Otleesi

Описание за Vyleesi

Vyleesi (инжекция с бремеланотид) съдържа агонист на меланокортинов рецептор на меланокортинов рецептор за подкожно приложение чрез автоинжектор. Бремеланотид ацетат е синтетичен цикличен хептапептид със свободна киселина в карбоксилния край и ацетилирана амино група в амино -края на пептида със следната структура:

AC-NLEE-FOUND- (AB-PHES-D-PHOT-PHOR-RES-AR-ARG-ARG-ARG-CH-ARG-CH ₃ COOH

Молекулярната формула на бремеланотид ацетат е c ₅₀ H ₆₈ N ₁₄ O ₁₀ • xch ₃ COOH (1≤x ≤2) и the molecular weight is 1025.2 (free base).

Vyleesi (бремеланотидна инжекция) се доставя като стерилен чист разтвор в предварително напълнена спринцовка, съдържаща се в еднократна автоинжектор за подкожно приложение. Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 1,75 mg бремеланотид (еквивалентна на 1,89 mg бремеланотид ацетат) в разтвор от 0,3 ml. Неактивните съставки се състоят от 2,5% стерилна вода на глицерин за инжектиране и солна киселина или натриев хидроксид, добавени за регулиране на рН.

Използване за Vyleesi

Vyleesi е посочен за лечение на жени в пременопауза с придобити обобщени хипоактивни разстройство на сексуалното желание (HSDD), характеризиращо се с ниско сексуално желание, което причинява отбелязани дистрес или междуличностна трудност и не се дължи на:

• Съвместно съществуващо медицинско или психиатрично състояние
• Проблеми с връзката или
• Ефектите от лекарство или лекарствено вещество.

Придобитият HSDD се отнася до HSDD, който се развива при пациент, който преди това не е имал проблеми със сексуалното желание. Обобщеният HSDD се отнася до HSDD, който възниква независимо от вида на ситуацията с стимулиране или партньор.

Ограничения на употребата

• Vyleesi не е посочен за лечение на HSDD при жени след менопауза или при мъже.
• Vyleesi не е посочен да подобри сексуалните показатели.

Дозировка за Vyleesi

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Vyleesi е 1,75 mg, прилагана подкожно в корема или бедрото, ако е необходимо поне 45 минути преди очакваната сексуална активност. Продължителността на ефикасността след всяка доза е неизвестна и оптималният прозорец за прилагане на Vyleesi не е напълно характеризиран. Пациентите могат да решат оптималното време за приложение на Vyleesi въз основа на това как изпитват продължителността на ефекта върху желанието и всички нежелани реакции като гадене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Пациентите не трябва да прилагат повече от една доза в рамките на 24 часа. Ефикасността на последователните дози в рамките на 24 часа не е установена и прилагането на дози може да се увеличи рискът от адитивни ефекти върху кръвното налягане [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Администрирането на повече от 8 дози на месец не се препоръчва. Малко пациенти в програмата фаза 3 получават повече от 8 дози на месец. Също така по -честото дозиране увеличава риска от фокална хиперпигментация и продължителността на времето на месец, когато кръвното налягане се повишава [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Vyleesi се самоуправлява чрез предварително напълнена писалка за автоинжектор. Визуално проверявайте лекарствения продукт за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешат. Изхвърлете, ако се наблюдават облачно обезцветени или видими частици.

Прекратяване на Vyleesi

Прекъснете Vyleesi след 8 седмици, ако пациентът не съобщи за подобрение на симптомите си.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Подкожна инжекция: 1,75 mg/0,3 ml изчистен разтвор в автоинжектор с една доза.

Съхранение и обработка

Vyleesi (Бремеланотид) се доставя като:

1,75 mg бремеланотид в 0,3 ml разтвор в еднократна еднократна автоинжектор с еднократна употреба (NDC 64011-701-01), предоставен в кашон от 4 автоинжектори (NDC 64011-701-04).

Съхранение

Съхранявайте на или под 25 ° C (77 ° F). Не замръзвайте. Предпазва от светлина.

Произведено за: AMAG Pharmaceuticals Inc. 1100 Winter Street Waltham MA 02451. Ревизиран: юни 2019

Странични ефекти for Vyleesi

Следните нежелани реакции се обсъждат по -подробно на друго място при етикетирането:

• Преходно увеличение на кръвното налягане и намаляване на сърдечната честота [виж Предупреждения и предпазни мерки и Клинична фармакология ]
• Фокална хиперпигментация [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Гадене [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат директно в сравнение със скоростта в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Ефикасността и безопасността на Vyleesi са проучени в две идентични 24-седмични рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания при 1247 жени в преминопауза с придобити обобщени HSDD. Възрастният диапазон е бил на 19-56 години със средна възраст от 39 години; 86% са бели, а 12% са черни. И двете проучвания включват и 52-седмична фаза на неконтролирана удължаване на отворен етикет, по време на която 684 пациенти са получили Vyleesi [виж Клинични изследвания ]. Most patients used Otleesi two to three times per month и no more than once a week.

Съобщава се за сериозни нежелани реакции при 1,1% от пациентите, лекувани с Vyleesi, и 0,5% от пациентите, лекувани с плацебо.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на изследването

Степента на прекратяване поради нежеланите реакции е 18% сред пациентите, лекувани с Vyleesi и 2% сред пациентите, лекувани с плацебо. Най-често срещаните нежелани реакции, водещи до прекратяване на лекарството в групата на Vyleesi, са гадене (8%) главоболие (2%) повръщане (1%) промиване (1%) реакции на инжекционното място (1%) Грипоподобни симптоми ( <1%) и increased blood pressure ( <1%).

Общи нежелани реакции

Таблица 1 осигурява честотата на общите нежелани реакции (тези, отчетени при поне 2% от пациентите в групата на лечение на Vyleesi и при честота, която е била по -голяма, отколкото в групата на плацебо). Най -често срещаните нежелани реакции включват реакции на инжектиране на промиване на гадене и главоболие. По -голямата част от събитията са леки (31%) до умерена (40%) по интензивност и преходни.

Таблица 1: Нежелани реакции, възникващи при ≥ 2% от пациентите при рандомизирани двойни слепи контролирани изпитвания с Vyleesi при жени в преминопауза с HSDD

Гадене

В обединените фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания гаденето е най-честата неблагоприятна реакция, съобщавана при 40% от пациентите, лекувани с Vyleesi, в сравнение с 1% от лекуваните с плацебо пациенти. Средното начало на гадене е в рамките на едночасова доза и продължи с продължителност около два часа. Честотата на гадене е най -висока след първата доза на Vyleesi (отчетена при 21% от пациентите), след което намалява до около 3% след следващите дози. Тринадесет процента от пациентите, лекувани с Vyleesi, са получили антиеметично лекарство. Като цяло 8% от пациентите, лекувани с Vyleesi, и пациентите, лекувани с плацебо, преждевременно прекратиха изпитванията поради гадене. [Вижте Предупреждения и предпазни мерки ]

Главоболие

В обединените фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания главоболие се наблюдава при по-голяма честота при пациенти с Vyleesitreated (11%) в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо (2%). Един пациент е преживял събитие за главоболие, което е сериозно (неразрешима болка, водеща до хоспитализация) и 1% от пациентите, които са получили Vyleesi, са прекратили проучването поради главоболие.

Промиване

В обединените фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания промиването се наблюдава по-често при пациенти, лекувани с Vyleesi (20%), отколкото пациенти с плацебо (пациенти (пациенти ( <1%). None of the промиване events were serious и few were severe ( <1%) и 1% of patients who received Otleesi discontinued the study due to промиване.

По -рядко срещани нежелани реакции

По -рядко срещани нежелани реакции, възникващи в <2% of Otleesi-treated patients и at an incidence greater than in the placebo group were upper abdominal pain diarrhea myalgia arthralgia pain restless leg syndrome rhinorrhea increased creatine phosphokinase blood pressure increased pain in extremity и focal skin hyperpigmentation.

Остър хепатит

В откритата фаза на неконтролирана удължителна фаза на едно проучване се съобщава за един един случай на остър хепатит при пациент, който е получил 10 дози Vyleesi за една година. Тя се представи със серумни трансаминази, надвишаващи 40 пъти повече от горната граница на нормалната (ULN) обща билирубин 6 пъти по -голяма от ULN и алкална фосфатаза по -малко от 2 пъти ULN. Чернодробните тестове се връщат в нормални 4 месеца след прекратяването на лекарството. Тъй като друга етиология не беше идентифицирана ролята на Vyleesi не можеше окончателно да бъде изключена. Няма дисбаланс между лечебните групи в серумните трансаминазни остатъци или други сигнали за хепатотоксичност в програмата за клинично развитие.

Лекарствени взаимодействия for Vyleesi

Ефект на Vyleesi върху други лекарства

Otleesi may slow gastric emptying и thus has the potential to reduce the rate и extent of absorption of concomitantly administered oral medications. Instruct patients to avoid the use of Otleesi when taking concomitant oral drugs that are dependent on threshold concentrations for efficacy (e.g. antibiotics). In addition patients should consider discontinuing Otleesi if there is a delayed drug effect of concomitant oral medications when a quick onset of drug effect is desired (e.g. drugs for pain relief such as indomethacin).

Налтрексон

Тъй като Vyleesi може значително да намали системната експозиция на орално администрирани пациенти с налтрексон, трябва да избягва използването на Vyleesi с орално администриран продукт, съдържащ налтрексон, който има за цел да лекува алкохол и опиоидна зависимост поради тежката последица от недостатъка на лечението на налтрексон [виж недостатъчност на лечението с лечение на налтрексон [виж недостатъчност на лечението на налтрексон [вж. Клинична фармакология ].

Предупреждения за Vyleesi

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Vyleesi

Преходно увеличаване на кръвното налягане и намаляване на сърдечната честота

Otleesi transiently increases blood pressure и reduces heart rate after each dose. In clinical studies Otleesi induced maximal increases of 6 mmHg in systolic blood pressure (SBP) и 3 mmHg in diastolic blood pressure (DBP) that peaked between 2 to 4 hours post dose. There was a corresponding reduction in heart rate up to 5 beats per minute. Blood pressure и heart rate returned to baseline usually within 12 hours post-dose. No additive effects were seen for blood pressure or heart rate following repeat daily dosing 24-hours apart for up to 16 days [see Клинична фармакология ].

Преди да започнете Vyleesi и периодично по време на лечението, помислете за сърдечно-съдовия риск на пациента и гарантирайте, че кръвното налягане е добре контролирано. Vyleesi не се препоръчва за пациенти с висок риск от сърдечно -съдови заболявания и е противопоказано при пациенти с неконтролирана хипертония или известна сърдечно -съдова болест [виж Противопоказания ].

За да се сведе до минимум рискът от по -изразени ефекти на кръвното налягане, посъветвайте пациентите да не приемат повече от една доза Vyleesi в рамките на 24 часа [виж Доза и приложение ].

Фокална хиперпигментация

Във фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания фокална хиперпигментация, включително участие на лицето на лицето и гърдите, се съобщава при 1% от пациентите, които са получили до 8 дози на месец Vyleesi в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо. В друго клинично проучване 38% от пациентите развиват фокална хиперпигментация след получаване на Vyleesi всеки ден в продължение на 8 дни; Сред пациентите, които продължават Vyleesi в продължение на още 8 последователни дни, допълнителни 14% са развили нови фокални пигментарни промени. Пациентите с тъмна кожа са по -склонни да развият фокална хиперпигментация. Решаването на фокалната хиперпигментация не е потвърдено при всички пациенти след прекратяване на Vyleesi. Не се препоръчват повече от 8 месечни дози Vyleesi. Помислете за прекратяване на Vyleesi, ако се развие хиперпигментация.

Гадене

Във фаза 3 плацебо-контролирани изпитвания гаденето е най-често съобщаваната нежелана реакция, съобщавана при 40% от пациентите, лекувани с Vyleesi, изискващи антиеметична терапия при 13% от пациентите, лекувани с Vyleesi, и водещи до преждевременна прекратяване от изпитванията за 8% от пациентите, обработени с Vyleesi-Treated. Гаденето се подобрява за повечето пациенти с втората доза [виж Нежелани реакции ]. Consider discontinuing Otleesi for persistent or severe гадене or initiating anti-emetic therapy for those patients who are bothered by гадене but wish to continue with Otleesi treatment.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация и инструкции на пациента за употреба ).

Преходно повишаване на кръвното налягане и намаляване на сърдечната честота

Съветвайте пациентите, които увеличават кръвното налягане и намаляването на сърдечната честота може да възникне след приемане Предупреждения и предпазни мерки ].

Посъветвайте се с пациентите да не приемат Vyleesi в рамките на 24 часа след предишна доза и че не се препоръчват повече от 8 дози на месец. Съветвайте пациентите, че приемането на Vyleesi по -често или твърде близо един до друг може да доведе до по -изразено повишаване на кръвното налягане [виж Доза и приложение ].

Фокална хиперпигментация

Посъветвайте се с пациентите, че фокусната хиперпигментация, включително върху лицето на лицето и гърдите, може да възникне, когато Vyleesi се използва периодично, особено при пациенти с по -тъмна кожа. Честотата може да се увеличи при ежедневната употреба на Vyleesi. Съветвайте пациентите, че пигментарните промени не могат да разрешат напълно след спиране на Vyleesi и да се свържат с доставчика на здравни грижи, ако имат някакви притеснения относно промените в кожата си [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Гадене

Съветвайте пациентите, че гаденето може да се появи най -често при първата инжекция на Vyleesi, но може да се появи периодично с продължителна употреба. Посъветвайте се с пациентите, че гаденето най-често издържа два часа след приемане на доза, но може да продължи по-дълго при някои пациенти и може да са необходими антиеметични лекарства. Посъветвайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи за постоянно или тежко гадене [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Женски с репродуктивен потенциал

Посъветвайте се с пациентите да използват ефективна контрацепция, докато приемат Vyleesi и да прекратят Vyleesi, ако се подозира бременността. Посъветвайте бременните пациенти, че има регистър на бременността, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Vyleesi по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Няма значително увеличение на честотата на тумора в двугодишните канцерогенни изследвания с интраназално приложение (NULL,5 2,5 и 5 mg/животни/ден) бремеланотид към мъжки и женски плъхове и подкожно приложение (3 9 и 15 mg/kg/ден) на мъжки и женски мишки. Множество на експозицията се изчисляват въз основа на средния CMAX при високата доза в хода на изследването и са 1,1 пъти и 111 пъти на човешки CMAX съответно за плъхове и мишки.

Мутагенеза

Бремеланотидът не е генотоксичен или мутагенен в батерия от тестове, включително in vitro бактериална обратна мутация на теста in vitro хромозомна аберация в клетките на яйчниците на китайски хамстер и in vivo мишовия микронуклеус.

Увреждане на плодовитостта

Няма ефекти върху плодовитостта при мъжки (75 mg/kg/ден приблизително 375 пъти по -голям от човешкия AUC) или женски (150 mg/kg/ден приблизително 760 пъти повече от човешките AUC) след подкожно приложение.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Ще има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Vyleesi по време на бременност. Бременните жени, изложени на Vyleesi и доставчиците на здравни грижи, се насърчават да наричат ​​регистъра на излагане на бременност на Vyleesi на (877) 411- 2510.

Обобщение на риска

Няколко бременности при жени, изложени на Vyleesi в клинични изпитвания, са недостатъчни за определяне дали има свързан с наркотици риск от големи вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода.

Въз основа на откритията в проучванията върху животни употребата на Vyleesi при бременни жени може да бъде свързана с потенциала за вреда на плода. При репродукция и развитие на животни ежедневно подкожно приложение на бремеланотид на бременни кучета по време на периода на органогенеза при експозиции, по-големи или равни на 16 пъти повече от максималната препоръчителна доза (на базата на площ под кривата на концентрация или AUC), причинена от фетална вреда. При мишки подкожно дозирани с бремеланотид по време на бременност и лактация ефектите на развитие се наблюдават при потомството при по-голям или равен на 125 пъти максималната препоръчителна доза (на базата на AUC) [виж Данни ]. However the lowest Бремеланотид dose associated with fetal harm has not been identified for either species. For this reason women should use effective contraception while taking Otleesi и discontinue Otleesi if pregnancy is suspected.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Данни

Човешки данни

Има 7 бременности, съобщени в клиничните изпитвания на повече от 1057 пациенти, лекувани с Vyleesi за до 12 месеца. Сред тези 7 бременности не се съобщава за големи вродени аномалии. Имаше един спонтанен аборт (спонтанен аборт) пет пълносрочни раждания на живо и един резултат беше неизвестен поради загуба на проследяване.

Данни за животните

В кучето е проведено проучване за развитие на ембриофетално развитие и в мишката е проведено проучване преди и следродилно развитие за информиране на риска от развитие. Тези два вида не се използват рутинно за оценка на репродуктивната токсичност, но бяха единствените два вида, които могат да бъдат успешно дозирани по подкожния път по време на гестацията.

Бремеланотид се прилага подкожно на бременни кучета (8/доза) при 2 8 или 20 mg/kg от ден на бременност (GD) 18-35, съответстващ на периода от имплантация до късна ембриогенеза при кучето. Ембриофеталната токсичност, измерена чрез загуба след имплантация, е повишена приблизително 3 до 8 пъти в сравнение с контролите във всички третирани групи, но не зависи от дозата. Нивото на Noobserved-Effect (NOEL) не е определено. При ниската доза от 2 mg/kg/ден при експозицията на кучета е приблизително 16 пъти по -голямо от човешката експозиция на базата на AUC.

При изследване преди и следродилното развитие женските мишки (30/доза) се дозират подкожно при 0 30 75 и 150 mg/kg/ден от GD 6 до DAN на лактация (LD) 28 и две поколения потомство (F1 и F2). Няма ефекти върху репродуктивните параметри при родителски (F0) или животни по производство на F1 при дози до 150 mg/kg/ден (приблизително 760 пъти повече от човешкия AUC). However developmental delays were observed in the F1 generation mice at ≥ 30 mg/kg/day (approximately 125 times the human AUC). Поради тази причина Ноел за развитие не беше определен. Няма значителни ефекти върху растежа и развитието на кученца за генериране на F2.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация за наличието на бремеланотид или неговите метаболити в човешкото мляко ефектите върху кърменото кърмаче или ефектите върху производството на мляко.

Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от Vyleesi и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Vyleesi или от основното състояние на майката.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Контрацепция

Използването на Vyleesi по време на бременност не се препоръчва [виж Използване в конкретни популации ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception while taking Otleesi и to discontinue Otleesi if pregnancy is suspected.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Vyleesi не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Безопасността и ефективността на Vyleesi не са установени при пациенти с гериатрични пациенти.

Бъбречно увреждане

Не се препоръчват корекции на дозирането за пациенти с леко до умерено (EGFR 30-89 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане. Използвайте с повишено внимание при пациенти с тежки (EGFR <30 mL/min/1.73 m²) renal impairment because these patients may have an increase in the incidence и severity of adverse reactions (e.g. гадене и повръщане) [see Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не се препоръчват корекции на дозирането за пациенти с леко до умерено (дете-пълни A и B; оценка 5-9) чернодробно увреждане. Vyleesi не е оценен при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Използвайте с повишено внимание при пациенти с тежко (детско-pugh C; резултат 10-15) чернодробно увреждане, тъй като тези пациенти могат да имат увеличаване на честотата и тежестта на нежеланите реакции (например гадене и повръщане) [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Vyleesi

Не се съобщават съобщения за предозиране с Vyleesi. Фокалната хиперпигментация на гаденето и по -изразеното повишаване на кръвното налягане са по -склонни с по -високи дози. В случай на лечение с предозиране трябва да се справят с симптомите с поддържащи мерки, ако е необходимо.

Противопоказания за Vyleesi

Otleesi is contraindicated in patients who have uncontrolled hypertension or known cardiovascular disease [see Предупреждения и предпазни мерки ].

Клинична фармакология for Vyleesi

Механизъм на действие

Бремеланотидът е агонист на меланокортиновия рецептор (MCR), който неделективно активира няколко рецепторни подтипа със следния ред на потентността: MC1R MC4R MC3R MC5R MC2R. При терапевтичните нива на дозата, свързващи се с MC1R и MC4R е най -подходящо. Невроните, експресиращи MC4R, присъстват в много области на централната нервна система (ЦНС). Механизмът, чрез който Vyleesi подобрява HSDD при жените, не е известен. MC1R се експресира върху меланоцити; Свързването на този рецептор води до експресия на меланин и повишена пигментация.

Фармакодинамика

Преходно увеличение на кръвното налягане

In an open-label ambulatory blood pressure monitoring study of 127 premenopausal women receiving VYLEESI once daily there was a mean increase of 1.9 mmHg (95% CI: 1.0 to 2.7) in daytime systolic blood pressure (SBP) and a mean increase of 1.7 mmHg (95% CI: 0.9 to 2.4) in daytime diastolic blood pressure (DBP) after 8 days of dosing. Увеличаването на SBP и DBP беше преходно със среден пиков ефект в SBP от 2,8 mmHg между 4 до 8 часа след дозата и 2,7 mmHg за DBP при 0 до 4 часа след дозата. Увеличаването на BP след 8 дни дозиране беше придружено от едновременно и преходно средно намаляване на сърдечната честота от 0,5 удара в минута (95% CI: -1,6 до -0,7). Стойностите на SBP и DBP 12 до 24 часа след дозата бяха подобни на стойностите преди дозата [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Взаимодействие с алкохол

Проведено е плацебо-контролирано рандомизирано триемесечно трипосочно кросоувър изследване за оценка на безопасността на единична интраназална 20 mg доза бремеланотид, администрирана с алкохол при 12 здрави мъже и 12 здрави жени. Интраназалният бремеланотид или плацебо спрей се прилага 10 минути след консумация на плацебо питие или 0,6 g/kg етанол (еквивалент на три консерви от 12 унции бира, съдържащ 5% съдържание на алкохол, три унции чаши вино, съдържащо 12% съдържание на алкохол или три 1,5 унции от 80-те уплътнителни дух в 70 кг човек).

20-mg интраназалната доза постига 2,5 пъти по-висока средна стойност на С от тази на Vyleesi. Консумацията на алкохол не оказва влияние върху фармакокинетичния профил на бремеланотид. Честотата на промиването е по -висока при бремеланотид плюс етанол в сравнение само с етанол, но подобно на честотата само с бремеланотид. Честотата на главоболието е по -висока при бремеланотид плюс етанол в сравнение само с бремеланотид, но подобно на честотата само с етанол. Честотата на други нежелани реакции беше сходна в групите за лечение. Честотата на анормални ортостатични намаления на кръвното налягане е сравнима между бремеланотид плюс етанолна група и групата само по етанол. Никакви участници са прекратени поради нежелани реакции.

Сърдечна електрофизиология

20 mg интраназална доза бремеланотид не удължава интервала на QTC до някаква клинично значима степен.

Фармакокинетика

След подкожно приложение на Vyleesi средните плазмени CMAX и AUC на бремеланотид са съответно 72,8 ng/ml и 276 hr*ng/ml. Средните плазмени концентрации на бремеланотид увеличават по -малко от пропорционалното доза начин в дозата от 0,3 до 10 mg със средни нива на CMAX, достигащи плато при 7,5 mg подкожна доза (приблизително 4,3 пъти повече от максималната препоръчителна доза).

Абсорбция

Бремеланотидната средна TMAX е приблизително 1,0 часа (диапазон: 0,5 - 1,0 часа) в плазмата. Абсолютната бионаличност на бремеланотид след подкожно приложение на Vyleesi беше около 100%. Мястото на подкожно приложение (корем и бедро) няма значително влияние върху системното излагане на бремеланотид.

Разпределение

Двадесет и един процента от бремеланотид се свързва с човешкия серумен протеин. Средният (SD) обем на разпределение след едно подкожно приложение на Vyleesi е 25.0 ± 5.8 L.

Елиминиране

След единично подкожно приложение на Vyleesi средното полуживот на бремеланотид е приблизително 2,7 часа (диапазон: 1.9 € 4,0 часа), а средният (± SD) клирънс (Cl/F) е 6,5 ± 1,0 L/hr.

Метаболизъм

Като пептид със 7 аминокиселини първичния метаболитен път на бремеланотид включва множество хидролиза на амидната връзка на цикличния пептид

Екскреция

След прилагане на радиомаркирана доза 64,8% от общата радиоактивност се възстановява в урината и 22,8% при изпражненията.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

След единична подкожна доза експозиция на Vyleesi Bremelanotide (AUC) се увеличава 1,2 пъти при пациенти с леко (EGFR 60 до 89 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане 1,5 пъти при пациенти с умерено (EGFR 30 до 59 ml/min/1.73 m²) ренетно увреждане и 2 пъти при пациенти с северни (EGFR) при пациенти с умерено (EGFR 30 до 59 ml/min/1,73 m²) ренетно увреждане и 2-кратно при пациенти при пациенти с северно (EGFR при пациенти с умерено (EGFR 30 до 59 ml/min/1.73 m²) ренетно увреждане и 2-крадки при пациенти с северни (егфро <30 mL/min/1.73 m²) renal impairment [see Използване в конкретни популации ].

Пациенти с чернодробно увреждане

След единична подкожна доза експозиция на Vyleesi Bremelanotide (AUC0-INF) се увеличава 1,2 пъти при пациенти с леко (дете-пух а; резултат от 5-6) чернодробно увреждане и 1,7 пъти при пациенти с умерено (дете-pugh b; резултат от 7-9) изневяра на чернодробното увреждане [виж херметично увреждане [виж херметично увреждане [виж умерено (дете-pugh b; оценка от 7-9) увреждане на чернодробното увреждане [виж херметично увреждане [виж херметично увреждане [вж Използване в конкретни популации ]. The effect of severe hepatic impairment on the pharmacokinetics of Бремеланотид was not studied.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Потенциал Vyleesi да повлияе на фармакокинетиката на други лекарства

Otleesi may reduce the rate и extent of absorption of concomitantly administered oral medications likely due to slowing gastric motility. In clinical pharmacology studies Otleesi did not affect the absorption of the tested orally administered concomitant medications to any clinically relevant degree except for naltrexone и indomethacin [see Лекарствени взаимодействия ].

Ефектите на бремеланотида върху фармакокинетиката на други лекарства са обобщени по -долу като промяна спрямо другото лекарство, прилагано самостоятелно (тест/справка) (Фигура 1).

Фигура 1: Ефекти на бремеланотид 1,75 mg SC върху фармакокинетичните експозиции на перорално приложени лекарства

Клинични изследвания

Ефикасността на Vyleesi за лечение на HSDD при жени в преминопауза е оценена в две еднакви фаза 3 рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания: NCT02333071 и NCT02338960 (проучване 1 и проучване 2). И двете проучвания включваха жени в преминопауза с придобити обобщени HSDD от най -малко 6 месеца продължителност. Всички пациенти в хетеросексуални отношения бяха необходими, за да използват ефективна форма на контрацепция. По -голямата част от пациентите (74% в проучване 1 и 67% в проучване 2) съобщават HSDD със съпътстващо намалена възбуда. Изпитванията се състоеха от две фази: основна фаза на изследване (24-седмично плацебо-контролиран период от двойно слепи) и неконтролирана фаза на удължаване на отвореното удължаване с отворени етикети от 52 седмици.

Участниците в проучването бяха рандомизирани на подкожни инжекции на Vyleesi 1,75 mg (n = 635) или плацебо (n = 632), администрирани от автоинжектор при необходимост. Пациентите са инструктирани да прилагат лекарството приблизително 45 минути преди очакваната сексуална активност. Пациентите не трябва да прилагат повече от една доза в рамките на 24-часов период и не повече от дванадесет дози на месец. Участниците в пробата бяха предимно кавказки (86%) или черни (12%). Средната възраст на участниците в проучването е била на 39 години (диапазон от 19 до 56 години); Средната продължителност в моногамна връзка е 12 години, а средната продължителност на HSDD е приблизително 4 години. В двете проучвания средният брой на инжекциите на Vyleesi е 10 в 24-седмичния период на двойно сляпо лечение и 12 по време на неконтролираното удължаване на отворената линия. Повечето пациенти използват Vyleesi два до три пъти месечно и не повече от веднъж седмично.

Проучване 1 и проучване 2 имаха следните крайни точки за съвместна ефективност:

• Променете от изходното ниво в края на изследването (EOS) в домейна на желанието от женския индекс на сексуалната функция (FSFI) (Въпроси 1 и 2). Въпрос 1 пита пациентите през последните 4 седмици колко често изпитвахте сексуално желание или интерес? с отговори, вариращи от 1 (почти никога или никога) до 5 (почти винаги или винаги). Въпрос 2 пита пациентите през последните 4 седмици как бихте оценили нивото си (степен) на сексуално желание или интерес? с отговори, вариращи от 1 (много ниско или изобщо няма) до 5 (много високи). Резултатът на домейна на FSFI желание се изчислява чрез добавяне на отговорите на пациента към тези два въпроса, след което умножава тази сума по 0,6. Резултатът на домейна на FSFI Desire варира от 1,2 до 6. Увеличаването на резултата от домейна на FSFI Desire с времето означава подобрение на сексуалното желание.
• Промяна от изходното ниво на ЕО в резултата за чувство на притеснение от ниско сексуално желание, измерено от женската скала за сексуален дистрес-Въпрос на желание/възбуда/оргазъм (FSDS-DAO Q13). Този въпрос пита пациентите колко често се чувствахте: притеснен от ниско сексуално желание? Пациентите оценяваха сексуалния си дистрес за 30-дневен период на изтегляне и реагираха на скала от 0 (никога) до 4 (винаги). Намаляването на резултата от FSDS-DAO Q13 с времето обозначава подобряването на нивото на дистрес, свързано с ниско сексуално желание.

EOS се определя като последното посещение на пациента по време на двойно сляпо периода на лечение. За пациенти, които са завършили двойния слеп период на лечение, посещението на EOS е станало на 24 седмица.

Резултатите от ефикасността за тези ко-първични крайни точки от проучване 1 и проучване 2 са обобщени в таблица 2 и таблица 3. И в двете проучвания Vyleesi показаха статистически значимо увеличение на резултата на домейна на FSFI желание и статистически значимо намаляване на резултата от FSDS-DAO Q13 от изходното ниво до посещението на EOS в сравнение с плацебо. Размерът на разликите в лечението е сходен и в двете проучвания.

Таблица 2: Резултати от ефикасността за оценката на домейна на FSFI-DES при пациенти на Premenopaus al HSDD в проучване 1 и проучване 2 (MITT* популация)

Таблица 3: Резултати от ефикасността за резултата на FSDS-DAO Q13 при пациенти с пременопа AL HSDD в проучване 1 и проучване 2 (MITT* популация)

Проведени са допълнителни анализи, за да помогнат за интерпретирането на клиничната смисленост на наблюдаваната промяна на резултата от изходното ниво на EOS в домейна на FSFI-десир и FSDS-DAO Q13. Тези анализи на дефинирани респонденти за всяка крайна точка на коефициент на ефикасност чрез закрепване на промяна от изходното ниво на ЕО с множество мерки за котва. Всеки анализ на котвата счита, че респондентите са тези, които съобщават, че преживяват значима промяна при посещението си на EOS според съответната мярка за котва.

Тъй като по-голям процент пациенти на MITT в групата на Vyleesi преждевременно прекратиха 24-седмичния период на лечение с двойно слепи в сравнение с пациенти с плацебо (40% срещу 13% за проучване 1 и 39% срещу 25% за проучване 2), се подобри проучвателният анализ, изследващ процентите на пациентите, които са били в състояние да завършат периода на лечение и се подобриха от базовата линия. Фигура 2 показва процентите на пациентите с MITT в двете проучвания на фаза 3, които са завършили 24-седмичния период на двойно сляпо лечение и са постигнали различни нива на увеличаване на резултата от домейна на FSFI-дезир от изходното ниво (по-високите резултати показват повишено сексуално желание). Фигура 3 показва процентите на пациентите с MITT в двете клинични изпитвания, които са завършили 24-седмичния период на двойно слепи и постигнаха различни нива на намаляване на резултата на FSDS-DAO Q13 от изходната стойност (по-високите резултати показват по-голямо намаляване на дистресът).

Фигура 2: Процент от пациентите (популацията на MITT), които са завършили 24-седмичния период на двойно-сляпо лечение и са постигнали различни нива на увеличаване на резултата от домейна на FSFI-DES IRE

Не се счита, че пациентите, които не са завършили двойно-сляпо периода на лечение или не са имали базови резултати, са имали увеличаване на резултата от домейна на FSFI-десир в края на двойния слеп период на лечение.

Праг на респондент: Най-малко увеличение на 1,2 точки от изходното ниво в резултата от домейна на FSFI-Desire. Прагът е дефиниран за тези проучвания чрез закрепване на промяна от изходното ниво до края на лечението с множество мерки за котва.

Фигура 3: Процент от пациентите (популацията на MITT), завършили 24-седмичния период на лечение с двойно слепи и постигнаха различни нива на намаление на резултата от FSDS-DAO Q13

Пациентите, които не са завършили двойния слеп период на лечение или не са имали промяна от базовите резултати, не се счита, че са имали намаляване на резултата от FSDS-DAO Q13 в края на двойно-сляпото период на лечение.

Праг на отговор: По-малко намаление от 1 точка от изходното ниво в резултата на FSDS-DAO Q13. Прагът е дефиниран за тези проучвания чрез закрепване на промяна от изходното ниво до края на лечението с множество мерки за котва.

Няма значима разлика между групите за лечение в промяната от изходното ниво на посещението в края на изследването в броя на удовлетворяващите сексуални събития (SSE) вторична крайна точка.

Резултатите от ефикасността за броя на SSE са обобщени в таблица 4.

Таблица 4: Резултати от ефикасността за броя на удовлетворяващите сексуални събития при пациенти с Premenopaus al HSDD в проучване 1 и проучване 2 (MITT* популация)

Информация за пациента за Vyleesi

Otleesi®
(Vahy-lee-see)
(Бремеланотидна инжекция) за подкожна употреба

Какво е Vyleesi?

Otleesi is a prescription medicine used to treat hypoactive (low) sexual desire disorder (HSDD) in women who have not gone through menopause who have not had problems with low sexual desire in the past и who have low sexual desire no matter the type of sexual activity the situation or the sexual partner. Women with HSDD have low sexual desire that is troubling to them. Their low sexual desire is not due to:

• проблем с медицинското или психичното здраве
• Проблеми във връзката
• лекарство или друга употреба на наркотици

Otleesi is not for the treatment of HSDD in women who have gone through menopause or in men.

Otleesi is not for use to improve sexual performance.

Otleesi is not for use in children.

Не ни е e vyleesi, ако имате:

• Високо кръвно налягане, което не се контролира (неконтролирана хипертония)
• Известно сърдечно (сърдечно -съдово) заболяване

Преди да използвате Vyleesi, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат високо кръвно налягане.
• имат сърдечни проблеми.
• имат проблеми с бъбреците.
• имат чернодробни проблеми.
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Vyleesi ще навреди на вашето неродено бебе.
  • Бременност Registry: Ще има регистър на бременността за жени, които използват Vyleesi по време на бременност. Целта на този регистър е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър или да се обадите на Регистъра на експозицията на бременността на Vyleesi на 877-411-2510.
  • Жените, които могат да забременеят, трябва да използват ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението с Vyleesi. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за избора на контрол на раждаемостта, който може да е подходящ за вас през това време. Спрете да използвате Vyleesi и кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с Vyleesi.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Vyleesi преминава в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да нахраните бебето си, ако използвате Vyleesi.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително рецепта и лекарства за брояч витамини и билкови добавки. Vyleesi може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на начина, по който работи Vyleesi.

Познайте лекарствата, които приемате. Съхранявайте списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт всеки път, когато получите ново лекарство.

Как трябва да използвам Vyleesi?

Вижте подробните инструкции за нас, които се предлагат с Vyleesi за информация как да подготвите и инжектирате дос на Vyleesi. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, ако имате въпроси.

• Използвайте Vyleesi точно както е предписано от вашия доставчик на здравни грижи.
• Otleesi comes in an autoinjector that you or your caregiver may use at home to give injections.
• Otleesi is given as an injection under the skin (subcutaneous injection) in your thighs or stomach area (abdomen).
• Инжектирайте Vyleesi поне 45 минути, преди да мислите, че ще започнете сексуална активност.
• Не Инжектирайте повече от 1 доза Vyleesi в рамките на 24 часа след последната си доза.
• Не инжектирайте повече от 8 дози Vyleesi в рамките на месец.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако симптомите на HSDD не са се подобрили, след като сте използвали Vyleesi в продължение на 8 седмици.

Какви са възможните странични ефекти на Vyleesi?

Otleesi can cause serious side effects including:

• Временно повишаване на кръвното налягане и намаляване на сърдечната честота: Увеличаването на кръвното налягане и намаляването на сърдечната честота може да се случи малко след като инжектирате Vyleesi. Тези промени обикновено отминават в рамките на 12 часа след инжектирането ви. Увеличаването на кръвното налягане и повишеният риск от сърдечни (сърдечно -съдови) проблеми могат да се случат, ако използвате Vyleesi по -често, отколкото е предписано от вашия доставчик на здравни грижи. Виж Как трябва да използвам Vyleesi?
• Потъмняване на S Kin върху определени части на тялото (фокална хиперпигментация), включително лицето на лицето (гингива) и гърдата. Шансът за потъмняване на кожата се увеличава при хора с по -тъмен цвят на кожата. Шансът за потъмняване на кожата е по -висок, ако Vyleesi се използва всеки ден. Потъмняването на кожата може да не изчезне дори след като спрете да използвате Vyleesi. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако имате някакви притеснения относно промените в кожата си
• Гадене. Гадене is common и can also be severe. Гадене most commonly happens after the first Otleesi injection but can also happen after any dose of Otleesi. The гадене usually lasts for about 2 hours but can last longer in some people. The гадене usually goes away by itself. Tell your healthcare provider if you have гадене that is severe or does not go away. Your healthcare provider may prescribe an anti-гадене medicine for you.

Най -често срещаните странични ефекти на Vyleesi включват:

• промиване
• повръщане
• Горещ флъш
• Назално задръстване
• Реакции на инжекционното място
• кашлица
• изтръпване
• главоболие
• умора
• замаяност

Това не са всички възможни странични ефекти на Vyleesi.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Vyleesi?

• Съхранявайте на или под 77 ° F (25 ° C).
• Не freeze.
• Предпазва от светлина.

Дръжте Vyleesi и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Vyleesi.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Vyleesi за условие, за което не е предписано. Не давайте Vyleesi на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Vyleesi, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките във Vyleesi?

Активна съставка: Бремеланотид

Неактивни съставки: 2,5% глицеринова стерилна вода за инжектиране и се добавя солна киселина или натриев хидроксид, за да се регулира рН

Инструкции за употреба

Важна информация

• Не Използвайте повече от 1 доза Vyleesi за 24 часа.
• Не Използвайте повече от 8 дози Vyleesi в рамките на месец.
• Използвайте 1 Автоматичен инжектор за вашия Dos e на Vyleesi. Изхвърлете (изхвърлете) автоматичния инжектор, след като сте направили инжектирането си. “
• Инжектирайте Vyleesi в S Kin на стомашната зона (корема) или само на бедрото.
• Не Издърпайте прозрачната капачка от инжектора на Vyleesi Auto, докато не сте готови да инжектирате Vyleesi.

Съхранение

Съхранявайте на или под 77 ° F (25 ° C). Не freeze. Предпазва от светлина.

Дръжте Vyleesi и всички лекарства извън обсега на децата.

Инструкции за употреба

Прочетете тези инструкции за използване, преди да използвате Vyleesi и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето медицинско състояние или лечение. Не инжектирайте Vyleesi, освен ако не сте били обучени от вашия доставчик на здравни услуги. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, ако имате въпроси.

Доставки, необходими за вашата инжекция:

в какъв милиграм идва xanax

• 1 алкохолно избърсване (не е включено в картонената кашон)
• 1 Vyleesi Autoinjector
• 1 памучна топка или марля (не са включени в картонената кашон)
• 1 лепилна превръзка (не е включена в кашон)
• 1 Контейнер за изхвърляне на остри за изхвърляне на автоинжектор Vyleesi. Вижте Стъпка 6: Изхвърлете (изхвърлете) автоинжектора на Vyleesi.

Прочетете и следвайте стъпка 1 до стъпка 6, за да използвате автоинжектора на Vyleesi.

Стъпка 1. Проверете доставките

Проверете етикета на Autoinjector за датата на изтичане (EXP). Не използвайте автоинжектора, ако датата на изтичане е преминала.

Проверете прозореца на изгледа. Трябва да видите сивия връх в половината от прозореца на изглед и лекарството в половината от прозореца на изглед. Ако прозорецът на изглед е лилав, автоинжекторът няма да работи. Използвайте нов автоинжектор, ако прозорецът на изглед е лилав.

Погледнете лекарството в прозореца на изглед. Тя трябва да е ясно и без частици. Не използвайте, ако лекарството е облачно обезцветено или съдържа частици.

Проверете дали прозрачната капачка се вписва плътно върху лилавия връх на автоинжектора. Ако капачката не се побере плътно или е повредена, не използвайте автоинжектора. Обадете се на AMAG Pharmaceuticals Inc. на 1-877-411-2510.

Стъпка 2. Пригответе се

Измийте ръцете си със сапун и вода.

Изберете място за инжектиране на зоната на стомаха (корема) или предната част на бедрото. Избягвайте зоната на корема, която е 2 инча около корема ви (пъп).

• Не inject into skin that is irritated sore bruised red hard or scarred.
• Не inject through your clothes.
• Изберете различен сайт всеки път, когато си направите инжекция.

Почистете мястото на инжектиране с алкохолно избърсване.

Оставете мястото на инжектиране да изсъхне. Не почитайте и не духайте върху чистата зона. Не докосвайте мястото на инжектирането отново, преди да дадете инжекцията.

Стъпка 3. Подгответе и дайте инжектиране

Автоинжекторът трябва да се използва веднага след активиране.

Издърпайте прозрачната капачка от автоинжектора (вижте Фигура А) за активиране.

• Не try to recap Автоинжекторът.
• Автоинжекторът should be used or thrown away right after the cap is removed.

Вижте Стъпка 6: Изхвърлете (изхвърлете) автоинжектора на Vyleesi.

Важно: По време на инжектирането ще чуете две кликвания.

Поставете лилавия връх Плоска срещу центъра на чистата кожа на мястото на инжектиране.

Уверете се, че можете да видите прозореца на изгледа (вижте фигура Б).

Натиснете надолу и задръжте Автоинжекторът здраво срещу кожата ви (виж фигура В). Ще чуете веднага щракнете 1S Което ви казва, че вашата инжекция е започнала.

За около 2 секунди Ще чуете a 2 -ро щракване .

Продължете да натискате и задържате Автоинжекторът здраво срещу кожата ви за около 5 секунди След второто щракване, за да сте сигурни, че инжекцията ви е завършена (вижте Фигура D).

Стъпка 4. Проверете дали лекарството е дадено

Проверете дали прозорецът на изглед вече е лилав с малка част от сивия връх, който все още се показва. Това означава, че цялото лекарство е дадено (виж фигура д).

Извадете автоинжектора от вдигайки го направо от вашия S Kin. След като извадите автоинжектора от кожата си, лилавият връх ще се заключи върху иглата.

Стъпка 5. Проверете мястото на инжектиране

Първоначално може да се използва памучна топка или марля, за да се прилага налягане след инжектирането, ако има кървене. След това трябва да се прилага лепилна превръзка, ако е необходимо.

Нанесете лепилна превръзка, ако е необходимо.

Не Разтрийте мястото на инжектиране.

Стъпка 6. Изхвърлете (изхвърлете) Vyleesi Autoinjector

Поставете използвания си Autoinjector Vyleesi в контейнер за изхвърляне на FDA, изрязани на FDA веднага след употреба (вижте Фигура F).

Не throw away (dispose of) the autoinjector in your household trash.

Ако нямате контейнер за изхвърляне на FDA, размазан, можете да използвате контейнер за домакинство, който е:

• Изработена от тежка пластмаса
• Може да бъде затворен с плътно прилепнал устойчив на пробиване капак, без остри да могат да излязат
• изправен и стабилен по време на употреба
• Устойчив на изтичане и
• Правилно етикетиран, за да предупреди за опасни отпадъци вътре в контейнера.

Когато вашият контейнер за изхвърляне на остри е почти пълен, ще трябва да следвате указанията на вашата общност за правилния начин да изхвърлите контейнера си за изхвърляне на Sharps. Â

За повече информация относно изхвърлянето на Safe Sharps и за конкретна информация за изхвърлянето на Sharps в държавата, в която живеете, отидете на уебсайта на FDA “на: https://www.fda.gov/safesharpsdisposal.

Не dispose of your used sharps disposal container in your household trash unless your community guidelines permit this. Не recycle your used sharps disposal container.

Тези инструкции за нас са одобрени от американската администрация по храните и лекарствата.