Singulair

Описание за Singulair

Montelukast Натрий Активната съставка в Singulair е селективен и орално активен антагонист на левкотриен рецептор, който инхибира цистеинил левкотриен цислт ₁ рецептор.

Натрият в Монтелукаст се описва химически като [R- (E)]-1-[[1- [3- [2- (7-хлоро-2-хинолинил) етинил] фенил] -3- [2- (1-хидрокси-1-метилетил) фенил] пропил] тио] метил] циклопропанеацетна киселина монозодна сол.

Емпиричната формула е c ₃₅ H ₃₅ Clnnao ₃ S и молекулното му тегло е 608.18. Структурната формула е:

Montelukast Натрий е хигроскопски оптично активен бял до бял прах. Натрият в Монтелукаст е свободно разтворим в етанол метанол и вода и практически неразтворим в ацетонитрил.

Всяка 10-mg таблет с покритие от Singulair съдържа 10,4 mg натрий в Монтелукаст, който е еквивалентен на 10 mg Монтеликаст и следните неактивни съставки: Микрокристална целулоза лактоза монохидрат коскармелоза натриев хидроксипропил целулоза и магнезиев стеарат. Филмовото покритие се състои от хидроксипропил метилцелулозен хидроксипропил целулозен титаниев диоксид червен железен оксид жълт железен оксид и восък на карнауба.

Всяка 4-mg и 5-mg дъвчаща таблетка Singulair съдържа съответно 4,2 и 5,2 mg Монтелукаст натрий, които са еквивалентни съответно на 4 и 5 mg Монтеликаст. И двете дъвчащи таблетки съдържат следните неактивни съставки: манитол микрокристална целулозна хидроксипропил целулоза червен железен оксид Croscarmellose натриев черешов аромат и магнезиев стеарат.

Всеки пакет от 4-mg перорални гранули Singulair съдържа 4,2 mg натрий в Монтелукаст, който е еквивалентен на 4 mg Монтеликаст. Формулирането на орални гранули съдържа следните неактивни съставки: манитол хидроксипропил целулоза и магнезиев стеарат.

Използване за Singulair

Астма

Singulair® е показан за профилактиката и хроничното лечение на астма при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 12 -месечна възраст и повече.

Бронхоконстрикция, предизвикана от упражнения (EIB)

Singulair е показан за превенция на индуцирана от упражнения бронхоконстрикция (EIB) при пациенти на 6 и повече години.

Алергичен ринит

Singulair е показан за облекчаване на симптомите на сезонен алергичен ринит при пациенти на 2 -годишна възраст и по -възрастен и многогодишен алергичен ринит при пациенти на възраст 6 -месечна възраст и по -възрастен. Тъй Предупреждения и предпазни мерки ] Резервна употреба за пациенти, които имат недостатъчен отговор или непоносимост към алтернативни терапии.

Ограничения на употребата

Singulair не е посочен за лечение на остра астма атака.

Дозировка за Singulair

Астма

За астма администрирайте Singulair перорално веднъж всеки ден вечер със или без храна. Не е имало клинични изпитвания при пациенти с астма, които да оценят относителната ефикасност на сутрешното срещу вечерно дозиране.

Препоръчват се следните дози:

Таблица 1: Препоръчителна доза при астма

Пациентите, които пропускат доза, трябва да приемат следващата доза в редовното си време и не трябва да приемат 2 дози едновременно.

Бронхоконстрикция, предизвикана от упражнения (EIB)

За предотвратяване на EIB администрира една доза синглеир перорално поне 2 часа преди упражняване.

Препоръчват се следните дози:

Таблица 2: Препоръчителна доза в индуцирана от упражнения Bronchoconstriction (EIB)

Не трябва да се приема допълнителна доза Singulair в рамките на 24 часа след предишна доза. Пациентите, които вече приемат Singulair ежедневно за друга индикация (включително хронична астма), не трябва да приемат допълнителна доза за предотвратяване на EIB. Всички пациенти трябва да имат на разположение за спасяване на β-агонист с кратко действие.

Ежедневното прилагане на Singulair за хронично лечение на астма не е установено за предотвратяване на остри епизоди на EIB.

Алергичен ринит

За алергичен ринит прилага Singulair орално веднъж дневно, без да се съобразява с времето на поглъщане на храната. Времето на приложение при пациенти с алергичен ринит може да бъде индивидуализирано според нуждите на пациента.

Препоръчват се следните дози за лечение на симптоми на сезонен алергичен ринит:

Таблица 3: Препоръчителна доза при сезонен алергичен ринит

Препоръчват се следните дози за лечение на симптоми на многогодишен алергичен ринит:

Таблица 4: Препоръчителна доза при многогодишен алергичен ринит

Пациентите, които пропускат доза, трябва да приемат следващата доза в редовното си време и не трябва да приемат 2 дози едновременно.

Астма And Алергичен ринит

За пациенти както с астма, така и с алергичен ринит прилагат само една доза на Singulair перорално веднъж дневно вечерта.

Пациентите, които пропускат доза, трябва да приемат следващата доза в редовното си време и не трябва да приемат 2 дози едновременно.

Инструкции за прилагане на устни гранули

4-mg перорални гранули на Singulair могат да се прилагат директно в устата, разтворени в 1 чаена лъжичка (5 ml) бебешка формула на студена или стайна температура или кърма или смесени с лъжица студена или стайна температура меки храни; Въз основа на проучванията за стабилност трябва да се използват само моркови с ябълки ориз или сладолед. Пакетът не трябва да се отваря до готовност за употреба. След отваряне на пакета пълната доза (със или без смесване с бебешка формула кърма или храна) трябва да се прилага в рамките на 15 минути. Ако се смесват с бебешка формула кърма или храна Singulair орални гранули не трябва да се съхраняват за бъдеща употреба. Изхвърлете всяка неизползвана част. Устните гранули на Singulair не са предназначени да бъдат разтворени в каквато и да е течност, различна от бебешка формула или кърма за прилагане. Въпреки това може да се приемат течности след администриране. Устните гранули на Singulair могат да се прилагат без оглед на времето на хранене.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

• Таблетки: 10 mg бежови заоблени таблетки с форма с квадратна форма с код MSD 117 от едната страна и Singulair от другата.
• Дъвчащи таблетки: 5 mg розов кръг Bi-Convex-форма с код MSD 275 от едната страна и Singulair от другата.
• Дъвчащи таблетки: 4 mg розово овално двуконвексни с код MSD 711 от едната страна и Singulair от другата.
• Орални гранули: 4 mg бели гранули с 500 mg нетно тегло, опаковано в детски устойчив пакет фолио.

Съхранение и обработка

Singulair 4 mg перорални гранули : Бели гранули с 500 mg нетно тегло, опаковано в устойчив на деца пакет фолио.

NDC 78206-171-01 Единица за използване на картонена кутия с 30 пакета.

Singulair 4 mg таблетки : розови овални двуконтни таблетки с форма на дъвчене с код MSD 711 от едната страна и Singulair от другата.

NDC 78206-170-01 Единица за използване на бутилки с полиетилен с висока плътност (HDPE) от 30 с полипропиленов детски устойчив капак Алуминиево фолио индукционно уплътнение и силикагел.

Singulair 5 mg таблетки : Pink Round Bi-Convex във формата на дъвчащи таблетки с код MSD 275 от едната страна и Singulair от другата.

NDC 78206-173-01 Единица за използване на бутилки с полиетилен с висока плътност (HDPE) от 30 с полипропиленово детски уплътнителен капак Алуминиево фолио индукционно уплътнение и дисикант на силикагел.

Singulair 10 mg таблетки : Beige заоблени таблети с филмово покритие с квадратна форма с код MSD 117 от едната страна и Singulair от другата.

NDC 78206-172-01 Единица за употреба на полиетилен с висока плътност (HDPE) от 30 с полипропиленово детски уплътнител на алуминиево фолио и дисикант на силикагел

NDC 78206-172-02 Единица за използване на бутилки с полиетилен с висока плътност (HDPE) от 90 с полипропиленово детски устойчив капак Алуминиево фолио за индукционно уплътнение и дисикант на силикагел.

Съхранение

Съхранявайте 4-mg перорални гранули 4 mg дъвчащи таблетки 5 mg дъвчащи таблетки и 10 mg таблетки с филми при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F) екскурзии, разрешени до 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Предпазвайте от влага и светлина. Съхранявайте в оригинален пакет.

Dist. От: Organon LLC Аблация на Organon

Странични ефекти за Singulair

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Невропсихиатрични събития [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика. В следващото описание на клиничните изпитвания изпитват нежелани реакции, независимо от оценката на причинно -следствената връзка.

Най -често срещаните нежелани реакции (честота ≥5% и по -голяма от плацебо; изброени в низходящ ред на честотата) в контролирани клинични изпитвания са: Горна дихателна инфекция Треска главоболие Фарингит Кашлица Диарос Отит.

Възрастни и юноши на възраст 15 и повече години с астма

Singulair е оценен за безопасност при приблизително 2950 възрастни и юношески пациенти на възраст 15 години и повече при клинични изпитвания. При плацебо-контролирани клинични изпитвания следните нежелани реакции, докладвани със Singulair, се наблюдават при по-големи или равни на 1% от пациентите и при честота, по-голяма от тази при пациенти, лекувани с плацебо:

Таблица 5: Нежелани реакции, възникващи при ≥1% от пациентите с честота, по -голяма от тази при пациенти, лекувани с плацебо

Честотата на по -рядко срещаните нежелани реакции беше сравнима между Singulair и плацебо.

Профилът на безопасността на Singulair, когато се прилага като единична доза за предотвратяване на ЕИБ при пациенти с възрастни и юноши на възраст 15 и повече години, е в съответствие с профила на безопасност, описан по -рано за Singulair.

Кумулативно 569 пациенти са били лекувани със Singulair за поне 6 месеца 480 за една година и 49 за две години в клинични изпитвания. При продължително лечение профилът на нежеланата реакция не се променя значително.

Педиатрични пациенти от 6 до 14 години с астма

Singulair е оценен за безопасност при 476 педиатрични пациенти от 6 до 14 години. Кумулативно 289 педиатрични пациенти са лекувани със Singulair в продължение на най -малко 6 месеца и 241 за една година или повече при клинични изпитвания. Профилът на безопасността на Singulair в 8-седмичното двойно-сляпо педиатрична ефикасност обикновено е подобен на профила за безопасност на възрастните. При педиатрични пациенти на възраст 6 до 14 години получават Singulair следните реакции са възникнали с честота ≥2% и по -често, отколкото при педиатрични пациенти, които са получили плацебо: фарингит грип треска синузия гадене Диария. Честотата на по -рядко срещаните нежелани реакции беше сравнима между Singulair и плацебо. При продължително лечение профилът на нежеланата реакция не се променя значително.

Профилът на безопасността на Singulair, когато се прилага като единична доза за предотвратяване на ЕИБ при педиатрични пациенти на възраст 6 и повече години, е в съответствие с профила на безопасност, описан по -рано за Singulair.

В проучвания, оценяващи темповете на растеж, профилът на безопасност при тези педиатрични пациенти е в съответствие с профила на безопасност, описан по -рано за Singulair. In a 56-week double-blind study evaluating growth rate in pediatric patients 6 to 8 years of age receiving SINGULAIR the following reactions not previously observed with the use of SINGULAIR in this age group occurred with a frequency ≥2% and more frequently than in pediatric patients who received placebo: headache rhinitis (infective) varicella gastroenteritis atopic dermatitis acute bronchitis tooth infection skin infection and късогледство.

Педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години с астма

Singulair е оценен за безопасност при 573 педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години при проучвания с една и многократна доза. Кумулативно 426 педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години са лекувани с Singulair за най -малко 3 месеца 230 за 6 месеца или повече и 63 пациенти за една година или повече при клинични изпитвания. При педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години, получаващи Singulair, следните реакции са настъпили с честота ≥2% и по -често, отколкото при педиатрични пациенти, които са получили плацебо: треска кашлица коремна болка Диарошя главоболие ринорея синузит Отит грип Раш Бока на ухото гастроентерит екома.

Педиатрични пациенти на възраст от 6 до 23 месеца с астма

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти на възраст над 12 месеца с астма не са установени.

Singulair е оценен за безопасност при 175 педиатрични пациенти от 6 до 23 месеца. Профилът на безопасността на Singulair в 6-седмично двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично проучване като цяло е подобен на профила на безопасност при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 2 до 14 години. При педиатрични пациенти на възраст 6 до 23 месеца, получаващи Singulair, следните реакции са настъпили с честота ≥2% и по -често, отколкото при педиатрични пациенти, които са получавали плацебо: хрипове с горна дихателна инфекция; Отит среда; Фарингит тонзилит кашлица; и ринит. Честотата на по -рядко срещаните нежелани реакции беше сравнима между Singulair и плацебо.

Възрастни и юноши на възраст 15 години и по -възрастни със сезонен алергичен ринит

Singulair е оценен за безопасност при 2199 пациенти с възрастни и юноши на възраст 15 години и повече при клинични изпитвания. Singulair, прилаган веднъж дневно сутрин или вечер, имаше профил за безопасност, подобен на този на плацебо. При плацебо-контролирани клинични изпитвания се съобщава следната реакция със Singulair с честота ≥1% и при честота, по-голяма от плацебо: Горна дихателна инфекция 1,9% от пациентите, получаващи Singulair срещу 1,5% от пациентите, получаващи плацебо. В 4-седмично плацебо-контролирано клинично проучване профилът на безопасността е в съответствие с този, наблюдаван при 2-седмични проучвания. Честотата на сънливостта е подобна на тази на плацебо във всички проучвания.

Педиатрични пациенти от 2 до 14 години със сезонен алергичен ринит

Singulair е оценен при 280 педиатрични пациенти от 2 до 14 години в двуседмично многоцентрово двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за безопасност на паралелни групи. Администриран от Singulair веднъж дневно вечерта имаше профил на безопасност, подобен на този на плацебо. В това проучване се появяват следните реакции с честота ≥2% и при честота, по -голяма от плацебо: фарингит на главоболие от сотит и инфекция на горната дихателна дихателна дихателна дихателна.

Възрастни и юноши на възраст 15 години и по -възрастни с многогодишен алергичен ринит

Singulair е оценен за безопасност при 3357 възрастни и юношески пациенти на възраст 15 години и повече с многогодишен алергичен ринит, от които 1632 получават Singulair в две 6-седмични клинични проучвания. Администрираният веднъж Singulair има профил на безопасност, съответстващ на този, наблюдаван при пациенти със сезонен алергичен ринит и подобен на този на плацебо. В тези две проучвания са съобщени следните реакции със Singulair с честота ≥1% и при честота, по -голяма от плацебо: Синузит Горна дихателна инфекция Синусово главоболие Епистаксис и повишен ALT. Честотата на сънливостта беше подобна на тази на плацебо.

Педиатрични пациенти от 6 месеца до 14 години с многогодишен алергичен ринит

Безопасността при пациенти от 2 до 14 години с многогодишен алергичен ринит се поддържа от безопасността при пациенти на възраст 2 до 14 години със сезонен алергичен ринит. Безопасността при пациенти на възраст от 6 до 23 месеца се подкрепя от данни от фармакокинетични и безопасни и ефикасни изследвания при астма при тази педиатрична популация и от фармакокинетични изследвания при възрастни.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Singulair след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения в кръвта и лимфната система

Повишена тенденция на кървене тромбоцитопения

Нарушения в имунната система

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилактика Чернодробна еозинофилна инфилтрация

Психиатрични разстройства

Включително, но не само, агитация на агресивно поведение или враждебност Тревожност Депресия Дезориентация Нарушение в вниманието Сън аномалии на сън дисфемия (заекване) халюцинации безсъние на раздразнителност Нарушаване на обсесивно-компулсивни симптоми Неспокойствие Сонамбулизъм Суихидно мислене и поведение (включително самоубийства) Тик и тремор [виж Предупреждение за бокс Предупреждения и предпазни мерки ]

Нарушения на нервната система

Парастезия/хипоестезия за сънливост

Сърдечни разстройства

сърцебиене

Дихателни гръдни и медиастинални разстройства

Епистаксис белодробна еозинофилия

Стомашно -чревни разстройства

диария dyspepsia гадене pancreatitis vomiting

Хепатобилиарни разстройства

Случаи на холестатични хепатит хепатоцелуларен чернодробно нараняване и увреждане на черния дроб на смесен модел са съобщени при пациенти, лекувани с Singulair. Повечето от тях се появяват в комбинация с други объркващи фактори като употреба на други лекарства или когато Singulair се прилага на пациенти, които са имали основен потенциал за чернодробно заболяване, като употреба на алкохол или други форми на хепатит.

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Ангиоедема сини еритема мултиформен еритема нодосум pruritus stevens-johnson синдром/токсична епидермална некролиза уртикария

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани

артралгия миалгия, включително мускулни крампи

Бъбречни и уринарни разстройства

enuresis при деца

Общи разстройства и условия на администрация

оток

Пациентите с астма при терапия със Singulair могат да се представят със системна еозинофилия, които понякога се представят с клинични характеристики на васкулит, съответстващ на синдрома на Churg-Strauss, състояние, което често се лекува със системна кортикостероидна терапия. Тези реакции понякога са свързани с редукцията на пероралната кортикостероидна терапия. Лекарите трябва да бъдат нащрек за еозинофилия васкулитният обрив, влошаващи белодробните симптоми Сърдечни усложнения и/или невропатия, представящи се при техните пациенти [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Лекарствени взаимодействия за Singulair

No dose adjustment is needed when SINGULAIR is co-administered with theophylline prednisone prednisolone oral contraceptives fexofenadine digoxin warfarin gemfibrozil itraconazole thyroid hormones sedative hypnotics non-steroidal anti-inflammatory agents benzodiazepines decongestants and Cytochrome P450 (CYP) enzyme индуктори [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Singulair

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Singulair

Невропсихиатрични събития

Съобщава се за сериозни невропсихиатрични (NP) събития с използване на Singulair. Тези доклади за постмаркетинг са били много променливи и са включени, но не са били ограничени до агитация на агресивно поведение или враждебност тревожност депресия дезориентация в нарушение на вниманието на сън аномалии на аномалии на дисфемията (заекване) халюцинации безсъние на раздразнителност Увреждане на паметта на обсесивно-компулсивни симптоми Недомство Сомнамбулизъм Суицидни мисли и поведение (включително самоубийство) TIC и тремор. Съобщава се за събития на НП при пациенти с юноши и педиатрични пациенти със и без предишна история на психиатрично разстройство. Съобщава се за събития на НП най -вече по време на лечението на Singulair, но някои от тях са съобщени след прекратяване на Singulair. Проучванията върху животни показват, че Монтеликаст се разпространява в мозъка при плъхове [виж Клинична фармакология ]; Въпреки това механизмите, които са в основата на свързаните с Singulair NP събития, понастоящем не са добре разбрани. Въз основа на наличните данни е трудно да се идентифицират рискови фактори или количествено да се определи рискът от събития на NP с използването на Singulair.

Поради риска от събития на НП ползите от Singulair не могат да надвишават рисковете при някои пациенти, особено когато симптомите на заболяване могат да бъдат леки и адекватно лекувани с алтернативни терапии. Резервна употреба на Singulair за пациенти с алергичен ринит, които имат недостатъчен отговор или непоносимост към алтернативни терапии [виж Показания и употреба ]. In patients with астма or exercise-induced bronchoconstriction consider the benefits и risks before prescribing Singulair.

Обсъдете ползите и рисковете от употребата на Singulair с пациентите и полагащите грижи, когато предписват Singulair. Посъветвайте пациентите и/или полагащите грижи да бъдат нащрек за промени в поведението или за нови симптоми на NP, когато приемат Singulair. Ако се наблюдават промени в поведението или ако възникнат нови симптоми на НП или самоубийствени мисли и/или поведение, посъветвайте пациентите да преустановят Singulair и да се свържат незабавно с доставчик на здравни грижи. В много случаи симптомите се разрешават след спиране на терапията на Singulair; В някои случаи обаче симптомите продължават след прекратяване на Singulair. Следователно продължете да наблюдавате и предоставяте поддържащи грижи, докато симптомите не се разрешат. Преоценете ползите и рисковете от рестартиране на лечението с Singulair, ако се появят подобни събития.

Остра астма

Singulair не е посочен за използване при обръщане на бронхоспазма при остри астматични атаки, включително статус Asthmaticus. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да имат подходящи спасителни лекарства. Терапията със Singulair може да продължи по време на остри обостряния на астма. Пациентите, които имат обостряне на астма след упражнения, трябва да имат на разположение за спасяване на инхалатор β-агонист.

Едновременна употреба на кортикостероиди

Докато дозата на инхалаторния кортикостероид може да бъде намалена постепенно при медицински надзор, Singulair не трябва да се заменя рязко с инхалаторни или перорални кортикостероиди.

Чувствителност към аспирин

Пациентите с известна чувствителност към аспирин трябва да продължат да избягват аспирин или нестероидни противовъзпалителни средства, докато приемат Singulair. Въпреки че Singulair е ефективен за подобряване на функцията на дихателните пътища при астматика с документирана чувствителност към аспирин, не е доказано, че отрязва бронхоконстрикторния отговор на аспирин и други нестероидни противовъзпалителни лекарства при аспирин-чувствителни пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти [виж пациенти с аспирин при аспирин [вижте пациенти Клинични изследвания ].

Еозинофилни състояния

Пациентите с астма при терапия със Singulair могат да се представят със системна еозинофилия, които понякога се представят с клинични характеристики на васкулит, съответстващ на синдрома на Churg-Strauss, състояние, което често се лекува със системна кортикостероидна терапия. Тези събития понякога са свързани с намаляването на пероралната кортикостероидна терапия. Лекарите трябва да бъдат нащрек за еозинофилията васкулитен обрив, влошаващи белодробните симптоми Сърдечни усложнения и/или невропатия, представящи техните пациенти. Причинно -следствена връзка между Singulair и тези основни условия не е установена [виж Нежелани реакции ].

Риск при пациенти с фенилкетонурия

Singulair съдържа аспартам източник на фенилаланин. Фенилаланинът може да бъде вреден за пациенти с фенилкетонурия (PKU). Всяка 4 mg и 5 mg дъвчаща таблетка съдържа съответно 0,674 mg и 0,842 mg фенилаланин. Преди да предпишете Singulair на пациент с PKU, помислете за комбинираното ежедневно количество фенилаланин от всички източници, включително Singulair.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са наблюдавани доказателства за туморогенност при проучвания на карциногенност от 2 години при плъхове Sprague-Dawley или 92 седмици при мишки при перорални дози дози до 200 mg/kg/ден или 100 mg/kg/ден съответно. Прогнозната експозиция при плъхове е приблизително 120 и 75 пъти по -голяма от AUC за възрастни и деца съответно при максимално препоръчаната дневна доза устна. Прогнозната експозиция при мишки е приблизително 45 и 25 пъти по -голяма от AUC за възрастни и деца съответно при максимално препоръчителната дневна орална доза.

Монтелукаст не демонстрира данни за мутагенна или кластогенна активност в следните анализи: микробната мутагенеза анализ на мутагенезата на клетките V-79 за алкална елуиране в хепатоцитите на хромозомния аберация в китайски хамстер оварни клетки.

При изследванията на плодовитостта при женски плъхове Монтеликаст доведе до намаляване на индексите на плодовитостта и плодородието при перорална доза от 200 mg/kg (прогнозната експозиция е приблизително 70 пъти по -голяма от AUC за възрастни при максимално препоръчаната дневна доза орална). Не се наблюдават ефекти върху женската плодовитост или плодовитост при перорална доза от 100 mg/kg (прогнозната експозиция е приблизително 20 пъти по -голяма от AUC за възрастни при максимално препоръчаната дневна доза орална). Монтеликаст не е имал ефекти върху плодовитостта при мъжки плъхове при перорални дози до 800 mg/kg (прогнозната експозиция е приблизително 160 пъти по -голяма от AUC за възрастни при максимално препоръчаната дневна орална доза).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Налични данни от публикувани проспективни и ретроспективни кохортни проучвания през десетилетия с употребата на Монтелкаст при бременни жени не са установили риск от наркотици от големи вродени дефекти [виж Данни ]. In animal reproduction studies no adverse developmental effects were observed with oral administration of montelukast to pregnant rats и rabbits during organogenesis at doses approximately 100 и 110 times respectively the maximum recommended human daily oral dose (MRHDOD) based on AUCs [see Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо или умерено контролирана астма при бременност увеличава риска от майката от перинатални неблагоприятни резултати като прееклампсия и бебешка недоносена тегло при раждане и малка за гестационна възраст.

Данни

Човешки данни

Публикувани данни от проспективни и ретроспективни кохортни проучвания не са идентифицирали връзка с употребата на Singulair по време на бременност и големи вродени дефекти. Наличните проучвания имат методологични ограничения, включително малък размер на извадката в някои случаи ретроспективно събиране на данни и непоследователни групи за сравнение.

Данни за животните

При проучвания за развитие на ембрио-фетални Монтеликаст, прилагани на бременни плъхове и зайци по време на органогенеза (бременни дни от 6 до 17 при плъхове и 6 до 18 при зайци), не причиняват неблагоприятни ефекти на развитие при майчините перорални дози съответно до 400 и 300 mg/kg/ден при плъхове и забити съответно (приблизително 100 и 110 пъти по-малко от хумании и забит (приблизително 100 и 110 пъти по време на майката и забит съответно (приблизително 100 и 110 пъти по време на перорални и забити).

Лактация

Обобщение на риска

Публикувано проучване за клинично лактация съобщава за наличието на Монтеликаст в човешкото мляко. Данни, налични за ефектите на лекарството върху кърмачета, или директно [виж Използване в конкретни популации ] или чрез кърмата не предполагат значителен риск от нежелани реакции от излагане на Singulair. Ефектите от лекарството върху производството на мляко са неизвестни. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Singulair и всякакви потенциални нежелани реакции на кърменото бебе от Singulair или от основното състояние на майката.

Педиатрична употреба

Безопасност и ефективност на Singulair за астма са установени при педиатрични пациенти от 6 до 14 години. Използването на Singulair за тази индикация се подкрепя от доказателства от добре контролирани проучвания. Данните за безопасност и ефикасност в тази възрастова група са подобни на тези, наблюдавани при възрастни [виж Нежелани реакции Клинична фармакология Специфични популации и Клинични изследвания ].

The effectiveness of SINGULAIR for the treatment of seasonal allergic rhinitis in pediatric patients 2 to 14 years of age and for the treatment of perennial allergic rhinitis in pediatric patients 6 months to 14 years of age have been established and is supported by extrapolation from the demonstrated effectiveness in patients 15 years of age and older with allergic rhinitis as well as the assumption that the disease course pathophysiology and the drug’s effect are substantially similar Сред тези популации.

Безопасността на 4-mg дъвчащи таблетки Singulair при педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години с астма е демонстрирана от адекватни и добре контролирани данни [виж Нежелани реакции ]. Effectiveness of Singulair in this age group is extrapolated from the demonstrated effectiveness in patients 6 years of age и older with астма и is based on similar pharmacokinetic data as well as the assumption that the disease course pathophysiology и the drug’s effect are substantially similar among these populations. Effectiveness in this age group is supported by exploratory efficacy assessments from a large well-controlled safety study conducted in patients 2 to 5 years of age.

Безопасността на 4-mg перорални гранули в педиатрични пациенти на възраст 12 до 23 месеца с астма е демонстрирана при анализ на 172 педиатрични пациенти 124 от които са лекувани с Singulair в 6-седмично двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване [виж Нежелани реакции ]. Effectiveness of Singulair in this age group is extrapolated from the demonstrated effectiveness in patients 6 years of age и older with астма based on similar mean systemic exposure (AUC) и that the disease course pathophysiology и the drug’s effect are substantially similar among these populations supported by efficacy data from a safety trial in which efficacy was an exploratory assessment.

Безопасността на 4-mg и 5-mg дъвчащи таблетки на Singulair при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 14 години с алергичен ринит се поддържа от данни от проучвания, проведени при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 14 години с астма. Проучване на безопасността при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 14 години със сезонен алергичен ринит демонстрира подобен профил на безопасност [виж Нежелани реакции ]. The safety of Singulair 4-mg oral granules in pediatric patients as young as 6 months of age with perennial Алергичен ринит is supported by extrapolation from safety data obtained from studies conducted in pediatric patients 6 months to 23 months of age with астма и from pharmacokinetic data comparing systemic exposures in patients 6 months to 23 months of age to systemic exposures in adults.

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти под 12-годишна възраст с астма 6 месеца с многогодишен алергичен ринит и 6 години с индуцирана от упражнения бронхоконстрикция не са установени.

Темп на растеж при педиатрични пациенти

Проведено е 56-седмично многоцентрово двойно-сляпо рандомизирано активно и плацебо-контролирано паралелно групово проучване за оценка на ефекта на Singulair върху темповете на растеж при 360 пациенти с лека астма на възраст от 6 до 8 години. Групите за лечение включваха Singulair 5 mg веднъж дневно плацебо и белометазон дипропионат, прилаган като 168 MCG два пъти дневно с дистанционно устройство. За всеки обект темпът на растеж беше определен като наклон на линейна регресионна линия, отговаряща на измерванията на височината за 56 седмици. Основното сравнение беше разликата в темповете на растеж между групите Singulair и плацебо. Темповете на растеж, изразени като средна стойност на най-малките квадрати (LS) (95% CI) в CM/година за групите за лечение на Singulair и Beclomethasone са 5,67 (5.46 5.88) 5.64 (5.42 5.86) и 4.86 (4.64 5.08) съответно. Разликите в темповете на растеж, изразени като средно най-малко квадрати (LS) (95% CI) през cm/година за Singulair минус плацебо белометазон минус плацебо и Singulair минус обработвателни групи от белометазон са 0,03 (-0,26 0,31) -0,78 (-1,06 -0,49); и 0,81 (NULL,53 1,09) съответно. Скоростта на растеж (изразена като средна промяна във височината във времето) за всяка лечебна група е показана на фигура 1.

Фигура 1: Промяна във височината (cm) от посещение на рандомизация по планирана седмица (Средна група за лечение ± стандартна грешка* на средната стойност)

*Стандартните грешки на лечебната група означава в промяна във височината са твърде малки, за да бъдат видими на парцела

Гериатрична употреба

От общия брой на пациентите в клиничните проучвания на Монтелкаст 3,5% са на възраст 65 години и над и 0,4% са на възраст 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези субекти и по -млади лица и други докладвани клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, но по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди не може да бъде изключена. Фармакокинетичният профил и пероралната бионаличност на единична 10-mg перорална доза на Монтеликаст са сходни при възрастни и по-млади възрастни. Плазменият полуживот на Монтеликаст е малко по-дълъг при възрастни хора. Не се изисква корекция на дозата при възрастни хора.

Чернодробно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Singulair

Не е налична конкретна информация при лечението на предозиране с Singulair. В случай на предозиране е разумно да се използват обичайните поддържащи мерки; напр. Отстранете небсорбният материал от стомашно -чревния тракт, използвайте клиничен мониторинг и поддържаща института, ако е необходимо. Не е известно дали Монтеликаст се отстранява чрез перитонеална диализа или хемодиализа.

Противопоказания за Singulair

Singulair е противопоказано при пациенти с свръхчувствителност към всеки от неговите компоненти.

Клинична фармакология for Singulair

Механизъм на действие

Цистеинилните левкотриени (LTC4 LTD4 LTE4) са продукти на метаболизма на арахидонова киселина и се освобождават от различни клетки, включително мастоцити и еозинофили. Тези ейкозаноиди се свързват с рецепторите на цистеинил левкотриен (CYSLT). Рецепторът на CysLT TYPE-1 (CYSLT1) се намира в човешките дихателни пътища (включително гладките мускулни клетки на дихателните пътища и макрофагите на дихателните пътища) и в други провъзпалителни клетки (включително еозинофили и някои миелоидни стволови клетки). Cyslts са свързани с патофизиологията на астма и алергичния ринит. В астма левкотриен-медиираните ефекти включват гладката мускулна контракция на дихателните пътища и променената клетъчна активност, свързана с възпалителния процес.

При алергични ринит Cyslts се освобождават от носната лигавица след експозиция на алерген по време както от ранната и в късна фаза и са свързани със симптоми на алергичен ринит.

Монтелукаст е орално активно съединение, което се свързва с висок афинитет и селективност към CysLT1 рецептора (в предпочитание към други фармакологично важни рецептори на дихателните пътища като простаноидния холинергичен или β-адренергичен рецептор). Montelukast инхибира физиологичните действия на LTD4 в CysLT1 рецептора без агонистична активност.

Колко време трябва да приемате Chantix

Фармакодинамика

Монтелукаст причинява инхибиране на цистеинил левкотриенови рецептори на дихателните пътища, както е показано от способността да инхибират бронхоконстрикцията поради инхалатор LTD4 в астматиката. Дозите до 5 mg причиняват значително блокиране на индуцирана от LTD4 бронхоконстрикция. В плацебо-контролирано кросоувър изследване (n = 12) Singulair инхибира бронхоконстрикцията на ранното и късно фазата поради антигенното предизвикателство съответно с 75% и 57%.

Ефектът на Singulair върху еозинофилите в периферната кръв е изследван в клинични изпитвания. При пациенти с астма на възраст 2 години и по-възрастни, които са получили Singulair намаление на средния брой на еозинофилите на периферната кръв, вариращо от 9% до 15% в сравнение с плацебо през двойно-сляпо периодите на лечение. При пациенти със сезонен алергичен ринит на възраст 15 години и повече, които са получили Singulair средно увеличение с 0,2% в броя на еозинофилите на периферната кръв, е забелязано в сравнение със средно увеличение от 12,5% при пациенти, лекувани с плацебо през двойно-сляпо периодите на лечение; Това отразява средна разлика от 12,3% в полза на Singulair. Връзката между тези наблюдения и клиничните предимства на Монтеликаст, отбелязани в клиничните изпитвания, не е известна [виж Клинични изследвания ].

Фармакокинетика

Абсорбция

Монтеликаст бързо се абсорбира след орално приложение. След прилагане на 10-mg филмово покрита таблетка до възрастни на гладни, средната пикова плазмена концентрация на Монтелукаст (CMAX) се постига за 3 до 4 часа (TMAX). Средната перорална бионаличност е 64%. Устната бионаличност и CMAX не се влияят от стандартното хранене сутрин.

За 5-mg дъвчаща таблетка средната CMAX се постига за 2 до 2,5 часа след прилагане на възрастни в състояние на гладно. Средната перорална бионаличност е 73% в състояние на гладно срещу 63%, когато се прилага със стандартно хранене сутрин.

За 4-mg дъвчаща таблетка средната CMAX се постига 2 часа след прилагането при педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години в състояние на гладно.

4-mg пероралната гранула е биоеквивалентна на 4-mg дъвчаща таблетка, когато се прилага на възрастни в състояние на гладно. Съвместното прилагане на формулировката на оралните гранули с ябълков сос не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на Монтеликаст. Храната с високо съдържание на мазнини сутрин не повлия на AUC на устните гранули в Монтелукаст; Въпреки това храненето намалява CMAX с 35% и удължава TMAX от 2,3 ± 1,0 часа до 6,4 ± 2,9 часа.

Безопасността и ефективността на Singulair при пациенти с астма бяха демонстрирани в клинични изпитвания, при които 10-mg таблетка с покритие от филми и 5-mg дъвчащи таблетки се прилагат вечер, без да се съобразява с времето на поглъщане на храната. Безопасността на Singulair при пациенти с астма беше демонстрирана и в клинични изпитвания, в които 4-mg дъвчаща таблетка и 4-mg перорални гранули се прилагат вечер, без да се съобразява с времето на поглъщане на храната. Безопасността и ефективността на Singulair при пациенти със сезонен алергичен ринит са демонстрирани в клинични изпитвания, при които 10-mg таблет с покритие е прилаган сутрин или вечер, без да се съобразява с времето за поглъщане на храната.

Сравнителната фармакокинетика на Монтеликаст, когато се прилага като две 5-mg дъвчащи таблетки спрямо една таблетка с 10 mg, покрита с филми, не са оценени.

Разпределение

Монтеликаст е над 99% обвързан с плазмените протеини. Стационарният обем на разпределение на Монтеликаст е средно 8 до 11 литра. Орално администрираният Монтеликаст се разпространява в мозъка при плъхове.

Елиминиране

Плазменият клирънс на Монтеликаст е средно 45 ml/min при здрави възрастни. След орална доза радиомаркирана Монтеликаст 86% от радиоактивността е възстановена в 5-дневни фекални колекции и <0.2% was recovered in urine. Coupled with estimates of montelukast oral bioavailability this indicates that montelukast и its metabolites are excreted almost exclusively via the bile.

В няколко проучвания средният плазмен полуживот на Монтеликаст варира от 2,7 до 5,5 часа при здрави млади възрастни. Фармакокинетиката на Монтеликаст е почти линейна за перорални дози до 50 mg. По време на дозирането на Oncedaily с 10 mg Монтелкаст има малко натрупване на родителския лекарство в плазмата (14%).

Метаболизъм

Монтеликаст е широко метаболизиран. В проучвания с терапевтични дози плазмени концентрации на метаболити на Монтеликаст са неоткриваеми при стабилно състояние при възрастни и педиатрични пациенти.

Изследванията in vitro, използващи човешки чернодробни микрозоми, показват, че CYP3A4 2C8 и 2C9 участват в метаболизма на Монтеликаст. При клинично значими концентрации 2C8 изглежда играе основна роля в метаболизма на Монтеликаст.

Специфични популации

Пациенти с чернодробно увреждане

Пациентите с лека до умерена чернодробна недостатъчност и клинични данни за цироза са имали данни за намален метаболизъм на Монтеликаст, което води до 41% (90% CI = 7% 85%) по-висока средна Montelukast AUC след една доза 10 mg. Елиминирането на Монтеликаст е леко удължено в сравнение с това при здрави индивиди (средно полуживот 7,4 часа). Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност. Фармакокинетиката на Singulair при пациенти с по -тежко чернодробно увреждане или с хепатит не е оценена.

Пациенти с бъбречно увреждане

Тъй като Монтелкаст и неговите метаболити не се отделят в урината, фармакокинетиката на Монтеликаст не е оценена при пациенти с бъбречна недостатъчност. При тези пациенти не се препоръчва корекция на дозата.

Мъжки и жени пациенти

Фармакокинетиката на Монтеликаст е сходна при мъжете и жените.

Расови групи

Фармакокинетичните разлики поради раса не са проучени.

Юноши и педиатрични пациенти

Pharmacokinetic studies evaluated the systemic exposure of the 4-mg oral granule formulation in pediatric patients 6 to 23 months of age the 4-mg chewable tablets in pediatric patients 2 to 5 years of age the 5-mg chewable tablets in pediatric patients 6 to 14 years of age and the 10-mg film-coated tablets in young adults and adolescents ≥15 years of age.

Плазменият профил на концентрация на Монтелукаст след прилагане на 10-mg таблет, покрит с филми, е подобен при юноши на възраст ≥15 години и млади възрастни. 10-mg таблетът с покритие от филма се препоръчва за употреба при пациенти на възраст ≥15 години.

Средната системна експозиция на 4-mg дъвчаща таблетка при педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години и 5-mg дъвчащи таблетки при педиатрични пациенти от 6 до 14 години е подобна на средната системна експозиция на 10-mG таблета, покрита с филм при възрастни. 5-mg дъвчещата таблетка трябва да се използва при педиатрични пациенти от 6 до 14 години, а 4-mg дъвчаща таблетка трябва да се използва при педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години.

При деца на възраст от 6 до 11 месеца системната експозиция на Монтеликаст и променливостта на плазмените концентрации на Монтелукаст са по -високи от наблюдаваните при възрастни. Въз основа на анализите на популацията средната AUC (4296 ngâ € € ¢ hr/ml [диапазон от 1200 до 7153]) е 60% по -висок, а средният CMAX (667 ng/ml [диапазон 201 до 1058]) е 89% по -висок от тези, наблюдавани при възрастни (средно AUC 2689 ngâ € € NG/ml [обхват 180 до 548]). Системната експозиция при деца от 12 до 23 месеца е по -малко променлива, но все още е по -висока от тази, наблюдавана при възрастни. Средната AUC (3574 ngâ € ¢ hr/ml [диапазон 2229 до 5408]) е 33% по -висока, а средната CMAX (562 ng/ml [диапазон 296 до 814]) е 60% по -висока от наблюдаваните при възрастни. Безопасност и поносимост на Монтеликаст в еднодозово фармакокинетично проучване при 26 деца на възраст от 6 до 23 месеца са били подобни на тези на пациентите две и повече [виж [виж Нежелани реакции ]. The 4-mg oral granule formulation should be used for pediatric patients 12 to 23 months of age for the treatment of астма or for pediatric patients 6 to 23 months of age for the treatment of perennial Алергичен ринит. Since the 4-mg oral granule formulation is bioequivalent to the 4-mg chewable tablet it can also be used as an alternative formulation to the 4-mg chewable tablet in pediatric patients 2 to 5 years of age.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Теофилин преднизон и преднизолон

Singulair се прилага с други терапии, рутинно използвани в профилаксията и хронично лечение на астма, без видимо увеличение на нежеланите реакции. В проучвания за взаимодействие с лекарства препоръчителната клинична доза на Монтеликаст не е имала клинично важни ефекти върху фармакокинетиката на следните лекарства: теофилин преднизон и преднизолон.

Монтелукаст в доза от 10 mg веднъж дневно дозирано към фармакокинетично стабилно състояние не причинява клинично значими промени в кинетиката на единична интравенозна доза теофилин [предимно цитохром Р450 (CYP) 1A2 субстрат]. Монтелукаст при дози ≥100 mg дневно дозирано до фармакокинетично стабилно състояние не причинява клинично значима промяна в плазмените профили на преднизон или преднизолон след прилагане или на орален преднизон или интравенозен преднизолон.

Орални контрацептиви Фексофенадин дигоксин и варфарин

При проучвания за взаимодействие с лекарства препоръчителната клинична доза на Монтеликаст не е имала клинично важни ефекти върху фармакокинетиката на следните лекарства: перорални контрацептиви (норетиндрон 1 mg/етинил естрадиол 35 mcg) дигоксин и варфарин. Монтелукаст при дози ≥100 mg дневно дозирано до фармакокинетично стабилно състояние не променя значително плазмените концентрации на нито един от компонентите на перорален контрацептив, съдържащ норетиндрон 1 mg/етинил естрадиол 35 mcg. Монтелукаст в доза от 10 mg веднъж дневно дозирано към фармакокинетично стабилно състояние не променя профила на плазмената концентрация на фексофенадин не промени фармакокинетичния профил или отделянето на имунореактивен дигоксин; не промени фармакокинетичния профил на варфарин (предимно субстрат на CYP2C9 3A4 и 1A2) или влияе върху ефекта на единична 30-mg перорална доза варфарин върху времето на протромбин или международното нормализирано съотношение (INR).

Хормони на щитовидната жлеза седативни хипнотици Нестероидни противовъзпалителни средства бензодиазепини и деконгестанти

Въпреки че допълнителни специфични проучвания за взаимодействие не са извършени, Singulair се използва едновременно с широк спектър от често предписани лекарства в клинични проучвания без данни за клинични нежелани взаимодействия. Тези лекарства включват хормони на щитовидната жлеза седативни хипнотици нестероидни противовъзпалителни средства бензодиазепини и деконгестанти.

Цитохром Р450 (CYP) индуктори на ензими

Фенобарбитал, който индуцира чернодробния метаболизъм, намалява площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на Монтелукаст приблизително 40% след единична 10-mg доза Монтеликаст. Не се препоръчва корекция на дозата за Singulair. Разумно е да се използва подходящ клиничен мониторинг, когато мощните индуктори на CYP ензими като фенобарбитал или рифампин са администрирани с Singulair.

Ефект на Montelukast върху ензимите на цитохром Р450 (CYP)

Montelukast е мощен инхибитор на CYP2C8 in vitro. Въпреки това данните от клинично изследване за взаимодействие с лекарства, включващи Монтеликаст и розиглитазон (субстрат на сондата, представител на лекарства, метаболизирани предимно от CYP2C8) при 12 здрави индивиди, показват, че фармакокинетиката на розиглитазона не се променя, когато лекарствата са съвместно, показващи, че Монтелукаст не се променя на CYP2C8 in vivo. Следователно не се очаква Монтелкаст да променя метаболизма на лекарствата, метаболизирани от този ензим (например паклитаксел розиглитазон и репаглинид). Въз основа на по -нататъшни in vitro води до човешки чернодробни микрозоми терапевтични плазмени концентрации на Монтелукаст не инхибират CYP 3A4 2C9 1A2 2A6 2C19 или 2D6.

Ензимни инхибитори на цитохром Р450 (CYP)

Изследванията in vitro показват, че Монтелукаст е субстрат на CYP 2C8 2C9 и 3A4. Съвместното прилагане на Монтелукаст с итраконазол Силен CYP 3A4 инхибитор доведе до значително увеличаване на системната експозиция на Монтеликаст. Данните от изследване на клиничното лекарствено взаимодействие, включващо Монтеликаст и Гемфиброзил (инхибитор както на CYP 2C8 и 2C9), показват, че гемфиброзил в терапевтична доза повишава системната експозиция на Монтелукаст с 4,4 пъти. Съвместното прилагане на итраконазол Gemfibrozil и Montelukast не увеличава допълнително системната експозиция на Монтеликаст. Въз основа на наличния клиничен опит не се изисква приспособяване на дозата на Монтелукаст при съвместно приложение с Gemfibrozil [виж Предоставяне ].

Клинични изследвания

Астма

Възрастни и юноши на възраст 15 и повече години с астма

Клиничните изпитвания при възрастни и юноши на възраст 15 години и по -възрастни демонстрират, че няма допълнителна клинична полза за дозите на Монтелкаст над 10 mg веднъж дневно.

Ефикасността на Singulair за хронично лечение на астма при възрастни и юноши на възраст 15 и повече години е демонстрирана в две (САЩ и мултинационални) по подобен начин рандомизирани 12-седмични двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания при 1576 пациенти (NULL, лекувани с Singulair 530, лекувани с плацебо и 251, лекувани с активен контрол). Средната възраст е била 33 години (диапазон от 15 до 85); 56,8% са жени, а 43,2% са мъже. Етническото/расовото разпределение в тези проучвания е 71,6% кавказки 17,7% испаноядци 7,2% друг произход и 3,5% черно. Пациентите са имали лека или умерена астма и са непушачи, които се нуждаят от приблизително 5 пухчета инхалатор β-агонист на ден на база. Пациентите са имали среден базов процент от прогнозирания принудителен експираторен обем за 1 секунда (FEV ₁ ) от 66% (приблизителен диапазон 40 до 90%). Крайните точки в тези изпитания бяха FEV ₁ и daytime астма symptoms. In both studies after 12 weeks a rиom subset of patients receiving Singulair was switched to placebo for an additional 3 weeks of double-blind treatment to evaluate for possible rebound effects.

Резултатите от американското изпитване на основната крайна точка Morning FEV ₁ Изразено като средна процентна промяна от базовата линия, средно през 12-седмичния период на лечение, са показани на фигура 2. В сравнение с лечението с плацебо с един таблет Singulair 10 mg дневно вечер доведе до статистически значимо увеличение на FEV ₁ Процентна промяна от изходното ниво (NULL,0%-промяна в групата, лекувана с Singulair срещу 4,2%-промяна в плацебо група P <0.001); the change from baseline in FEV ₁ За Singulair е 0,32 литра в сравнение с 0,10 литра за плацебо, съответстващо на разлика между групата от 0,22 литра (P <0.001 95% CI 0.17 liters 0.27 liters). The results of the Multinational trial on FEV ₁ бяха подобни.

Фигура 2: FEV ₁ Средна процентна промяна от изходното ниво (изпитване в САЩ: Singulair n = 406; плацебо n = 270) (ANOVA модел)

Ефектът на Singulair върху други първични и вторични крайни точки, представени от многонационалното проучване, е показан в таблица 6. Резултатите от тези крайни точки са сходни в американското проучване.

Таблица 6: Ефект на Singulair върху първичните и вторичните крайни точки в многонационално плацебо-контролирано проучване (ANOVA модел)

И двете проучвания оценяват ефекта на Singulair върху вторичните резултати, включително атака на астма (използване на здравни ресурси, като непланирано посещение в спешно отделение или болница на лекар; или лечение с перорален интравенозен или интрамускулен кортикостероид) и употреба на перорални кортикостероиди за астма. В мултинационалното проучване значително по -малко пациенти (NULL,6% от пациентите) на Singulair са имали астматични атаки в сравнение с пациентите при плацебо (NULL,3% p <0.001). In the US study 7.8% of patients on Singulair и 10.3% of patients on placebo experienced астма attacks but the difference between the two treatment groups was not significant (p=0.334). In the Multinational study significantly fewer patients (14.8% of patients) on Singulair were prescribed oral corticosteroids for астма rescue compared with patients on placebo (25.7% p <0.001). In the US study 6.9% of patients on Singulair и 9.9% of patients on placebo were prescribed oral corticosteroids for астма rescue but the difference between the two treatment groups was not significant (p=0.196).

Настъпване на действие и поддържане на ефектите

Във всяко плацебо-контролирано изпитване при възрастни ефектът на лечението на Singulair, измерен чрез параметри на дневната карта, включително резултатите от симптомите, както се нуждае от β-агонист, и измерване на PEFR, се постига след първата доза и се поддържа през целия интервал на дозиране (24 часа). Не се наблюдава значителна промяна в ефекта на лечение по време на непрекъснато вечерно приложение на веднъж дневно в неплатебо контролирани изпитания за удължаване до една година. Оттеглянето на Singulair при астматични пациенти след 12 седмици непрекъсната употреба не причинява отскок влошаване на астмата.

Педиатрични пациенти от 6 до 14 години с астма

Ефикасността на Singulair при педиатрични пациенти от 6 до 14 години е демонстрирана в едно 8-седмично двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване при 336 пациенти (NULL, лекувани с Singulair и 135 лекувани с плацебо), използвайки инхалаторен β-агонист при необходимост. Пациентите са имали среден базов процент прогнозирани FEV ₁ от 72% (приблизителен диапазон от 45 до 90%) и средно ежедневно инхалаторно β-агонист изискване от 3,4 пуфове от албутерол. Приблизително 36% от пациентите са били на инхалаторни кортикостероиди. Средната възраст е била 11 години (диапазон от 6 до 15); 35,4% са жени, а 64,6% са мъже. Етническото/расовото разпределение в това проучване е 80,1% кавказки 12,8% черно 4,5% испаноядци и 2,7% друг произход.

В сравнение с лечението с плацебо с една 5-mg Singulair дъвчаща таблетка дневно доведе до значително подобрение на средния сутрешен FEV ₁ Процентна промяна от изходното ниво (NULL,7% в групата, третирана с Singulair срещу 4,2% промяна от изходното ниво в плацебо група P <0.001). There was a significant decrease in the mean percentage change in daily as-needed inhaled β-agonist use (11.7% decrease from baseline in the group treated with Singulair vs. 8.2% increase from baseline in the placebo group p <0.05). This effect represents a mean decrease from baseline of 0.56 и 0.23 puffs per day for the montelukast и placebo groups respectively. Subgroup analyses indicated that younger pediatric patients aged 6 to 11 had efficacy results comparable to those of the older pediatric patients aged 12 to 14.

Подобно на проучванията за възрастни, не се наблюдава значителна промяна в лечебния ефект по време на непрекъснато прилагане веднъж дневно в едно изпитване за удължаване на отворен етикет без едновременно плацебо група до 6 месеца.

Педиатрични пациенти на възраст 2 до 5 години с астма

Ефикасността на Singulair за хронично лечение на астма при педиатрични пациенти на 2 до 5 години е проучена в 12-седмично плацебо контролирано проучване за безопасност и поносимост при 689 пациенти 461 от които са лекувани със Singulair. Средната възраст е била 4 години (диапазон 2 до 6); 41,5% са жени, а 58,5% са мъже. Етническото/расовото разпределение в това проучване е 56,5% кавказки 20,9% испански 14,4% друг произход и 8,3% черно.

Докато основната цел беше да се определи безопасността и поносимостта на Singulair в тази възрастова група, проучването включва оценки на изследователската ефикасност, включително дневни и нощувки за астма симптоми β-агонист, използваща перорална кортикостероидна спасяване и глобалната оценка на лекаря. Резултатите от тези изследователски оценки на ефикасността, заедно с фармакокинетиката и екстраполация на данните за ефикасност от по -възрастни пациенти, подкрепят цялостното заключение, че Singulair е ефикасен при поддържащото лечение на астма при пациенти на възраст 2 до 5 години.

Ефекти при пациенти върху съпътстващи инхалаторни кортикостероиди

Отделни изпитвания при възрастни оценяват способността на Singulair да добави към клиничния ефект на инхалаторните кортикостероиди и да позволи инхалаторно кортикостероид, когато се използва едновременно.

Едно рандомизирано плацебо-контролирано изпитване с паралелна група (n = 226) записани възрастни със стабилна астма със средна FEV ₁ от приблизително 84% от прогнозираните, които преди това са били поддържани на различни инхалаторни кортикостероиди (доставени чрез инхалатори с дозирана доза или сух прах). Средната възраст е била 41,5 години (диапазон от 16 до 70); 52,2% са жени, а 47,8% са мъже. Етническото/расовото разпределение в това проучване е 92,0% кавказки 3,5% черно 2.2% испаноядци и 2,2% азиатски. Видовете инхалационни кортикостероиди и техните средни изисквания за базова линия включват Beclomethasone Dipropionate (средна доза 1203 MCG/ден) триамцинолон ацетонид (средна доза 2004 mcg/ден) флунизолид (средна доза 1971 mcg/ден) флутиказона пропионат (средна доза 1083 mcg/ден) или пънконид (среден доза (средна доза 271 mcg/ден) флутиказона пропионат (средна доза 1083 mcg/ден) или budesonide (среден доза 1083 mcg/ден). Някои от тези инхалационни кортикостероиди са одобрени от САЩ формулировки и експресирани дози не могат да бъдат бивши действащи. Изискванията за инхалаторно кортикостероид преди проучването бяха намалени с приблизително 37% по време на период от 5- до 7 седмици плацебо, предназначен да титрира пациенти към най-ниската им ефективна инхалаторна кортикостероидна доза. Лечението със Singulair доведе до още 47% намаление на средната доза на кортикостероиди в сравнение със средно намаление от 30% в плацебо групата през 12-седмичния период на активно лечение (P≤0.05). Не е известно дали резултатите от това проучване могат да бъдат обобщени при пациенти с астма, които се нуждаят от по -високи дози инхалаторни кортикостероиди или системни кортикостероиди.

В друго рандомизирано плацебо-контролирано изпитване с паралелна група (n = 642) при подобна популация от възрастни пациенти, поддържани преди това, но не адекватно контролирани на инхалаторни кортикостероиди (Beclomethasone 336 mcg/ден) добавянето на Singulair към Beclomethasone доведе до статистически значими подобрения в FEV ₁ В сравнение с тези пациенти, които са били продължени само на салометазон или тези пациенти, които са били изтеглени от салометазон и са лекувани с Монтеликаст или плацебо сами през последните 10 седмици от 16-седмичния заслепен период на лечение. Пациентите, които са рандомизирани на лечебни оръжия, съдържащи Beclomethasone, са имали статистически значително по -добър контрол на астмата от тези пациенти, рандомизирани само на Singulair или сами по плацебо, както е посочено от FEV ₁ Дневни астма симптоми PEFR Nocturnal Awakenings поради астма и необходими изисквания на β-агонист.

При възрастни пациенти с астма с документирана чувствителност към аспирин почти всички от които получават съпътстващи вдишани и/или перорални кортикостероиди 4-седмично рандомизирано изпитване с паралелна група (n = 80) показа, че Singulair в сравнение с плацебо води до значително подобряване на параметрите на контрола на астмата. Големината на ефекта на Singulair при пациенти, чувствителни към аспирин, е подобна на ефекта, наблюдаван при общата популация на изследваните пациенти с астма. Ефектът на Singulair върху отговора на бронхоконстриктор на аспирин или други нестероидни противовъзпалителни лекарства при аспирин-чувствителни астматични пациенти не е оценен [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бронхоконстрикция, предизвикана от упражнения (EIB)

Бронхоконстрикция, предизвикана от упражнения (възрастни юноши и педиатрични пациенти на 6 и повече години)

Ефикасността на Singulair 10 mg, когато се дава като една доза 2 часа преди упражняване за предотвратяване на EIB, се изследва в три (САЩ и мултинационални) рандомизирани двойно-слепи плацебоконтролирани кросоувър проучвания, които включват общо 160 възрастни и юношески пациенти на възраст 15 години и по-възрастни с EIB. Тестването за предизвикателство за упражнения се провежда на 2 часа 8,5 или 12 часа и 24 часа след прилагане на единична доза изследване (Singulair 10 mg или плацебо). Основната крайна точка беше средният максимален процент спад в FEV ₁ След 2 часа след дозата предизвикателство за упражнения и в трите проучвания (проучване A проучване В и проучване С). В проучване една единична доза Singulair 10 mg демонстрира статистически значима защитна полза срещу EIB, когато се приема 2 часа преди упражненията. Някои пациенти са защитени от EIB на 8,5 и 24 часа след прилагането; Някои пациенти обаче не бяха. Резултатите за средния максимален процент падат при всеки времеви момент в проучване А са показани в таблица 7 и са представителни за резултатите от другите две проучвания.

Таблица 7: Средно максимален процент падане при FEV ₁ След предизвикателство за упражнения при проучване A (n = 47) ANOVA модел

Ефикасността на 5-mg дъвчащи таблетки Singulair, когато се дава като единична доза 2 часа преди упражняване за предотвратяване на EIB, се изследва в едно многонационално рандонализирано двойно-сляпо плацебоконтролирано проучване на кросоувър, което включва общо 64 педиатрични пациенти от 6 до 14 години с EIB. Тестването за предизвикателство за упражнения се провежда на 2 часа и 24 часа след прилагането на една доза изследване (Singulair 5 mg или плацебо). Основната крайна точка беше средният максимален процент спад в FEV ₁ След 2 часа предизвикателство за упражнения след дозата. Единична доза Singulair 5 mg демонстрира статистически значима защитна полза срещу EIB, когато се приема 2 часа преди упражненията (Таблица 8). Подобни резултати бяха показани на 24 часа след дозата (вторична крайна точка). Някои пациенти са защитени от ЕИБ на 24 часа след прилагането; Някои пациенти обаче не бяха. Никакви времеви точки не бяха оценени между 2 и 24 часа след дозата.

Таблица 8: Средно максимален процент падане при FEV ₁ След предизвикателство за упражнения при педиатрични пациенти (n = 64) ANOVA модел

Ефикасността на Singulair за предотвратяване на ЕИБ при пациенти на възраст под 6 години не е установена.

Ежедневното прилагане на Singulair за хронично лечение на астма не е установено за предотвратяване на остри епизоди на EIB.

В 12-седмично рандомизирано двойно-сляпо паралелно проучване на 110 възрастни и юношески астматици на възраст 15 години и по-възрастен със средна базова FEV ₁ Процент от прогнозираните от 83% и с документирано усилено обостряне на лечение на астма с Singulair 10 mg веднъж дневно вечерта доведе до статистически значимо намаление на средния максимален процент на FEV ₁ и mean time to recovery to within 5% of the pre-exercise FEV ₁ . Предизвикателството на упражненията беше проведено в края на дозиращия интервал (т.е. 20 до 24 часа след предходната доза). Този ефект се поддържа през целия период от 12 седмици, което показва, че толерантността не се е появила. Singulair обаче не предотвратява клинично значимото влошаване при максимален процент спад при FEV ₁ След упражняване (т.е. ≥20% намаление от базова линия преди упражнения) при 52% от изследваните пациенти. В отделно кросоувър проучване при възрастни се наблюдава подобен ефект след две 10 mg дози 10 mg Singulair.

При педиатрични пациенти на възраст от 6 до 14 години, използвайки 5-mg дъвчаща таблетка, 2-дневното кросоувър изследване демонстрира ефекти, подобни на тези, наблюдавани при възрастни, когато е проведено предизвикателство за упражнения в края на интервала на дозиране (т.е. 20 до 24 часа след предходната доза).

Алергичен ринит (Seasonal и Perennial)

Сезонен алергичен ринит

Ефикасността на таблетките Singulair за лечение на сезонен алергичен ринит е изследвана в 5 подобни разработени рандомизирани изпитвания с двойно сляпо паралелно-група плацебо- и активно контролирани (лоратадин) изпитвания, проведени в Северна Америка. 5 -те проучвания записаха общо 5029 пациенти, от които 1799 г. са лекувани с таблетки Singulair. Пациентите са били на възраст от 15 до 82 години с анамнеза за сезонен алергичен ринит, положителен кожен тест до поне един подходящ сезонен алерген и активни симптоми на сезонен алергичен ринит при влизане в проучването.

Периодът на рандомизирано лечение е 2 седмици в 4 проучвания и 4 седмици в едно изпитване. Основната променлива на резултата е средната промяна от изходната стойност в дневна оценка на симптомите на носа (средната стойност на индивидуалните резултати от носната носна раничка на носната сърбежа на нос), както е оценено от пациенти в категорична скала 0-3.

Четири от петте проучвания показаха значително намаляване на резултатите от симптомите на носните през деня с таблетки Singulair 10 mg в сравнение с плацебо. Резултатите от едно изпитване са показани по -долу. Средната възраст в това изпитване е 35,0 години (диапазон от 15 до 81); 65,4% са жени, а 34,6% са мъже. Етническото/расовото разпределение в това проучване е 83,1% кавказки 6,4% друг произход 5,8% черно и 4,8% испаноядци. Средните промени от изходното ниво в дневните симптоми на носа в групите за лечение, които са получили таблетки Singulair Loratadine и Ефикасността се демонстрира за сезонен алергичен ринит, когато Монтеликаст се прилага сутрин или вечерта.

Таблица 9: Ефекти на Singulair върху резултата от носните симптоми през деня* при плацебо- и активно контролирано проучване при пациенти със сезонен алергичен ринит (модел ANCOVA)

Многогодишен алергичен ринит

Ефикасността на таблетките Singulair за лечение на многогодишен алергичен ринит е изследвана в 2 рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания, проведени в Северна Америка и Европа. Двете проучвания записаха общо 3357 пациенти, от които 1632 получават Singulair 10 mg таблетки. Пациенти на възраст 15 до 82 години с многогодишен алергичен ринит, потвърдени от анамнеза и положителен кожен тест за поне един важен многогодишен алерген (прахови акари животни и/или спори на плесени), които са имали активни симптоми към момента на влизане в изследването.

В проучването, в което е демонстрирана ефикасността, средната възраст е 35 години (диапазон от 15 до 81); 64,1% са жени, а 35,9% са мъже. Етническото/расовото разпределение в това проучване е 83,2% кавказки 8,1% черно 5,4% испаноамерикански 2,3% азиатски и 1,0% друг произход. Показано е, че 10-mg таблетките на Singulair значително намаляват симптомите на многогодишен алергичен ринит за 6-седмичен период на лечение (Таблица 10); В това проучване първичната променлива на резултатите е средната промяна от изходното ниво в дневната оценка на симптомите на носа (средната стойност на индивидуалните резултати от носната ринорея и кихането).

Таблица 10: Ефекти на Singulair върху резултатите от носните симптоми през деня* при плацебо-контролирано проучване при пациенти с многогодишен алергичен ринит (модел ANCOVA)

Другото 6-седмично проучване оценява Singulair 10 mg (n = 626) плацебо (n = 609) и активен контрол (цетиризин 10 mg; n = 120). Първичният анализ сравнява средната промяна от изходната стойност в дневните симптоми на носа за Singulair срещу плацебо през първите 4 седмици от лечението; Проучването не е предназначено за статистическо сравнение между Singulair и активния контрол. Първичната променлива на резултатите включва сърбеж на носа в допълнение към носната ринорея и кихане. Прогнозната разлика между Singulair и плацебо беше -0.04 с 95% CI от (-0.09 0.01). Прогнозната разлика между активния контрол и плацебо беше -0,10 с 95% CI от (-0.19 -0.01).

Информация за пациента за Singulair

• За таблетките и дъвчещите таблетки съветват пациента и/или полагащите грижи да четат одобреното от FDA етикетиране на пациента (Ръководство за лекарства).
• За оралните гранули съветват пациента и/или болногледачът да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента (Ръководство за лекарства и инструкции за употреба).
• Съветвайте пациентите за потенциалния риск от сериозни невропсихиатрични симптоми и промени в поведението с употребата на Singulair [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Обсъдете ползите и рисковете от Singulair с пациентите, когато предписвате или продължавате лечение с Singulair [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте пациентите да наблюдават промени в поведението или невропсихиатричните симптоми при пациенти, приемащи Singulair [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Инструктирайте пациентите да прекратят незабавно Singulair и да се свържат с доставчик на здравни грижи, ако се появят промени в поведението или мисленето, които не са типични за пациента или ако пациентът развие самоубийствена идея или самоубийствено поведение [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте се с пациентите да приемат Singulair ежедневно, както е предписано, дори когато са асимптоматични, както и по време на периоди на влошаване на астма и да се свържете с техните лекари, ако астмата им не е добре контролирана.
• Посъветвайте пациентите, че оралният Singulair не е за лечение на остри астматични атаки. Те трябва да имат подходящи инхалаторни β-агонистични лекарства за лечение на астма. Пациентите, които имат обостряне на астма след упражнения, трябва да бъдат инструктирани да имат на разположение за спасяване на инхалатор с кратко действие. Ежедневното прилагане на Singulair за хронично лечение на астма не е установено за предотвратяване на остри епизоди на EIB [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Посъветвайте пациентите да потърсят медицинска помощ, ако са необходими по-често инхалаторни бронходилатори с кратко действие или ако са необходими повече от максималния брой инхалации на лечение с бронходилататор с кратко действие, предписано за 24-часов период.
• Инструктирайте пациентите да продължат други антиатма лекарства, както е предписано, освен ако не е инструктиран от лекар.
• Инструктирайте пациентите с известна чувствителност към аспирин да продължат да избягват аспирин или нестероидни противовъзпалителни средства, докато приемат Singulair [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Информирайте пациентите с фенилкетонурични, че 4-mg и 5-mg дъвчащи таблетки съдържат фенилаланин (източник на аспартам) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].