Anavip

Описание за anavip

Anavip [urringidae имунен f (ab) ₂ (Конете)] е стерилен лиофилизиран поливалентен препарат на имуноглобулин F (AB ') ₂ фрагменти, произведени от плазма на коне, имунизирани с отрова от Athrops asper и Lictusus durissus . Продуктът се получава чрез храносмилане на пепсин от конска плазма за отстраняване на F _c Част от имуноглобулин, последвана от етапи на фракциониране и пречистване. F (ab ') ₂ Съдържанието е не по -малко от 85% F (AB ') ₂ Съдържанието не е повече от 7%, а продуктът съдържа по -малко от 5% непокътнат имуноглобулин. Всеки флакон с анавип съдържа 25,2-56,8 mg натриев хлорид 18,2-85,8 mg захароза и 16,2-51,8 mg глицин като стабилизатори. Количествата на следите на пепсин (≤160 ng/флакон) CRESOL (≤0.058 mg/флакон) се борати (≤1 mg/флакон) и сулфати (≤1,7 mg/флакон) могат да присъстват от производствения процес. Всеки флакон съдържа не повече от 120 mg протеин и ще бъде неутрализиран не по -малко от 780 пъти LD ₅₀ на Athrops asper отрова и 790 пъти ₅₀ на Lictusus durissus отрова в анализ на неутрализиране на мишката.

Производствените процедури, които допринасят за намаляването на риска от вирусно предаване, включват утаяване на амониев сулфат на пепсин и обработка на топлината и нанофилтрация.

Използва за Anavip

Anavip [urringidae имунен f (ab) ₂ (Копа)] е антиевен, получен от конете, показан за управление на пациенти с възрастни и педиатрични пациенти с северноамериканска яма за випери.

Дозировка за Anavip

Само за интравенозна употреба.

Администрирайте ANAVIP възможно най -скоро след ухапване от пит в Северна Америка при пациенти, които развиват признаци на енвенция (напр. Аномалия на коагулацията на местните наранявания или системните признаци на енвенация).

Количеството антивен, необходимо за лечение на пациент с ухапване от змия, е силно променливо поради отчасти на тежестта на отровата на потентността на отровата и времето за представяне на здравеопазването. Използвайте подкрепящи мерки за лечение на определени прояви на северноамериканската яма енвенация, като хипотония на болково подуване и инфекция с рани. Свържете се с местните центрове за контрол на отровата за допълнителни индивидуални съвети за лечение.

Преди започване на лечението извършват лабораторни анализи, включително Пълна кръвна картина Брой на тромбоцитите PT PTT ниво на фибриноген и рутинни серумни химикали. Повтаряйте тестването на редовни интервали, за да прецените реакцията на терапията и да се предвиди допълнително дозиране.

Първоначална доза 10 флакона

• Първоначалната доза на ANAVIP е 10 флакона.
• Възстановете съдържанието на всеки флакон с 10 милилитра (mL) стерилен нормален физиологичен разтвор (NULL,9% NaCl). Средното време на възстановяване е 11,8 секунди (диапазон 8-26 секунди) на флакон при използване на непрекъснато нежно въртене.
• Проверете визуално разтвора за прахови частици и обезцветяване преди администрирането. Очаква се разтворът да е ясно до жълто/зелено и опалесцентно. Не използвайте, ако по друг начин е обезцветена или мътна.
• Комбинирайте съдържанието на възстановените флакони незабавно и допълнително се разреждайте до общ обем от 250 ml със стерилен нормален физиологичен разтвор (NULL,9% NaCl). Обемите на течността може да се наложи да се регулират за много малки деца или бебета. Използвайте възстановен и разреден продукт в рамките на 6 часа. Изхвърлете частично или неизползван възстановен и разреден продукт.
• Влезте интравенозно над 60 минути.
  • За първите 10 минути се вливат със скорост на 25-50 ml/час, внимателно наблюдават за всички алергични реакции, включително всякакви анафилактични реакции. Прекратяване на инфузията, ако възникне някаква алергична реакция и въведете подходящо спешно лечение. Преоценете риска за полза, преди да продължите инфузията.
  • Ако не се появят реакции, скоростта на инфузия може да бъде увеличена по -нататък до пълната скорост на 250 ml/час до завършване. Ако има някаква алергична реакция по всяко време, спрете инфузията по отношение на съответно и преоценете необходимостта от продължаване на анавип.
• След завършването на инфузионния монитор на пациента в продължение на най -малко 60 минути за всяка алергична реакция и да се определи, че локалните признаци на енвенация не прогресират (водещият ръб на местното нараняване не прогресира) Системните симптоми се решават и параметрите на коагулацията се нормализират или са в тенденция към нормално.

Допълнителна доза за постигане на първоначален контрол

• Администрирайте допълнителни 10 дози флакони, ако е необходимо, за да се арестува прогресивните симптоми и да се повтаря на всеки час, докато местните признаци на енвенация не прогресират системните симптоми се разрешават и параметрите на коагулацията се нормализират или са в тенденция към нормално. Няма известна максимална доза.
• Пригответе допълнителни дози за зареждане, както е описано по -горе за първоначалната доза.
• След като бъде постигнат първоначален контрол, наблюдавайте пациента, за да определите всяка необходимост от по -нататъшно дозиране, както е описано по -долу.

Наблюдение и късно дозиране

• Наблюдавайте пациентите в здравна обстановка в продължение на поне 18 часа след първоначалния контрол на признаците и симптомите. Повторното появяване на симптоми, включително коагулопатии, могат да бъдат потиснати с допълнителни 4 флаколни дози ANAVIP, ако е необходимо. Възстановете всеки флакон с 10 ml стерилен нормален физиологичен разтвор (NULL,9% NaCl). Комбинирайте и допълнително разредете до общо 250 ml. Влезте интравенозно над 60 минути.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Anavip се доставя като стерилен лиофилизиран прах. Всеки флакон съдържа не повече от 120 милиграма (mg) общ протеин и не по -малък от посочения брой миши LD ₅₀ Неутрализиращи единици:

Таблица 1. Минимални единици за потентност на флакон в мишка LD ₅₀ Единици

Съхранение и обработка

Anavip се доставя като стерилен лиофилизиран препарат в флакон с една доза. Когато се възстанови с 10ml 0,9% NaCl разтвор, всеки флакон съдържа не повече от 12 mg на ml протеин и ще неутрализира не по -малко от 780 пъти по -голям от LD ₅₀ на Athrops asper (Кадифе или fer-de-lance) отрова и 790 пъти ₅₀ на Кроталус (преди Lictusus durissus ) (Централноамериканска дрънкалка) отрова 244 пъти по -голяма от LD ₅₀ на Адаманус Адамантере (Източен диамандник Rattlesnake) venom 147 times the LD ₅₀ на Crotalus atrox (Western Diamondback Rattlesnake) venom 185 times the LD ₅₀ на Crotalus scutulatus (Mohave Rattlesnake) venom 28 times the LD ₅₀ на Agkistrodon Contortrix (Медна глава) venom и 61 times the LD ₅₀ на Agkistrodon Piscivorus (Памучен или воден мокасин) отрова в анализ на неутрализиране на мишката.

Всяка картонена опаковка NDC 66621-0790-2 съдържа 1 флакон с анавип NDC 66621-0790-1

• Съхранявайте при стайна температура (до 25 ° C (77 ° F)). Кратките температурни екскурзии са разрешени до 40 ° C (104 ° F).
• Не замръзвайте.
• Използвайте в рамките на 6 часа след възстановяване.
• Изхвърлете частично използваните флакони.

Произведено от: Laboratorios Silaes S.A. от C.V. Толука щат Мексико Мексико. Преглед: юни 2021 г.

Странични ефекти за anavip

Най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани при повече от 2 процента (2%) от пациентите в клиничните изпитвания за анавип, са: периферна отока на артролния оток на артрута на артралния на гадене в милгия в крайността и повръщането.

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Общо 86 пациенти са били лекувани с ANAVIP, вариращи от 2 до 80 години. Популацията на пациентите се състои от 60 мъже и 26 жени. Пациентите са наблюдавани за признаци и симптоми на нежелани реакции, включително остра реакция на свръхчувствителност и серумна болест. Последващи интервюта бяха проведени на 5 8 15 и 22 дни след лечението, за да се оценят симптомите на текущ серумен болест на ефекта на отровата и всякакви други нежелани реакции.

Колко често можете да приемате imodium

Таблица 2 показва нежеланите реакции, възникващи при пациенти във всички клинични изпитвания за ANAVIP. Седемдесет и шест процента (65/86) от пациентите, получаващи ANAVIP, съобщават за поне една нежелана реакция.

Таблица 2. Честота на нежеланите реакции при клинични изпитвания на ANAVIP чрез телесна система

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на ANAVIP. Тъй като тези реакции се отчитат като монотерапия или в комбинация с други лекарства и доброволно от глобална популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Болки в гърдите/дискомфорт
• Промиване
• Свръхчувствителност
• Късна тромбоцитопения
• Некроза
• Продължително протромбиново време
• Тахикардия
• Неуспех на лечението, което води до смърт
• Уртикария

Лекарствени взаимодействия за anavip

Не е предоставена информация

Предупреждения за Anavip

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Anavip

Свръхчувствителност

ANAVIP може да причини алергични реакции.

• Пациентите с известни алергии към конски протеин са особено изложени на риск от анафилактична реакция. Ако признаци или симптоми на анафилаксия или реакции на свръхчувствителност (включително уртикария обрив на хипотонията на гърдите за хрипове) се прекратяват незабавно и въведете подходящо лечение.
• Наблюдавайте пациентите с последващи посещения за признаци и симптоми на забавени алергични реакции или серумна болест (обрива треска myalgia arthralgia pruritus urticarial обрив) и лекувайте по подходящ начин, ако е необходимо. ⁴

Преносими инфекциозни агенти

Anavip се прави от плазма на конете (кон) и следователно може да носи риск от предаване на инфекциозни агенти, напр. вируси.

Реакции на CRESOL

Следимите количества CRESOL от производствения процес се съдържат в ANAVIP. Съобщава се за локализирани реакции и генерализирани миалгии с използването на CRESOL като инжекционен весел.

Половин живот на Vyvanse 30 mg

Неклинична токсикология

В публикувано проучване за лабораторна практика, която не е добра ³ Anavip и друг лицензиран северноамерикански пит Viper antivenin бяха тествани и кръстосана реактивност към отровите на множество различни северноамерикански ями е демонстрирана при зайци и мишки. Проучванията върху животни за определяне на наблюдавано ниво на неблагоприятен ефект са неуспешни поради технически ограничения, които предотвратяват определянето на системно токсична доза.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Изследванията за възпроизвеждане на животни не са проведени с ANAVIP. Също така не е известно дали ANAVIP може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена или може да повлияе на способността за възпроизвеждане. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на ANAVIP в човешкото мляко, въздействието му върху кърменото бебе или ефекта му върху производството на мляко. Ползите за развитие и здравето от кърменето трябва да се разглеждат заедно с клиничната нужда на майката от ANAVIP и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от ANAVIP или от основното съществено състояние.

Педиатрична употреба

Двадесет и четири процента (21/86) от пациентите, изследвани в клинични изпитвания, са били на възраст 16 години или по-млади (6 пациенти са на възраст 2 до 5 години на възраст 15 пациенти варират от най-малко 5-годишна възраст до 16 години). Нито един от педиатричните пациенти в изследването на фаза 3 не е имал повтарящ се коагулопатичен ефект. Всички нежелани реакции при педиатричните пациенти са били несериозни. Най -честите нежелани реакции сред педиатричните пациенти са гадене и повръщане сърбеж и треска. По този начин безопасността и ефикасността в педиатричната популация не се различаваха от възрастните.

Гериатрична употреба

Над девет процента (9%; 8/86) от пациентите, изследвани в клинични изпитвания, са на възраст над 65 години. Ефикасността на анавип в гериатричната популация изглежда сравнима с общата популация.

ЛИТЕРАТУРА

3. Sanchez Ee Galan Ja Perez JC et al. Ефикасността на два антиенома срещу отровата на северноамериканските змии. Токсик 41: 357-365; 2003.

4. Gold BS DART RC и BARISH RA: Ухапвания от отровни змии. New England Journal of Medicine 347 (5): 347-56; 2002.

Информация за предозиране за ANAVIP

Не е предоставена информация

Противопоказания за ANAVIP

Няма.

Клинична фармакология for Anavip

Механизъм на действие

Anavip съдържа специфичен за отровата F (AB ') ₂ Фрагменти от имуноглобулин G (IgG), които свързват и неутрализират токсините от отрова, улеснявайки преразпределението далеч от целевите тъкани и елиминирането от тялото. ¹²

Фармакодинамика

Не са проведени фармакодинамични проучвания на ANAVIP.

Ефекти на Epipen, когато не е необходимо

Фармакокинетика

Тринадесет здрави доброволци са получили интравенозна (IV) доза от един флакон (един флакон = 81,86 mg) на антивен, съпоставим с ANAVIP както в състава, така и в производството. В първия ден на кръвните проби за прилагане на антиевен от всички субекти в 16 конкретни времеви точки: 0 (преди инфузия на лекарството) 5 10 20 30 45 60 120 и 480 минути след инфузия на лекарството. Допълнителни проби бяха изтеглени непосредствено преди изхвърлянето (ден 1) и на 3 5 7 9 9 11 и 21. Моделът с две отделения най-добре описва данните за времето на концентрация. Фармакокинетичните параметри на антивенина са обобщени в таблица 3.

Таблица 3. Фармакокинетични параметри на anavip antivenin след една IV доза към здрави доброволци (n = 13)

Токсикология на животните и/или фармакология

ANAVIP се стандартизира от способността му да неутрализира смъртоносното действие на всеки от 7 -те имуногена от отровата след интравенозна инжекция при мишки. Потенциалността на продукта ще варира от партида до партида; Въпреки това минимален брой мишки LD ₅₀ Неутрализиращите единици спрямо всяка от 7 -те отрови са включени във всеки флакон с краен продукт, както е показано в таблица 1 [виж Дозирани форми и силни страни ].

ANAVIP е ефективен при неутрализиране на отровите на 7 клинично важни северноамерикански ями Vipers в миши модел на леталност виж таблица 1 [виж Дозирани форми и силни страни ]. The Изд ₅₀ Данните демонстрират броя на милиграмите на антиевен, необходим за неутрализиране на милиграм отрова.

Количеството ANAVIP, необходимо за неутрализиране на един милиграм отрова, беше определено в миши модел. Динамиката между отровата и антиенома в миши модел осигурява контролирана среда за тестване на кръстосаната реактивност на antivenom срещу различни змийски отрови. За разлика от анализите на потентността, извършени, както е показано в таблица 1 [виж Дозирани форми и силни страни ] Ефективното изследване на дозата осигурява Mg на mg сравнение за отрови от 7 вида, обикновено свързани с северноамериканските ями Viper Envenomations. Резултатите за всеки вид са показани в таблица 4.

Таблица 4. Средно изд. ₅₀ Стойности за anavip в миши модел при администриране на три LD ₅₀ на Venom

Клинични изследвания

Проучване 1 е рандомизирано проспективно сравнително многоцентрово проучване, контролирано с отворен етикет, проведено при 12 пациенти на възраст от 18 до 70 години с признаци на северноамериканска яма за випери. ⁶ Субектите получиха или лицензиран северноамерикански пит Viper antivenin като активен контрол или анавип. Субектите се дозират, докато не се постигне първоначален контрол, последван от дози за поддържане. Всички пациенти и в двете лечебни групи постигнаха първоначален контрол на местното нараняване и коагулопатия след ранно лечение с антиевен.

В групата за активен контрол в края на дозирането на поддръжка 5 от 6 лица са имали брой на тромбоцитите над 150000/мм ³ и all 6 had fibrinogen levels above 150 mg/dL. During the follow-up phase two patients exhibited platelets below 150000/mm ³ и fibrinogen below 150 mg/dL leading to inpatient management with administration на additional doses (one subject received an additional 6 doses (12 vials) и one subject received an additional 4 doses (8 vials)).

В рамото на Anavip в края на дозирането на поддръжка 5 от 6 лица са имали брой на тромбоцитите над 150000/мм ³ . Тромбоцитите на един предмет са били 114000/мм ³ и were trending upward и all 6 had fibrinogen levels above 150 mg/dL. During the follow-up phase 5 на 6 subjects had platelet counts above 150000/mm ³ без тенденция надолу; Броят на тромбоцитите на 1 субект е 127000/мм ³ На проследяващ ден 1 достигна 160000/мм ³ На 4 -ти ден и продължи да тенденцията нагоре. Всички 6 лица в групата ANAVIP имат нива на фибриноген над 150 mg/dl по време на фазата на проследяване. Нито една в групата ANAVIP не изисква рехоспитализация или оттегляне с ANAVIP.

Проучване 2 беше рандомизирано перспективно заслепено контролирано сравнително многоцентрово проучване, сравняващо два режима на ANAVIP с лицензиран северноамерикански пит Viper antivenin (сравнител), проведен при пациенти с Envenomation на северноамериканския пит, на 16 обекта в Съединените щати. Проучването има фаза на болнично остра лечение, която включваше начални резултати от скрининг и базови оценки и дозиране на поддръжка и амбулаторна фаза на проследяване, която включва 4 последващи посещения в дни 5 8 15 и 22.

Пациентите бяха рандомизирани в съотношение 1: 1: 1 към една от трите групи: ANAVIP с поддържаща терапия ANAVIP (група 1) ANAVIP с плацебо поддържаща терапия (група 2) или сравнителния продукт с терапия за поддържане на продукта (група 3).

Първоначалната доза се състои от последователни интравенозни (IV) дози, влята за постигане на първоначален контрол. Ако първоначалният контрол на енвенацията не е постигнат, лечението се повтаря, докато не бъде постигнат първоначален контрол. Дозирането на поддръжка (4 флакона на анавип или плацебо [нормален физиологичен разтвор (NULL,9% NaCl)] или 2 флакона на продукта на сравнителен) 6 часа след началото на последната доза, необходима за постигане на първоначален контрол и продължава на всеки 6 часа в продължение на 3 дози.

Как помага на меклизин с вертиго

Фазата на проследяване започна веднага след третата доза за поддържане. Пациентите се върнаха на клиничния обект на 5 8 и 15 дни за планирани последващи посещения. Пациентите с текущи признаци на енвенция са получили 4 флакона от ANAVIP или 2 флакона на сравнителния продукт. Дозирането беше осигурено според нуждите, докато пациентът не бъде стабилизиран. Сто двадесет и един (121) пациенти са получили заслепено изследване и са анализирани за безопасност и ефикасност.

Крайната точка на ефикасността е делът на пациентите, които изпитват коагулопатичен ефект, измерен на ден 5 или 8. Пациентите са оценени като преживяващи коагулопатичен ефект, ако имат някое от следните: абсолютни нива на тромбоцитите <150000/mm ³ Измерван е или на ден на изследване 5 (± 1 ден) или 8 (± 1 ден); Абсолютни нива на фибриноген <150 mg/dL as measured on either Study Day 5 (±1 day) or 8 (±1 day); or clinical coagulopathy between end на maintenance dosing и Study Day 5 requiring additional antivenin. The comparison на coagulopathic effect proportions between treatment groups was tested using an exact logistic regression model with terms for treatment и region. Comparisons на the proportion на coagulopathic effect for two levels на ANAVIP versus Продукт за сравнение were performed in the following order: ANAVIP with ANAVIP maintenance dose versus Продукт за сравнение; then ANAVIP with Placebo maintenance dose versus Продукт за сравнение. The number и percentage на patients who experienced a coagulopathic effect is summarized by treatment group in Table 5. The efficacy analysis did not meet the pre-specified statistically defined superiority criterion. However the percentages на subjects showing prespecified criteria for coagulopathic effect on either Day 5 и/or Day 8 were 10.3% и 5.3% in the Groups 1 и 2 when compared to 29.7% in Група 3 indicating efficacy на ANAVIP in management на coagulopathic effect in patients with Неrth American Pit Viper envenomation.

Таблица 5. Сравнение на коагулопатичните проценти на ефект на ден 5 ден или ден на изследване 8

FDA проведе пост -хок анализ, за ​​да оцени резултатите от пациентите, които са представили или без базов коагулопатичен ефект в трите групи за лечение. Използвайки предварително определените критерии за коагулопатичен ефект, беше установено, че ANAVIP/ANAVIP (група 1) има най-висок процент на базовите коагулопатични субекти сред трите групи [41,5% в сравнение със 17,5% и 32,5% за ANAVIP/плацебо (група 2) и сравнителен продукт (група 3) съответно]. Тридесет и три процента (33%) от всички базови коагулопатични субекти също имат коагулопатичен ефект върху 5 или 8 ден в сравнение само с 6% за базовите некоагулопатични субекти. Само 18% от субектите с базов коагулопатичен ефект в група 1 продължават да остават коагулопатичен на 5 или 8 дни в сравнение с 58% в група 3 (Таблица 6).

Таблица 6. Коагулопатия по група за лечение и базова коагулопатия

Проведен е точен логистичен регресионен анализ, коригиращ за коагулопатичния ефект на изходния коагулопат и регион, и показа, че ефектът на лечението както за групи 1, така и за 2 е статистически значим (Таблица 7). Този анализ предоставя подкрепящи доказателства за ефикасността на ANAVIP.

Таблица 7. Сравнение на коагулопатичните скорости на ефекта, коригирани за базовата коагулопатия

Анализът от тип змия е извършен, но е ограничен поради броя на неизвестните типове змии (n = 43). Въпреки това 57 лица, които са били обременени от дрънкалки, показват по -тежки коагулопатични ефекти и разрешаване на тези ефекти след лечение с ANAVIP в сравнение с 21 лица, които са били обременени от медни змии. Поради ограничените коагулопатични ефекти в подгрупата за ухапване на змии от медна глава на змията за ухапване на змии за късните коагулопатии не могат да бъдат оценени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Seifert SA и Boyer LV: Рецидивиращи явления след имуноглобулинова терапия за енвенация на змия: част 1. Фармакокинетика и фармакодинамика на имуноглобулиновите антиедоми и свързаните с тях антитела. Анали на спешната медицина 37 (2): 189-195; 2001.

2. Boyer LV Seifert SA и Cain JS: Рецидивиращи явления след имуноглобулинова терапия за Envenomation Snake: Част 2. Насоки за клинично управление с Crotaline Fab Antivenom. Анали на спешната медицина 37 (2): 196-201; 2001.

6. Boyer LV Chase PB Degan Ja et al: Покорна коагулопатия при рандомизирано сравнително изпитване на FAB и F (AB ') ₂ antivenoms. Токсик 74: 101-108; 2013.

Информация за пациента за ANAVIP

• Посъветвайте се с пациентите да се свържат незабавно с лекаря си, ако изпитват необичайни натъртвания или кървене (например кръвотечение от носа прекомерно кървене след миене на зъбите появата на кръв в изпражнения или урина прекомерно менструално кървене Petechiae Прекомерно натъртване или постоянно соене от повърхностни наранявания) след изпускане в болница. ⁵
• Сериозни алергични реакции
  • Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с лекаря си, ако изпитват признаци и симптоми на забавени алергични реакции или серумна болест (например обрив треска myalgias arthralgia pruritus urticaria) след изписване в болница [виж Свръхчувствителност ]. ⁴

ЛИТЕРАТУРА

4. Gold BS DART RC и BARISH RA: Ухапвания от отровни змии. New England Journal of Medicine 347 (5): 347-56; 2002.

5. Boyer LV Seifert Sa Clark RF et al: Повтаряща се и устойчива коагулопатия след енверомация на пит. Архиви на вътрешната медицина 159: 706-710; 1999.