Везаноид

Предупреждения

1. Опитен лекар и институция

Пациентите с остра промиелоцитна левкемия (APL) са изложени на висок риск като цяло и могат да имат тежки нежелани реакции на везаноид (Tretinoin). Следователно везаноидът (Tretinoin) трябва да се прилага само на пациенти с APL под строгия надзор на лекар, който има опит в управлението на пациенти с остра левкемия и в съоръжение с лабораторни и поддържащи услуги, достатъчни за наблюдение на толерантността към лекарството и защита и поддържане на компромисирана от пациента от лекарства, включително респираторна компромиса. Използването на везаноид (Tretinoin) изисква лекарят да заключи, че възможната полза за пациента надвишава следните известни неблагоприятни ефекти от терапията.

2. Синдром на ретиноевата киселина-APL

Около 25% от пациентите с APL, лекувани с везаноид (Tretinoin), са преживели синдром, наречен синдром на ретиноевата киселина-APL (RA-APL), характеризиращ се с треска за диспнея остра респираторен дистрес на теглото на рентгенографски белодробни инфилтрати плеврални и перикардиални ефузии оток и чернодробните реколта и мулти-органите. Този синдром от време на време е придружен от нарушена контрактилност на миокарда и епизодична хипотония. Наблюдава се при или без съпътстваща левкоцитоза. В някои случаи са необходими ендотрахеални интубации и механична вентилация поради прогресираща хипоксемия и няколко пациенти са изтекли с многоорганна недостатъчност. Синдромът обикновено се среща през първия месец на лечение с някои случаи, докладвани след първата доза везаноид (Tretinoin).

Управлението на синдрома не е дефинирано строго, а стероиди с висока доза, дадени при първото подозрение на синдрома на RA-APL, изглежда намалява заболеваемостта и смъртността. При първите признаци, подсказващи за синдрома (необяснима треска диспнея и/или анормално находки на гръдния кош или/рентгенографски аномалии), трябва да се инициират незабавно, независимо от 12 дни или до разрешаване на симптомите), трябва незабавно да се инициират, независимо от 3 дни или до разрешаване на симптомите) незабавно се инициират, независимо от номера на левкоцит. По-голямата част от пациентите не се нуждаят от прекратяване на терапията с везаноидна (третиноин) по време на лечението на синдрома на RA-APL. Въпреки това в случаите на умерено и тежко RA-APL синдром временно прекъсване на терапията с везаноидна (третиноин) трябва да се обмисли.

3. Левкоцитоза при представяне и бързо развиваща се левкоцитоза по време на лечение с везаноид (третиноин)

По време на лечението с везаноид (третиноин) около 40% от пациентите ще развият бързо развиваща се левкоцитоза. Пациентите, които присъстват с висок WBC при диагностициране (> 5x109/L), имат повишен риск от по -нататъшно бързо увеличаване на броя на WBC. Бързо развиващата се левкоцитоза е свързана с по-висок риск от животозастрашаващи усложнения.

Ако признаците и симптомите на синдрома на RA-APL присъстват заедно с лечение на левкоцитоза с високи дози стероиди, трябва да се започне незабавно. Някои следователи рутинно добавят Химиотерапия до лечение с везаноидно (третиноин) в случай на пациенти, които се представят с брой на WBC от> 5x10 ⁹ /L или в случай на бързо увеличаване на броя на WBC за левкопенични пациенти в началото на лечението и съобщават за по-ниска честота на синдрома на RA-APL. Може да се обмисли добавяне на химиотерапия с пълна доза (включително антрациклин, ако не е противопоказано) към терапията с везаноид (Tretinoin) на ден 1 или 2 за пациенти, представящи с брой на WBC> 5x10 ⁹ /L или незабавно за пациенти, представящи с WBC броя на <5x10 ⁹ /L Ако броят на WBC достигне ≥ 6x10 ⁹ /L на ден 5 или ≥ 10x10 ⁹ /L на ден 10 или ≥ 15x10 ⁹ /L на ден 28.

4. Тератогенни ефекти. Категория на бременността D - виж Предупреждения

Съществува висок риск да се получи силно деформирано бебе, ако по време на бременност се прилага везаноид (Tretinoin). If nonetheless it is determined that VESANOID (tretinoin) represents the best available treatment for a pregnant woman or a woman of childbearing potential it must be assured that the patient has received full information and warnings of the risk to the fetus if she were to be pregnant and of the risk of possible contraception failure and has been instructed in the need to use two reliable forms of contraception simultaneously during therapy and for 1 month following Прекратяване на терапията и призна разбирането й за необходимостта от използване на двойна контрацепция, освен ако въздържанието не е избраният метод

В рамките на 1 седмица преди институцията на терапията с везаноид (третиноин) пациентът трябва да има кръв или урина, събрани за тест за бременност на серум или урина с чувствителност от поне 50 miu/ml. Когато е възможно терапията с везаноидна (третиноин) трябва да се забави, докато не се получи отрицателен резултат от този тест. Когато не е възможно забавяне, пациентът трябва да бъде поставен върху две надеждни форми на контрацепция. Тестването на бременността и консултациите за контрацепция трябва да се повтарят месечно през целия период на лечение с везаноид (Tretinoin).

Описание за везаноид

Везаноидът (Tretinoin) е ретиноид, който индуцира зреене на остра промиелоцитна левкемия (APL) клетки в културата. Предлага се в 10 mg мека желатинова капсула за перорално приложение. Всяка капсула също съдържа пчелен восък бутилиран хидроксианизол Едетат Динатриев хидрогениран соево масло люспи от хидрогенирани растителни масла и соево масло. Черупката на желатиновата капсула съдържа глицерин жълто железен оксид червен железен оксид титаниев диоксид метилпарабен и пропилпарабен.

Химически третиноинът е всичко Транс Ретинова киселина и е свързана с ретинол (витамин А). Той е жълт до светло оранжев кристален прах с молекулно тегло 300,44.

Структурната формула е следната:

Използване за везаноид

Везаноидът е показан за индуциране на ремисия при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 1 година и по-възрастен с остра промиелоцитна левкемия (APL), характеризираща се с наличието на транслокация на Т (15; 17) или PML/RARα генна експресия и които са рефракторни към или които са се повторни от антрациклинната химиотерапия.

Дозировка за везаноид

Важна информация за безопасността

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на везаноид. Жените с репродуктивен потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност, преди да започне везаноид [виж Използване в конкретни популации ].

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на везаноид е 22,5 mg/m ² Орално два пъти дневно, докато не бъде документирана пълна ремисия. Прекъснете везаноида 30 дни след постигане на пълна ремисия или след 90 дни лечение, което се случи първо.

Прекъснете везаноида, ако Т (15; 17) транслокация или PML/RARα не е идентифициран [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Вземете везаноид с хранене.

Поглъщайте везаноидни капсули цели с вода. Не дъвчете разтваряне или отворете капсула.

Не приемайте пропусната доза везаноид, освен ако не е повече от 10 часа до следващата планирана доза.

Ако повръщането се случи след прилагане на везаноиди, не приемайте допълнителна доза, а продължете със следващата планирана доза.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули

10 mg двутонен (по дължина) с оранжево-жълто и червеникаво-кафяво отпечатано с 10 mg с черно мастило

Съхранение и обработка

Везаноид се доставя като 10 mg двуцветни (по дължина) оранжево-жълти и червеникаво-кафяви капсули с черен печат 10 mg налични в:

• 100 броя бутилки с устойчиво на деца затваряне NDC

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Дръжте бутилката плътно затворена. Предпазва от светлина.

Разпределено от: H2-Pharma LLC 611. 611 Индустриален парк Бул. Монтгомъри AL 36117 САЩ. Ревизиран: февруари 2023 г.

Странични ефекти for Vesanoid

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Синдром на диференциация [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]
• Левкоцитоза [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]
• Интракраниална хипертония [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]
• Липидни аномалии [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]
• Хепатотоксичност [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]
• Тромбоемболични събития [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Остра промиелоцитна левкемия

Безопасността на везаноида се оценява при пациенти с APL, които са получили везаноид в доза от 22,5 mg/m ² устно два пъти дневно [виж Клинични изследвания ].

20 mg преднизон за 3 дни

Най -често срещаните нежелани реакции (≥30%) са треска за главоболие кожа/лигавична мембрана Сухота Болка на костите Неразказ, трепереща на горни дихателни пътища, нарушения на дисплея кръвоизлив на гадене/повръщане на облицовка периферна левкоцитоза Болка стомашно -чревния кръвоизлив в гърди Дискомфорт в корема.

Таблица 1 обобщава нежеланите реакции за пациенти с APL.

Таблица 1. Нежелани реакции (≥ 10%), възникващи при пациенти с APL, които са получили везаноид

Нежелани реакции, възникнали в <10% of patients who received Везаноид include:

• Хепатобилиарни разстройства : Хепатоспленомегалия (9%) хепатит (3%) Неопределено чернодробно разстройство (3%).
• Мускулно -скелетни и съединителни тъкани : Фланг болка (9%) възпаление на костите (3%).
• Нарушения на нервната система: Agitation (9%) cerebral hemorrhage (9%) intracranial hypertension (9%) hallucination (6%) abnormal gait agnosia aphasia asterixis cerebellar edema cerebellar disorders convulsions coma CNS depression dysarthria encephalopathy facial paralysis hemiplegia hyporeflexia hypotaxia no light reflex neurologic реакция на гръбначния мозък Разстройство на удар Тремор Слабост на краката безсъзнание Деменция Забраваност Сомна и бавна реч (3% всяка).
• Бъбречни и уринарни разстройства: Дисурия (9%) Остра бъбречна недостатъчност честота на микториране Бъбречна тръбна некроза и разширена простата (3% всяка).
• Дихателни гръдни и медиастинални разстройства : Нарушения на долните дихателни пътища (9%) Белодробна инфилтрация (6%) Бронхиална астма белодробен оток Ларинкс и неуточнено белодробна болест (3%всяка).
• Инфекции и зарази: Целулит (8%).
• Нарушения в кръвта и лимфната система : Лимфни нарушения (6%).
• Сърдечно -съдови нарушения: Сърдечна недостатъчност (6%) Сърдечен арест на миокарден инфаркт Уголемен сърдечен сърдечен мърморещ миокардит перикардит и вторична кардиомиопатия (3% всеки).
• Разстройства на ушите и лабиринта : Загуба на слуха и други неуточнени аурикуларни нарушения (6%) необратима загуба на слуха ( <1%).
• Общи разстройства: Лице за оток на лице (6%) бледност (6%) хипотермия (3%).
• Метаболизъм и разстройства на храненето: Течен дисбаланс (6%) ацидоза (3%).
• Очни нарушения: Променени зрителни острота (6%) дефекти на зрителното поле (3%).
• Стомашно -чревни разстройства: Асцит язва (3% всеки).
• Съдови нарушения : Исхемия и белодробна хипертония (3% всяка).

Опит за постмаркетиране

Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Еритема нодосум базофилия и хиперхистаминемия Sweet's Syndrome Organomegaly Hypercalcemia Pancreatitis MyoSitis Trombosis (както венозна и артериална) генитална язва на тромбоцитозата и васкулит, включваща кожата.

Лекарствени взаимодействия for Vesanoid

Ефекти на други лекарства върху везаноид

Силни CYP3A инхибитори

Съвместното приложение на везаноид с кетоконазол Силен CYP3A4 инхибитор повишава концентрацията на тротиноин, което може да увеличи риска от нежелани реакции [виж Клинична фармакология ]. Avoid coadministration of Везаноид with strong CYP3A inhibitors if possible. Monitor patients taking a strong CYP3A inhibitor with Везаноид more frequently for adverse reactions.

Силни индуктори на CYP3A

Съвместното приложение на везаноид със силни индуктори на CYP3A4 може да намали плазмените концентрации на третиноин, което може да намали нейната ефикасност. Избягвайте съвместното приложение със силни индуктори на CYP3A, ако е възможно.

Едновременна употреба на продукти, за които се знае, че причиняват вътречерепна хипертония

Съобщава се за вътречерепна хипертония при пациенти, които са получили везаноид и едновременно използване на други продукти, които могат да причинят вътречерепна хипертония като тетрациклини, могат да увеличат риска. Избягвайте едновременната употреба на везаноид с други продукти на продукти, които могат да причинят вътречерепна хипертония [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Витамин А.

Едновременната употреба на витамин А с везаноид може да доведе до нежелани реакции, свързани с витамин А. Избягвайте съпътстващата употреба на везаноид с витамин А.

Антифибринолитични средства

Съобщава се за фатални тромботични усложнения при пациенти, които са получили везаноид и съпътстваща употреба на антифибринолитични средства, могат да увеличат риска. Избягвайте съпътстващата употреба на везаноид с антифибринолитични средства [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Предупреждения за везаноид

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за везаноид

Ембрио-фетална токсичност

Везаноид can cause embryo-fetal loss и malformations when administered to a pregnant woman. Везаноид is a retinoid и there is an increased risk of major congenital malformations spontaneous abortions и premature births following exposure to retinoids during pregnancy in humans. Tretinoin has teratogenic и embryotoxic effects in mice rats hamsters rabbits и pigtail monkeys at doses less than the human dose on a mg/m ² Основа.

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват 2 ефективни метода на контрацепция по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 месец след последната доза. Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 седмица след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Синдром на диференциация

Синдром на диференциация which may be life-threatening or fatal occurred in about 26% of patients with APL who received Везаноид [see Нежелани реакции ]. Symptoms include треска dyspnea acute respiratory distress наддаване на тегло radiographic pulmonary infiltrates pleural и pericardial effusions edema и hepatic renal и multi-organ failure. This syndrome has been accompanied by impaired myocardial contractility и episodic hypotension и it has been observed with or without concomitant leukocytosis. This syndrome generally occurs during the first month of treatment as early as following the first dose. Endotracheal intubation и mechanical ventilation were required in some cases due to progressive hypoxemia и several patients have died with multi-organ failure.

При първите признаци или симптоми на този синдром незабавно прилага дексаметазон 10 mg интравенозно на всеки 12 часа, докато признаците и симптомите са намалели поне 3 дни и инициират хемодинамичен мониторинг до разрешаване на признаци и симптоми. Помислете за задържане на везаноид за синдром на умерена и тежка диференциация до разделителна способност [виж Нежелани реакции ].

Пациенти без Т (15; 17) транслокация или PML/RARα синтез

Везаноид may be initiated based on the morphological diagnosis of acute promyelocytic leukemia (APL). Confirm the diagnosis of APL by detection of the t(15;17) Трансlocation using cytogenetic studies or PML/RARα fusion using molecular diagnostic techniques. Везаноид is not recommended for use in patients without these genetic markers [see Показания ].

Левкоцитоза

Бързо развиваща се левкоцитоза, която може да бъде животозастрашаваща при около 40% от пациентите с APL, които са получили везаноид [виж Нежелани реакции ]. Пациенти, които са с базов брой на белите кръвни клетки (WBC)> 5 × 10 ⁹ /L имат повишен риск. Пациентите, които получават химиотерапия с везаноид, могат да бъдат изложени на намален риск. Бързо развиващата се левкоцитоза е свързана с по-висок риск от животозастрашаващи усложнения. Помислете за прилагане на циторедуктивна химиотерапия (включително антрациклин, ако не е противопоказано или хидроксиурея) с везаноид при установяване на левкоцитоза, както е клинично показано.

Интракраниална хипертония

Ретиноидите, включително везаноид, са свързани с вътречерепна хипертония, особено при педиатрични пациенти. Ранните признаци и симптоми включват повръщане на гадене на главоболие на папилима и зрителни смущения. Оценете пациентите с тези симптоми за вътречерепна хипертония и ако присъствате на института подходяща грижа в съответствие с неврологична оценка. Помислете за намаляване на дозата на прекъсване или прекратяване на везаноида, както е подходящо.

Едновременната употреба на други продукти (например тетрациклини), които могат да причинят вътречерепна хипертония, могат да увеличат риска. Избягвайте едновременната употреба на везаноид с други продукти, които могат да причинят вътречерепна хипертония [виж Лекарствени взаимодействия ].

Липидни аномалии

Хиперхолестеролемия и/или хипертриглицеридемия е възникнала при до 60% от пациентите, които са получили везаноид. Тези промени могат да бъдат обратими след приключване на лечението. Клиничните последици от повишените триглицериди и холестерола са неизвестни, но венозна тромбоза и миокарден инфаркт са съобщени при пациенти, които обикновено са изложени на нисък риск от подобни усложнения.

Следете триглицеридите на гладуването и холестерола в началото и периодично по време на лечението.

Хепатотоксичност

Резултатите от тестовете за повишена чернодробна функция са се наблюдавали при 50% до 60% от пациентите по време на лечението с везаноид. Повечето от тези аномалии се разрешават без прекъсване на везаноид или след приключване на лечението.

Следете теста за чернодробна функция в началото и по време на лечението, както е клинично посочено. Помислете за задържане на везаноид, ако резултатите от теста за чернодробна функция се увеличават до по -голяма от 5 пъти по -голяма от горната граница на нормалните стойности до разделителна способност.

Тромбоемболични събития

Съобщава се за венозни и артериални тромбоемболични събития, включително мозъчно -съдов инфаркт на миокарда и бъбречен инфаркт с везаноид [виж Нежелани реакции ]. These events may occur during the first month of treatment. Patients taking anti-fibrinolytic agents may have an increased risk.

Избягвайте едновременната употреба на везаноидни и антифибринолитични средства като аминокапроева киселина на транексаминова киселина или апротинин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени 2-годишни проучвания за канцерогенност при гризачи с Tretinoin. При канцерогенност изследват женските B5D2F1 мишки, предварително обработени с карциноген диетилнитрозамин (Den интраперитонеален 50 mg/kg и 100 mg/kg), получават диетична добавка на всички транс-ретиноинови киселини (тритиноин) в продължение на 12 месеца. Третиноин в доза 30 mg/kg/ден в диетата (около 2 пъти по -голяма от човешката доза върху mg/m ² Показано е, че основата) увеличава скоростта на индуцирани от DEN миши хепатоцелуларни карциноми. Третиноин в комбинация с 50 mg/kg DEN също повишава честотата на хемангиомите и хемангиосаркомите.

Tretinoin е отрицателен, когато се тества в AMES и китайските HAMSTER V79 клетки HGPRT анализи за мутагенност. 2-кратно увеличение на сестринския хроматиден обмен (SCE) е демонстрирано в човешки диплоидни фибробласти, но други анализи за аберация на хромозома, включително A A in vitro анализ в човешки периферни лимфоцити и А напразно Анализът на миши микронуклеус не показва кластогенен или анеуплоидогенен ефект.

Неблагоприятни ефекти върху плодовитостта и репродуктивната ефективност не са наблюдавани при проучвания, проведени при плъхове при дози до 5 mg/kg/ден (около 2/3 дозата на човека върху mg/m ² Основа). В 6-седмично изследване на токсикологията в кучетата тестикуларна дегенерация с повишен брой на незрели сперматозоиди са наблюдавани при 10 mg/kg/ден (около 4 пъти повече от еквивалентната човешка доза в mg/m ² ).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите при животните и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Везаноидът може да причини загуба на ембрио-фетална и малформации, когато се прилага на бременна жена. Везаноидът е ретиноид и съществува повишен риск от големи вродени малформации спонтанни аборти и преждевременни раждания след излагане на ретиноиди по време на бременност при хора. Третиноинът е тератогенен и ембриотоксичен при мишки плъхове зайци хамстери и пигтейл маймуни при дози по -малко от човешката доза върху mg/m ² Основа (виж Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население (и) е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Човешки данни

Везаноид is a retinoid и increased spontaneous abortions и major fetal abnormalities related to the use of retinoids have been documented in humans. Reported malformations include abnormalities of the central nervous system musculoskeletal system external ear eye thymus и great vessels; и facial dysmorphia cleft palate и parathyroid hormone deficiency. Some of these abnormalities were fatal.

IQ оценки по -малко от 85 с или без очевидни аномалии на ЦНС са съобщени в педиатрия, изложени на ретиноиди в матката.

Данни за животните

Нифедипин е същият като Nifedical

Третиноинът причинява резорби на плода и намаляване на живите плодове при всички изследвани животни. Gross external soft tissue and skeletal alterations occurred at doses higher than 0.7 mg/kg/day in mice 2 mg/kg/day in rats 7 mg/kg/day in hamsters and at a dose of 10 mg/kg/day the only dose tested in pigtail monkeys (about 1/20 1/4 and 1/2 and 4 times the human dose respectively on a mg/m ² Основа).

Лактация

Няма данни за наличието на третиноин в човешкото мляко ефектите върху детето на кърменето или ефектите върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции от везаноид при кърмати бебета съветват жените да не кърмят по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 седмица след последната доза.

Използване при жени и мъже с репродуктивен потенциал

Везаноид can cause embryo-fetal loss и malformations when administered to a pregnant woman [see Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените с репродуктивен потенциал преди започване на везаноид. Женските с репродуктивен потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност в рамките на 1 седмица преди започване на везаноид с чувствителност от поне 50 miu/ml.

Контрацепция

Жени

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да се въздържат непрекъснато от сексуален контакт или да използват два ефективни метода на контрацепция. Съветвайте пациентите да използват два ефективни метода на контрацепция по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 месец след последната доза. Два метода за ефективна контрацепция са показани дори когато е имало анамнеза за безплодие, освен ако се дължи на хистеректомия. Обърнете жените с репродуктивен потенциал към квалифициран доставчик на контрацептивни методи, ако е необходимо.

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време и след лечение с везаноид и в продължение на 1 седмица след последната доза.

Страничен ефект от сутринта след хапче

Безплодие

Мъже

Въз основа на токсичностите на тестисите, наблюдавани при кучета, везаноидът може да наруши плодовитостта на мъжете [виж Неклинична токсикология ]. The reversibility of effect on fertility is unknown.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на везаноида е установена при педиатрични пациенти на възраст 1 година и по -възрастна и информацията за тази употреба се обсъжда по време на етикетирането. Максималната поносима доза е по -ниска при педиатрични пациенти в сравнение с възрастните. Някои педиатрични пациенти изпитват силно главоболие и вътречерепна хипертония, които изискват управление с аналгетик и лумбална пункция. Може да се счита за намаляване на дозата за педиатрични пациенти, които изпитват сериозни и/или непоносими нежелани реакции.

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти на възраст под 1 година не са установени.

Гериатрична употреба

В клиничните проучвания на везаноид 21% са 60 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между тези пациенти и по -млади пациенти.

Информация за предозиране за везаноид

В случай на предозиране с везаноидно обратими признаци на хипервитаминоза А (главоболие може да се появи на главоболие, повръщащи се лигави симптоми). Предоставянето с други ретиноиди е свързано с преходно главоболие, замайване на лицето за зазвучаване на лицето и атаксия. Тези симптоми бързо се разрешават без видими остатъчни ефекти.

Няма специфично лечение в случай на предозиране; Важно е обаче пациентът да бъде лекуван в специална хематологична единица.

Противопоказания за везаноид

Везаноид is contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Везаноид any of its components or other retinoids. Reactions have included rash pruritus face edema и dyspnea. [see Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Vesanoid

Механизъм на действие

Третиноин индуцира цитодиференциация и намалява пролиферацията на APL клетките в културата и напразно . При пациенти с APL третирането на третиноин произвежда първоначално съзряване на примитивните промиелоцити, получени от левкемичния клон, последвано от репопулация на костния мозък и периферна кръв чрез нормални поликлонални хематопоетични клетки при пациенти, постигащи пълна ремисия (CR). Точният механизъм на действие на Tretinoin в APL е неизвестен.

Фармакодинамика

Връзката на реакцията на експозиция и времевия ход на фармакодинамичния отговор за безопасността и ефективността на везаноида не са характеризирани.

Фармакокинетика

След прилагането на везаноид 22,5 mg/m ² Орално два пъти дневно средните ± SD пикови концентрации на третиноин след първата доза е 394 ± 89, а след 1 седмица непрекъснато лечение е 138 ± 139 ng/ml, докато площта под кривата (AUC) след 1 седмица на непрекъснато лечение е била 537 ± 191 ng · h/ml и след 1 седмица на непрекъснато лечение е 249 ± 185 ng · h/ml.

Абсорбция

Времето за достигане на пиковата концентрация беше между 1 и 2 часа. Абсолютната бионаличност на везаноида е приблизително 50%.

Ефект от храната

The effect of food on the absorption of VESANOID has not been characterized. Food increases the absorption of retinoids as a class.

Разпределение

Очевидният обем на разпределение на третиноин не е определен.

Свързването на протеин е по -голямо от 95% предимно с албумин. Свързването на плазмения протеин остава постоянно в диапазона на концентрация от 10 до 500 ng/ml.

Елиминиране

Полуживотът на елиминирането на терминала на Tretinoin след първоначалната доза е от 0,5 до 2 часа при пациенти с APL.

Метаболизъм

Третиноинът индуцира собствен метаболизъм с плазмени концентрации след 1 седмица непрекъсната терапия намалява до една трета от стойностите им от 1 ден. Третиноинът се метаболизира чрез цитохром P450 ензими CYP3A4 2C8 и 2E и претърпява глюкуронидация от UGT2B7. Метаболитите включват 9- CIS Ретинова киселина 13-цис ретинова киселина 4-оксо Транс Ретинова киселина 4-оксо CIS ретинова киселина и 4-оксо Транс ретинова киселина глюкуронид. Метаболитите 4-оксо ретинова киселина и 4-оксо Транс Глюкуронидът на ретиноевата киселина има една трета от фармакологичната активност на родителското съединение.

Екскреция

След прилагане на радиомаркиран Tretinoin 2,75 mg и 50 mg (NULL,53 до 9,6 пъти повече от одобрената препоръчителна доза на базата на 1,7 m ² ) Приблизително 63% от радиоактивността е възстановена в урината в рамките на 72 часа, а 31% се появява в изпражненията в рамките на 6 дни.

Специфични популации

Ефектът от възрастовата сексуална раса бъбречно увреждане и чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на Tretinoin не е известно.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания

Коадминацията на кетоконазол (силен CYP3A инхибитор) увеличава Tretinoin AUC със 72%.

In vitro изследвания

Ефект на Tretinoin върху транспортиращите: Третиноинът не инхибира P-gp и BCRP in vitro .

Клинични изследвания

Ефикасността на везаноида е оценена при 114 пациенти, лекувани преди това и при 67 нелекувани по-рано (DE NOVO) пациенти с APL в един неконтролиран клинично изследване на единични изследователи на отворен етикет (Memorial Sloan-kettering Center [MSKCC]) и в две кохорти от състрадателни случаи, лекувани от множество изследователи по подводните лица в рамките на националния институт за рак (NCI). Пациентите са получавали везаноид 22,5 mg/m ² Орално два пъти дневно за до 90 дни след първата доза или 30 дни след постигането на пълна ремисия. Резултатите от ефикасността са показани таблица 2.

Таблица 2. Ефикасността води до контролирано клинично изпитване (MSKCC) и състрадателна употреба

Средното време за завършване на ремисия беше между 40 и 50 дни (диапазон: 2 до 120 дни). Повечето пациенти са получили цитотоксична химиотерапия по време на фазата на ремисия.

Десет от 15 педиатрични случая постигнаха пълна ремисия (8 от 10 мъже и 2 от 5 жени).

Информация за пациента за везаноид

Ембрио-фетална токсичност

Консултирайте женските пациенти за потенциалния риск за плода. Съветват жените за репродуктивен потенциал да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS и Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват 2 метода за ефективна контрацепция по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 седмица след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Синдром на диференциация

Посъветвайте пациентите, че везаноидът може да причини синдром на диференциация. Помолете пациентите незабавно да съобщят за всякакви симптоми, подсказващи за синдром на диференциация, като кашлица от треска или затруднено дишане Намаляване на уринарната продукция Ниско кръвно налягане Бързо наддаване на тегло или подуване на ръцете или краката им на техния доставчик на здравни грижи за допълнителна оценка [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Пациенти без Т (15; 17) транслокация или PML/RARα синтез

Съветвайте пациентите, че везаноидът не се препоръчва за употреба при пациенти без Т (15; 17) транслокация или PML/RARα синтез [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Левкоцитоза

Информирайте пациентите, че по време на лечението може да се появи бързо развиваща се левкоцитоза, която може да бъде животозастрашаваща [виж [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Интракраниална хипертония

Посъветвайте пациентите, че везаноидът може да причини вътречерепна хипертония, особено при педиатрични пациенти. Помолете пациентите незабавно да съобщят за всякакви симптоми, подсказващи за вътречерепна хипертония, като например главоболие на гадене и визуални смущения [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Липидни аномалии

Информирайте пациентите, че хиперхолестеролемия и/или хипертриглицеридемия могат да възникнат по време на лечение с везаноид. Посъветвайте пациентите за необходимостта от наблюдение на гладуването триглицериди и cholesterol [see Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Хепатотоксичност

Посъветвайте пациентите, че везаноидът може да причини повишени тестове за чернодробна функция. Посъветвайте пациентите за необходимостта от наблюдение на тестовете за чернодробна функция [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Тромбоемболични събития

Информирайте пациентите, че венозни и артериални тромбоемболични събития, включително Цереброваскуларен инцидент Инфаркт на миокарда и бъбречен инфаркт могат да се появят по време на лечение с везаноид [виж Предупреждения AND PRECAUTIONS ].

Лактация

Съветвайте жените да не кърмят по време на лечение с везаноид и в продължение на 1 седмица след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Инструкции за администриране

Посъветвайте пациентите да поглъщат везаноидни капсули цели с вода. Посъветвайте се с пациентите да не дъвчат разтваряне или отваряне на капсули. Посъветвайте се с пациентите да не приемат пропусната доза везаноид, освен ако не е повече от 10 часа до следващата планирана доза. Съветвайте пациентите, че ако повръщането се случи след прилагане на везаноиди, че не трябва да приемат допълнителна доза, но продължете със следващата планирана доза [виж Доза и приложение ].

Ефекти върху способността за шофиране и използване на машини

Съветвайте пациентите, че възможността за шофиране или експлоатация на машини може да бъде нарушена, когато се лекува с везаноид, особено ако пациентите изпитват замаяност или силно главоболие