Zulresso

Предупреждение

Прекомерно успокояване и внезапна загуба на съзнание

Пациентите, лекувани с Zulresso, са изложени на риск от прекомерна седация или внезапна загуба на съзнание по време на приложение [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Поради риска от сериозна вреда пациентите трябва да бъдат наблюдавани за прекомерно успокояване и внезапна загуба на съзнание и да имат непрекъснат пулсов оксимут. Пациентите трябва да бъдат придружени по време на взаимодействия с детето си (REN) [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Поради тези рискове, че Zulresso е достъпен само чрез ограничена програма под стратегия за оценка на риска и смекчаване (REMS), наречена Zulresso REMS [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Zulresso

Zulresso съдържа брексанолон невроактивен стероиден гама-аминообарен киселина (GABA), положителен модулатор на рецептора, който е химически идентичен с ендогенен алопрегнанолон.

Молекулярната формула на брексанолон е c ₂₁ H ₃₄ O ₂ . Относителната молекулна маса е 318,5 DA. Химическата структура е:

Инжектирането на Zulresso (Brexanolone) е стерилно прозрачно безцветно и без консервативно разтвор. Zulresso 5 mg/ml е хипертоничен и трябва да се разрежда преди прилагането като интравенозна инфузия [виж Доза и приложение ]. Each mL of solution contains 5 mg of Брексанолон 250 mg of betadex sulfobutyl ether sodium 0.265 mg of citric acid monohydrate 2.57 mg of sodium citrate dihydrate и water for injection. Hydrochloric acid or sodium hydroxide may be used during manufacturing to adjust pH.

Можете ли да вземете кодеин с Tylenol

Използване за Zulresso

Zulresso е показан за лечение на следродилна депресия (PPD) при пациенти на 15 години и повече [виж Клинични изследвания ].

Дозировка за Zulresso

Важни съображения преди започване и по време на терапията

Доставчикът на здравни грижи трябва да бъде на разположение на място, за да наблюдава непрекъснато пациента и да се намеси при необходимост за продължителността на инфузията на Zulresso.

Наблюдавайте пациентите за хипоксия, използвайки непрекъсната пулсова оксиметрия, оборудвана с аларма. Оценете за прекомерна седация на всеки 2 часа по време на планираните периоди на сън [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Инициирайте лечението с Zulresso достатъчно рано през деня, за да се даде възможност за разпознаване на прекомерна седация [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Препоръчителна доза

Администрирайте Zulresso като непрекъсната интравенозна (IV) инфузия за общо 60 часа (NULL,5 дни), както следва:

• 0 до 4 часа: инициирайте с доза 30 mcg/kg/час
• 4 до 24 часа: Увеличете дозата до 60 mcg/kg/час
• 24 до 52 часа: Увеличете дозата до 90 mcg/kg/час (намаляване на дозата до 60 mcg/kg/час може да се разгледа през този период от време за пациенти, които не понасят 90 mcg/kg/час)
• 52 до 56 часа: Намаляване на дозата до 60 mcg/kg/час
• 56 до 60 часа: Намалете дозата до 30 mcg/kg/час

Ако се появи прекомерна седация по всяко време по време на инфузията, спрете инфузията, докато симптомите се разрешат. Инфузията може да бъде възобновена в същата или по -ниска доза, както е подходящо за клинично.

Инструкции за подготовка и съхранение

Zulresso се доставя във флаконите като концентриран разтвор, който изисква разреждане преди прилагането. След разреждане продуктът може да се съхранява в инфузионни торбички при хладилни условия до 96 часа. Въпреки това, като се има предвид, че разреденият продукт може да се използва само 12 часа при стайна температура всяка 60-часова инфузия, ще изисква приготвяне на поне пет инфузионни торбички.

Подгответе се според следните стъпки, като използвате асептична техника:

• Визуално проверете флаконите на Zulresso за прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Zulresso е ясно безцветно решение. Не използвайте, ако разтворът е обезцветен или има прахови частици.
• 60-часовата инфузия обикновено изисква приготвянето на пет инфузионни торбички. Ще са необходими допълнителни торбички за пациенти с тегло ≥ 90 кг.
• За всяка инфузионна торбичка:
  • Пригответе и съхранявайте само в чантата с полиолефин, който не е DEHP. Разредете се в инфузионната торбичка веднага след първоначалното пробиване на флакона за лекарствен продукт.
  • Изтеглете 20 ml Zulresso от флакона и поставете в инфузионната торбичка. Разредете се с 40 ml стерилна вода за инжектиране и допълнително разредете с 40 ml инжектиране на натриев хлорид 0,9% (общ обем от 100 ml), за да се постигне целева концентрация от 1 mg/ml.
  • Незабавно поставете инфузионната торбичка при хладилни условия до употреба.

Разредени инструкции за съхранение на Zulresso:

• Ако не се използва веднага след съхраняване на разреждане при хладилни условия до 96 часа. Продължителното съхранение при стайна температура може да поддържа авантюристичния растеж на микробите.
• Всяка приготвена торбичка с разреден Zulresso може да се използва за до 12 часа време за инфузия при стайна температура. Изхвърлете всяко неизползвано Zulresso след 12 часа инфузия.

Инструкции за администриране

Zulresso трябва да бъде разреден преди администрирането [виж Доза и приложение ]. The following are important administration instructions:

• Използвайте програмируема перисталтична инфузионна помпа, за да осигурите точна доставка на Zulresso.
• Администрирайте Zulresso чрез специална линия. Не инжектирайте други лекарства в инфузионната торбичка или смесете с Zulresso.
• Напълно първостепенно администриране на инфузия набори с примес, преди да се вмъкне в помпата и да се свърже с венозния катетър.
• Използвайте PVC Non-DeHP Nonlatex инфузионен комплект. Не използвайте инфузионни набори за инфузия на филтър.

Препоръки при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий

Избягвайте използването на Zulresso при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) с EGFR на <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Инжектиране : 100 mg/20 ml (5 mg/ml) прозрачен безцветен разтвор във флакон с една доза.

Zulresso Инжекцията се доставя като 100 mg варексанолон в 20 ml (5 mg/ml) флакони с една доза, съдържащи стерилен прозрачен безцветен разтвор без консерванти. NDC 72152-547-20

Съхранение и обработка

Съхранявайте неоспорения продукт на Zulresso при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F). Не замръзвайте. Магазин, защитен от светлина.

Разреденият продукт в инфузионната торбичка може да се използва при стайна температура до 12 часа. Ако разреденият продукт не се използва веднага след съхраняване на разреждане при хладилни условия до 96 часа [виж Доза и приложение ].

Произведено за: Sage Therapeutics Inc. Cambridge MA 02142 USA. Ревизиран: юни 2022 г.

Странични ефекти for Zulresso

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Прекомерно успокояване и внезапна загуба на съзнание [виж Предупреждение за бокс ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клинични изпитвания на лекарство, не могат да бъдат сравнени директно със скоростите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Безопасността на Zulresso се оценява при 140 възрастни пациенти с следродилна депресия (PPD). Титруване към целева доза от 90 mcg/kg/час е оценено при 102 възрастни пациенти и титруване към целева доза от 60 mcg/kg/час е оценено при 38 възрастни пациенти [виж Клинични изследвания ]. Patients were then followed for 4 weeks.

Най -често срещаните нежелани реакции (честота ≥5% и поне два пъти по -голяма степен на плацебо) са седация/сънливост, загуба на сухота в устата на съзнанието и промиване/горещо промиване (Таблица 2).

Нежелани реакции, водещи до прекъсване на дозата на дозата или намаляване на дозата

При обединените плацебо контролирани студии при възрастни честотата на пациентите, които са прекратили поради всяка нежелана реакция, е 2% от пациентите, лекувани с Zulress, в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с плацебо. Нежеланите реакции, водещи до прекратяване на лечението при пациенти, лекувани с ZulressO, са свързани с седация (загуба на съвещание световъртеж и presyncope) или болка в инфузията.

При обединените плацебо контролирани студии при възрастни честотата на пациентите, които са имали прекъсване или намаляване на дозата поради всяка нежелана реакция, е 7% от пациентите, лекувани с Zulresso, в сравнение с 3% от пациентите, лекувани с плацебо. Нежеланите реакции, водещи до намаляване на дозата или прекъсване при пациенти, лекувани с Zulresso, са свързани с седация (загуба на сомоленост за синкоз на замаяност на съзнанието) Инфузионно място Събития Промени в кръвното налягане или грешка в лекарството поради неизправност на инфузионната помпа. Трима пациенти, лекувани с Zulresso, които са имали прекъсване на дозата поради загуба на съзнание впоследствие възобновиха и завършат лечението след разрешаване на симптомите; Двама пациенти, които са имали прекъсване на дозата поради загуба на съзнание, не възобновяват инфузията.

Таблица 2 представя нежеланите реакции, възникнали при пациенти с PPD, третирани със зулсор, със скорост най-малко 2% и с по-висока скорост, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо по време на 60-часовия период на лечение.

Таблица 2: Нежелани реакции в плацебо-контролирани проучвания при възрастни с PPD съобщават При ≥ 2% от пациентите, лекувани с Zulresso и по-големи от пациентите, лекувани с плацебо

Пациенти от 15 до 17 години

Безопасността на Zulresso се оценява в проучване на открито при пациенти от 15 до 17 години. Титруване към целева доза от 90 mcg/kg/час е оценено при 20 пациенти с PPD. След това пациентите бяха проследявани в продължение на 4 седмици. Нежеланите реакции, съобщени в клиничното проучване, обикновено са подобни на тези, наблюдавани при клинични проучвания на Zulresso при възрастни с PPD.

Лекарствени взаимодействия for Zulresso

CNS депресанти

Едновременна употреба на Zulresso с депресанти на ЦНС (напр. Опиоиди бензодиазепини) може да увеличи вероятността или тежестта на нежеланите реакции, свързани с седацията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Антидепресанти

В плацебо-контролираните проучвания по-висок процент от лекувани с Zulresso пациенти, които са използвали съпътстващи антидепресанти, съобщават за събития, свързани с седация [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Zulresso contains Брексанолон a Schedule IV controlled substance under the Контролирано веществоs Act.

Злоупотреба

В потенциално проучване за злоупотреба с човека 90 mcg/kg 180 mcg/kg (два пъти по-голяма от максималната препоръчителна скорост на инфузия) и 270 mcg/kg (три пъти по-голяма от максималната препоръчителна честота на инфузия) инфузиите на Zulresso за едночасов период са сравнени с администрацията на перорален алпразолам (NULL,5 mg и 3 mg). При положителни субективни мерки за харесване на лекарството, което харесва високото харесване на лекарството и добрите лекарствени ефекти, дозата от 90 mcg/kg произвежда резултати, подобни на плацебо. Резултатите по тези положителни субективни мерки и за двете дози на Zulresso 90 mcg/kg и 180 mcg/kg са по -ниски от двете дози Alprazolam. Обаче резултатите от положителните субективни мерки за дозата на Zulresso 270 MCG/kg бяха подобни на тези, произведени от двете дози Алпразолам. В това проучване 3% от субектите, прилагали Zulresso 90 mcg/kg и 13% прилагани Zulresso 270 MCG/kg съобщават за еуфорично настроение в сравнение с никой, прилаган плацебо по време на едночасовото приложение.

Зависимост

В клиничните проучвания на PPD, проведени с Zulresso края на лечението, се наблюдават чрез усукване. По този начин в тези проучвания не беше възможно да се прецени дали рязкото прекратяване на зулисовите симптоми на оттегляне, показателни за физическата зависимост. Препоръчва се Zulresso да бъде заострен съгласно препоръките на дозата, освен ако симптомите не гарантират незабавно прекратяване [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Предупреждения за Zulresso

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Zulresso

Прекомерно успокояване и внезапна загуба на съзнание

В клиничните проучвания при възрастни зърсовите причиниха седация и сънливост, които изискват прекъсване на дозата или намаляване на някои пациенти по време на инфузията (5% от пациентите, лекувани с Zulresso, в сравнение с 0% от пациентите, лекувани с плацебо). Съобщава се също, че някои възрастни пациенти имат загуба на съзнание или променено състояние на съзнание по време на инфузията на ZulserSo (4% от пациентите, лекувани с Zulresso, в сравнение с 0% от пациентите, лекувани с плацебо). Времето до пълно възстановяване от загуба или променено състояние на съзнанието след прекъсване на дозата варира от 15 до 60 минути при клинични проучвания при възрастни. Здрав 55-годишен мъж, участващ в проучване на сърдечна реполяризация, преживя тежка сънливост и <1 minute of apnea while receiving two times the maximum recommended dosage of Zulresso (180 mcg/kg/hour).

В клинично проучване на открито при 20 пациенти на възраст от 15 до 17 години един пациент е имал замаяност и загуба на съзнание.

Всички пациенти със загуба или променено състояние на съзнание се възстановиха с прекъсване на дозата. Нямаше ясна връзка между загуба или промяна на съзнанието и модел или време на доза. Не всички пациенти, които са преживели загуба или промяна на съзнанието, съобщават за седация или сънливост преди епизода.

По време на инфузионните наблюдения на пациентите за успокоителни ефекти на всеки 2 часа по време на планираните периоди на сън. Незабавно спрете инфузията, ако има признаци или симптоми на прекомерна седация.

След разрешаване на симптомите инфузията може да бъде възобновена в същата или по -ниска доза като клинично подходяща [виж Доза и приложение ].

Незабавно спрете инфузията, ако пулсовата оксиметрия разкрива хипоксия. След хипоксия инфузията не трябва да се възобнови.

Пациентите трябва да бъдат предупредени да не участват в потенциално опасни дейности, изискващи психическа бдителност, като шофиране след инфузия, докато всякакви седативни ефекти на Zulresso не се разсейват. Пациентите трябва да бъдат придружени по време на взаимодействия с детето си (REN), докато получават инфузията поради потенциала за прекомерна седация и внезапна загуба на съзнание.

Едновременна употреба на опиоиди антидепресанти или други депресанти на ЦНС като бензодиазепини или алкохол може да увеличи вероятността или тежестта на нежеланите реакции, свързани с седацията [виж Лекарствени взаимодействия ].

Поради риска от сериозна вреда в резултат на прекомерна седация или внезапна загуба на съзнание Zulresso е достъпна само чрез ограничена програма под стратегия за оценка на риска и смекчаване (REMS), наречена Zulresso REMS [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Zulresso Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulresso is available only through a restricted program under a REMS called the Zulresso REMS because excessive sedation or sudden загуба на съзнание can result in serious harm [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Забележителните изисквания на Zulresso REMS включват следното:

• Здравните заведения трябва да се запишат в програмата и да гарантират, че Zulresso се прилага само на пациенти, които са записани в Zulresso REMS.
• Аптеките трябва да бъдат сертифицирани с програмата и трябва да освободят само Zulresso в здравни заведения, които са сертифицирани в Zulresso REMS.
• Пациентите трябва да бъдат записани в Zulresso REMS преди прилагането на Zulresso.
• Търговците на едро и дистрибуторите трябва да бъдат регистрирани в програмата и трябва да разпространяват само сертифицирани здравни заведения и аптеки.

Допълнителна информация, включително списък на сертифицирани здравни заведения, е достъпна на www.zulressorems.com или 1-844-472-4379.

Самоубийствени мисли и поведение

В обединени анализи на плацебо-контролирани изпитвания на хронично прилагани антидепресанти (SSRI и други класове на антидепресанти), които включват приблизително 77000 възрастни пациенти и 4500 пациенти, честота на самоубийствени мисли и поведение при антидепресанти, третирани с 24 години, и по-млади, отколкото при пациенти, третирани с плацеси. Имаше значителни различия в риска от самоубийствени мисли и поведение сред лекарствата, но съществува повишен риск, идентифициран при млади пациенти за повечето изследвани лекарства. Имаше разлики в абсолютния риск от самоубийствени мисли и поведение в различните показания с най -висока честота при пациенти с голямо депресивно разстройство (MDD). Разликите в лекарството-плацебо в броя на случаите на самоубийствени мисли и поведение на 1000 лекувани пациенти са предоставени в таблица 1.

Таблица 1: Различия в риска от броя на пациентите със самоубийствени мисли или поведение при обединените плацебо-контролирани изпитвания на антидепресанти при педиатрични* и възрастни пациенти

Zulresso does not directly affect monoaminergic systems. Because of this и the comparatively low number of exposures to Zulresso the risk of developing suicidal thoughts и behaviors with Zulresso is unknown. Consider changing the therapeutic regimen including discontinuing Zulresso in patients whose depression becomes worse or who experience emergent suicidal thoughts и behaviors.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

Прекомерно успокояване и внезапна загуба на съзнание

Пациентите могат да изпитат загуба на съзнание или променено състояние на съзнанието по време на инфузията на Zulresso. Посъветвайте се с пациентите да отчитат признаци на прекомерна седация, които могат да възникнат по време на инфузията. Пациентите не трябва да бъдат основният болногледач на зависимите и трябва да бъдат придружени по време на взаимодействия с детето си (REN) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Zulresso Risk Evaluation And Mitigation Strategy (REMS)

Zulresso is available only through a restricted program called the Zulresso REMS [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациента за следните забележителни изисквания:

Каква е дозата за доксициклин

• Пациентите трябва да бъдат записани в програмата Zulresso REMS преди администрирането.
• Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по време на прилагането на Zulresso и да съобщават за всякакви признаци и симптоми на прекомерна седация на доставчик на здравни грижи.

Потенциал за злоупотреба

Съветват пациентите, че Zulresso може да бъде злоупотребяван или да доведе до зависимост [виж Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Съпътстващи лекарства

Внимание пациенти, че опиоиди или други депресанти на ЦНС като бензодиазепини, взети в комбинация с Zulresso, могат да увеличат тежестта на седативните ефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].

Самоубийствени мисли и поведения

Посъветвайте пациентите и полагащите грижи да търсят появата на самоубийствени мисли и поведение и ги инструктирайте да съобщят за подобни симптоми на доставчика на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бременност

Посъветвайте жените да уведомят своя доставчик на здравни грижи, ако евентуално биха могли да бъдат бременни преди терапията с Zulresso. Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода. Съветвайте пациентите, че има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Zulresso по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Не са проведени канцерогенни изследвания на брексанолон.

Мутагенеза

Брексанолонът не е генотоксичен, когато е тестван в in vitro микробна мутагенност (AMES) анализ in vitro микронуклеус в лимфоцитите на периферната кръв на човека и in vivo анализ на костен мозък на плъхове.

Увреждане на плодовитостта

Лечението на женски и мъжки плъхове с брексанолон в дози, равни на и по -големи от 30 mg/kg/ден, което е свързано с 2 пъти по -големи от плазмените нива при максимална препоръчителна доза на човека (MRHD) от 90 mcg/kg/час, причинява увреждане на женското и мъжкото плодородие и размножаването. При женски плъхове Brexanolone се свързва с намалено чифтосване и индекси на плодовитостта увеличение на броя на дните до чифтосването на продължителни/нередовни естрозни цикли Увеличаването на броя на ранните резорпти и загубата след имплантация. Наблюдава се обръщане на ефектите при жените след 28-дневен период на възстановяване. При мъжки плъхове Брексанолонът се свързва с намалено чифтосване и индексите на плодовитостта намаляване на скоростта на зачеване по -ниска простатна семенна везикула и теглото на епидидимиса, както и намаления брой сперма. Нарушените женски и мъжки плодовитост и възпроизвеждане не са наблюдавани при 0,8 пъти по -голям от MRHD.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на антидепресанти по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на Националния регистър на бременността за антидепресанти на 1-844-405-6185 или посещават онлайн на https://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/pregnancyregistrytory/antidepressants/.

Обобщение на риска

Въз основа на откритията от проучвания на животни на други лекарства, които засилват GABAergic инхибирането Zulresso, може да причини вреда на плода. Наличните данни от доклади за случаи с употребата на Zulresso при бременни жени са недостатъчни за установяване на свързания с наркотици риск от основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. При проучвания за репродукция на животни малформациите не се наблюдават при плъхове или зайци при плазмени нива до 5 и 6 пъти съответно максимално препоръчаната човешка доза (MRHD). Токсичността на развитието се наблюдава при плода на плъхове и зайци при 5 и ≥3 пъти по -голяма от плазмените нива при МРХ. Репродуктивните токсичности са наблюдавани при зайци при ≥3 пъти по -голяма от плазмените нива при МРХ. Тези ефекти не се наблюдават при плъхове и зайци на 2 и 1,2 пъти по -голяма от плазмените нива при МРХ. Брексанолонът, прилаган на бременни плъхове по време на бременност и лактация, доведе до по -ниска преживяемост на PUP при дози, които са свързани с ≥2 пъти по -голяма от плазмените нива при MRHD и невро -поведенчески дефицит при женско потомство при 5 пъти по -голямо от плазмените нива при MRHD. Тези ефекти не се наблюдават при 0,8 пъти и 2 пъти по -голяма от плазмените нива съответно при MRHD (виж Данни ).

В публикуваните изследвания на животни прилагането на други лекарства, които засилват GABAergic инхибирането на неонатални плъхове, причиняват широко разпространена апоптотична невродегенерация в развиващия се мозък. Прозорецът на уязвимост към тези промени при плъхове (следродилни дни 0-14) съответства на периода на развитие на мозъка, който се осъществява през третия триместър на бременността при хора.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вродения дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%.

Данни

Данни за животните

При бременни плъхове и зайци не са наблюдавани малформации, когато е даден брексанолон през периода на органогенеза при непрекъснати интравенозни дози съответно до 60 и 30 mg/kg/ден. Тези дози са свързани с нивата на плазмата на майката 5 и 6 пъти по -голяма от плазмените нива при MRHD съответно 90 mcg/kg/час при плъхове и зайци. При плъхове се наблюдава намаляване на телесното тегло на плода при 60 mg/kg/ден (5 пъти по -голямо от плазменото ниво при MRHD). In rabbits increased numbers of late resorptions and a decrease in fetal body weights were seen at doses equal to and greater than 15 mg/kg/day (3 times the plasma levels at the MRHD) with fewer live fetuses and a higher post implantation loss seen at 30 mg/kg/day (6 times the plasma levels at the MRHD) in the presence of maternal toxicity (decreased food consumption and decreased body weight gain и/или загуба на тегло на тялото). Ефектите при плъхове и зайци не се наблюдават при 2 и 1,2 пъти по -голямо от плазмените нива съответно при MRHD.

Когато Брексанолонът се прилага на бременни плъхове чрез непрекъснато интравенозно приложение при 30 и 60 mg/kg/ден (2 и 5 пъти плазмени нива съответно при МРХО) през периода на органогенеза и през цялата бременност и лактация повишават броя на мъртвите кученца и се наблюдават по -малко живи кученца при раждане. Този ефект не се наблюдава при 0,8 пъти по -голяма от плазмените нива при MRHD. Намалената жизнеспособност на PUP между следродилния ден 0 и 4 при наличие на токсичност на майката (намалено повишаване на телесното тегло и консумация на храна по време на лактация) се наблюдава при 5 пъти по -голямо от плазмените нива при MRHD. Тези ефекти не се наблюдават на 2 пъти по -голяма от плазмените нива при MRHD. Невро -поведенчески дефицит, характеризиращ се с по -бавно привикване в максималната реакция на стрес при теста за слухов стрес, се наблюдава при женско потомство на язовири, дозирани при 5 пъти по -голяма от плазмените нива при MRHD. Този ефект не се наблюдава на 2 пъти по -голяма от плазмените нива при МРХ.

Лактация

Обобщение на риска

Наличните данни от проучване на лактация при 12 възрастни жени показват, че Brexanolone се прехвърля на кърма при кърмещи майки. Въпреки това относителната доза за бебета (RID) е ниска от 1% до 2% от дозата, коригирана от майката (виж данните). Също така, тъй като Zulresso има ниска орална бионаличност ( <5%) in adults infant exposure is expected to be low. There were no reports of effects of Zulresso on milk production. There are no data on the effects of Zulresso on a breastfed infant. Available data on the use of Zulresso during lactation do not suggest a significant risk of adverse reactions to breastfed infants from exposure to Zulresso. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Zulresso и any potential adverse effects on the breastfed child from Zulresso or from the underlying maternal condition.

Данни

Проведено е проучване при дванадесет здрави примирителни възрастни жени, лекувани с интравенозно зулсо в съответствие с препоръчителния режим на дозиране на 60 часа (максималната доза е 90 mcg/kg/час). Концентрациите на зулсо в кърмата са на ниски нива ( <10 ng/mL) in> 95% от жените с 36 часа след края на инфузията на Zulresso. Изчислената максимална относителна доза за бебета за Zulresso по време на инфузията е 1% до 2%.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Zulresso за лечение на PPD са установени при пациенти от 15 до 17 години.

Използването на Zulresso в тази популация се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания при възрастни с PPD фармакокинетични данни при възрастни и пациенти от 15 до 17 години и данни за безопасност при пациенти от 15 до 17 години [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Неблагоприятни Реакции и Клинична фармакология ].

Безопасността и ефективността на Zulresso при пациенти на възраст под 15 години не са установени.

Гериатрична употреба

PPD е състояние, свързано с бременността; Няма гериатричен опит с Zulresso.

Чернодробно увреждане

Регулиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане не е необходимо. Скромно увеличение на експозицията на несвързано брексанолон и скромното намаляване на излагането на общ брексанолон са наблюдавани при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (дете-пух≥7), без да се свързва промяна в поносимостта [виж Клинична фармакология ].

Странични ефекти на траздон при възрастни хора

Бъбречно увреждане

Не се препоръчва регулиране на дозата при пациенти с леки (EGFR 60 до 89 ml/минута/1,73 m²) умерена (EGFR 30 до 59 ml/минута/1,73 m²) или тежко (EGFR 15 до 29 ml/минута/1.73 m²) бъбречно уволнение [виж Клинична фармакология ].

Избягвайте използването на Zulresso при пациенти с бъбречно заболяване в краен стадий (ESRD) с EGFR на <15 mL/minute/1.73 m² because of the potential accumulation of the solubilizing agent betadex sulfobutyl ether sodium [see Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Zulresso

Човешки опит

Има ограничен опит в клиничните изпитвания по отношение на придобиването на човека с Zulresso. При предходни клинични проучвания два случая на случайно предозиране поради неизправност на инфузионната помпа водят до преходна загуба на съзнание. И двамата пациенти възвърнаха съзнанието приблизително 15 минути след прекратяване на инфузията без поддържащи мерки. След пълно разрешаване на симптомите и двамата пациенти впоследствие възобновиха и завършат лечението. Предоставянето може да доведе до прекомерна седация, включително загуба на съзнание [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] и потенциала за придружаване на респираторни промени.

Управление на предозиране

В случай на предозиране спрете инфузията незабавно и инициирайте поддържащите мерки, ако е необходимо. Брексанолонът бързо се изчиства от плазмата [виж Клинична фармакология ]. Consult a Certified Poison Control Center at 1-800-222-1222 for latest recommendations.

Противопоказания за Zulresso

Няма.

Клинична фармакология for Zulresso

Механизъм на действие

Механизмът на действие на Brexanolone при лечението на PPD не е напълно разбран, но се смята, че е свързан с неговата положителна алостерична модулация на GABAA рецепторите.

Фармакодинамика

Брексанолон потенцирани GABA-медиирани токове от рекомбинантни човешки GABAA рецептори в клетки на бозайници, експресиращи α1β2γ2 рецепторни субединици α4β3Δ рецепторни субединици и субединици на рецепторите α6β3Δ рецептори.

Връзките на експозицията на Brexanolone-Exposure и времевият ход на реакцията на фармакодинамиката са неизвестни.

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Brexanolone върху QT интервала се оценява във фаза 1 рандомизирано плацебо и положително контролиран двойно-сляпо триериоден кросоувър в щастие QT изследване при 30 здрави възрастни лица. При 1,9 пъти експозицията, възникваща при най-високата препоръчителна скорост на инфузия (90 mcg/kg/час) Brexanolone, не удължи интервала на QT в клинично значима степен.

Фармакокинетика

Брексанолонът показва пропорционална фармакокинетика на дозата в диапазон на дозата от 30 mcg/kg/час до 270 mcg/kg/час (три пъти по -голяма от максималната препоръчителна доза). Средното излагане на стабилно състояние при 60 mcg/kg/час и 90 mcg/kg/час е съответно около 52 ng/ml и 79 ng/ml.

Разпределение

Обемът на разпределение на Brexanolone е приблизително 3 L/kg, което предполага широко разпределение в тъканите. Свързването на плазмения протеин е по -голямо от 99% и зависи от плазмените концентрации.

Елиминиране

Терминалният полуживот на Brexanolone е приблизително 9 часа. Общият плазмен клирънс на брексанолон е приблизително 1 L/h/kg.

Метаболизъм

Брексанолонът се метаболизира широко от базирани на CYP пътища по три основни маршрута-кето-редукция (AKRS) глюкуронидация (UGTS) и сулфация (SULTS). Има три основни циркулиращи метаболита, които са фармакологично неактивни и не допринасят за цялостната ефикасност на Zulresso.

Екскреция

След прилагане на радиомаркиран брексанолон 47% се възстановява при изпражнения (предимно като метаболити) и 42% в урина (с по -малко от 1% като непроменен брексанолон).

Специфични популации

Пациенти от 15 до 17 години

Фармакокинетиката на Brexanolone е оценена при 20 пациенти с PPD (15 до 17 години) и са сравними с тези при възрастни пациенти с PPD.

Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на брексанолон въз основа на изследване на бъбречно увреждане (тежко) или чернодробно увреждане (леко умерено тежко) изследване. Ефектът от бъбречното заболяване на краен стадий (ESRD EGFR <15 mL/minute/1.73 m²) on Брексанолон pharmacokinetics is unknown. However avoid use of Zulresso in patients with ESRD [see Използване в конкретни популации ].

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са проведени проучвания за оценка на ефектите на други лекарства върху Zulresso.

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на фенитоин (CYP2C9 субстрат), когато се използва едновременно с Brexanolone.

Betadex Sulfobutyl етер натриева фармакокинетика

Betadex Sulfobutyl Ether Натрият е разтворително средство в Zulresso. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (EGFR 15-29 ml/минута/1,73 m²) Betadex Sulfobutyl етер натриевият ауцин се увеличава 5,5 пъти и CMAX се увеличава 1,7 пъти. Избягвайте използването на Zulresso при пациенти с ESRD [виж Използване в конкретни популации ].

Клинични изследвания

The efficacy of ZULRESSO in the treatment of postpartum depression (PPD) was demonstrated in two multicenter randomized double-blind placebo-controlled studies (referred to as Studies 1 and 2) in women (18 to 45 years) with PPD who met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders criteria for a major depressive episode (DSM-IV) with onset of symptoms in the third trimester or within 4 weeks на доставка. В тези проучвания пациентите са получили 60-часова непрекъсната интравенозна инфузия на Zulresso или плацебо и след това са последвани в продължение на 4 седмици. Проучване 1 (NCT02942004) включва пациенти с тежка PPD (оценка на оценката на депресията на Хамилтън (HAM-D) ≥ 26) и проучване 2 (NCT02942017) включва пациенти с умерен PPD (HAM-D резултат от 20 до 25). Титруване на препоръчителната целева доза от 90 mcg/kg/час беше оценено и в двете проучвания (пациентите получават 30 mcg/kg/час за 4 часа 60 mcg/kg/час за 20 часа 90 mcg/kg/час за 28 часа, последвано от конус до 60 mcg/kg/час в продължение на 4 часа и след това 30 mcg/kg/час за 4 часа). Титруване към целева доза от 60 mcg/kg/час (пациентите получават 30 mcg/kg/час за 4 часа 60 mcg/kg/час за 52 часа, след това 30 mcg/kg/час за 4 часа) също беше оценено в проучване 1.

Характеристиките на демографските и изходните заболявания обикновено са сходни в групите за лечение в обединените проучвания 1 и 2. Повечето пациенти са бели (63%) или черни (34%); 18% от пациентите, идентифицирани като испаноядни или латиноамерикански; Средната възраст на жените, получаващи Zulresso, е била 28 години. Повечето пациенти (76%) са имали поява на симптоми на PPD в рамките на 4 седмици след раждането, като остатъка са се появили през третия триместър. Изходната употреба на антидепресанти за перорален антидепресант се съобщава за 23% от пациентите.

Основната крайна точка беше средната промяна от изходната линия при депресивни симптоми, измерена с общия резултат на HAM-D в края на инфузията (час 60). Предварително определената крайна точка на вторичната ефикасност е средната промяна от изходното ниво на общия резултат на HAM-D на 30-ия ден. И в двете плацебо-контролирани проучвания титруването до целева доза Zulresso 90 MCG/kg/час е по-добра от плацебо за подобряване на депресивните симптоми. В група от 38 пациенти в проучване 1 титриране на зулсо към целева доза от 60 mcg/kg/час също е по -добра от плацебо при подобряване на депресивните симптоми.

Таблица 3: Резултати за основната крайна точка Общ резултат на HAM-D (проучвания 1 и 2)

Изследването на подгрупи по раса не предполага разлики в отговора.

Време за реакция на лечение

Фигура 1 показва времето на реакция за Zulresso 90 mcg/kg/час-целеви и 60 mcg/kg/часови целеви групи в сравнение с групата на плацебо за проучване 1.

*Zulresso се прилага чрез 60-часова интравенозна инфузия, както следва:

90 mcg/kg/дозировка за час-целта: 30 mcg/kg/час за 4 часа 60 mcg/kg/час за 20 часа 90 mcg/kg/час за 28 часа 60 mcg/kg/час за 4 часа 30 mcg/kg/час за 4 часа

60 mcg/kg/дозировка за часовници: 30 mcg/kg/час за 4 часа 60 mcg/kg/час за 52 часа 30 mcg/kg/час за 4 часа

Информация за пациента за Zulresso

Zulresso®
(Zul Reh 'SOE)
(Брексанолон) Инжекция за интравенозна употреба

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Zulresso?

Zulresso can cause serious side effects including:

• Прекомерна седация и внезапна загуба на съзнание. Zulresso may cause you to feel very sleepy (excessive sedation) or pass out (загуба на съзнание). Your healthcare provider should check you for symptoms of excessive сънливост every 2 hours while you are awake.
  • По време на вашата инфузия на Zulresso кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако чувствате, че не можете да останете будни по времето, когато сте обикновено будни или ако се чувствате сякаш ще изпаднете. Вашият доставчик на здравни услуги може да намали дозата ви или да спре инфузията, докато симптомите ви не изчезнат.
  • Трябва да имате болногледач или член на семейството със себе си, за да помогнете да се грижите за вашето дете (REN) по време на вашата инфузия на Zulresso.
• Поради риска от сериозна вреда в резултат на прекомерна седация или внезапна загуба на съзнание Zulresso е достъпна само чрез ограничена програма, наречена Zulresso REMS.

Какво е Zulresso?

Zulresso is a prescription medicine used to treat a certain type of depression called Postpartum Depression in individuals 15 years и older.

Не е известно дали Zulresso е безопасен и ефективен при индивиди на възраст под 15 години.

За какво се използва теразозин HCl за

Преди да получите Zulresso, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• пийте алкохол
• имат проблеми с бъбреците
• са бременни или смятат, че може да сте бременна. Не е известно дали Zulresso ще навреди на вашето неродено бебе.
  • Има регистър на бременността за жени, които са изложени на зулсо по време на бременност. Целта на регистъра е да събира информация за здравето на жените, изложени на Zulresso и тяхното бебе. Ако забременеете по време на лечение с Zulresso, говорете с вашия доставчик на здравни грижи за регистрация в Националния регистър на бременността за Антидепресанти на 1-844-405-6185 или посетете https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.
• са кърмещи или планират да кърмят. Zulresso преминава в кърма. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за рисковете и ползите от кърменето и за най -добрия начин да нахраните бебето си, докато получавате Zulresso.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки.

Zulresso и some medicines may interact with each other и cause serious side effects.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вземете:

• Други антидепресанти
• опиоиди
• Депресанти на ЦНС като бензодиазепини

Познайте лекарствата, които приемате. Поддържайте списък с тях, за да покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство. Вашият доставчик на здравни услуги ще реши дали могат да се приемат други лекарства с Zulresso.

Как ще получа Zulresso?

• Zulresso is given to you by continuous intravenous (IV) infusion into your vein. Your Zulresso infusion will last for a total of 60 hours (2.5 days).

Какво трябва да избягвам, докато получавам Zulresso?

• Zulresso may make you feel dizzy и sleepy. Do not drive a car or do other dangerous activities after your Zulresso infusion until your feeling of сънливост has completely gone away. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Zulresso?
• Не пийте алкохол, докато получавате Zulresso.

Какви са възможните странични ефекти на Zulresso?

Zulresso can cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Zulresso?
• Повишен риск от самоубийствени мисли или действия. Zulresso и other антидепресант medicines may increase suicidal thoughts и actions in some people 24 years of age и younger. Depression or other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts or actions.

Как мога да гледам и да се опитам да предотвратя самоубийствени мисли и действия?

• • Обърнете голямо внимание на всякакви промени, особено внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението или ако развиете самоубийствени мисли или действия.
  • Кажете на вашия доставчик на здравеопазване веднага, ако имате нови или внезапни промени в мислите или чувствата на поведението на настроението.
  • Запазете всички последващи посещения с вашия доставчик на здравни грижи по план. Обадете се на вашия доставчик на здравеопазване между посещенията, ако е необходимо, особено ако имате притеснения относно симптомите.

Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако имате някой от следните симптоми, особено ако те са нови по -лоши или се притеснявайте:

• • Опити за самоубийство
  • мисли за самоубийство или умиране
  • нова или по -лоша депресия
  • Други необичайни промени в поведението или настроението

Най -често срещаните странични ефекти на Zulresso включват:

• сънливост
• сухота в устата
• Излизане
• промиване на кожата или лицето

Това не са всички странични ефекти на Zulresso.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Обща информация за Zulresso.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни услуги за информация за Zulresso, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Zulresso?

Активна съставка: Брексанолон

Неактивни съставки: Betadex сулфобутил етер натриева лимонена киселина Монохидрат натриев цитрат дихидрат и вода за инжектиране. По време на производството може да се добави хидрохлорна киселина или натриев хидроксид за регулиране на pH.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.