmentation mouth ulcer.

Общи

Реакции на сенсибилизация, включително анафилаксия и ангиоедем васкулит.

Хематологичен

Апластична анемия Хемолитична анемия Левкопения лимфаденопатия Пансипения с мозъчна хипоплазия Чиста червена клетъчна аплазия.

Хепатобилиар

Хепатит хепатомегалия със стеатоза Жлуична млечна ацидоза панкреатит.

Мускулно -скелетна

Повишена CPK повишена LDH мускулна спазма миопатия и миозит с патологични промени (подобни на тези, произведени от болестта на ХИВ-1) тремор на рабдомиолиза.

Нервен

Тревожност объркване депресия Замаяност Запайност Загуба на умствена острота Мания Парестезия Припадъци Сомна световъртеж.

Репродуктивна система и гърда

Гинекомастия.

Дихателни

Диспнея ринит синузит.

Кожа и подкожна тъкан

Промени в пигментацията на кожата и ноктите Pruritus Stevens-Johnson Syndrome Toxic Epidermal некролиза по изпотяване на уртикария.

Специални сетива

Amblyopia слух загуба фотофобия Вкуса извращение.

Бъбречно и урина

Честота на урината на урина.

Лекарствени взаимодействия за ретровир

Антиретровирусни средства

Ставудин

Едновременната употреба на зидовудин със ставудин трябва да се избягва, тъй като е демонстрирана антагонистична връзка in vitro.

Нуклеозидни аналози, засягащи репликацията на ДНК

Някои нуклеозидни аналози, засягащи репликацията на ДНК, като рибавирин антагонизират in vitro антивирусната активност на ретровир срещу ХИВ-1; Трябва да се избягва едновременната употреба на такива лекарства.

Доксорубицин

Едновременната употреба на зидовудин с доксорубицин трябва да се избягва, тъй като антагонистичната връзка е демонстрирана in vitro.

Хематологичен/Bone Marrow Suppressive/Cytotoxic Agents

Съвместното приложение на ганцикловир интерферон алфа рибавирин и други потискане на костния мозък или цитотоксични средства могат да увеличат хематологичната токсичност на зидовудин.

Предупреждения за ретровир

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за ретровир

Хематологичен Toxicity/Bone Marrow Suppression

Ретровир трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които имат компромиси с костен мозък, доказан от броя на гранулоцитите по -малко от 1000 клетки на mm³ или хемоглобин под 9,5 g на dl. Изглежда, че хематологичните токсичности са свързани с резервата за костен мозък за предварително лечение и с доза и продължителност на терапията. При пациенти с напреднала симптоматична анемия на ХИВ-1 болест и неутропения са най-значимите нежелани събития. При пациенти, които изпитват хематологична токсичност, намаляване на хемоглобина може да настъпи още от 2 до 4 седмици и обикновено се появява неутропения след 6 до 8 седмици. Има съобщения за паситопения, свързана с употребата на ретровир, който е обратим в повечето случаи след прекратяване на лекарството. Въпреки това значителна анемия в много случаи, изискваща регулиране на дозата, прекратяване на ретровир и/или кръвопреливане е възникнала по време на лечението само с ретровир или в комбинация с други антиретровируси.

Често се препоръчва честа кръвна картина за откриване на тежка анемия или неутропения при пациенти с лош резерв от костен мозък, особено при пациенти с напреднала болест на ХИВ-1, които се лекуват с ретровир. За заразени с ХИВ-1 индивиди и пациенти с асимптоматична или ранна ХИВ-1 болест се препоръчва периодична кръвна картина. Ако може да е необходима анемия или неутропения, може да е необходима прекъсване на дозата [виж Доза и приложение ].

Алергична реакция към латекс

Запушалките на флакона за инжектиране на ретровир съдържат сух естествен каучук (латексово производно), което може да причини алергични реакции при чувствителни към латекс индивиди.

Миопатия

Миопатия and myositis with pathological changes similar to that produced by ХИВ-1 disease have been associated with prolonged use of RETROVIR.

Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози, включително зидовудин. По -голямата част от тези случаи са били при жени. Женският пол и затлъстяване могат да бъдат рискови фактори за развитието на млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза при пациенти, лекувани с антиретровирусни нуклеозидни аналози. Лечението с ретровир трябва да бъде суспендирано при всеки пациент, който развива клинични или лабораторни находки, подсказващи за млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност, която може да включва хепатомегалия и стеатоза дори при липса на значителни повишения на трансаминазата.

Използвайте с режими на базата на интерферон и рибавирин при пациенти с HIV-1/HCV, съвместно заразени

Изследванията in vitro показват, че рибавиринът може да намали фосфорилирането на аналози на пиримидин нуклеозид като зидовудин. Въпреки че няма доказателства за фармакокинетично или фармакодинамично взаимодействие (напр. Загуба на HIV-1/HCV вирусологично потискане), когато рибавиринът е бил съвместно с зидовудин в HIV-1/HCV, коефектирани субекти [виж субекти [виж [виж Клинична фармакология ] Засилването на анемия поради рибавирин е съобщено, когато Зидовудин е част от режима на ХИВ. Коадминацията на Рибавирин и Зидовудин не се препоръчва. Трябва да се обмисли замяната на зидовудин при установена комбинирана HIV-1/HCV терапия, особено при пациенти с известна анамнеза за анемия, индуцирана от Зидовудин.

Чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при пациенти с HIV-1/HCV, които получават комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ-1 и интерферон ALFA със или без рибавирин. Пациентите, получаващи интерферон ALFA със или без рибавирин и ретровир, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за токсичност, свързани с лечението, особено чернодробната декомпенсация неутропения и анемия.

Прекратяването на ретровир трябва да се счита за медицински подходящ. Намаляване на дозата или прекратяване на интерферон Alfa Ribavirin или и двете също трябва да се вземат предвид, ако се наблюдават влошаващи се клинични токсичности, включително чернодробна декомпенсация (напр.-Pugh-Pugh по-голямо от 6). Вижте пълната информация за предписване на интерферон и рибавирин.

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително ретровир. По време на началната фаза на комбинирани пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като например Mycobacterium avium инфекциозен цитомегаловирус Pneumocystis jirovecii пневмония [PCP] или туберкулоза), която може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Съобщава се също, че автоимунните разстройства (като полимиозит на болестта на гробовете и синдрома на Guillain-Barrà ©) се срещат при установяване на имунна възстановяване; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на лечението.

Липоатрофия

Лечението със зидовудин е свързано със загуба на подкожни мазнини. Честотата и тежестта на липоатрофията са свързани с кумулативна експозиция. Тази загуба на мазнини, която е най-очевидна в крайниците и задните части на лицето, може да бъде само частично обратима и подобрението може да отнеме месеци до години след преминаване към не-цидовудин, съдържащ режим. Пациентите трябва редовно да бъдат оценявани за признаци на липоатрофия по време на терапия със зидовудин и други продукти, съдържащи зидовудин, и ако осъществима терапия трябва да бъде превключена към алтернативен режим, ако има подозрение за липоатрофия.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Зидовудин се прилага перорално при 3 нива на дозата за разделяне на групи мишки и плъхове (60 жени и 60 мъже във всяка група). Първоначалните единични дневни дози са 30 60 и 120 mg на kg на ден при мишки и 80 220 и 600 mg на kg на ден при плъхове. Дозите при мишки се намаляват до 20 30 и 40 mg на kg на ден след ден 90 поради анемия, свързана с лечението, докато при плъхове само високата доза се намалява до 450 mg на kg на ден на ден 91 и след това до 300 mg на kg на ден 279.

При мишки 7 късни (след 19 месеца) вагинални новообразувания (5 неметастазизиращи плоскоклетъчни карциноми 1 плоскоклетъчен папилом и 1 плоскоклетъчен полип) се наблюдават при животни, придобиващи най-високата доза. Една плоскоклетъчна клетъчна папилома се наблюдава в вагината на животно със средна доза. В най -ниската доза не са открити вагинални тумори.

При плъхове 2 късни (след 20 месеца) неметастазизиращи вагинални плоскоклетъчни карциноми се наблюдават при животни, като се има предвид най-високата доза. Не са възникнали вагинални тумори при ниска или средна доза при плъхове. Не са наблюдавани други тумори, свързани с лекарства, и при двата пола на двата вида.

При дози, които произвеждат тумори при мишки и плъхове, прогнозната експозиция на лекарства (измерена чрез AUC) е приблизително 3 пъти (мишка) и 24 пъти (плъх), прогнозната човешка експозиция при препоръчителната терапевтична доза от 100 mg на всеки 4 часа.

Не е известно колко предсказващи резултатите от изследванията на канцерогенността на гризачи за хората.

Две трансплацентарна канцерогенност са проведени при мишки. Едно проучване прилага зидовудин при дози от 20 mg на kg на ден или 40 mg на kg на ден от ден от 10 до раждане и лактация с дозирането на потомство в продължение на 24 месеца следродилно. Дозите от зидовудин, прилагани в това проучване, произвеждат експозиции на Зидовудин приблизително 3 пъти по -голямо от прогнозната човешка експозиция при препоръчителни дози. След 24 месеца се забелязва увеличаване на честотата на вагиналните тумори без увеличаване на туморите в черния дроб или белия дроб или друг орган в двата пола. Тези открития са в съответствие с резултатите от стандартното изследване на пероралната канцерогенност при мишки, както е описано по -рано. Второ проучване прилага зидовудин при максимално поносими дози от 12,5 mg на ден или 25 mg на ден (приблизително 1000 mg на kg небременна тегло на телесното тегло или приблизително 450 mg на kg срочно телесно тегло) на бременни мишки от 12 до 18 от жестацията. Наблюдава се увеличение на броя на туморите в белодробния черен дроб и женските репродуктивни пътища в потомството на мишки, получаващи по -високото ниво на дозата на зидовудин.

Мутагенеза

Зидовудин е мутагенна в 5178y/Tk ^/- Тест на лимфома на мишката положителен в in vitro клетъчен трансформация на анализ на кластогенен в цитогенетичен анализ, използвайки култивирани човешки лимфоцити и положителни в тестовете за микронуклеус на мишката и плъховете след многократни дози. Той беше отрицателен при цитогенетично проучване при плъхове, дадена от една доза.

Увреждане на плодовитостта

Зидовудин, прилагана на мъжки и женски плъхове при дози до 450 mg на kg на ден, което е 7 пъти по -голяма от препоръчителната доза за възрастни (300 mg два пъти дневно) въз основа на площта на телесната повърхност не оказва влияние върху плодовитостта въз основа на скоростта на зачеване.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на ретровир по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Наличните данни от APR не показват разлика в общия риск от вродени дефекти за Зидовудин в сравнение с основния процент при вродени дефекти от 2,7% в Метрополитън Атланта в срочните дефекти Програма (MACDP) Референтна популация (виж Данни ). APR използва MACDP като референтна популация на САЩ за вродени дефекти в общото население. MACDP оценява жените и бебетата от ограничен географски район и не включва резултати за раждания, които са настъпили на бременност по -малко от 20 седмици. Коефициентът на спонтанен аборт не се отчита в APR. Прогнозният фонов процент на спонтанен аборт в клинично признатите бременности в общото население на САЩ е 15% до 20%. Основният риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Съобщава се за хиперлактатемия, която може да се дължи на митохондриална дисфункция при кърмачета с излагане на матката на продукти, съдържащи Zidovudine. Тези събития бяха преходни и безсимптомни в повечето случаи. Има малко съобщения за пристъпи на забавяне на развитието и други неврологични заболявания. Въпреки това, причинно-следствената връзка между тези събития и излагането на продукти, съдържащи Zidovudine, не е установена (виж Данни ).

При изследване на репродукция на животни прилагането на орален зидовудин към женски плъхове преди чифтосването и по време на гестацията доведе до ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 33 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната клинична доза. Въпреки това не се наблюдава ембриотоксичност след перорално приложение на зидовудин към бременни плъхове по време на органогенеза при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 117 пъти по -високи от експозициите при препоръчителната клинична доза. Прилагането на орален зидовудин на бременни зайци по време на органогенезата доведе до ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 108 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната клинична доза. Въпреки това не се наблюдава ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 23 пъти по -висока от експозициите при препоръчителната клинична доза (виж Данни ).

Данни

Човешки данни

Въз основа на бъдещите доклади на APR от над 13000 експозиции на Зидовудин по време на бременност, което води до живо раждания (включително над 4000, изложени през първия триместър), няма разлика между общия риск от дефекти на ражданията за Зидовудин в сравнение с основния дефект на природен дефект от 2,7% в американската референтна популация на MACDP. Разпространението на вродени дефекти при ражданията на живо е 3,2% (95% CI: 2,7% до 3,8%) след експозицията на първия триместър на схеми, съдържащи Зидовудин, и 2,8% (95% CI: 2,5% до 3,2%) след експозицията на втория/третия триместър на зидовудин-съдържащи режимани.

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване при заразени с ХИВ-1 бременни жени, за да се определи полезността на ретровира за предотвратяване на преследване на ХИВ-1 на майката-фетал [виж Клинични изследвания ]. Zidovudine treatment during pregnancy reduced the rate of maternal-fetal ХИВ-1 transmission from 24.9% for infants born to placebotreated mothers to 7.8% for infants born to mothers treated with zidovudine. There were no differences in pregnancy-related adverse events between the treatment groups. Of the 363 neonates that were evaluated congenital abnormalities occurred with similar frequency between neonates born to mothers who received RETROVIR and neonates born to mothers who received placebo. The observed abnormalities included problems in embryogenesis (prior to 14 weeks) or were recognized on ultrasound before or immediately after initiation of study drug.

Доказано е, че Зидовудин преминава през плацентата и концентрациите в неонаталната плазма при раждане са по същество равни на тези в майчината плазма при раждане [виж Клинична фармакология ]. There have been reports of mild transient elevations in serum lactate levels which may be due to mitochondrial dysfunction in neonates and infants exposed in utero or peri-partum to zidovudine-containing products. There have been few reports of developmental delay seizures and other neurological disease. However a causal relationship between these events and exposure to zidovudine-containing products in utero or peri-partum has not been established. The clinical relevance of transient elevations in serum lactate is unknown.

Данни за животните

Проучване при бременни плъхове (при 50 150 или 450 mg на kg на ден, започващо 26 дни преди чифтосване чрез гестация до следродилен ден 21), показва повишени резорби на плода при дози, които произвеждат системни експозиции (AUC), приблизително 33 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната дневна доза (300 mg два пъти дневно). Въпреки това в изследване за развитие на перорално ембрио-фетално при плъхове (при 125 250 или 500 mg на kg на ден в дни на бременност от 6 до 15) не са наблюдавани резорбции на плода при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 117 пъти по-високи от експозициите при препоръчителната ежедневна доза. Изследване за развитие на перорално ембрио-фетално при зайци (при 75 150 или 500 mg на kg на ден на гестационен ден от 6 до 18 години) показва повишени резорби на плода при дозата от 500 mg на kg на ден, която произвежда системни експозиции (AUC) приблизително 108 пъти по-висока от експозицията при препоръчителната ежедневна човешка доза; Въпреки това не са забелязани резорби на плода при дози до 150 mg на kg на ден, което произвежда системна експозиция (AUC) приблизително 23 пъти по -висока от експозициите при препоръчителната ежедневна доза на човека. Тези проучвания за развитие на орално ембрио-фетални при плъхове и заек не разкриват доказателства за фетални малформации със Зидовудин. В друго изследване на токсичността за развитие на бременните плъхове (дозирани при 3000 mg на kg на ден от 6 до 15 гестационни води) показват подчертана токсичност на майката и повишена честота на фетални малформации при експозиции, по -голяма от 300 пъти повече от препоръчителната дневна доза на човека на базата на AUC. Въпреки това нямаше признаци на фетални малформации при дози до 600 mg на kg на ден.

Лактация

Обобщение на риска

Центровете за контрол и профилактика на заболяванията препоръчват заразените с ХИВ-1 майки в Съединените щати да не кърмят бебетата си, за да не рискуват следродилното предаване на HIV-1 инфекция. Зидовудин присъства в човешкото мляко. Няма информация за ефектите на Зидовудин върху кърменото бебе или ефектите на лекарството върху производството на мляко. Â

Педиатрична употреба

Ретровир е проучен при заразени с ХИВ-1 педиатрични лица на възраст най-малко 6 седмици, които имат симптоми, свързани с ХИВ-1, или които са асимптоматични с анормални лабораторни стойности, показващи значителна имуносупресия, свързана с ХИВ-1. Ретровир също е проучен при новородени перинатално изложени на ХИВ-1 [виж Доза и приложение Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на ретровир не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Непроменен зидовудин и неговият метаболит на глюкуронид (образуван в черния дроб) се елиминират предимно от тялото чрез бъбречна екскреция. При пациенти със силно нарушена бъбречна функция (CRCL по -малко от 15 ml в минута) се препоръчва намаляване на дозата [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Ретровирът се елиминира предимно от чернодробния метаболизъм и концентрациите на зидовудин изглежда са увеличени при пациенти с нарушена чернодробна функция, което може да увеличи риска от хематологична токсичност. Препоръчва се честият мониторинг на хематологичните токсичности. Няма достатъчно данни, които да препоръчат коригиране на дозата на ретровир при пациенти с нарушена чернодробна функция или чернодробна цироза [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за ретровир

Съобщава се за остри предозиви на Зидовудин при педиатрични пациенти и възрастни. Те включваха експозиции до 50 грама. Не са идентифицирани специфични симптоми или признаци след остра предотвратяване с Zidovudine, освен тези, изброени като неблагоприятни събития, като например умора за главоболие и случайни съобщения за хематологични смущения. Пациентите се възстановяват без постоянни последствия. Изглежда, че хемодиализата и перитонеалната диализа имат незначителен ефект върху отстраняването на зидовудин, докато елиминирането на основния му метаболит 3'-азидо-3'-деокси-5'-о-α-D-глюкопиранозилтимидин (GZDV) е подобрен. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за доказателства за токсичност и да се получи стандартно поддържащо лечение според изискванията.

Противопоказания за ретровир

Ретровир е противопоказан при пациенти, които са имали потенциално животозастрашаваща реакция на свръхчувствителност (например синдром на анафилаксия Стивънс-Джонсън) към някой от компонентите на състава.

Клинична фармакология for Retrovir

Механизъм на действие

Зидовудин е антиретровирусно средство [виж Микробиология ].

Фармакокинетика

Абсорбция и бионаличност

След IV доза, независима кинетика, се наблюдава в диапазона от 1 до 5 mg на kg. Средните стационарни пикови и коритни концентрации на зидовудин при 2,5 mg на kg на всеки 4 часа са съответно 1,1 и 0,1 mcg на ml.

При възрастни след перорално приложение Зидовудин бързо се абсорбира и широко се разпределя с пикови серумни концентрации, възникващи в рамките на 0,5 до 1,5 часа. AUC е еквивалентен, когато Zidovudine се прилага като ретровирни таблетки или орален разтвор в сравнение с ретровирски капсули. Фармакокинетичните свойства на зидовудин при възрастни пациенти са обобщени в таблица 7.

Таблица 7: Зидовудин Фармакокинетични параметри при възрастни субекти

Разпределение

Очевидният обем на разпределение на зидовудин е 1,6 ± 0,6 L на kg (Таблица 7) и свързването с плазмения протеин е ниско (по -малко от 38%).

Метаболизъм и елиминиране

Зидовудин се елиминира предимно от чернодробния метаболизъм. Основният метаболит на Зидовудин е GZDV. GZDV AUC е с около 3 пъти по-голям от Zidovudine AUC. Възстановяването на урината на зидовудин и GZDV представлява съответно 14% и 74% от дозата след перорално приложение и 18% и 60% след дозирането на IV. Втория метаболит 3'-амино-3'-дезокситимидин (AMT) е идентифициран в плазмата след еднократна IV приложение на Зидовудин. AMT AUC беше една пета от Zidovudine AUC. Фармакокинетиката на Зидовудин е независима от дозата при перорални схеми на дозиране, вариращи от 2 mg на kg на всеки 8 часа до 10 mg на kg на всеки 4 часа.

Ефект на храната върху абсорбцията

Ретровир може да се прилага със или без храна. Зидовудин AUC беше подобен, когато се прилага единична доза Зидовудин с храна.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Зидовудин клирънс е намален, което води до повишена зидовудин и полуживот на GZDV и AUC при лица с нарушена бъбречна функция (n = 14) след единична 200-mg перорална доза (Таблица 8). Плазмените концентрации на AMT не се определят. Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с CRCL, по -голяма или равна на 15 ml в минута.

Таблица 8: Зидовудин Фармакокинетични параметри при лица с тежко бъбречно увреждане ^a

Хемодиализа и перитонеална диализа

Фармакокинетиката и толерантността на зидовудин се оценяват в изпитване с многократна доза при лица, подложени на хемодиализа (n = 5) или перитонеална диализа (n = 6), получаващи ескалиращи перорални дози до 200 mg 5 пъти дневно в продължение на 8 седмици. Ежедневните дози от 500 mg или по -малко се понасят добре, въпреки значително повишените плазмени концентрации на GZDV. Очевидният устни клирънс Zidovudine е приблизително 50% от съобщените при лица с нормална бъбречна функция. Изглежда, че хемодиализата и перитонеалната диализа имат незначителен ефект върху отстраняването на зидовудин, докато елиминирането на GZDV е засилена. Препоръчва се корекция на дозата за пациенти, подложени на хемодиализа или перитонеална диализа [виж Доза и приложение ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Данни describing the effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of zidovudine are limited. However zidovudine is eliminated primarily by hepatic metabolism and it appears that zidovudine clearance is decreased and plasma concentrations are increased in subjects with hepatic impairment. There are insufficient data to recommend dose adjustment of RETROVIR in patients with impaired hepatic function or liver cirrhosis [see Доза и приложение ].

Педиатрични пациенти

Зидовудинската фармакокинетика е оценена при заразени с ХИВ-1 педиатрични лица (Таблица 9).

Пациенти на възраст от 3 месеца до 12 години

Общата Zidovudine Pharmacokinetics при педиатрични пациенти, по -възрастни от 3 месеца, са подобни на тези при възрастни пациенти. Пропорционално увеличение на плазмените концентрации на зидовудин се наблюдава след прилагане на орален разтвор от 90 до 240 mg на m на всеки 6 часа. Устната бионаличност терминалният полуживот и устният клирънс са сравними с стойностите на възрастните. Както при възрастни субекти, основният път на елиминиране е чрез метаболизъм до GZDV. След IV дозирането около 29% от дозата се отделя в урината непроменена и около 45% от дозата се отделя като GZDV [виж Доза и приложение ].

Пациенти на възраст под 3 месеца

Зидовудинската фармакокинетика е оценена при педиатрични лица от раждането до 3 месеца от живота. Елиминацията на Zidovudine се определя веднага след раждането при 8 новородени, които са били изложени на Зидовудин в матката. Полуживът беше 13,0 ± 5,8 часа. При новородени по-малко или равни на 14-дневна бионаличност на възраст е по-голямата клирънс на тялото е по-бавен, а полуживотът е по-дълъг, отколкото при педиатрични лица, по-възрастни от 14 дни. За препоръки за доза за новородени [виж Доза и приложение ].

Таблица 9: Зидовудин Фармакокинетични параметри при педиатрични субекти ^a

Бременни жени

Зидовудинската фармакокинетика е проучена във фаза I изпитване на 8 жени през последния триместър на бременността. Зидовудинската фармакокинетика е подобна на тези на небременни възрастни. В съответствие с пасивното предаване на лекарството през концентрациите на плацентата Зидовудин при неонатална плазма при раждане са по същество равни на тези в майчината плазма при раждане [виж Използване в конкретни популации ].

Въпреки че данните са ограничена терапия за поддържане на метадон при 5 бременни жени, изглежда не променят фармакокинетиката на Zidovudine.

Гериатрични пациенти

Зидовудинската фармакокинетика не е проучена при субекти на възраст над 65 години.

Мъжки и жени пациенти

Фармакокинетично изпитване при здрави мъже (n = 12) и женски (n = 12) субекти не показва разлики в Zidovudine AUC, когато една доза Zidovudine се прилага като 300 mg ретровир таблет.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

[Вижте Лекарствени взаимодействия ]

Таблица 10: Ефект на съвместни лекарства върху Zidovudine AUC ^a

Phable

Phable plasma levels have been reported to be low in some patients receiving RETROVIR while in one case a high level was documented. However in a pharmacokinetic interaction trial in which 12 ХИВ-1-positive volunteers received a single 300-mg phenytoin dose alone and during steady-state zidovudine conditions (200 mg every 4 hours) no change in phenytoin kinetics was observed. Although not designed to optimally assess the effect of phenytoin on zidovudine kinetics a 30% decrease in oral zidovudine clearance was observed with phenytoin.

Рибавирин

Данните in vitro показват, че рибавиринът намалява фосфорилирането на ламивудин ставудин и зидовудин. However no pharmacokinetic (e.g. plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g. loss of HIV-1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and lamivudine (n = 18) stavudine (n = 10) or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug Режим на HIV-1/HCV, заразени с монтирани теми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Микробиология

Механизъм на действие

Зидовудин е синтетичен нуклеозиден аналог. Вътреклетъчно Зидовудин се фосфорилира към неговия активен 5'-трифосфатен метаболит Zidovudine трифосфат (ZDV-TP). Основният начин на действие на ZDV-TP е инхибиране на обратна транскриптаза (RT) чрез прекратяване на ДНК веригата след включване на нуклеотидния аналог. ZDV-TP е слаб инхибитор на клетъчните ДНК полимерази α и γ и се съобщава, че е включен в ДНК на клетките в културата.

Антивирусна активност

The антивирусен Активността на зидовудин срещу ХИВ-1 се оценява в редица клетъчни линии, включително моноцити и свежи лимфоцити на периферна кръвта на човека. Стойностите на EC50 и EC90 за Zidovudine са 0,01 до 0,49 микром (1 микром = 0,27 mcg на ml) и 0,1 до 9 микроми съответно. ХИВ-1 от терапия-наивни субекти без замествания на аминокиселини, свързани с резистентност, дават средни стойности на EC50 от 0,011 микром (диапазон: 0,005 до 0,110 микрома) от Virco (N = 92 базови проби) и 0,0017 микрома (диапазон: 0,006 до 0,0340 микроми) от монограмни биоскови науки (N = 135 базови проби). Стойностите на EC50 на Zidovudine срещу различни HIV-1 кладове (A-G) варират от 0,00018 до 0,02 микром и срещу HIV-2 изолати от 0,00049 до 0,004 микрома. Зидовудин не е антагонистична към тестваните анти-ХИВ агенти с изключение на Ставудин, където в клетъчната култура е демонстрирана антагонистична връзка със Зидовудин. Установено е, че рибавиринът инхибира фосфорилирането на зидовудин в клетъчната култура.

Съпротива

ХИВ-1 isolates with reduced susceptibility to zidovudine have been selected in cell culture and were also recovered from subjects treated with zidovudine. Genotypic analyses of the isolates selected in cell culture and recovered from zidovudine-treated subjects showed thymidine analog mutation (TAMs) substitutions in the ХИВ-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y or F and K219E/R/H/Q/N/Q) that confer zidovudine resistance. In general higher levels of resistance were associated with greater number of substitutions. In some subjects harboring zidovudine-resistant virus at baseline phenotypic sensitivity to zidovudine was restored by 12 weeks of treatment with lamivudine and zidovudine.

Кръстосано съпротивление

Между NRTIS е наблюдавана кръстосана устойчивост. TAM заместванията се избират чрез зидовудин и придават кръстосана резистентност на абакавир диданозин ставудин и тенофовир.

Клинични изследвания

Therapy with RETROVIR has been shown to prolong survival and decrease the incidence of opportunistic infections in patients with advanced ХИВ-1 disease and to delay disease progression in asymptomatic ХИВ-1-infected patients.

Възрастни

Комбинирана терапия

Показано е, че ретровир в комбинация с други антиретровирусни средства е по-добър от монотерапията за една или повече от следните крайни точки: забавяне на забавянето на смъртта, забавящо се от СПИН, увеличавайки броя на клетките на CD4 и намаляването на плазмената ХИВ-1 РНК.

The clinical efficacy of a combination regimen that includes RETROVIR was demonstrated in trial ACTG 320. This trial was a multi-center randomized double-blind placebo-controlled trial that compared RETROVIR 600 mg per day plus EPIVIR 300 mg per day with RETROVIR plus EPIVIR plus indinavir 800 mg three times daily. The incidence of AIDSdefining events or death was lower in the triple-drugâ€containing arm compared with the 2-drugâ€containing arm (6.1% versus 10.9% respectively).

Монотерапия

В контролирани изпитвания на наивни от лечението лица, проведени между 1986 и 1989 г. монотерапия с ретровир в сравнение с плацебо, намалява риска от прогресиране на болестта на ХИВ-1, както се оценява, като се използват крайни точки, включващи появата на свързани с ХИВ-1 болести, определящи дефиниращи събития или смърт. Тези изпитвания включват субекти с напреднало заболяване (BW 002) и асимптоматично или леко симптоматично заболяване при лица с броя на CD4 клетки между 200 и 500 клетки â Â Â Â Â â

Педиатрични пациенти

ACTG 300 беше многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо проучване, което предвиждаше сравнение на епивир плюс ретровир с монотерапия с диданозин. Общо 471 симптоматични инфектирани с ХИВ-1 терапия на наивни педиатрични лица бяха записани в тези 2 лечебни оръжия. Средната възраст е била 2,7 години (диапазон: 6 седмици до 14 години) Средният базов брой на CD4 клетките е 868 клетки на mm³, а средната базова плазма HIV-1 RNA е 5,0 лог копия на ml. Средната продължителност, която субектите останаха в опит, беше приблизително 10 месеца. Резултатите са обобщени в таблица 11.

Таблица 11: Брой субекти (%), достигащи първична клинична крайна точка (прогресия на заболяването или смърт)

Предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал

The utility of RETROVIR for the prevention of maternal-fetal ХИВ-1 transmission was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled trial (ACTG 076) conducted in ХИВ-1-infected pregnant women with CD4+ cell counts of 200 to 1818 cells per mm³ (median in the treated group: 560 cells per mm³) who had little or no previous exposure to RETROVIR. Устно RETROVIR was initiated between 14 and 34 weeks of gestation (median 11 weeks of therapy) followed by IV administration of RETROVIR during labor and delivery. Following birth neonates received Ретровирски перорален разтвор for 6 weeks. The trial showed a statistically significant difference in the incidence of ХИВ-1 infection in the neonates (based on viral culture from peripheral blood) between the group receiving RETROVIR and the group receiving placebo. Of 363 neonates evaluated in the trial the estimated risk of ХИВ-1 infection was 7.8% in the group receiving RETROVIR and 24.9% in the placebo group a relative reduction in transmission risk of 68.7%. RETROVIR was well tolerated by mothers and infants. There was no difference in pregnancy-related adverse events between the treatment groups.

Информация за пациента за ретровир

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че потенциално животозастрашаващи реакции на свръхчувствителност (например синдром на анафилаксия Стивънс-Джонсън) могат да възникнат при получаване на ретровир. Инструктирайте пациентите незабавно да се свържат с техния доставчик на здравни услуги, ако развият обрив, тъй като това може да е знак за по -сериозна реакция. Посъветвайте се с пациентите, че е много важно те да останат под грижите на доставчика на здравни грижи по време на лечението с ретровир [виж Противопоказания ].

Неутропения и анемия

Информират пациентите, че основните токсичности на ретровира са неутропения и/или анемия. Честотата и тежестта на тези токсичности са по -големи при пациенти с по -напреднало заболяване и при тези, които инициират терапия по -късно в хода на тяхната инфекция. Посъветвайте пациентите, че ако се развие токсичност, те могат да изискват трансфузии или прекратяване на лекарството. Посъветвайте пациентите с изключително значение на това, че техните кръвни картини следват отблизо, докато са на терапия, специално за пациенти с напреднала симптоматична болест на ХИВ-1 [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Алергична реакция към латекс

Консултирайте чувствителните към латекс пациенти, че флаконите за инжектиране на ретровир съдържат сух естествен каучук (производно на латекс), които могат да причинят алергични реакции при индивиди, чувствителни към латекс [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Миопатия

Информирайте пациентите, че миопатията и миозитът с патологични промени, подобни на тези, произведени от болестта на ХИВ-1, са свързани с продължителна употреба на ретровир [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Млечна ацидоза/хепатомегалия със стеатоза

Съветвайте пациентите, че са съобщени млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза с употреба на нуклеозидни аналози и други антиретровируси. Посъветвайте пациентите да спрат да приемат ретровир, ако развият клинични симптоми, предполагащи млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

ХИВ-1/HCV Co-Infection

Информирайте пациентите с HIV-1/HCV ко-инфекция, че чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при пациенти с HIV-1/HCV, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ-1 и интерферон ALFA с или без рибавирин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за признаци и симптоми на инфекция, тъй като възпалението от предишна инфекция може да се появи скоро след комбинирана антиретровирусна терапия, включително когато стартира ретровир [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Трамадол APAP 37.5 325 Странични ефекти

Липоатрофия

Съветвайте пациентите, че загубата на подкожни мазнини може да възникне при пациенти, получаващи ретровир и че те ще бъдат редовно оценявани по време на терапията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Общи нежелани реакции

Информирайте пациентите, че най -често съобщава за нежелани реакции при възрастни пациенти, лекувани с ретровир, са главоболие, неразположение на гадене анорексия и повръщане. Най -често съобщаваните нежелани реакции при педиатрични пациенти, получаващи ретровир, са треска кашлица и храносмилателни разстройства. Пациентите също трябва да бъдат насърчавани да се свържат с лекаря си, ако изпитват мускулна слабост задух симптоми на дишане на хепатит или панкреатит или други неочаквани нежелани събития, докато се лекуват с ретровир [виж Нежелани реакции ].

Лекарствени взаимодействия

Съветвайте пациентите, че други лекарства могат да взаимодействат с ретровир и някои лекарства, включително Ganciclovir interferon alfa и рибавирин, могат да изострят токсичността на ретровир [виж Лекарствени взаимодействия ].

Доза And Administration In Neonates

Поради малкия обем ретровир, прилаган на новородени, съветва лицата, които се грижат за тях, да използват спринцовка с подходящ размер с 0,1 ml дипломиране, за да се осигури точно дозиране на формулировката на устния разтвор [виж Доза и приложение ].

Бременност

Информирайте бременните жени, като се има предвид употребата на ретровир по време на бременност за предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на техните бебета, че предаването все още може да се появи в някои случаи, въпреки терапията.

Бременност Registry

Съветвайте пациентите, че има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на ретровир по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Инструктирайте жените с HIV-1 инфекция да не кърмят, тъй като ХИВ-1 може да бъде предаден на бебето в кърмата [виж Използване в конкретни популации ].

Пропуснато доза

Инструктирайте пациентите, че ако пропуснат доза ретровир, за да го приемат веднага щом си спомнят. Съветват пациентите да не удвоят следващата си доза или да приемат повече от предписаната доза [виж Доза и приложение ].

Epivir и Retrovir са търговски марки, собственост на или лицензирани в групата на компаниите на VIIV Healthcare.