Ambisome

Описание за Ambisome

Амбизом за инжектиране е стерилен непирогенен лиофилизиран продукт за интравенозна инфузия. Всеки флакон съдържа 50 mg амфотерицин В USP, интеркалиран в липозомна мембрана, състояща се от приблизително 213 mg хидрогениран соев фосфатидилхолин; 52 mg холестерол NF; 84 mg distearoylphosphatidylglycerol; 0,64 mg алфа токоферол USP; заедно с 900 mg захароза NF; и 27 mg динатрий сукцинат хексахидрат като буфер. След възстановяване със стерилна вода за инжектиране на USP, полученото рН на суспензията е между 5-6.

Ambisome е истинска система за доставяне на липозомни лекарства с единичен двуслоен. Липозомите са затворени сферични везикули, създадени чрез смесване на специфични пропорции на амфофилни вещества като фосфолипиди и холестерол, така че да се подреждат в множество концентрични двуслойни мембрани, когато се хидратират във водни разтвори. След това единични двуслойни липозоми се образуват чрез микроемулсификация на многослойни везикули с помощта на хомогенизатор. AMBISOME се състои от тези униламеларни двуслойни липозоми с амфотерицин В, интеркалиран в мембраната. Поради естеството и количеството на използваните амфофилни вещества и липофилната част в молекулата на амфотерицин В лекарството е неразделна част от цялостната структура на атмозомните липозоми. Ambisome съдържа истински липозоми, които са с диаметър под 100 nm. Схематично изобразяване на липозомата е представено по -долу.

Забележка: Липозомното капсулиране или включване в липиден комплекс може значително да повлияе на функционалните свойства на лекарството спрямо тези на некапсулираното лекарство или нелипидното лекарство. Освен това различни липозомни или липидни комплекс продукти с обща активна съставка могат да варират един от друг в химичния състав и физическата форма на липидния компонент. Такива разлики могат да повлияят на функционалните свойства на тези лекарствени продукти.

Амфотерицин В е макроцикличен полиен противогъбичен антибиотик, получен от щам на Streptomyces nodosus . Амфотерицин В е обозначен химически като: [1R- (1R*3S*5R*6R*9R*11R*15S*16R*17R*18S*19E.21 E23E25E27E29E31 E33R*35S*36R*37S*)]]]-33-[(3-амино-36-- Dideoxy-β-D-Mannopyranosyl) Oxy] -13569111737-Octahydroxy-151618- Trimethyl-13-Oxo-1439-Dioxabicyclo [33.3.1] nonAtriaConta-19212325272931- Heptaene-36-Carboxicic (cas no. 13971-89).

Амфотерицин В има молекулярна формула на С ₄₇ H ₇₃ Не ₁₇ и молекулно тегло от 924,09.

Структурата на амфотерицин В е показана по -долу:

Използване за Ambisome

Амбизом е посочен за следното:

• Емпирична терапия за предполагаема гъбична инфекция при фебрилни неутропенични пациенти.
• Лечение на криптококов менингит при заразени с ХИВ пациенти (виж Описание на клиничните изследвания ).
• Лечение на пациенти с Аспергилус видове Кандида видове и/or Cryptococcus видове infections (see по -горе за лечение на криптококов менингит ) Огнеупорен до амфотерицин В дезоксихолат или при пациенти, при които бъбречно увреждане или неприемлива токсичност изключва използването на амфотерицин В дезоксихолат.
• Лечение на висцерална лайшманиоза. При имунокомпрометирани пациенти с висцерална лайшманиоза, лекувани с скорост на рецидив на Ambisome, са високи след първоначалния клирънс на паразитите (виж Описание на клиничните изследвания ).

Виж Доза и приложение за препоръчителни дози чрез индикация.

Дозировка за Ambisome

Ambisome не е взаимозаменяем или заместил на Mg на mg база с други продукти на амфотерицин В. Различните продукти на амфотерицин В не са еквивалентни по отношение на фармакодинамичната фармакокинетика и дозирането.

Ambisome трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия, като се използва контролирано инфузионно устройство за период от приблизително 120 минути.

За интравенозната инфузия на Ambisome може да се използва вграден мембранен филтър Средният диаметър на порите на филтъра е не по -малък от 1,0 микрона.

BCG странични ефекти за рак на пикочния мехур

НеTE: An existing intravenous line must be flushed with 5% Dextrose Injection prior to infusion of Ambisome. If this is not feasible Ambisome must be administered through a separate line.

Времето за инфузия може да бъде намалено до приблизително 60 минути при пациенти, при които лечението е добре поносимо. Ако пациентът изпитва дискомфорт по време на инфузия, продължителността на инфузията може да се увеличи.

Препоръчителната първоначална доза Ambisome за всяка индикация за пациенти с възрастни и педиатрични е следната:

Дозирането и скоростта на инфузия трябва да бъдат индивидуализирани на нуждите на специфичния пациент, за да се осигури максимална ефикасност, като в същото време минимизира системните токсичности или нежелани събития.

Дози, препоръчани за висцерална лайшманиоза, са представени по -долу:

За имунокомпетентни пациенти които не постигат паразитен клирънс с препоръчителната доза повторен курс на терапия, може да бъде полезен.

За имунокомпрометирани пациенти Които не изчистват паразитите или които изпитват рецидиви на експертни съвети относно по -нататъшното лечение. За допълнителна информация вижте Описание на клиничните изследвания .

Упътвания за филтриране и разреждане на възстановяване

Прочетете внимателно целия този раздел, преди да започнете възстановяване

AMBISOME трябва да бъде възстановен с помощта на стерилна вода за инжектиране USP (без бактериостатично средство). Приготвят се флакони с амбизом, съдържащи 50 mg амфотерицин В:

Възстановяване

1. Асептично добавете 12 ml стерилна вода за инжектиране USP към всеки абизомен флакон, за да получите препарат, съдържащ 4 mg амфотерицин b/ml. ВНИМАНИЕ: Не се възстановявайте с физиологичен разтвор или не добавяйте физиологичен разтвор към възстановената концентрация или смесете с други лекарства. Използването на всеки разтвор, различен от препоръчителните или наличието на бактериостатично средство в разтвора, може да причини утаяване на Ambisome.
2. Веднага след добавянето на вода разтърсете флакона енергично за 30 секунди, за да се разпръсне напълно абизома. Ambisome образува жълто полупрозрачно окачване. Визуално проверете флакона за прахови частици и продължете да се разклащате, докато напълно се разпръснат.

Филтрация и разреждане

3. Изчислете количеството на разтвореното (4 mg/ml) амбизома, за да бъде допълнително разредено.
4. Изтеглете това количество възстановена амбизома в стерилна спринцовка.
5. Прикрепете 5 -те филтър за микрона, предоставен към спринцовката. Инжектирайте съдържанието на спринцовката през филтъра в съответното количество инжектиране на 5% декстроза (използвайте само един филтър на флакон с амбизома).
6. Ambisome трябва да се разрежда с 5% декстроза инжекция до крайна концентрация от 1 до 2 mg/ml преди приложението. По -ниските концентрации (NULL,2 до 0,5 mg/ml) могат да бъдат подходящи за бебета и малки деца, за да осигурят достатъчен обем за инфузия. Изхвърлете частично използваните флакони.

Съхранение на Ambisome

Неотворените флакони с лиофилизиран материал трябва да се съхраняват при температури до 25 ° C (77 ° F).

Съхранение на възстановен концентрат на продукта

Възстановеният концентрат на продукта може да се съхранява до 24 часа при 2 ° -8 ° C (36 ° -46 ° F) след възстановяване със стерилна вода за инжектиране USP. Не замръзвайте.

Съхранение на разреден продукт

Инжектирането на Ambisome трябва да започне в рамките на 6 часа след разреждане с 5% инжектиране на декстроза.

Както при всички парентерални лекарствени продукти, възстановената AMBISOME трябва да се проверява визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разрешават. Не използвайте материал, ако има доказателства за валежи или чужд материя. Асептичната техника трябва да се наблюдава стриктно при цялото управление, тъй като в Ambisome не присъства консервант или бактериостатичен агент или в материалите, посочени за възстановяване и разреждане.

Колко се доставя

Амбизом за инжектиране се предлага като индивидуална картонена опаковка ( NDC 0469-3051-30).

Всяка картонена опаковка съдържа един предварително опакован стерилен филтър за еднократна употреба 5 микрона.

Пазано от: Astellas Pharma US Inc. Northbrook IL 60062. Произведено от: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Ревизиран: ноември 2024 г.

Странични ефекти for Ambisome

Следните нежелани събития се основават на опита на 592 възрастни пациенти (NULL, лекувани с Ambisome и 297, лекувани с амфотерицин В дезоксихолат) и 95 педиатрични пациенти (48 лекувани с атмозома и 47 лекувани с амфотерицин В дезоксихолат) в проучване 94-0-002 рандомизирани двойно-мрачни мулти-центриращи изследвания в изследване на Feverile Neutropinic. Амбизом и амфотерицин В се вливат в продължение на два часа.

Честотата на общите нежелани събития (честота на 10% или по -голяма), възникваща при Ambisome в сравнение с афотерицин В дезоксихолат, независимо от връзката с изследваното лекарство, е показана в следната таблица:

Емпирично изследване на терапията 94-0-002 Чести нежелани събития

Ambisome was well tolerated. Ambisome had a lower incidence of втрисане hypertension hypotension tachycardia hypoxia hypokalemia и various events related to decreased kidney function as compared to amphotericin B deoxycholate.

При педиатрични пациенти (16-годишна възраст или по-малко) в това двойно-сляпо проучване Ambisome в сравнение с афотерицин В дезоксихолат има по-ниска честота на хипокалиемия (37% срещу 55%) втрисане (29% срещу 68%) повръщане (27% срещу 55%) и хипертония (10% срещу 21%). Подобни тенденции, въпреки че с малко по-ниска честота са наблюдавани при рандомизирано проучване на открито 104-14, включващо 205 фебрилни неутропенични педиатрични пациенти (141 лекувани с атмозома и 64 лекувани с амфотерицин В дезоксихолат). Изглежда, че педиатричните пациенти имат повече поносимост от по -възрастните индивиди за нефротоксичните ефекти на амфотерицин В дезоксихолат.

Следните нежелани събития се основават на опита на 244 пациенти (202 възрастни и 42 педиатрични пациенти), от които 85 пациенти са били лекувани с амбизоми 3 mg/kg 81 пациенти са били лекувани с амбизом 5 mg/kg и 78 пациенти са лекувани с амфотерицин B липиден комплекс 5 mg/kg в проучване 97-0-034 А Липидният комплекс Ambisome и амфотерицин В се влива в продължение на два часа. Честотата на нежеланите събития, възникващи при повече от 10% от субектите в едно или повече оръжие, независимо от връзката с лекарството за изследване, са обобщени в следната таблица:

Емпирично изследване на терапията 97-0-034 Чести нежелани събития

Следните нежелани събития се основават на опита на 267 пациенти (266 възрастни пациенти и 1 педиатричен пациент), от които 86 пациенти са били лекувани с амбизоми 3 mg/kg 94 пациенти са били лекувани с амбизом 6 mg/kg и 87 пациенти са лекувани в лекупването на амфотерин В дезоксихолат 0,7 mg/kg в проучване 94-0-013 рандомизирани двойно-милти. Криптококов менингит при ХИВ-позитивни пациенти. Честотата на нежеланите събития, възникващи при повече от 10% от субектите в едно или повече оръжие, независимо от връзката с лекарството за изследване, са обобщени в следната таблица:

Криптококова менингит терапия изследване 94-0-013 Общи нежелани събития

Реакции, свързани с инфузия

В проучване 94-0-002 Голямото двойно-сляпо проучване на педиатрични и възрастни фебрилни неутропенични пациенти не се прилага премикация за предотвратяване на реакция, свързана с инфузия, преди първата доза на изследваното лекарство (ден 1). Пациентите, лекувани с Ambisome, имат по-ниска честота на свързана с инфузия треска (17% срещу 44%) втрисане/строгост (18% срещу 54%) и повръщане (6% срещу 8%) на първия ден в сравнение с пациентите, третирани с афотерицин В дезоксихолат.

Честотата на свързаните с инфузията реакции на първия ден при педиатрични и възрастни пациенти е обобщена в следната таблица:

Честота на реакции, свързани с инфузия на 1 ден (IRR) по възраст на пациента

Кардиореспираторни събития, с изключение на вазодилатацията (промиване) по време на всички изследвани инфузии на лекарството са по-чести при пациенти, третирани с амфотерицин В, както е обобщено в следващата таблица:

Честота на свързани с инфузия кардиореспираторни събития

Процентът на пациентите, които са получавали лекарства или за лечение или профилактика на реакции, свързани с инфузия (например ацетаминофен дифенхидрамин меперидин и хидрокортизон), е по-нисък при пациенти, лекувани с амфотерин В дезоксихолат, лекувани с пациенти, лекувани с афотерицин В дезоксихолат.

В изследването на емпиричната терапия 97-0-034 на първия ден, където не се прилага премикация, общата честота на инфузионни събития на втрисане/строгост е значително по-ниска за пациенти, прилагани Ambisome в сравнение с липидния комплекс на амфотерицин В. Охлаждането на треска/строгостта и хипоксията са значително по -ниски за всяка група Ambisome в сравнение с групата на липидния комплекс на амфотерицин В. Съобщава се за хипоксията, свързана с инфузия, е съобщена за 11,5% от пациентите, лекувани с липиден комплекс, лекувани с амфотерицин В, в сравнение с 0% от пациентите, прилагащи 3 mg/kg на ден AMBISOME, и 1,2% от пациентите, лекувани с 5 mg/kg на ден Ambisome.

Честота на реакции, свързани с инфузия на ден 1 (IRR) Втрисане/строгост емпирична терапия 97-0-034

Ден 1 телесната температура се повишава над температурата, взета в рамките на 1 час преди инфузия (температура на преинфузия) или над най -ниската стойност на инфузия (не е регистрирана температура на преинфузия). Пациентите не се прилагат на предумедики за предотвратяване на реакции, свързани с инфузия, преди инфузията на лекарството от 1 ден.

В проучване 94-0-013 рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово изпитване, сравняващо атмотерин В дезоксихолат като първоначална терапия за криптококов менингит, за да се предотвратят реакции, свързани с инфузия. Пациентите, лекувани с AMBISOME, са имали по-ниска честота на втрисане на треска/строгост и респираторни нежелани събития, обобщени в следната таблица:

Честота на свързаните с инфузията реакции изследване 94-0-013

Има няколко съобщения за промиване на болки в гърба със или без стегнатост на гърдите и болка в гърдите, свързани с прилагане на Ambisome; Понякога това е тежко. Когато тези симптоми са отбелязани, реакцията се развива в рамките на няколко минути след началото на инфузията и изчезна бързо, когато инфузията е спряна. Симптомите не се появяват с всяка доза и обикновено не се повтарят при последващи администрации, когато скоростта на инфузия се забави.

Токсичност и прекратяване на дозирането

В проучване 94-0-002 значително по-ниска честота на токсичност от степен 3 или 4 е наблюдавана в групата на Ambisome в сравнение с групата на амфотерицин В. В допълнение близо три пъти повече пациенти, прилагали амфотерицин В, се нуждаят от намаляване на дозата поради токсичност или прекратяване на изследваното лекарство поради реакция, свързана с инфузия, в сравнение с тези, прилагани на Ambisome.

В проучване на емпиричната терапия 97-0-034 по-голяма част от пациентите в групата на липидния комплекс на Амфотерицин В преустанови изследваното лекарство поради неблагоприятно събитие, отколкото в атмозомните групи.

По -рядко срещани нежелани събития

Следните нежелани събития също са съобщени при 2% до 10% от пациентите, лекувани с AMBISOME, получават химиотерапия или трансплантация на костен мозък или които са имали ХИВ заболяване в шест сравнителни клинични изпитвания:

Тяло като цяло

Коремът разширен алергична реакция Целулит-медиирана имунологична реакция Лицето оток на присадката срещу болест на болестта на болестта и процедурното усложнение.

Сърдечно -съдова система

Аритмия предсърдна фибрилация Bradycardia Сърдечно спиране Кардиомегалия кръвоизлив Постурална хипотония клапанно заболяване на сърдечната болест съдово разстройство и вазодилатация (промиване).

Храносмилателна система

Анорексия constipation dry mouth/nose dyspepsia dysphagia eructation fecal incontinence flatulence hemorrhoids gum/oral hemorrhage hematemesis hepatocellular damage hepatomegaly liver function test abnormal ileus mucositis rectal disorder stomatitis ulcerative stomatitis и veno-occlusive liver disease.

Хемик

Анемия coagulation disorder ecchymosis fluid overload petechia prothrombin decreased prothrombin increased и thrombocytopenia.

Метаболитен

Ацидоза Амилаза Повишена хиперхлоремия Хиперкалемия Хипермагнезиемия Хиперфосфатемия Хипонатриемия Хипофосфатемия Хипопротеинемия Лактат дехидрогеназа повишава непротеиновия азот (NPN) повишава и респираторната алкалоза.

Мускулно -скелетна система

Arthralgia Bone Pain Dystonia myalgia и строгост.

Нервна система

Агитационна кома Convulsion кашлица депресия дизестезия замаяност халюцинации нервност Парестезия Сомноленост мислене аномалия и тремор.

Дихателна система

Астма ателектаза хемоптиза Хемоптиза Хикуп Хипервентилационна грипна, подобна на симптоми на белия дроб фарингит пневмония Респираторна недостатъчност Респираторна недостатъчност и синузит.

Кожа

Alopecia суха кожа херпес симплекс инжекционно място възпаление макулопапуларен обрив пурпура обезцветяване на кожата Кожна разстройство на кожата Уртикария и везикулобулозен обрив.

Специални сетива

Конюнктивит сухи очи и кръвоизлив на очите.

Урогенитална система

Ненормална бъбречна функция Остра бъбречна недостатъчност остра бъбречна недостатъчност Дисурия бъбречна недостатъчност Токсична нефропатия уринарна инконтиненция и вагинален кръвоизлив.

Какво е друго име за Protonix

След маркетинг опит

Следните рядко неблагоприятни преживявания са съобщени при наблюдение след маркетинг в допълнение към споменатите по-горе: Ангиоедем еритема уртикария цианоза на бронхоспазъм/хиповентилация белодробен отолиза на агранулоцитоза Хеморагична цистица и рабодомиолиза.

Клинични лабораторни стойности

Ефектът на Ambisome върху бъбречната и чернодробната функция и върху серумните електролити се оценява от лабораторни стойности, измерени многократно в проучване 94-0-002. Честотата и величината на аномалиите на чернодробните тестове бяха сходни в групите Ambisome и Amphotericin B. Нефротоксичността се определя като стойности на креатинин, увеличавайки 100% или повече над нивата на предварителна обработка при педиатрични пациенти и стойности на креатинин, увеличавайки 100% или повече над нивата на предварителна обработка при възрастни пациенти, при условие че концентрацията на креатинин е> 1,2 mg/dL. Хипокалемията се определя като нива на калий ≤ 2,5 mmol/L по време на лечението.

Честота на нефротоксичност Средна пикова серумна концентрация на креатинин средна промяна от изходното ниво в серумния креатинин и честотата на хипокалиемия при двойно сляпо рандомизирано изследване са по-ниски в групата на Ambisome, както е обобщено в следващата таблица:

Проучване 94-0-002 Лабораторни доказателства за нефротоксичност

Ефектът на Ambisome (3 mg/kg/ден) спрямо амфотерицин В (NULL,6 mg/kg/ден) върху бъбречната функция при възрастни пациенти, записани в това проучване, е илюстриран на следната фигура:

В проучване на емпиричната терапия 97-0-034 честотата на нефротоксичност, измерена чрез увеличаване на серумния креатинин от изходното ниво, е значително по-ниска за пациенти, прилагани на Ambisome (индивидуални дозови групи и комбинирани) в сравнение с липидния комплекс на амфотерицин В.

Честота на нефротоксично проучване на емпиричната терапия 97-0-034

Следващата графика показва средните серумни концентрации на креатинин в изследването на състрадателната употреба и показва, че има спад от концентрации на предварителна обработка за всички пациенти, особено с повишени (по -големи от 1,7 mg/dL) концентрации на креатинин.

Честотата на нефротоксичността при проучване 94-0-013 Сравнително изпитване при криптококов менингит е по-ниска в групите на Ambisome, както е показано в следната таблица:

Лабораторни доказателства за проучване на нефротоксичност 94-0-013

Лекарствени взаимодействия for Ambisome

Не са проведени официални клинични проучвания на лекарствените взаимодействия с AMBISOME; Известно е обаче, че следните лекарства взаимодействат с амфотерицин В и могат да взаимодействат с Ambisome:

Антинеопластични средства

Едновременното използване на антинеопластични средства може да засили потенциала за бъбречна токсичност бронхоспазъм и хипотония. Антинеопластичните средства трябва да се дават едновременно с повишено внимание.

Кортикостероиди и кортикотропин (ACTH)

Едновременната употреба на кортикостероиди и ACTH може да потенцира хипокалиемия, която може да предразположи пациента към сърдечна дисфункция. Ако се използват едновременно серумни електролити и сърдечна функция трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Digitalis Glycosides

Едновременната употреба може да предизвика хипокалиемия и може да потенцира токсичността на дигиталиса. Когато се прилагат едновременно нивата на серумния калий, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Флуцитозин

Едновременната употреба на флуцитозин може да увеличи токсичността на флуцитозин чрез евентуално увеличаване на клетъчното му усвояване и/или нарушава нейната бъбречна екскреция.

Азоли

(напр. Кетоконазол микроназол клотримазол флуконазол и др.)

Изследванията на животни in vitro и in vivo за комбинацията от амфотерицин В и имидазоли предполагат, че имидазолите могат да предизвикат гъбична резистентност към амфотерицин Б. Комбинираната терапия трябва да се прилага с повишено внимание, особено при имунокомпрометирани пациенти.

Левкоцитни трансфузии

Съобщава се за остра белодробна токсичност при пациенти, които едновременно получават интравенозен амфотерицин В и левкоцитни трансфузии.

Други нефротоксични лекарства

Едновременната употреба на амфотерицин В и други нефротоксични лекарства може да засили потенциала за индуцирана от лекарства бъбречна токсичност. Интензивният мониторинг на бъбречната функция се препоръчва при пациенти, изискващи комбинация от нефротоксични лекарства.

Релаксанти на скелетни мускули

Амфотерицин b-induced hypokalemia may enhance the curariform effect of skeletal muscle relaxants (e.g. tubocurarine) due to hypokalemia. When administered concomitantly serum potassium levels should be closely monitored.

Предупреждения за Ambisome

Съобщава се за анафилаксия с афотерицин В дезоксихолат и други лекарства, съдържащи амфотерицин В, включително Ambisome. Ако възникне тежка анафилактична реакция, инфузията трябва незабавно да бъде прекратена и пациентът не трябва да получава допълнителни инфузии на Ambisome.

Предпазни мерки за Ambisome

Общи

Както при всеки продукт, съдържащ амфотерицин В, лекарството трябва да се прилага от медицински обучен персонал. По време на първоначалния период на дозиране пациентите трябва да бъдат под тясно клинично наблюдение. Доказано е, че Ambisome е значително по -малко токсичен от амфотерицин В дезоксихолат; Въпреки това все още могат да се появят нежелани събития.

Лабораторни тестове

Управлението на пациентите трябва да включва лабораторна оценка на бъбречната чернодробна и хематопоетична функция и серумни електролити (по -специално магнезий и калий).

Лекарствени взаимодействия: Фалшиво повишаване на серумния фосфат

Фалшивите повишения на серумния фосфат могат да възникнат, когато проби от пациенти, получаващи Ambisome, се анализират с помощта на анализа на PHOSM (например, използвани в анализаторите на Beckman Coulter, включително синхрон LX20). Този анализ е предназначен за количествено определяне на неорганичния фосфор в човешки серумен плазма или проби от урина.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са проведени дългосрочни проучвания при животни за оценка на канцерогенния потенциал на Ambisome. Ambisome не е тестван, за да се определи мутагенният му потенциал. Репродуктивно проучване на сегмент I при плъхове открива анормален естрозен цикъл (продължителен диеструс) и намален брой корпоративни лутея в групите с високи дози (10 и 15 mg/kg дози, еквивалентни на човешките дози от 1,6 и 2,4 mg/kg въз основа на съображенията на телесната повърхност). Ambisome не повлия на плодовитостта или дните на копулацията. Нямаше ефекти върху мъжката репродуктивна функция.

Бременност

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на Ambisome при бременни жени. Системните гъбични инфекции са успешно лекувани при бременни жени с амфотерицин В дезоксихолат, но броят на съобщените случаи е малък.

Изследвания на сегмент II както при плъхове, така и при зайци са стигнали до заключението, че при тези видове Ambisome няма тератогенен потенциал. При плъхове нетоксичната доза на амбизома на майката се оценява на 5 mg/kg (еквивалентна на 0,16 до 0,8 пъти по-голямо от препоръчителния диапазон на клиничната доза от човека от 1 до 5 mg/kg) и при зайци 3 mg/kg (еквивалент на 0,2 до 1 пъти по-голям от препоръчителния клиничен обхват на дозата) въз основа на корекцията на повърхността на тялото. Зайци, получаващи по -високите дози (еквивалентни на 0,5 до 2 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза) на Ambisome, са имали по -висока степен на спонтанни аборти, отколкото контролните групи. Ambisome трябва да се използва само по време на бременност, ако възможните ползи, които трябва да се получат, надвишават потенциалните рискове.

Кърмещи майки

Много лекарства се отделят в човешкото мляко; Въпреки това не е известно дали Ambisome се екскретира в човешкото мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или дали да се прекрати лекарството, като се вземе предвид значението на лекарството за майката.

Педиатрична употреба

Педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до 16 години с предполагаема гъбична инфекция (емпирична терапия) потвърждават системни гъбични инфекции или с висцерална лайшманиоза са успешно лекувани с Ambisome. В проучвания, които включват 302 педиатрични пациенти, прилагани на Ambisome, няма данни за разлики в ефикасността или безопасността на AMBISOME в сравнение с възрастните. Тъй като педиатричните пациенти са получавали амбизома в дози, сравними с тези, използвани при възрастни при килограмово телесно тегло, не се изисква корекция на дозата при тази популация. Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти под един месец не са установени (виж Описание на клиничните изследвания - Емпирична терапия при фебрилни неутропенични пациенти и доза и приложение ).

Възрастни пациенти

Опитът с Ambisome при възрастни хора (65 години или повече) съдържа 72 пациенти. Не е необходимо да се променя дозата на Ambisome за тази популация. Както при повечето други лекарства, възрастни пациенти, получаващи Ambisome, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Информация за предозиране за Ambisome

Токсичността на Ambisome поради предозиране не е определена. Повтарящи се дневни дози до 10 mg/kg при педиатрични пациенти и 15 mg/kg при възрастни пациенти са прилагани при клинични изпитвания, без съобщава за токсичност, свързана с дозата.

Управление

Ако трябва да се случи предозиране, престанете незабавно прилагането. Трябва да се създадат симптоматични поддържащи мерки. Трябва да се обърне особено внимание на мониторинга на бъбречната функция. Хемодиализата или перитонеалната диализа изглежда не влияят значително на елиминирането на Ambisome.

За какво се използва Nortriptyline HCl

Противопоказания за Ambisome

Ambisome is contraindicated in those patients who have demonstrated or have a known hypersensitivity to amphotericin B deoxycholate or any other constituents of the product unless in the opinion of the treating physician the benefit of therapy outweighs the risk.

Клинична фармакология for Ambisome

Микробиология

Механизъм на действие

Амфотерицин b the active ingredient of Ambisome acts by binding to the sterol component ergosterol of the cell membrane of susceptible fungi. It forms transmembrane channels leading to alterations in cell permeability through which monovalent ions (NA+ K+ H+ и Cl-) leak out of the cell resulting in cell death. While amphotericin B has a higher affinity for the ergosterol component of the fungal cell membrane it can also bind to the cholesterol component of the mammalian cell leading to cytotoxicity. Ambisome the liposomal preparation of amphotericin B has been shown to penetrate the cell wall of both extracellular и intracellular forms of susceptible fungi.

Съпротива

Мутанти с намалена чувствителност към амфотерицин В са изолирани от няколко гъбични вида след серийно преминаване в културна среда, съдържаща лекарството, и от някои пациенти, получаващи продължителна терапия. Изследванията за комбиниране на лекарства in vitro и in vivo предполагат, че имидазолите могат да предизвикат резистентност към амфотерицин В; Клиничната значимост на лекарствената резистентност обаче не е установена.

Антимикробна активност

Ambisome has shown in vitro activity comparable to amphotericin B against the following organisms: Аспергилус fumigatus Аспергилус flavus Кандида albicans Кандида krusei Кандида lusitaniae Кандида parapsilosis Кандида tropicalis Cryptococcus neoformans и Blastomyces dermatitidis.

Тестване на чувствителност

За конкретна информация относно критериите за интерпретация на тестовете за чувствителност и свързаните с тях методи за изпитване и стандарти за контрол на качеството, признати от FDA за това лекарство, моля вижте: https://www.fda.gov/stic.

Фармакокинетика

Анализът, използван за измерване на амфотерицин В в серума след прилагане на абизом, не различава амфотерицин В, който е сложен с фосфолипидите на амфотерицин В, който не е несъмнен. Фармакокинетичният профил на амфотерицин В след прилагане на амбизома се основава на общи серумни концентрации на амфотерицин Б. Фармакокинетичният профил на амфотерицин В се определя при фебрилен неутропенен рак и костен мозък пациенти, които са получили 1-2 часови инфузии от 1 до 5 mg/kg/дневен ден на ден в продължение на 3 до 20 дни.

Фармакокинетиката на амфотерицин В след прилагане на амбизома е нелинейна, така че да има по -голямо от пропорционалното увеличение на серумните концентрации с увеличаване на дозата от 1 до 5 mg/kg/ден. Фармакокинетичните параметри на общия амфотерицин В (средно ± SD) след първата доза и в стабилно състояние са показани в таблицата по -долу.

Фармакокинетични параметри на Ambisome

Разпределение

Въз основа на общите концентрации на амфотерицин В, измерени в интервал на дозиране (24 часа) след прилагане на Ambisome, средният полуживот е 7-10 часа. Въпреки това въз основа на общата концентрация на амфотерицин В, измерена до 49 дни след дозирането на Ambisome, средният полуживот е 100-153 часа. Дългият терминална елиминационен полуживот вероятно е бавно преразпределение от тъканите. Концентрациите в стационарно състояние обикновено се постигат в рамките на 4 дни след дозирането.

Въпреки че променливите средни концентрации на амфотерицин В остават относително постоянни с многократно приложение на същата доза в диапазона от 1 до 5 mg/kg/ден, което не показва значително натрупване на лекарства в серума.

Метаболизъм

Метаболитните пътища на амфотерицин В след прилагане на амбизома не са известни.

Екскреция

Средният клирънс в стабилно състояние беше независим от дозата. Екскрецията на амфотерицин В след прилагане на Ambisome не е проучена.

Фармакокинетика In Special Populations

Бъбречно увреждане

Ефектът на бъбречното увреждане върху разположението на амфотерицин В след прилагане на AMBISOME не е проучен. Въпреки това Ambisome е успешно прилаган на пациенти с съществуващо бъбречно увреждане (виж Описание на клиничните изследвания ).

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху разположението на амфотерицин В след прилагане на Ambisome не е известен.

Педиатрични и възрастни пациенти

Фармакокинетиката на амфотерицин В след прилагане на амбизома при педиатрични и възрастни пациенти не е проучена; Въпреки това Ambisome е използван при пациенти с педиатрични и възрастни хора (виж Описание на клиничните изследвания ).

Пол и етническа принадлежност

Ефектът от пола или етническата принадлежност върху фармакокинетиката на амфотерицин В след прилагане на Ambisome не е известен.

Описание на клиничните изследвания

Проведени са единадесет клинични проучвания, подкрепящи ефикасността и безопасността на Ambisome. Тази клинична програма включва както контролирани, така и неконтролирани проучвания.

Тези проучвания, в които участват 2171 пациенти, включват пациенти с потвърдени системни микози емпирична терапия и висцерална лайшманиоза.

Епизодите на деветнадесетстотин и четиридесет и шест (1946 г.) са оценени за ефикасност, от които 1280 (302 педиатрични и 978 възрастни) са лекувани с атмозома.

Три контролирани емпирични терапевтични проучвания сравняват ефикасността и безопасността на Ambisome с амфотерицин Б. Едно от тези проучвания е проведена при педиатрична популация при възрастни и трети при пациенти на възраст 2 години или повече. В допълнение, е проведено контролирано изпитване за емпирична терапия, сравняващо безопасността на Ambisome с Abelcet® (липиден комплекс Amphotericin B) при пациенти на възраст 2 години или повече.

Едно контролирано проучване сравнява ефикасността и безопасността на Ambisome с амфотерицин В при пациенти с ХИВ с криптококов менингит.

Едно състрадателно проучване за употреба включи пациенти, които са се провалили с амфотерицин В дезоксихолатна терапия или които не са в състояние да получат амфотерицин В дезоксихолат поради бъбречна недостатъчност.

Емпирична терапия при фебрилни неутропенични пациенти

Study 94-0-002 a randomized double-blind comparative multi-center trial evaluated the efficacy of AmBisome (1.5-6 mg/kg/day) compared with amphotericin B deoxycholate (0.3-1.2 mg/kg/day) in the empirical treatment of 687 adult and pediatric neutropenic patients who were febrile despite having received at least 96 hours of broad spectrum antibacterial терапия. Терапевтичен успех изисква (а) разрешаване на треска през неутропеничния период (б) липса на възникваща гъбична инфекция (С) преживяемост на пациента за поне 7 дни след терапията (г) няма прекратяване на терапията поради токсичност или липса на ефикасност и (д) разрешаване на всяка гъбична инфекция на изследването.

Общите терапевтични успехи за Ambisome и Amphotericin B Deoxycholate бяха еквивалентни. Резултатите са обобщени в следната таблица. Забележка: Категориите, представени по -долу, не са взаимно изключващи се.

Емпирична терапия при фебрилни неутропенични пациенти: рандомизирано двойно-сляпо проучване при 687 пациенти

Тази терапевтична еквивалентност нямаше очевидна връзка с използването на престаудна противогъбична профилактика или съпътстващи гранулоцитни фактори, стимулиращи колонията.

Честотата на микологично потвърдени и клинично диагностицирани възникващи гъбични инфекции е представена в следващата таблица. Установено е, че Ambisome и амфотерицин В са еквивалентни по отношение на общия брой на възникващите гъбични инфекции.

Емпирична терапия при фебрилни неутропенични пациенти: възникващи гъбични инфекции

Микологично потвърдена гъбична инфекцияs at study entry were cured in 8 of 11 patients in the Ambisome group и 7 of 10 in the amphotericin B group.

Проучване 97-0-034 Рандомизирано двойно-сляпо сравнително многоцентрово изпитване оценява безопасността на Ambisome (3 и 5 mg/kg/ден) в сравнение с липиден комплекс на амфотерицин В (5 mg/kg/ден) при емпирично лечение на 202 възрастни и 42 педиатрични неутропенични пациенти. Сто шестдесет и шест (166) пациенти са получили Ambisome (85 пациенти са получили 3 mg/kg/ден, а 81 са получили 5 mg/kg/ден), а 78 пациенти са получили липиден комплекс на амфотерицин В. Пациентите с изследването са били фебрилни, въпреки че са получили поне 72 часа широк спектър антибактериална терапия. Основната крайна точка на това проучване беше безопасността. Проучването не е предназначено да прави статистически значими заключения, свързани със сравнителната ефикасност и всъщност Abelcet не е обозначен за тази индикация.

Две подкрепящи проспективни рандомизирани сравнителни проучвания с отворен етикет изследват ефикасността на две дози на Ambisome (1 и 3 mg/kg/ден) в сравнение с амфотерицин В дезоксихолат (1 mg/kg/ден) при лечението на неутропенични пациенти с предполагаеми гъбични инфекции. Тези пациенти са били подложени на химиотерапия като част от трансплантация на костен мозък или са имали хематологично заболяване. Проучване 104-10 записани възрастни пациенти (n = 134). Проучване 104-14 записани педиатрични пациенти (n = 214). И двете проучвания подкрепят ефикасността на еквивалентността на Ambisome и амфотерицин В като емпирична терапия при фебрилни неутропенични пациенти.

Лечение на криптококов менингит при заразени с ХИВ пациенти

Study 94-0-013 a randomized double-blind comparative multi-center trial evaluated the efficacy of AmBisome at doses (3 and 6 mg/kg/day) compared with amphotericin B deoxycholate (0.7 mg/kg/day) for the treatment of cryptococcal meningitis in 266 adult and one pediatric HIV-positive patients (the pediatric patient received amphotericin B Деоксихолат). От 267 лекувани пациенти 86 са получили Ambisome 3 mg/kg/ден 94 са получили 6 mg/kg/ден, а 87 са получили амфотерицин В дезоксихолат; Криптококовият менингит е документиран от положителна култура на CSF в началото съответно при 73 85 и 76 пациенти. Пациентите получават лекарство за изследване веднъж дневно за период на индукция от 11 до 21 дни. След индукция всички пациенти са преминали на орален флуконазол при 400 mg/ден за възрастни и 200 mg/ден за пациенти на възраст под 13 години, за да завършат 10 седмици терапия, насочена към протокол. За микологично оценяващите се пациенти, дефинирани като всички рандомизирани пациенти, които са получили поне една доза изследвано лекарство, имат положителна базова CSF култура и са имали поне един успех на проследяването на културата е оценен на 2-та седмица (т.е. 14 ± 4 дни) и е дефиниран като конверсия на културата на CSF. Степента на успех на 2 седмици за Ambisome и Amphotericin B Deoxycholate са обобщени в следната таблица:

Степента на успех на 2 седмици (конверсия на културата на CSF) проучване 94-0-013

Успехът на 10 седмици се определя като клиничен успех на 10 -та седмица плюс преобразуване на културата на CSF на или преди 10 -та седмица. Степента на успех на 10 седмици при пациенти с положителна базова култура за видове Cryptococcus е обобщена в следващата таблица и показва, че ефикасността на атмотерин B дедохолат/ден се приближава към ефикасността на амфотерицин В дезоксихолат режим. Тези данни не подкрепят извода, че Ambisome 3 mg/kg/ден е сравним по ефикасност с амфотерицин В дезоксихолат. Таблицата също така представя 10-седмична преживяемост за пациенти, лекувани в това проучване.

Степента на успех и процента на оцеляване при проучване 10 седмица 94-0-013 (вижте Текст за дефиниции)

Честотата на сърдечно-съдови и бъбречни нежелани събития, свързани с инфузия Нежелани реакции раздел за подробности); Следователно рисковете и ползите (предимства и недостатъци) на различните състави на амфотерицин В трябва да се вземат предвид при избора на режим на лечение на пациента.

Лечение на пациенти с Аспергилус Видове Кандида Видове и/or Cryptococcus Видове Инфекцияs Refractory to Амфотерицин b Deoxycholate or in Patients Where Бъбречно увреждане or Unacceptable Toxicity Precludes the Use of Амфотерицин b Deoxycholate

Ambisome was evaluated in a compassionate use study in hospitalized patients with systemic fungal infections. These patients either had fungal infections refractory to amphotericin B deoxycholate were intolerant to the use of amphotericin B deoxycholate or had pre-existing renal insufficiency. Patient recruitment involved 140 infectious episodes in 133 patients with 53 episodes evaluable for mycological response и 91 episodes evaluable for clinical outcome. Clinical success и mycological eradication occurred in some patients with documented aspergillosis cиidiasis и cryptococcosis.

Лечение на висцерална лайшманиоза

Ambisome was studied in patients with visceral leishmaniasis who were infected in the Mediterranean basin with documented or presumed Leishmania infantum. Clinical studies have not provided conclusive data regarding efficacy against L. donovani or L. chagasi.

Ambisome achieved high rates of acute parasite clearance in immunocompetent patients when total doses of 12-30 mg/kg were administered. Most of these immunocompetent patients remained relapse-free during follow-up periods of 6 months or longer. While acute parasite clearance was achieved in most of the immunocompromised patients who received total doses of 30-40 mg/kg the majority of these patients were observed to relapse in the 6 months following the completion of therapy. Of the 21 immunocompromised patients studied 17 were coinfected with HIV; approximately half of the HIV-infected patients had AIDS. The following table presents a comparison of efficacy rates among immunocompetent и immunocompromised patients infected in the Mediterranean basin who had no prior treatment or remote prior treatment for visceral leishmaniasis. Efficacy is expressed as both acute parasite clearance at the end of therapy (EOT) и as overall success (clearance with no relapse) during the follow-up period (F/U) of greater than 6 months for immunocompetent и immunocompromised patients:

Ambisome Efficacy in Висцерална лейшманиоза

Когато се следва в продължение на 6 месеца или повече след лечението, общата успеваемост сред имунокомпетентните пациенти е 96,5%, а общият успех сред имунокомпрометираните пациенти е 11,8% поради рецидив при по -голямата част от пациентите. Докато докладите за случаи предполагат, че може да има роля за дългосрочна терапия за предотвратяване на рецидиви при пациенти с ХИВ, монфектирани (Lopez-Dupla et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 657-659), досега няма данни, документиращи ефикасността или безопасността на повторни курсове на атмобизом или на терапията за поддържане на това лекарство сред имунокомпромизираните пациенти.

Информация за пациента за Ambisome

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ секции.