Аромасин

Описание за аромасин

Таблетките Aromasin® за перорално приложение съдържат 25 mg екземестан, необратим стероиден ароматаза инактиватор. Екземестан е химически описан като 6-метиленандроста-14-диен-317-дион. Молекулната му формула е c ₂₀ H ₂₄ O ₂ и структурната му формула е както следва:

Активната съставка е бял до леко жълт кристален прах с молекулно тегло 296.41. Екземестан е свободно разтворим в N-диметилформамид разтворим в метанол и практически неразтворим във вода.

Each AROMASIN Tablet contains the following inactive ingredients: mannitol crospovidone polysorbate 80 hypromellose colloidal silicon dioxide microcrystalline cellulose sodium starch glycolate magnesium stearate simethicone polyethylene glycol 6000 sucrose magnesium carbonate titanium dioxide methylparaben and polyvinyl alcohol.

Използване за аромасин

Адювантно лечение на жени след менопауза

Аромазинът е показан за адювантно лечение на жени след менопауза с естроген-рецептор, положителен ранен рак на гърдата, които са получили две до три години тамоксифен и са преминати към аромазин за завършване на общо пет последователни години на адювантна хормонална терапия [виж Клинични изследвания ].

Напреднал рак на гърдата при жени след менопауза

Аромазинът е показан за лечение на напреднал рак на гърдата при жени след менопауза, чието заболяване е напреднало след терапия на тамоксифен [виж Клинични изследвания ].

Дозировка за аромазин

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза аромазин при ранен и напреднал рак на гърдата е един 25 mg таблетка веднъж дневно след хранене.

• Адювантно лечение на жени след менопауза с естроген-рецептор положителен ранен рак на гърдата, които са получили две до три години тамоксифен и са преминати към аромазин за завършване на общо пет поредни години на адювантна хормонална терапия.
• Лечението на напреднал рак на гърдата при жени след менопауза, чието заболяване е напреднало след терапия на тамоксифен.

Модификации на дозата

Едновременната употреба на силни CYP 3A4 индуктори намалява експозицията на екземестан за пациенти, получаващи аромазин със силен индуктор на CYP 3A4 като рифампицин или фенитоин Препоръчителната доза аромазин е 50 mg веднъж дневно след хранене [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Аромасин Таблетките са кръгли биконвекс и бели до леко сиви. Всяка таблетка съдържа 25 mg екземестан. Таблетките са отпечатани от едната страна с номер 7663 в черно.

Съхранение и обработка

Аромасин Таблетките са кръгли биконвекс и бели до леко сиви. Всяка таблетка съдържа 25 mg екземестан. Таблетките са отпечатани от едната страна с номер 7663 в черно.

Аромасин е опакована в HDPE бутилки с устойчива на деца винтова капачка, доставена в опаковки от 30 таблетки.

30 -таблет HDPE бутилка - NDC 0009-7663-04

Ваксина срещу бяс за странични ефекти

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени на 15 ° -30 ° C (59 ° –86 ° F) [виж стайна температура, контролирана от USP].

Разпространено от: Фармация

Странични ефекти за аромазин

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• Намаления на костна минерална плътност (BMD) [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит за клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Адювантна терапия

Описаните по -долу данни отразяват експозицията на аромазин при 2325 жени след менопауза с ранен рак на гърдата. Аромазиновата поносимост при жени след менопауза с ранен рак на гърдата е оценена в две добре контролирани проучвания: проучването на IES [виж Клинични изследвания ] и изследването 027 (рандомизирано плацебо-контролирано двойно сляпо паралелно проучване, специално предназначено да оцени ефектите на екземестан върху костните метаболизъм хормони липиди и коагулационните фактори за 2 години лечение).

Средната продължителност на лечението на адювант е била 27,4 месеца и 27,3 месеца за пациенти, получаващи съответно аромазин или тамоксифен в рамките на проучването на ИЕ, и 23,9 месеца за пациенти, получаващи аромазин или плацебо в рамките на проучването 027. Средната продължителност на наблюдението след рандомизация за аромазин е 34,5 месеца, а за тамоксифен е 34,6 месеца. Средната продължителност на наблюдението е 30 месеца и за двете групи в проучването 027.

Определени нежелани реакции, които се очакваха въз основа на известните фармакологични свойства и профилите на страничния ефект на тестовите лекарства, бяха търсени активно чрез положителен контролен списък. Признаците и симптомите се класифицират за тежест, използвайки CTC и в двете проучвания. В рамките на проучването на ИС наличието на някои заболявания/състояния се следи чрез положителен контролен списък без оценка на тежестта. Те включват миокарден инфаркт Други сърдечно -съдови нарушения Гинекологични разстройства Остеопороза Остеопоротични фрактури Други първични рак и хоспитализации.

В рамките на проучването на IES прекратяването на нежеланите реакции се наблюдават при 6% и 5% от пациентите, получаващи съответно аромазин и тамоксифен, и при 12% и 4,1% от пациентите, получаващи съответно екземестан или плацебо, в рамките на проучване 027.

Смъртните случаи поради всяка причина са съобщени за 1,3% от пациентите, лекувани с екземостан, и 1,4% от пациентите, лекувани с тамоксифен в рамките на проучването на IES. Имаше 6 смъртни случая поради инсулт върху рамото на Екземестан в сравнение с 2 на тамоксифен. Имаше 5 смъртни случая поради сърдечна недостатъчност на рамото на екземостан в сравнение с 2 на тамоксифен.

Честотата на сърдечните исхемични събития (миокардна инфарктна ангина и миокардна исхемия) е 1,6% при пациенти, лекувани с екземостан и 0,6% при пациенти, лекувани с тамоксифен в проучването на IES. Сърдечната недостатъчност се наблюдава при 0,4% от пациентите, лекувани с екземестан и 0,3% от пациентите, лекувани с тамоксифен.

При адювантното лечение на ранния рак на гърдата най -често срещаните нежелани реакции, възникващи при ≥10% от пациентите във всяка лечебна група (аромазин срещу тамоксифен), са били горещи промивки (21% срещу 20%) умора (16% срещу 15%) артралгия (15% срещу 9%) главоболие (13% срещу 11%) Vs. 10%). Степента на прекратяване поради АЕ са сходни между аромазин и тамоксифен (6% срещу 5%). Случаи на сърдечни исхемични събития (миокарден инфаркт ангина и миокардна исхемия) са аромазин 1,6% тамоксифен 0,6%. Честота на сърдечната недостатъчност: Аромазин 0,4% тамоксифен 0,3%.

Колко често трябва да приемам Алев

Нежелани реакции и заболявания на лечението, включително всички причини и се срещат с честота на ≥5% в групата на изследването на IES по време или в рамките на един месец от края на лечението, са показани в таблица 2.

Таблица 2. Честота (%) от нежеланите реакции на всички степени ¹ и Illnesses Occurring in (≥5%) of Patients in Any Treatment Group in Study IES in Postmenopausal Women with Early Breast Cancer

В проучването на IES в сравнение с тамоксифен аромазин е свързан с по -голяма честота на събития при мускулно -скелетни разстройства и при разстройства на нервната система, включително следните събития, възникващи с честота, по -ниска от 5% (остеопороза [4.6% срещу 2,8%] остеохондроза и задействащ пръст [0,3% VS. 0% за двете събития] parestesia [2.6% vs. 0,9%] 0% за двете събития] parestesia [2.6% VS. 0,9%] 0% за двете събития] Parestesia [2.6% VS. синдром [2.4% срещу 0,2%] и невропатия [0,6% срещу 0,1%]). Диарията също е била по -честа в групата на екземостан (NULL,2% срещу 2,2%). Съобщава се за клинични фрактури при 94 пациенти, получаващи екземестан (NULL,2%), а 71 пациенти, получаващи тамоксифен (NULL,1%). След средна продължителност на терапията от около 30 месеца и средно проследяване от около 52 месеца стомашна язва се наблюдава при малко по-висока честота в групата на аромасин в сравнение с тамоксифен (NULL,7% срещу. <0.1%). The majority of patients on Аромасин with gastric ulcer received concomitant treatment with non-steroidal anti-inflammatory agents и/or had a prior history.

Тамоксифен was associated with a higher incidence of muscle cramps [3.1% vs. 1.5%] thromboembolism [2.0% vs. 0.9%] endometrial hyperplasia [1.7% vs. 0.6%] и uterine polyps [2.4% vs. 0.4%].

Общите нежелани реакции, възникващи в проучване 027, са описани в таблица 3.

Таблица 3. Честота на избраните нежелани реакции на лечението на всички степени на CTC*, възникващи при ≥ 5% от пациентите при всяка от ARM в проучване 027

Лечение на напреднал рак на гърдата

Общо 1058 пациенти са били лекувани с екземестан 25 mg веднъж дневно в програмата за клинични изпитвания. Една смърт се счита за вероятно свързана с лечение с екземестан; 80-годишна жена с известна болест на коронарната артерия е имала инфаркт на миокарда с множествена органна недостатъчност след 9 седмици при лечение на изследване. В програмата за клинични изпитвания 3% от пациентите са преустановили лечението с екземестан поради нежелани реакции 2,7% от пациентите са прекратили екземестан в рамките на първите 10 седмици от лечението.

В сравнителното проучване нежеланите реакции са оценени за 358 пациенти, лекувани с аромазин, и 400 пациенти, лекувани с мегестрол ацетат. По -малко пациенти, получаващи аромазин, преустановиха лечението поради нежелани реакции, отколкото тези, лекувани с мегестрол ацетат (2% срещу 5%). Нежеланите реакции, които се считат за свързани с лекарството или с неопределена причина, включват горещи светкавици (13% срещу 5%) гадене (9% срещу 5%) умора (8% срещу 10%) повишава изпотяването (4% срещу 8%) и повишен апетит (3% срещу 6%) за аромасин и мегестрол ацетат съответно. Делът на пациентите, които изпитват прекомерно наддаване на тегло (> 10% от основното им тегло) е значително по -висок при мегестрол ацетат, отколкото при аромазин (17% срещу 8%).

При лечението на напреднал рак на гърдата най -често срещаните нежелани реакции включват горещи вълни (13% срещу 5%) гадене (9% срещу 5%) умора (8% срещу 10%) повишава изпотяването (4% срещу 8%) и увеличава апетита (3% срещу 6%) за аромазин и мегестрол ацетат съответно.

Таблица 4 показва нежеланите реакции на всички оценки на CTC, независимо от причинно -следствената връзка, отчетена при 5% или повече от пациентите в проучването, лекувани или с аромазин, или с мегестрол ацетат.

Таблица 4. Честота (%) от нежеланите реакции на всички степени* и причини, възникващи при ≥5% от напредналите пациенти с рак на гърдата във всяка лечение на рамото в сравнителното проучване

Нежеланите реакции на всяка причина (от 2% до 5%), отчетени в сравнителното проучване за пациенти, получаващи аромазин 25 mg веднъж дневно, са треска, обобщаваща слабост парестезия патологична фрактура бронхит синузит обрив, сърбеж на урина и лимфедема.

Допълнителни нежелани реакции на всяка причина, наблюдавани в цялостната програма за клинични изпитвания (n = 1058) при 5%или повече от пациентите, лекувани с екземестан 25 mg веднъж дневно, но не и в сравнителното проучване, включват болка в туморните места (8%) атения (6%) и треска (5%). Нежеланите реакции на всяка причина, докладвани при 2% до 5% от всички пациенти, лекувани с екземестан 25 mg в общата програма за клинични изпитвания, но не и в сравнителното проучване, включваха гръдна болка хипоестезия объркване Диспепсия Артралгия Остатък Болка скелетна болка инфекция Горна дихателна инфекция Фарингит ринит и алопеция.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използване на аромазин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Нарушения в имунната система - свръхчувствителност

Хепатобилиарни нарушения - Хепатит, включително холестатичен хепатит

Нервен system disorders - парестезия

Мускулно -скелетна и connective tissue disorder - Теносиновит стенозани

Кожни и подкожни тъканни нарушения - Остра генерализирана екзантематозна пустулоза уртикария прурат

Лекарствени взаимодействия за аромазин

Лекарства, които индуцират CYP 3A4

Съвместните лекарства, които индуцират CYP 3A4 (например рифампицин фенитоин карбамазепин фенобарбитал или кантарион на Свети Йоан), могат значително да намалят експозицията на екземестан. Препоръчва се модификация на дозата за пациенти, които също получават силен CYP 3A4 индуктор [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ].

Предупреждения за аромасин

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за аромасин

Намаления на костна минерална плътност (BMD)

Намаляването на костна минерална плътност (BMD) с течение на времето се наблюдава при използване на екземестан. Таблица 1 описва промените в BMD от изходното ниво на 24 месеца при пациенти, получаващи екземестан в сравнение с пациенти, получаващи тамоксифен (IES) или плацебо (027). Едновременната употреба на бисфосфонати добавяне на витамин D и калций не е разрешена.

Таблица 1. Процентна промяна в BMD от изходното ниво на 24 месеца Екземестан спрямо контрола ¹

По време на адювантното лечение с примерни жени с остеопороза или изложени на риск от остеопороза трябва да имат костна минерална плътност, официално оценена чрез костната денситометрия в началото на лечението. Наблюдавайте пациентите за загуба на костна минерална плътност и лекувайте според случая.

Оценка на витамин D.

Трябва да се извърши рутинна оценка на нивата на 25-хидрокси витамин D преди началото на лечението с инхибитор на ароматазата поради високото разпространение на дефицит на витамин D при жени с ранен рак на гърдата (EBC). Жените с дефицит на витамин D трябва да получават добавка с витамин D.

Администриране с агенти, съдържащи естроген

Аромасин should not be coadministered with systemic estrogen-containing agents as these could interfere with its pharmacologic action.

Лабораторни аномалии

При пациенти с ранен рак на гърдата честотата на хематологичните аномалии на общите критерии за токсичност (CTC) ≥1 е по -ниска в групата за лечение на екземестан в сравнение с тамоксифен. Честотата на CTC степен 3 или 4 аномалии е ниска (приблизително 0,1%) и в двете групи за лечение. Приблизително 20% от пациентите, получаващи екземестан в клинични проучвания при напреднал рак на гърдата, са имали CTC степен 3 или 4 лимфоцитопения. От тези пациенти 89% са имали съществуваща лимфопения от по-нисък клас. Четиридесет процента от пациентите или са се възстановили, или са се подобрили до по -малка тежест по време на лечение. Пациентите не са имали значително увеличение на вирусните инфекции и не са наблюдавани опортюнистични инфекции. Повишаването на серумните нива на Alt alt алкална фосфатаза и гама глутамил трансфераза> 5 пъти по -голяма от горната стойност на нормалния диапазон (т.е. ≥ CTC степен 3) рядко се съобщава при пациенти, лекувани за напреднал рак на гърдата, но изглеждат най -вече дължими на основното присъствие на черния дроб и/или костите метастази. В сравнителното проучване при напреднали пациенти с рак на гърдата CTC степен 3 или 4 повишаване на гама глутамил трансфераза без документирани доказателства за чернодробна метастаза е съобщено при 2,7% от пациентите, лекувани с аромазин, и при 1,8% от пациентите, лекувани с мегестрол ацетат.

При пациенти с ранно повишаване на рака на гърдата в билирубинова алкална фосфатаза и креатинин са по -често срещани при тези, които получават екземестан, отколкото тамоксифен или плацебо. Повишаването на билирубин на лечението (всяка степен на СТС) се наблюдава при 5% от пациентите с екземестан и 0,8% от пациентите с тамоксифен в междугруповото изследване на екземестан (IES) и при 7% от екземестан, лекувани с пациенти срещу 0% от пациентите, лекувани с плацебо в проучването 027. Увеличаването на CTC степен 3–4 на билирубин се наблюдава при 0,9% от пациентите, лекувани с екземестан, в сравнение с 0,1% от пациентите, лекувани с тамоксифен. Повишаването на алкална фосфатаза на всяка степен на CTC е възникнала при 15% от пациентите, лекувани с екземестан на IES в сравнение с 2,6% от пациентите, лекувани с тамоксифен, и при 14% от пациентите, лекувани с екземестан, в сравнение със 7% от лекуваните с плацебо пациенти в проучване 027. Повишаването на тамоските е възникнала при 6% от пациентите, лекувани с екземно Лекувани пациенти и 0% от пациентите, лекувани с плацебо в проучване 027.

Използвайте при жени в преминопауза

Аромасин is not indicated for the treatment of breast cancer in premenopausal women.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие аромазинът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. В проучванията за възпроизвеждане на животни прилагането на екземестан на бременни плъхове и зайци предизвика повишена честота на аборти и ембрио-фетална токсичност. Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с аромазин и в продължение на 1 месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се с пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента (информация за пациента).

Костни ефекти

Посъветвайте пациентите, че аромасинът понижава нивото на естроген в организма. Това може да доведе до намаляване на костната минерална плътност (BMD) във времето. Колкото по -нисък е BMD, толкова по -голям е рискът от остеопороза и фрактура [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Други средства, съдържащи естроген

Съветвайте пациентите, че не трябва да приемат средства, съдържащи естроген, докато приемат аромазин, тъй като те биха могли да попречат на фармакологичното му действие [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Използвайте при жени в преминопауза

Съветвайте пациентите, че аромасинът не е за употреба за лечение на рак на гърдата при жени в предменопауза [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте бременните жени и жените с репродуктивен потенциал, че експозицията по време на бременност или в рамките на 1 месец преди зачеването може да доведе до вреда на плода. Съветват жените да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж Предупреждения и предпазни мерки и Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция, докато приемате аромазин и за 1 месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечение с аромазин и в продължение на 1 месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

2-годишно проучване на карциногенността при мишки при дози от 50 150 и 450 mg/kg/ден екземестан (GAVAGE) доведе до повишена честота на хепатоцелуларни аденоми и/или карциноми и при двата пола на нивото на дозата с висока доза. Плазменият AUC (0–24hr) при високата доза е 2575 ± 386 и 5667 ± 1833 ng.hr/ml при мъже и жени (приблизително 34 и 75 сгъва AUC при пациенти след менопауза при препоръчителната клинична доза). Повишена честота на бъбречните тръбни аденоми се наблюдава при мъжки мишки при висока доза от 450 mg/kg/ден. Тъй като дозите, тествани при мишки, не са постигнали MTD неопластични находки в органи, различни от черния дроб и бъбреците, остават неизвестни.

Отделно проучване на канцерогенността е проведено при плъхове при дози от 30 100 и 315 mg/kg/ден екземестан (Gavage) в продължение на 92 седмици при мъже и 2 години при жени. Не са наблюдавани доказателства за канцерогенна активност до най -високата доза от 315 mg/kg/ден при жени. The male rat study was inconclusive since it was terminated prematurely at Week 92. At the highest dose plasma AUC(0–24hr) levels in male (1418 ± 287 ng.hr/mL) and female (2318 ± 1067 ng.hr/mL) rats were 19 and 31 fold higher than those measured in postmenopausal cancer patients receiving the recommended clinical dose.

Екземестан was not mutagenic in vitro в бактерии (тест на AMES) или клетки на бозайници (V79 китайски хамстерски клетки). Екземестан е бил кластогенен в човешките лимфоцити in vitro без метаболитно активиране, но не беше кластогенен напразно (Микронуклеус анализ в костния мозък на мишката). Екземестан не увеличава синтеза на непланирана ДНК в хепатоцитите на плъхове, когато се тества in vitro .

В пилотно репродуктивно проучване при плъхове мъжките плъхове са били лекувани с дози от 125–1000 mg/kg/ден екземестан, започващи 63 дни преди и по време на съвместното съжителство. Необработените женски плъхове показват намалена плодовитост, когато се чифтосват с мъже, лекувани с ≥500 mg/kg/ден екземестан (≥200 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза върху mg/m ² Основа). В отделно проучване Екземестан е даден на женски плъхове при 4–100 mg/kg/ден, започващ 14 дни преди чифтосване и през 15 или 20 ден от бременността. Екземестан повишава теглото на плацентата при ≥4 mg/kg/ден (≥1,5 пъти повече от човешката доза върху mg/m ² Основа). Екземестан не показва ефекти върху поведението на овлажняване на яйчниците и скоростта на зачеване при плъхове, дадени дози до 20 mg/kg/ден (приблизително 8 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза на mg/m ² основа); Въпреки това, намаляването на средния размер на отпадъците и телесното тегло на плода, заедно със забавената осификация, се доказват при ≥20 mg/kg/ден. Като цяло промените в токсикологичните проучвания, включително хиперплазия, увеличаване на честотата на кистите на яйчниците и намаляване на корпусната лутея се наблюдава с променлива честота при мишки плъхове и кучета при дози, които варират от 3–20 пъти повече от човешката доза върху mg/m ² Основа.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на откритията в проучванията върху животни и неговия механизъм на действие аромазинът може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена [виж Клинична фармакология ]. Limited human data from case reports are insufficient to inform a drug-associated risk. In animal reproduction studies administration of exemestane to pregnant rats и rabbits caused increased incidence of abortions embryo-fetal toxicity и prolonged gestation with abnormal or difficult labor [see Данни ]. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Данни

Данни за животните

В проучванията за репродукция на животни при плъхове и зайци екземестан причиняват ембрио-фетална токсичност и е абортиращ. Радиоактивност, свързана с ¹⁴ C-exemestane пресече плацентата на плъхове след орално приложение на 1 mg/kg екземестан. Концентрацията на екземестан и неговите метаболити е приблизително еквивалентна в кръвта на майката и плода. Когато плъховете се прилагат екземестан от 14 дни преди чифтосване до 15 или 20 дни от бременността и възобновяване за 21 дни на лактация, се наблюдава увеличаване на теглото на плацентата при 4 mg/kg/ден (приблизително 1,5 пъти повече от препоръчителната човешка дневна доза на mg/m ² Основа). Повишени резорпции Намален брой живи плодове Намаляване на феталното тегло Обобняване Осификация Продължителна гестация и анормална или труден труд се наблюдава при дози, равни или по -големи от 20 mg/kg/ден (приблизително 7,5 пъти повече от препоръчителната човешка дневна доза на mg/m ² Основа). Ежедневните дози екземестан, дадени на зайци по време на органогенезата, причиняват намаляване на теглото на плацентата при 90 mg/kg/ден (приблизително 70 пъти по -голяма от препоръчителната човешка дневна доза върху mg/m ² Основа) и при наличието на аборти от токсичност на майката се наблюдава увеличение на резорлите и намаляване на телесното тегло на плода при 270 mg/kg/ден. Не са забелязани малформации, когато екземестан се прилага на бременни плъхове или зайци по време на периода на органогенезата при дози съответно до 810 и 270 mg/kg/ден (приблизително 320 и 210 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза върху mg/m ² основа съответно).

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация за наличието на екземестан в човешкото мляко или за неговите ефекти върху кърменото бебе или производството на мляко. Екземестан присъства в млякото на плъхове при концентрации, подобни на плазмата на майката [виж Данни ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breast-fed infants from Аромасин advise a woman not to breastfeed during treatment with Аромасин и for 1 month after the final dose.

Данни

Радиоактивността, свързана с екземестан, се появява в мляко на плъхове в рамките на 15 минути след перорално прилагане на радиомаркиран екземестан. Концентрациите на екземестан и неговите метаболити са приблизително еквивалентни в млякото и плазмата на плъхове в продължение на 24 часа след една перорална доза от 1 mg/kg ¹⁴ C-exetas.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Бременност Testing

Бременност testing is recommended for females of reproductive potential within seven days prior to initiating Аромасин.

е 10 mg преднизон много

Контрацепция

Жени

Аромасин can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Бременност ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Аромасин и for 1 month after the final dose.

Безплодие

Въз основа на откритията при животни мъжката и женската плодовитост може да бъде нарушена чрез лечение с аромазин [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Чернодробно увреждане

AUC на екземестан е увеличен при лица с умерено или тежко чернодробно увреждане (Childs-Pugh B или C) [виж Клинична фармакология ]. However based on experience with exemestane at repeated doses up to 200 mg daily that demonstrated a moderate increase in non life-threatening adverse reactions dosage adjustment does not appear to be necessary.

Бъбречно увреждане

AUC на екземестан е увеличен при лица с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <35 mL/min/1.73 m ² ) [виж Клинична фармакология ]. However based on experience with exemestane at repeated doses up to 200 mg daily that demonstrated a moderate increase in non life-threatening adverse reactions dosage adjustment does not appear to be necessary.

Информация за предозиране за аромасин

Проведени са клинични изпитвания с екземостан, даден като единична доза на здрави женски доброволци в дози до 800 mg и ежедневно в продължение на 12 седмици до жени след менопауза с напреднал рак на гърдата в дози до 600 mg. Тези дозировки се понасят добре. Няма специфичен антидот за предозиране и лечението трябва да е симптоматично. Показана е обща поддържаща грижа, включително чест мониторинг на жизнените признаци и внимателно наблюдение на пациента.

Мъжко дете (неизвестно на възраст) случайно е погълнало 25-милиметров таблет с екземестан. Първоначалният физикален преглед беше нормален, но кръвните тестове, извършени 1 час след поглъщането, показва левкоцитоза (WBC 25000/mm ³ с 90% неутрофили). Кръвните изследвания се повтарят 4 дни след инцидента и са били нормални. Не е дадено лечение.

При мишки смъртността се наблюдава след единична перорална доза екземестан от 3200 mg/kg най -ниската тествана доза (около 640 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза върху mg/m ² Основа). При плъхове и кучета смъртност се наблюдава след единични перорални дози екземестан от 5000 mg/kg (около 2000 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза на mg/m ² Основа) и от 3000 mg/kg (около 4000 пъти повече от препоръчителната човешка доза на mg/m ² Основа) съответно.

Конвулсии се наблюдават след единични дози екземестан от 400 mg/kg и 3000 mg/kg при мишки и кучета (приблизително 80 и 4000 пъти повече от препоръчителната човешка доза върху mg/m ² Основа) съответно.

Противопоказания за аромазин

Аромасин is contraindicated in patients with a known свръхчувствителност to the drug or to any of the excipients.

Клинична фармакология for Aromasin

Механизъм на действие

Растежът на рак на гърдата може да зависи от естроген. Ароматазата е основният ензим, който превръща андрогените в естрогени както при жени преди, така и след менопауза. While the main source of estrogen (primarily estradiol) is the ovary in premenopausal women the principal source of circulating estrogens in postmenopausal women is from conversion of adrenal and ovarian androgens (androstenedione and testosterone) to estrogens (estrone and estradiol) by the aromatase enzyme in peripheral tissues.

Екземестан is an irreversible steroidal aromatase inactivator structurally related to the natural substrate иrostenedione. It acts as a false substrate for the aromatase enzyme и is processed to an intermediate that binds irreversibly to the active site of the enzyme causing its inactivation an effect also known as suicide inhibition. Екземестан significantly lowers circulating estrogen concentrations in postmenopausal women but has no detectable effect on adrenal biosynthesis of corticosteroids or aldosterone. Екземестан has no effect on other enzymes involved in the steroidogenic pathway up to a concentration at least 600 times higher than that inhibiting the aromatase enzyme.

Фармакодинамика

Ефект върху естрогените

Прилагани са множество дози екземестан от 0,5 до 600 mg/ден при жени след менопауза с напреднал рак на гърдата. Плазменият естроген (естрадиол естрон и естрон сулфат) се наблюдава потискане, започвайки от 5 mg дневна доза екземестан с максимално потискане от поне 85% до 95%, постигнато при 25-mg доза. Екземестан с 25 mg дневно намалява ароматизацията на цялото тяло (измерена чрез инжектиране на радиомаркиран андростендион) с 98% при жени след менопауза с рак на гърдата. След единична доза екземестан 25 mg максималното потискане на циркулиращите естрогени се наблюдава 2 до 3 дни след дозирането и се запазва за 4 до 5 дни.

Ефект върху кортикостероидите

При изпитвания с множество дози на дози до 200 mg дневна селективност на екземестан се оценява чрез изследване на ефекта му върху надбъбречните стероиди. Екземестан не засяга секрецията на кортизол или алдостерон в началото или в отговор на ACTH при всяка доза. По този начин не е необходима глюкокортикоидна или минералокортикоидна заместителна терапия с лечение с екземостан.

Други ендокринни ефекти

Екземестан does not bind significantly to steroidal receptors except for a slight affinity for the иrogen receptor (0.28% relative to dihydrotestosterone). The binding affinity of its 17-dihydrometabolite for the иrogen receptor however is 100 times that of the parent compound. Daily doses of exemestane up to 25 mg had no significant effect on circulating levels of иrostenedione dehydroepiиrosterone sulfate or 17-hydroxyprogesterone и were associated with small decreases in circulating levels of testosterone. Increases in testosterone и иrostenedione levels have been observed at daily doses of 200 mg or more. A dose-dependent decrease in sex hormone binding globulin (SHBG) has been observed with daily exemestane doses of 2.5 mg or higher. Slight nondose-dependent increases in serum luteinizing hormone (LH) и follicle-stimulating hormone (FSH) levels have been observed even at low doses as a consequence of feedback at the pituitary level. Екземестан 25 mg дневно had no significant effect on thyroid function [free triiodothyronine (FT3) free thyroxine (FT4) и thyroid stimulating hormone (TSH)].

Коагулация и липидни ефекти

В проучване 027 на жени след менопауза с ранен рак на гърдата, лекуван с екземестан (n = 73) или плацебо (n = 73), не е имало промяна в параметрите на коагулацията, активирано частично време на тромбопластин [APTT] протромбинова време [PT] и фибриноген. Плазменият HDL холестерол е намален с 6–9% при пациенти, лекувани с екземестан; Общият холестерол LDL холестерол триглицериди Аполипопротеин-А1 Аполипопротеин-В и липопротеин-А бяха непроменени. Наблюдава се и 18% увеличение на нивата на хомоцистеин при пациенти, лекувани с екземестан, в сравнение с 12% увеличение, наблюдавано при плацебо.

Фармакокинетика

След перорално прилагане на здрави жени след менопауза плазмени концентрации на екземестан намаляват полиекспоненциално със среден терминалния полуживот от около 24 часа. Фармакокинетиката на екземестан е пропорционална доза след единични (10 до 200 mg) или повтарящи се перорални дози (NULL,5 до 50 mg). След многократни дневни дози екземестан 25 mg плазмени концентрации на непроменено лекарство са подобни на нивата, измерени след една доза. Фармакокинетичните параметри при жени след менопауза с напреднал рак на гърдата след единични или многократни дози са сравнени с тези при здрави жени след менопауза. След многократно дозиране средният устнен клирънс при жени с напреднал рак на гърдата е с 45% по -нисък от устния клирънс при здрави жени след менопауза със съответната по -висока системна експозиция. Средните стойности на AUC след многократни дози при жени с рак на гърдата (NULL,4 ng · h/ml) са около два пъти тези при здрави жени (NULL,4 ng · h/ml).

Абсорбция

След оралното прилагане изглежда се абсорбира по -бързо при жени с рак на гърдата, отколкото при здрави жени със среден TMAX от 1,2 часа при жените с рак на гърдата и 2,9 часа при здрави жени. Приблизително 42% от радиомаркирания екземестан се абсорбира от стомашно -чревния тракт. Закуската с високо съдържание на мазнини увеличи AUC и CMAX на екземестан с 59% и 39% съответно в сравнение със състояние на гладно.

Разпределение

Екземестан is distributed extensively into tissues. Екземестан is 90% bound to plasma proteins и the fraction bound is independent of the total concentration. Albumin и α ₁ И 1-киселинният гликопротеин допринасят за свързването. Разпределението на екземестан и неговите метаболити в кръвни клетки е незначително.

Метаболизъм

Екземестан is extensively metabolized with levels of the unchanged drug in plasma accounting for less than 10% of the total radioactivity. The initial steps in the metabolism of exemestane are oxidation of the methylene group in position 6 и reduction of the 17-keto group with subsequent formation of many secondary metabolites. Each metabolite accounts only for a limited amount of drug-related material. The metabolites are inactive or inhibit aromatase with decreased potency compared with the parent drug. One metabolite may have иrogenic activity [see Фармакодинамика ]. Studies using human liver preparations indicate that cytochrome P 450 3A4 (CYP 3A4) is the principal isoenzyme involved in the oxidation of exemestane. Екземестан is metabolized also by aldoketoreductases.

Елиминиране

След прилагането на радиомаркиран екземестан на здрави жени след менопауза, кумулативните количества радиоактивност, отделени в урината и изпражненията, са сходни (42 ± 3% в урината и 42 ± 6% в изпражненията за период от 1 седмица). Количеството на лекарството, отделено непроменено в урината, е по -малко от 1% от дозата.

Максимална доза миралакс на ден

Специфични популации

Гериатричен

Здравословни жени след менопауза на възраст от 43 до 68 години са проучени във фармакокинетичните изпитвания. Промените, свързани с възрастта, в екземестанската фармакокинетика не се наблюдават в този възрастов диапазон.

Пол

Фармакокинетиката на екземестан след прилагане на единична 25 mg таблетка на здрави мъже (средна възраст 32 години) е подобна на фармакокинетиката на екземестан при здрави жени след менопауза (средна възраст 55 години).

Състезание

Влиянието на расата върху екземестанската фармакокинетика не е оценено.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на екземестан е изследвана при лица с умерено или тежко чернодробно увреждане (Childs-Pugh B или C). След единична 25-mg перорална доза AUC на екземестан е приблизително 3 пъти по-висок от този, наблюдаван при здрави доброволци.

Бъбречно увреждане

AUC на екземестан след единична доза 25 mg е приблизително 3 пъти по-висок при лица с умерена или тежка бъбречна недостатъчност (креатинин клирънс <35 mL/min/1.73 m ² ) в сравнение с AUC при здрави доброволци.

Педиатрична

Фармакокинетиката на екземестан не е проучена при педиатрични пациенти.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Екземестан does not inhibit any of the major CYP isoenzymes including CYP 1A2 2C9 2D6 2E1 и 3A4. In a pharmacokinetic interaction study of 10 healthy postmenopausal volunteers pretreated with potent CYP 3A4 inducer rifampicin 600 mg daily for 14 days followed by a single dose of exemestane 25 mg the mean plasma Cmax и AUC 0–∞ of exemestane were decreased by 41% и 54% respectively [see Доза и приложение и Лекарствени взаимодействия ].

В клинично фармакокинетично изследване съвместното приложение на кетоконазол, мощен инхибитор на CYP 3A4 няма значителен ефект върху екземестанската фармакокинетика. Въпреки че нито едно официално изследване на лекарствените лекарства с инхибитори не е проведено значително въздействие върху клирънса на екземостан от CYP изоензимните инхибитори, не се появяват малко вероятно.

Клинични изследвания

Лечение на адювант при ранен рак на гърдата

Intergroup Exemestane Study 031 (IES) е рандомизирано двойно-сляпо многоцентрово мултинационално проучване, сравняващо екземестан (25 mg/ден) срещу тамоксифен (20 или 30 mg/ден) при жени след менопауза с ранен рак на гърдата. Пациентите, които остават без болести след получаване на адювантна терапия на тамоксифен в продължение на 2 до 3 години, са рандомизирани, за да получат допълнителни 3 или 2 години аромазин или тамоксифен, за да завършат общо 5 години хормонална терапия.

Основната цел на изследването беше да се определи дали по отношение на преживяемостта без болести е по-ефективно да се премине към аромазин, а не да продължи терапията с тамоксифен през останалата част от пет години. Преживяемостта без болести се определя като времето от рандомизация до времето на локален или далечен рецидив на контралатерален инвазивен рак на гърдата на гърдата на гърдата или смърт от всяка причина.

Вторичните цели бяха да се сравнят двата режима по отношение на общата преживяемост и дългосрочната поносимост. Време за контралатерален инвазивен рак на гърдата и отдалечена преживяемост без рецидиви бяха оценени.

Общо 4724 пациенти в анализа на намерението за лечение (ITT) бяха рандомизирани на аромазин (екземестан таблетки) 25 mg веднъж дневно (n = 2352) или да продължат да получават тамоксифен веднъж дневно в същата доза, получена преди рандомизация (n = 2372). Демографските характеристики и базовите характеристики на тумора са представени в таблица 5. Предишната терапия на рак на гърдата е обобщена в таблица 6.

Таблица 5. Демографски и базови туморни характеристики от изследването на IES на жени след менопауза с ранен рак на гърдата (ITT популация)

Таблица 6. Предишна терапия на рак на гърдата на пациенти в изследването на IES на жени след менопауза с ранен рак на гърдата (ITT популация)

След средна продължителност на терапията от 27 месеца и с средно проследяване от 34,5 месеца 520 събития са отчетени 213 в групата на аромазин и 307 в групата на тамоксифен (Таблица 7).

Таблица 7. Събития на първична крайна точка (ITT популация)

Преживяемостта без болести в популацията за намерение към лечение е статистически значително подобрена [коефициент на опасност (HR) = 0,69 95% CI: 0,58 0,82 p = 0,00003 Таблица 8 Фигура 1] в рамото на аромазина в сравнение с рамото на тамоксифен. В хормоналния рецептор-позитивна субпопулация, представяща около 85% от преживяемостта на пациентите без болести, също е статистически значително подобрена (HR = 0,65 95% CI: 0,53 0,79 p = 0,00001) в рамото на аромазин в сравнение с рамото на тамоксифен. Постоянни резултати са наблюдавани в подгрупите на пациенти с възел отрицателно или положително заболяване и пациенти, които са получили или не са получавали предишна химиотерапия.

Общата актуализация на оцеляването при средното проследяване на 119 месеца не показва значителна разлика между двете групи с 467 смъртни случая (NULL,9%), възникнала в групата на аромасин и 510 смъртни случая (NULL,5%) в групата на тамоксифен.

Таблица 8. Резултати от ефикасността от изследването на IES при жени след менопауза с ранен рак на гърдата

Фигура 1. Преживяемост без болести в изследването на IES на жени след менопауза с ранен рак на гърдата (ITT популация)

Лечение на напреднал рак на гърдата

Екземестан 25 mg administered once daily was evaluated in a rиomized double-blind multicenter multinational comparative study и in two multicenter single-arm studies of postmenopausal women with advanced breast cancer who had disease progression after treatment with tamoxifen for metastatic disease or as adjuvant therapy. Some patients also have received prior cytotoxic therapy either as adjuvant treatment or for metastatic disease.

Основната цел на трите проучвания беше оценката на обективния процент на отговор (пълен отговор [CR] и частичен отговор [PR]). Времето за прогресия на тумора и общата преживяемост също бяха оценени в сравнителното изпитване. Степента на отговор беше оценена въз основа на критериите на Световната здравна организация (СЗО) и в сравнителното проучване бяха представени на външен комитет за преглед, който беше заслепен за лечението на пациентите. В сравнителното проучване 769 пациенти са рандомизирани да получават аромазин (екземестан таблетки) 25 mg веднъж дневно (n = 366) или мегестрол ацетат 40 mg четири пъти дневно (n = 403). Демографските и базовите характеристики са представени в таблица 9.

Таблица 9. Демография и базови характеристики от сравнителното проучване на жените след менопауза с напреднал рак на гърдата, чието заболяване е прогресирало след терапия на тамоксифен

Резултатите от ефикасността от сравнителното проучване са показани в таблица 10. Обективните степени на отговор, наблюдавани при двете лечебни оръжия, показват, че аромазинът не се различава от мегестрола ацетат. Степента на отговор на аромазин от двете проучвания за едно рамена е 23,4% и 28,1%.

Таблица 10. Ефикасността е резултат от сравнителното проучване на жените след менопауза с напреднал рак на гърдата, чието заболяване е прогресирало след терапия с тамоксифен

Имаше твърде малко смъртни случаи, настъпващи в групите за лечение, за да се направят заключения относно общите разлики в преживяемостта. Кривата на Каплан-Майер за време за прогресиране на тумора в сравнителното проучване е показана на фигура 2.

Фигура 2. Време за прогресиране на тумора в сравнителното изследване на жените след менопауза с напреднал рак на гърдата, чието заболяване е прогресирало след терапия с тамоксифен

Информация за пациента за аромасин

Аромасин ^®
(Ах Рим Ах грех)
(Екземестан) таблетки

Какво е аромасин?

Аромасин is used in women who are past menopause for the treatment of:

• Ранен рак на гърдата (Рак, който не се е разпространил извън гърдата) при жени, които:
  • Имайте рак, който се нуждае от женския хормон естроген, за да расте и
  • са имали други лечения за рак на гърдата и
  • са взели тамоксифен за 2 до 3 години и
  • преминават към аромазин, за да завършат 5 години подред хормонална терапия.
• Напреднал рак на гърдата (Рак, който се е разпространил) След лечение с тамоксифен и не работи или вече не работи.

Не е известно дали аромазинът е безопасен и ефективен при децата.

Не приемайте аромасин, ако сте алергични към аромасин или някоя от съставките в аромазин. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в аромасин.

Преди да вземете аромасин, кажете на Вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• все още имат менструални периоди (не са минали менопаузи). Аромазинът е само за жени, които са минали менопаузи.
• имат слаби или чупливи кости (остеопороза)
• са бременни или планират да забременеят. Приемането на аромасин по време на бременност или в рамките на 1 месец след забременяването може да навреди на вашето неродено бебе.
  • Жени who are able to become pregnant should have a pregnancy test within 7 days before starting treatment with Аромасин.
  • Жени who are able to become pregnant should use effective birth control (contraceptive) during treatment with Аромасин и for 1 month after your last dose of Аромасин. Tell your doctor right away if you become pregnant or think you may be pregnant.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали аромазинът преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение с аромазин и в продължение на 1 месец след последната си доза аромазин.
• Имат проблеми с черния дроб или бъбреците.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Особено кажете на вашия лекар, ако приемате лекарства, които съдържат естроген, включително друга хормонална заместителна терапия или хапчета за контрол на раждаемостта или пластири. Аромазинът не трябва да се приема с лекарства, които съдържат естроген, тъй като те биха могли да повлияят на това колко добре работи аромазинът.

Как да приема аромасин?

• Вземете аромасин точно както вашият лекар ви казва.
• Вземете аромасин 1 път всеки ден след хранене.
• Ако приемате твърде много аромасин, обадете се веднага на Вашия лекар или отидете в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на аромасина?

Аромасин may cause serious side effects including:

япония с ограничен бюджет

• Загуба на костите . Аромазинът намалява количеството естроген в тялото ви, което може да намали вашата костна минерална плътност (BMD) с течение на времето. Това може да увеличи риска от костни фрактури или слаби и чупливи кости (остеопороза). Вашият лекар може да провери костите ви по време на лечение с аромазин, ако имате остеопороза или излагат на риск от остеопороза.

Най -често срещаните странични ефекти на аромазин при жени с ранен рак на гърдата включват:

• горещи проблясъци
• Чувствам се уморен
• Болки в ставите
• главоболие
• Проблем със съня
• Повишено изпотяване

Най -често срещаните странични ефекти на аромазин при жени с напреднал рак на гърдата включват:

• горещи проблясъци
• гадене
• Чувствам се уморен
• Повишено изпотяване
• увеличен апетит

Вашият лекар ще направи кръвни тестове, за да провери нивото на витамин D, преди да започне лечение с аромазин. Аромазинът може да причини намалена плодовитост при мъжете и жените. Говорете с Вашия лекар, ако имате притеснения относно плодовитостта.

Това не са всички възможни странични ефекти на аромазин. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на

Как трябва да съхранявам аромасин?

• Съхранявайте аромазин при стайна температура от 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте аромасин и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на аромасин.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте аромасин за условие, за което не е предписано. Не давайте аромасин на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате вашия фармацевт или лекар за информация за аромасин, който е написан за здравни специалисти.

Какво е в аромасин?

Активна съставка : Exemestane

Неактивни съставки : Манитол кросповидон Полисорбат 80 Хипромелозен колоиден силициев диоксид Микрокристален целулоза натриев нишесте гликолат магнезиев стеаран Симетикон полиетилен гликол 6000 Сукрозен магнезий карбонат титаниев диоксид метилпарабен и поливинил алкохол.

Lab-0399-9.1 За повече информация отидете на www.aromasin.com или се обадете на 1-888-аромасин (1-888-276-6274).

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата