Аубагио

Предупреждение

Хепатотоксичност и риск от тератогенност

• Хепатотоксичност
  Съобщава се за тежко увреждане на черния дроб, включително фатална чернодробна недостатъчност при пациенти, лекувани с лефлуномид, което е показано за ревматоиден артрит. Подобен риск би се очаквал за терифлуномид, тъй като препоръчаните дози терифлуномид и лефлуномид водят до подобен диапазон на плазмени концентрации на терифлуномид. Едновременната употреба на аубагио с други потенциално хепатотоксични лекарства може да увеличи риска от тежко увреждане на черния дроб.
  Получаване на нива на трансаминаза и билирубин в рамките на 6 месеца преди започване на терапия на Aubagio. Наблюдавайте нивата на ALT поне месечно в продължение на шест месеца след започване на Aubagio [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Ако се подозира, че индуцираното от лекарството увреждане на черния ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Aubagio е противопоказано при пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Противопоказания ]. Пациентите с съществуващо чернодробно заболяване могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на повишени серумни трансаминази при приемане на Aubagio.
• Риск от тератогенност
  Aubagio е противопоказано за употреба при бременни жени и при жени с репродуктивен потенциал, които не използват ефективна контрацепция поради потенциала за вреда на плода. Тератогенността и ембриолеталността се наблюдават при животни при плазмени експозиции на терифлуномид, по -ниски от тези при хората. Изключете бременността преди началото на лечението с Aubagio при жени с репродуктивен потенциал. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението с Aubagio и по време на процедура за елиминиране на лекарството след лечение на Aubagio. Спрете Aubagio и използвайте процедура за елиминиране на ускорено лекарство, ако пациентът забременее [виж Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Описание за Aubagio

Aubagio (Teriflunomide) е перорален инхибитор на синтеза на пиримидин от пиримидин на DHO-DH ензима с химическото наименование (Z) -2-циано-3-хидрокси----2-енонена киселина- (4Trifluoromethylphenyl) -амид. Молекулното му тегло е 270,21, а емпиричната формула е c ₁₂ H ₉ F ₃ N ₂ O ₂ със следната химическа структура:

Терифлуномидът е бял до почти бял прах, който е пестеливо разтворим в ацетон, леко разтворим в полиетилен гликол и етанол, много леко разтворим в изопропанол и практически неразтворим във вода.

Терифлуномидът е формулиран като таблетки с филмово покритие за перорално приложение. Таблетките Aubagio съдържат 7 mg или 14 mg терифлуномид и следните неактивни съставки: лактозна монохидратна царевична нишесте хидроксипропилцелулозна микрокристална целулоза натриев нишестено гликола и магнезиев стеаран. Филмовото покритие за 14 mg таблет е направено от хипромелозен титанов диоксид талк полиетилен гликол и алуминиево езеро Indigo Carmine. В допълнение към тях 7 mg таблетното покритие включва жълто оксид жълто.

Използване за Aubagio

Аубагио ^® е показан за лечение на рецидивиращи форми на множествена склероза (МС), за да включва клинично изолиран синдром, рецидивиращ ремитинг болест и активно вторично прогресиращо заболяване при възрастни.

Дозировка за Aubagio

Препоръчителната доза Aubagio е 7 mg или 14 mg перорално веднъж дневно. Aubagio може да се приема със или без храна.

Мониторинг за оценка на безопасността

• Получаване на нива на трансаминаза и билирубин в рамките на 6 месеца преди започване на терапия на Aubagio. Наблюдавайте нивата на ALT поне месечно в продължение на шест месеца след започване на Aubagio [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Получете пълен брой кръвни клетки (CBC) в рамките на 6 месеца преди започване на лечение с Aubagio. По -нататъшното наблюдение трябва да се основава на признаци и симптоми на инфекция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Преди да започнете пациенти с екран на Aubagio за латентна туберкулозна инфекция с туберкулинов кожен тест или кръвен тест за инфекция с микобактерий туберкулоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Изключете бременността преди започване на лечение с Aubagio при жени с репродуктивен потенциал [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Проверете кръвното налягане преди началото на лечението с Аубагио и периодично след това [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Аубагио се предлага като 7 mg и 14 mg таблетки.

Таблетът с 14 mg е бледо синьо за пастелно синьо петоъгълно филмово покритие с таблетка с дозата 14, отпечатана от едната страна и гравирана с корпоративното лого от другата страна. Всяка таблетка съдържа 14 mg терифлуномид.

7 mg таблета е много светло зеленикаво-сиво до бледо зеленикаво-синьо шестоъгълна таблетка с покритие с филмов с доза 7, отпечатана от едната страна и гравирана с корпоративното лого от другата страна. Всяка таблетка съдържа 7 mg терифлуномид.

Съхранение и обработка

Аубагио се предлага като 7 mg и 14 mg таблетки.

Таблетът с 14 mg е бледо синьо до пастелно синьо петоъгълен филмов таблет с доза сила 14, отпечатана от едната страна и гравиран с корпоративно лого от другата страна. Всяка таблетка съдържа 14 mg терифлуномид.

7 mg таблета е много светло зеленикаво-сиво до бледо зеленикаво-синьо шестоъгълна таблетка с покритие с филмов с доза 7, отпечатана от едната страна и гравирана с корпоративно лого от другата страна. Всяка таблетка съдържа 7 mg терифлуномид.

Аубагио 14 mg Таблетките се доставят като:

NDC 58468-0210-4
NDC 58468-0210-1

Аубагио 7 mg Таблетките се доставят като:

NDC 58468-0211-4
NDC 58468-0211-2

Съхранявайте при 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C) с екскурзии, разрешени между 59 ° F и 86 ° F (15 ° C и 30 ° C).

Има ли хидрокодон ибупрофен в него

Произведено за: Genzyme Corporation Cambridge MA 02141 A Sanofi Company. Ревизиран: юни 2024 г.

Странични ефекти for Aubagio

Следните сериозни нежелани реакции са описани другаде в информацията за предписване:

• Хепатотоксичност [Вижте Клинични съображения и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ефекти на костния мозък/имуносупресия потенциал/инфекции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Клинични съображения и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сериозни кожни реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Периферна невропатия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Повишено кръвно налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Респираторни ефекти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит при педиатрични пациенти [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Общо 2047 пациенти, получаващи Aubagio (7 mg или 14 mg веднъж дневно), представляват популацията на безопасността при обединения анализ на плацебо-контролирани проучвания при пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза; От тези 71% са жени. Средната възраст е била 37 години.

Таблица 1 изброява нежеланите реакции в плацебо-контролирани изпитвания със проценти, които са били поне 2% за пациенти с Аубагио, а също и поне 2% над процента при пациенти с плацебо. Най -честото е главоболие в увеличаване на ALT диария алопеция и гадене. Нежеланата реакция, най -често свързана с прекратяването, е увеличение на ALT (NULL,3% 2,6% и 2,3% от всички пациенти в Aubagio 7 mg Aubagio 14 mg и плацебо лечение съответно).

Таблица 1: Нежелани реакции при обединени плацебо-контролирани проучвания при пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза

Сърдечно -съдови смъртни случаи

Четири сърдечно -съдови смъртни случая, включително три внезапни смъртни случая и един инфаркт на миокарда при пациент с анамнеза за хиперлипидемия и хипертония, бяха съобщени сред приблизително 2600 пациенти, изложени на Aubagio в базата данни за предвиждане. Тези сърдечно -съдови смъртни случаи са настъпили по време на неконтролирани проучвания за удължаване една до девет години след започване на лечението. Връзка между Аубагио и сърдечно -съдовата смърт не е установена.

Остра бъбречна недостатъчност

В плацебо-контролирани проучвания стойностите на креатинина се увеличават с над 100%спрямо изходните стойности при 8/1045 (NULL,8%) пациенти в групата 7 mg Aubagio и 6/1002 (NULL,6%) пациенти в групата от 14 mg Aubagio срещу 4/997 (NULL,4%) пациенти в плацебо групата. Тези възвишения бяха преходни. Някои възвишения бяха придружени от хиперкалиемия. Aubagio може да причини остра нефропатия на пикочна киселина с преходна остра бъбречна недостатъчност, тъй като Aubagio увеличава бъбречната пикочна киселина.

Хипофосфихимия

В клинични изпитвания 18% от лекуваните с Аубагио пациенти са имали хипофосфатемия със серумни нива на фосфор от поне 0,6 mmol/L в сравнение със 7% от пациентите, лекувани с плацебо; 4% от лекуваните с Аубагио пациенти са имали хипофосфатемия със серумни нива на фосфор най-малко 0,3 mmol/L, но по-малко от 0,6 mmol/L в сравнение с 0,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Нито един пациент в никоя група за лечение не е имал серумен фосфор под 0,3 mmol/L.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Aubagio след прилагане. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Нарушения на кръвта и лимфната система: Тромбоцитопения [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Стомашно -чревни разстройства: Панкреатит колит
• Хепатобилиарни нарушения: Индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб (DILI) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Нарушения на имунната система: Реакции на свръхчувствителност, някои от които бяха тежки като анафилаксия и ангиоедем [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Интерстициална белодробна болест [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Кожни и подкожни тъканни нарушения: Тежка реакция на кожата, включително токсична епидермална некролиза и синдром на Стивънс-Джонсън [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]; лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]; псориазис или влошаване на псориазис (включително пустуларен псориазис и псориазис на ноктите); нарушения на ноктите

Лекарствени взаимодействия for Aubagio

Ефект на Aubagio върху субстратите на CYP2C8

Терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 напразно . При пациенти, приемащи аубагио експозиция на лекарства, метаболизирани от CYP2C8 (например паклитаксел пиоглитазон репаглинид розиглитазон) може да се увеличи. Наблюдавайте тези пациенти и коригирайте дозата на съпътстващото лекарство (и), метаболизирани от CYP2C8, както е необходимо [виж Клинична фармакология ].

Ефект на Аубагио върху варфарина

Съвместното приложение на Aubagio с варфарин изисква внимателно наблюдение на международното нормализирано съотношение (INR), тъй като Aubagio може да намали пиковия INR с приблизително 25%.

Ефект на Аубагио върху устните контрацептиви

Аубагио may increase the systemic exposures of ethinylestradiol и levonorgestrel. Consideration should be given to the type or dose of contraceptives used in combination with Аубагио [Вижте Клинична фармакология ].

Ефект на Aubagio върху субстратите на CYP1A2

Терифлуномид може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 напразно . При пациенти, приемащи аубагио експозиция на лекарства, метаболизирани от CYP1A2 (например алосетрон дулоксетин теофилин тизанидин), може да бъде намален. Наблюдавайте тези пациенти и коригирайте дозата на съпътстващото лекарство (и), метаболизирани от CYP1A2, както е необходимо [виж Клинична фармакология ].

Ефект на Aubagio върху субстратите на органичен анион 3 (OAT3)

Терифлуномид инхибира активността на OAT3 напразно . При пациенти, приемащи аубагио експозиция на лекарства, които са OAT3 субстрати (напр. Cefaclor cimetidine ciprofloxacin Penicillin G ketoprofen furosemide methotrexate Zidovudine). Наблюдавайте тези пациенти и регулирайте дозата на съпътстващите лекарства (и), които са OAT3 субстрати, както се изисква [виж Клинична фармакология ].

Ефект на Aubagio върху BCRP и органичен анион, транспортиращ полипептид В1 и B3 (OATP1B1/1B3) субстрати

Терифлуномид инхибира активността на BCRP и OATP1B1/1B3 напразно . За пациент, приемащ аубагио, дозата розувастатин не трябва да надвишава 10 mg веднъж дневно. For other substrates of BCRP (e.g. mitoxantrone) and drugs in the OATP family (e.g. methotrexate rifampin) especially HMG-Co reductase inhibitors (e.g. atorvastatin nateglinide pravastatin repaglinide and simvastatin) consider reducing the dose of these drugs and monitor patients closely for signs and symptoms of increased exposures to the drugs while Пациентите приемат Aubagio [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Аубагио

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Aubagio

Хепатотоксичност

Съобщава се за клинично значими и потенциално животозастрашаващи чернодробни увреждания, включително остра чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация, при пациенти, лекувани с Aubagio в обстановката за постмаркетинг. Пациентите с съществуващи чернодробни заболявания и пациенти, приемащи други хепатотоксични лекарства, могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на чернодробно увреждане при приемане на Aubagio. Клинично значимо увреждане на черния дроб може да настъпи по всяко време по време на лечението с Aubagio.

Пациентите с съществуващо остро или хронично чернодробно заболяване или такива със серумна аланин аминотрансфераза (ALT), по-голяма от два пъти по-голяма от горната граница на нормалното (ULN), преди да започне лечение, обикновено не трябва да се лекува с Aubagio. Aubagio е противопоказано при пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж Клинични съображения ].

При плацебо-контролирани изпитвания при възрастни пациенти ALT по-големи от три пъти по-голям от ULN се наблюдава при 61/1045 (5.8%) и 62/1002 (NULL,2%) от пациентите, получаващи съответно Aubagio 7 mg и 14 mg и 38/997 (NULL,8%) от пациентите, получаващи плацебо по време на лечението. Тези възвишения са настъпили най -вече в рамките на първата година от лечението. Половината от случаите се върнаха в нормално без прекратяване на лекарството. В клиничните изпитвания, ако повишаването на Alt е по -голямо от три пъти по -голямо от ULN на два последователни теста, аубагио е прекратен и пациентите са били подложени на ускорена процедура за елиминиране [виж Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ]. Of the patients who underwent discontinuation и accelerated elimination in controlled trials half returned to normal or near normal values within 2 months.

Един пациент в контролираните изпитвания при възрастни пациенти е развил ALT 32 пъти повече от ULN и жълтеница 5 месеца след започване на лечение с Aubagio 14 mg. Пациентът е хоспитализиран в продължение на 5 седмици и се е възстановил след плазмафереза ​​и холестирамин ускорена процедура за елиминиране. Индуцираното от Aubagio увреждане на черния дроб при този пациент не може да бъде изключено.

Получаване на нива на серумна трансаминаза и билирубин в рамките на 6 месеца преди започване на терапия на Aubagio. Следете нивата на ALT поне месечно в продължение на шест месеца след стартиране на Aubagio. Помислете за допълнителен мониторинг, когато Aubagio се дава с други потенциално хепатотоксични лекарства.

Помислете за прекратяване на Aubagio, ако се потвърди серумната трансаминаза (по -голямо от три пъти по -голямо от ULN). Наблюдавайте серумната трансаминаза и билирубин на терапия с аубагио, особено при пациенти, които развиват симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция, като необяснима гадене, повръщайки коремна болка анорексия или жълтеница и/или тъмна урина. Ако се подозира, че увреждането на черния дроб е предизвикано от Aubagio, прекратяване Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ] и следете чернодробните тестове седмично, докато се нормализират. Ако индуцираното от AUBAGIO увреждане на черния дроб е малко вероятно, тъй като е установено, че някои други вероятни причини е установено, че възобновяването на терапията на Aubagio може да се вземе предвид.

Ембриофетална токсичност

Аубагио may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Teratogenicity и embryofetal lethality occurred in animal reproduction studies in multiple animal species at plasma в трифлунома exposures similar to or lower than that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 14 mg/day [Вижте Използване в конкретни популации ].

Аубагио is contraindicated for use in pregnant women и in females of reproductive potential not using effective contraception [Вижте Клинични съображения ]. Exclude pregnancy before starting treatment with Аубагио in females of reproductive potential [Вижте Доза и приложение ]. Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал to use effective contraception during Аубагио treatment и during an accelerated drug elimination procedure after Аубагио treatment [Вижте Използване в конкретни популации ]. If a woman becomes pregnant while taking Аубагио stop treatment with Аубагио apprise the patient of the potential risk to a fetus и perform an accelerated drug elimination procedure to achieve a plasma в трифлунома concentration of less than 0.02 mg/L [Вижте Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ].

При прекратяване на Aubagio се препоръчва всички жени с репродуктивен потенциал да се подложат на ускорена процедура за елиминиране на лекарството. Жените, получаващи лечение с аубагио, които желаят да забременеят, трябва да преустановят Aubagio и да се подлагат на ускорена процедура за елиминиране на лекарството, която включва проверка, че плазмените концентрации на терифлуномид са по -малко от 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/mL). Мъжете, които желаят на баща, детето също трябва да преустанови използването на Aubagio и или да се подлагат на ускорена процедура за елиминиране или да изчакат, докато се потвърди, че плазмената концентрация на терифлуномид е по -малка от 0,02 mg/L (NULL,02 mcg/ml) [виж Използване в конкретни популации ]. Based on animal data human plasma concentrations of в трифлунома of less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) are expected to have minimal embryofetal risk [Вижте Клинични съображения Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид и Използване в конкретни популации ].

Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид

Терифлуномид се елиминира бавно от плазмата [виж Клинична фармакология ]. Without an accelerated elimination procedure it takes on average 8 months to reach plasma concentrations less than 0.02 mg/L although because of individual variations in drug clearance it may take as long as 2 years. An accelerated elimination procedure could be used at any time after discontinuation of Аубагио. Елиминиране can be accelerated by either of the following procedures:

• Прилагане на холестирамин 8 g на всеки 8 часа в продължение на 11 дни. Ако холестираминът 8 g три пъти на ден не е добре поносим холестирамин 4 g три пъти на ден, може да се използва.
• Прилагане на 50 g перорален активен въглен прах на всеки 12 часа в продължение на 11 дни.

Ако всяка процедура за елиминиране е слабо поносила дни на лечение, не е необходимо да бъдат последователни, освен ако не е необходимо бързо да се намали плазмената концентрация на терифлуномид.

В края на 11 дни и двата режима успешно ускоряват елиминирането на терифлуномид, което води до повече от 98% намаление на плазмените концентрации на терифлуномид.

Използването на ускорената процедура за елиминиране може потенциално да доведе до връщане на активността на заболяването, ако пациентът е реагирал на лечението с Aubagio.

Ефекти на костния мозък/имуносупресия потенциал/инфекции

Ефекти на костния мозък

Средно намаление в сравнение с изходната стойност в броя на белите кръвни клетки (WBC) от приблизително 15% (главно неутрофили и лимфоцити) и при броя на тромбоцитите от приблизително 10% се наблюдава при плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти с 7 mg и 14 mg аубагио. Намаляването на средния брой на WBC се случи през първите 6 седмици и броят на WBC остава нисък по време на лечението. В плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти с неутрофили брой <1.5 × 10 ⁹ /L се наблюдава при 12% и 16% от пациентите, получаващи Aubagio 7 mg и 14 mg съответно в сравнение със 7% от пациентите, получаващи плацебо; Брой на лимфоцитите <0.8 × 10 ⁹ /L се наблюдава при 10% и 12% от пациентите, получаващи Aubagio 7 mg и 14 mg съответно в сравнение с 6% от пациентите, получаващи плацебо. Не са съобщени случаи на сериозна панситопения при предпребивни клинични изпитвания на Aubagio, но в редките случаи на паситопения и агранулоцитоза са съобщени в обстановката за постмаркетинг с лефлуномид. Подобен риск ще се очаква за Aubagio [виж Клинична фармакология ]. Cases of thrombocytopenia with Аубагио including rare cases with platelet counts less than 50000/mm3 have been reported in the postmarketing setting. Obtain a complete blood cell count (CBC) within 6 months before the initiation of treatment with Аубагио. Further monitoring should be based on signs и symptoms suggestive of bone marrow suppression.

Риск от инфекция/скрининг на туберкулоза

Пациентите с активни остри или хронични инфекции не трябва да започват лечение, докато инфекцията (ите) не бъде разрешена. Ако пациентът развие сериозна инфекция, помислете за спиране на лечението с Aubagio и използване на ускорена процедура за елиминиране. Преоценете ползите и рисковете преди възобновяването на терапията. Инструктирайте пациентите, получаващи Aubagio, да съобщават симптоми на инфекции на лекар.

Аубагио is not recommended for patients with severe immunodeficiency bone marrow disease or severe uncontrolled infections. Medications like Аубагио that have immunosuppression potential may cause patients to be more susceptible to infections including opportunistic infections.

При плацебо-контролирани проучвания на Aubagio при възрастни пациенти не се наблюдава цялостно увеличение на риска от сериозни инфекции при Aubagio 7 mg (NULL,2%) или 14 mg (NULL,7%) в сравнение с плацебо (NULL,2%).

Въпреки това един фатален случай на сепсис на Klebsiella pneumonia се наблюдава при пациент, приемащ Aubagio 14 mg за 1,7 години. Съобщава се за фатални инфекции в обстановката на постмаркетинговата обстановка при пациенти, получаващи особено лефлуномид Pneumocystis jirovecii пневмония и аспергилоза. Повечето от докладите бяха объркани от съпътстващата имуносупресорна терапия и/или коморбидно заболяване, което в допълнение към ревматоидното заболяване може да предразположи пациентите към инфекция. При клинични проучвания с аубагио цитомегаловирус хепатит реактивация е наблюдавана.

В клинични проучвания с Aubagio при възрастни пациенти са наблюдавани случаи на туберкулоза. Преди да започнете пациенти с екран на Aubagio за латентна инфекция с туберкулоза с туберкулинов кожен тест или с кръвен тест за инфекция с микобактерия туберкулоза. Aubagio не е проучен при пациенти с положителен екран на туберкулоза и безопасността на Aubagio при индивиди с латентна туберкулозна инфекция не е известна. За пациенти, тестващи положително при лечение на туберкулоза, лечение от стандартна медицинска практика преди терапията с Aubagio.

Ваксинация

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на живите ваксинации при пациенти, приемащи Aubagio. Ваксинацията с живи ваксини не се препоръчва. Дългият полуживот на Аубагио трябва да се вземе предвид при обмисляне на администриране на жива ваксина след спиране на Аубагио.

Злокачествено заболяване

Рискът от злокачествено заболяване, особено лимфопролиферативни нарушения, се увеличава с употребата на някои имуносупресивни лекарства. Има потенциал за имуносупресия с Aubagio. Не е съобщено очевидно увеличение на честотата на злокачествените заболявания и лимфопролиферативните разстройства при клиничните изпитвания на Aubagio, но ще са необходими по-големи и дългосрочни проучвания, за да се определи дали има повишен риск от злокачествено заболяване или лимфопролиферативни разстройства с Aubagio.

Реакции на свръхчувствителност

Аубагио can cause anaphylaxis и severe allergic reactions [Вижте Клинични съображения ]. Signs и symptoms have included dyspnea urticaria и angioedema including lips eyes throat и tongue.

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на анафилаксия и ангиоедем.

Сериозни кожни реакции

Случаи на сериозни кожни реакции Понякога фатални, включително синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) Токсична епидермална некролиза (десет) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) [виж Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми ] са докладвани с Aubagio. Фаталните резултати са докладвани в един случай от десет и един случай на рокля.

Информирайте пациентите за признаците и симптомите, които могат да сигнализират за сериозна кожна реакция. Инструктирайте пациентите да преустановят Aubagio и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят тези признаци и симптоми. Освен ако реакцията очевидно не е свързана с лекарството, не прекратява Аубагио и не започне незабавно ускорена процедура за елиминиране [виж Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ]. In such cases patients should not be re-exposed to в трифлунома [Вижте Клинични съображения ].

Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

Реакцията на лекарството с еозинофилия и системните симптоми (рокля) също е известна като мултиорганна свръхчувствителност е възникнала с Aubagio. Съобщава се за един фатален случай на обличане, възникнал в близка времева асоциация (34 дни) с започване на лечение с Aubagio в обстановката за пощенски пазари. Роклята обикновено, въпреки че не се представя изключително с треска обрив лимфаденопатия и/или подуване на лицето във връзка с други засягане на органната система, като хепатит нефрит хематологични аномалии миокардит или миозит, понякога наподобяваща остра вирусна инфекция. Еозинофилията често присъства. Това разстройство е променливо в своята израз и други органи, които не са отбелязани тук, могат да бъдат включени. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност (напр. Лимфаденопатия на треска) могат да присъстват, въпреки че обривът не е очевиден. Ако присъстват такива признаци или симптоми, пациентът трябва да бъде оценен незабавно.

Прекратяване Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ]. In such cases patients should not be re-exposed to в трифлунома [Вижте Клинични съображения ].

Периферна невропатия

При плацебо-контролирани проучвания при възрастни пациенти периферна невропатия, включително както полиневропатия, така и мононевропатия (например синдром на карпалния тунел), се срещат по-често при пациенти, приемащи аубагио, отколкото при пациенти, които се провеждат плацебо. Честотата на периферната невропатия, потвърдена от изследвания на нервната проводимост, е 1,4% (13 пациенти) и 1,9% (17 пациенти) от пациенти, получаващи съответно 7 mg и 14 mg Aubagio в сравнение с 0,4%, получаващи плацебо (4 пациенти). Лечението е прекратено при 0,7% (8 пациенти) с потвърдена периферна невропатия (3 пациенти, получаващи Aubagio 7 mg и 5 пациенти, получаващи Aubagio 14 mg). Петима от тях се възстановиха след прекратяване на лечението. Не всички случаи на периферна невропатия са разрешени с продължително лечение. Периферна невропатия се наблюдава и при пациенти, получаващи лефлуномид.

Възраст по -възрастна от 60 години съпътстващи невротоксични лекарства и диабет може да увеличи риска от периферна невропатия. Ако пациентът, приемащ аубагио, развива симптоми, съответстващи на периферната невропатия, като двустранна изтръпване или изтръпване на ръце или крака, помислете за прекратяване на терапията с аубагио и извършване на ускорена процедура за елиминиране [виж [виж Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ].

Повишено кръвно налягане

В плацебо -контролирани проучвания при възрастни пациенти средната промяна от изходното ниво до края на изследването при систолно кръвно налягане е 2,3 mmHg и 2,7 mmHg за Aubagio 7 mg и 14 mg съответно и -0,6 mmHg за плацебо. Промяната от изходното ниво на диастолното кръвно налягане е 1,4 mmHg и 1,9 mmHg за Aubagio 7 mg и 14 mg съответно и -0,3 mmHg за плацебо. Хипертонията е нежелана реакция при 3,1% и 4,3% от пациентите, лекувани със 7 mg или 14 mg Aubagio в сравнение с 1,8% за плацебо. Проверете кръвното налягане преди началото на лечението с Аубагио и периодично след това. Повишеното кръвно налягане трябва да се управлява по подходящ начин по време на лечението с Aubagio.

Респираторни ефекти

Съобщава се за интерстициално белодробно заболяване, включително остър интерстициален пневмонит с Aubagio в пощенския пазар.

По време на лечението с лефлуномид с лефлуномид с лефлуномид с лефлуномид с лефлуномид се съобщава за интерстициално белодробно заболяване и влошаване на съществуващото интерстициално белодробно заболяване. Интерстициалната белодробна болест може да бъде фатална и може да се появи остро по всяко време по време на терапия с променливо клинично представяне. Новото начало или влошаващи се белодробни симптоми като кашлица и диспнея със или без свързана треска може да бъде причина за прекратяване на терапията и за по -нататъшно изследване, както е подходящо. Ако прекратяването на лекарството е необходимо, помислете за започване на ускорена процедура за елиминиране [виж Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ].

Панкреатит при педиатрични пациенти

Аубагио is not approved for use in pediatric patients. In the pediatric clinical trial cases of pancreatitis were observed in 1.8% (2/109) of patients receiving Аубагио; one of these cases was serious [Вижте Използване в конкретни популации ]. If pancreatitis is suspected discontinue в трифлунома и start an accelerated elimination procedure [Вижте Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ].

Съпътстваща употреба с имуносупресивни или имуномодулиращи терапии

Не е оценено съвместно приложение с антинеопластична или имуносупресивна терапии, използвани за лечение на множествена склероза. Проучванията за безопасност, при които Aubagio е прилаган едновременно с други имунни модулиращи терапии до една година (интерферон бета глатирамер ацетат) не разкриват специфични опасения за безопасността. Дългосрочната безопасност на тези комбинации при лечението на множествена склероза не е установена.

Във всяка ситуация, при която е взето решение да се премине от Аубагио към друг агент с известен потенциал за хематологично потискане, би било разумно да се наблюдава хематологичната токсичност, тъй като ще има припокриване на системното излагане на двете съединения. Използването на ускорена процедура за елиминиране може да намали този риск, но също така може също да доведе до връщане на активността на заболяването, ако пациентът е реагирал на лечение с аубагио [виж Процедура за ускорено елиминиране на терифлуномид ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Ръководство за лекарства ).

За разпространение е необходимо ръководство за лекарства с Aubagio.

Хепатотоксичност

Информирайте пациентите, че Aubagio може да причини увреждане на черния дроб, което може да бъде животозастрашаващо и че техните чернодробни ензими ще бъдат проверени преди да започнете Aubagio и поне месечно в продължение на 6 месеца след започване на Aubagio [виж Доза и приложение и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Advise patients that they should contact their physician if they have any unexplained гадене повръщане abdominal pain fatigue anorexia or jaundice и/or Тъмна урина.

Ембриофетална токсичност

• Посъветвайте жените с репродуктивен потенциал
  • на потенциала за вреда на плода, ако се приема Аубагио по време на бременност
  • За да уведоми незабавно техния доставчик на здравни грижи, ако настъпи бременност или се подозира
  • които са изложени на Аубагио по време на бременност или забременяват в рамките на 2 години след последната доза Аубагио, че има програма за наблюдение на безопасността на бременността, която следи резултатите от бременността. Насърчете тези пациенти да съобщят за бременността си, като се обадите на 1-800-745-4447 Вариант 2 [виж Използване в конкретни популации ].
  • ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].
• Инструктирайте мъжете, които приемат Аубагио и не желаят на баща дете да използват ефективна контрацепция, за да сведат до минимум всеки възможен риск за плода; Техните партньори също трябва да използват ефективна контрацепция.
• Посъветвайте мъжете, които желаят на баща дете да преустановят използването на Aubagio и да се подложат на ускорена процедура за елиминиране.

Наличие на ускорена процедура за елиминиране

Посъветвайте пациентите, че Aubagio може да остане в кръвта до 2 години след последната доза и да се използва ускорена процедура за елиминиране, ако е необходимо [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Риск от инфекции

Информирайте пациентите, че могат да развият понижаване на броя на белите си кръвни клетки и че кръвната им картина ще бъде проверена преди да започне Aubagio.

Информирайте пациентите, че може да е по -вероятно да получат инфекции при приемане на Аубагио и че трябва да се свържат с своя лекар, ако развият симптоми на инфекция, особено в случай на треска [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Посъветвайте се с пациентите, че употребата на някои ваксини трябва да се избягва по време на лечението с Aubagio и поне 6 месеца след прекратяването.

Реакции на свръхчувствителност

Посъветвайте пациентите да преустановят Aubagio и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят признаци или симптоми на реакция на свръхчувствителност [виж Клинични съображения и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Signs и symptoms can include dyspnea urticaria angioedema involving the lips eyes throat or tongue or skin rash.

Сериозни кожни реакции

Посъветвайте пациентите да преустановят Aubagio и да потърсят незабавна медицинска помощ, ако се появят признаци на сериозна кожна реакция като SJ или десет [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Signs и symptoms can include rash mouth sores blisters or peeling skin.

Свръхчувствителност на рокля/мултиорган

Инструктират пациентите и полагащите грижи, че треска или обрив, свързани с признаци на други засягане на системата на органите (например лимфаденопатия чернодробна дисфункция), може да бъде свързана с лекарства и трябва да бъде докладвана на техния доставчик на здравни грижи незабавно. Aubagio трябва да бъде прекратен незабавно, ако се подозира сериозна реакция на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Периферна невропатия

Информирайте пациентите, че могат да развият периферна невропатия. Съветвайте пациентите, че трябва да се свържат с своя лекар, ако развият симптоми на периферна невропатия, като изтръпване или изтръпване на ръце или крака [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Повишено кръвно налягане

Информирайте пациентите, че Aubagio може да повиши кръвното налягане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечението с Aubagio [виж Използване в конкретни популации ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Не са наблюдавани доказателства за канцерогенност при биологичните анализи за карциногенност през целия живот при мишка и плъх. При мишка терифлуномид се прилага перорално при дози до 12 mg/kg/ден за до 95104 седмици; Плазмените експозиции на терифлуномид (AUC) при най -високата доза са приблизително 3 пъти, когато при хората при максимална препоръчителна доза човешка (MRHD 14 mg/ден). При плъхове терифлуномид се прилага перорално при дози до 4 mg/kg/ден за до 97-104 седмици; Плазменият терифлуномид AUC при най -високите тествани дози са по -малки от тези при хората при MRHD.

Мутагенеза

Терифлуномид е отрицателен в in vitro бактериална обратна мутация (AMES) анализира The in vitro HPRT анализ и в напразно Микронуклеус и тестове за хромозомна аберация. Терифлуномид е положителен в in vitro Хромозомен аберационен анализ в човешки лимфоцити със и без метаболитна активация. Добавянето на уридин (за допълване на пиримидиновия басейн) намалява величината на кластогенния ефект; въпреки това терифлуномид е положителен в in vitro Хромозомен аберационен анализ дори при наличие на уридин.

4-трифлуорометиланилин (4-TFMA) Малък метаболит на терифлуномид е положителен в The in vitro бактериална обратна мутация (AMES) анализира The in vitro HPRT анализ и in vitro Хромозомен аберационен анализ в клетките на бозайниците. 4-TFMA беше отрицателен в напразно Микронуклеус и тестове за хромозомна аберация.

Увреждане на плодовитостта

Оралното приложение на терифлуномид (0 1 3 10 mg/kg/ден) на мъжки плъхове преди и по време на чифтосване (на нелекувани жени) не доведе до неблагоприятни ефекти върху плодовитостта; Въпреки това, намален брой епидидимални сперматозоиди се наблюдава при тестваните средни и високи дози. Дозата без ефект за репродуктивна токсичност при мъжки плъхове (1 mg/kg) е по-малка от MRHD на mg/m ² Основа.

Пероралното приложение на терифлуномид (0 0,84 2.6 8,6 mg/kg/ден) на женски плъхове преди и по време на чифтосване (до нелекувани мъже) и продължаване на гестационния ден 6 води до това, че ембриолеталността намалява телесното тегло и/или малформациите при всички тествани дози. Поради забележимата ембриолеталност при най -високата доза тествана, не са налични плодове за оценка. Тестваната най -ниска доза е по -малка от MRHD на mg/m ² Основа.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Аубагио is contraindicated for use in pregnant women и females of reproductive potential not using effective contraception because of the potential for fetal harm based on animal data [Вижте Клинични съображения и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

В изследванията за репродукция на животни при прилагане на перорално прилагане на терифлуномид по време на органогенеза причинява тератогенност и ембриолеталност при плазмени експозиции (AUC) по -ниска от тази при максимална препоръчителна доза на човека (MRHD) от 14 mg/ден [виж Данни ]. Available human data from pregnancy registries clinical trials pharmacovigilance cases и published literature are too limited to draw any conclusions but they do not clearly indicate increased birth defects or miscarriage associated with inadvertent в трифлунома exposure in the early first trimester when followed by an accelerated elimination procedure [Вижте Клинични съображения и Данни ]. There are no human data pertaining to exposures later in the first trimester or beyond.

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2% -4% и 15% -20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в посоченото население е неизвестен.

Има програма за наблюдение на бременността за Aubagio. Ако експозицията на Aubagio възникне по време на бременност или ако пациентът забременее в рамките на 2 години след последната доза от доставчиците на здравни грижи в Aubagio, се насърчават да съобщават за бременности, като се обадят на 1-800-7454447 Вариант 2.

Клинични съображения

Фетални/неонатални нежелани реакции

Понижаването на плазмената концентрация на терифлуномид чрез въвеждане на ускорена процедура за елиминиране на лекарството веднага след откриването на бременността може да намали риска за плода от Аубагио. Процедурата за елиминиране на ускорените лекарства включва проверка, че плазмената концентрация на терифлуномид е по -малка от 0,02 mg/l [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Данни

Човешки данни

Може ли кумадинът да причини кръв в урината

Наличните човешки данни са ограничени. Проспективно съобщава за данни (от клинични изпитвания и доклади за постмаркетинг) от> 150 бременности при пациенти, лекувани с терифлуномид, и> 300 бременности при пациенти, лекувани с лефлуномид, не са показали повишена степен на вродена малформация или спонтанен аборт след излагане на елиминиране. Не са наблюдавани специфични модели на основни вродени малформации при хора. Ограниченията на тези данни включват недостатъчен брой отчетени бременности, от които да се направят заключения кратката продължителност на експозицията на лекарства при отчетени бременности, която изключва пълната оценка на рисковете на плода, непълна отчитане и невъзможност за контрол на объркващите (като например основното заболяване на майката и употребата на съпътстващи лекарства).

Данни за животните

Когато терифлуномид (перорални дози от 1 3 или 10 mg/kg/ден) се прилага на бременни плъхове през целия период на органогенеза, високите случаи на фетална малформация (предимно краниофациална и аксиална и апендикуларна скелетна дефекти) и феталната смърт на феталната смърт при дози, които не са свързани с матената с текологичност. Неблагоприятни ефекти върху развитието на плода са наблюдавани след дозиране на различни етапи в целия органогенеза. Експозицията на плазмата на майката на ниво без ефект (NULL,0 mg/kg/ден) за токсичност за развитие на плода при плъхове е по-малка от тази при хората при максимална препоръчителна човешка доза (MRHD 14 mg/ден).

Прилагането на терифлуномид (перорални дози от 1 3,5 или 12 mg/kg/ден) на бременни зайци в цялата органогенеза води до високи случаи на фетална малформация (предимно краниофациална и аксиална и апендикуларна скелетна дефекти) и фетална смърт при дози, свързани с минимална майчинност. Експозицията на плазмата на майката при доза без ефект (NULL,0 mg/kg/ден) за токсичност за развитие на плода при зайци е по-малка от тази при хората при МРХ.

В проучвания, в които терифлуномид (перорални дози от 0,05 0,1 0,3 0,6 или 1,0 mg/kg/ден) се прилага на плъхове по време на бременност и лактация, намалявайки растежа и аномалиите на кожата и високите случаи на малформация (дефекти на LIMB) и след сродината на смъртта. Експозицията на плазмата на майката при доза без ефект за пренатална и следродилна токсичност за развитие при плъхове (NULL,10 mg/kg/ден) е по-малка от тази при хората при MRHD.

При изследвания на репродукция на животни на лефлуномидната ембриолеталност и тератогенни ефекти са наблюдавани при бременни плъхове и заек при или под клинично значими плазмени експозиции на терифлуномид (AUC). В публикуваните репродукционни проучвания при бременни мишки лефлуномид е ембриолетален и повишава честотата на малформациите (краниофациална аксиално скелетно сърце и голям съд). Добавката с екзогенен уридин намалява тератогенните ефекти при бременни мишки, което предполага, че начинът на действие (инхибиране на митохондриалния ензим дихидрооротат дехидрогеназа) е същата за терапевтичната ефикасност и токсичността на развитието.

При препоръчителните дози при хора терифлуномид и лефлуномид водят до подобен диапазон от плазмени концентрации на терифлуномид.

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на Aubagio в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Терифлуномид се открива в мляко на плъхове след единична перорална доза. Поради потенциала за нежелани реакции при кърмаво бебе от жени от Аубагио не трябва да кърми по време на лечение с Аубагио.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Бременност Testing

Изключете бременността преди започване на лечение с Aubagio при жени с репродуктивен потенциал. Посъветвайте жените да уведомят незабавно своя доставчик на здравни грижи, ако настъпи бременност или е заподозрян по време на лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Бременност ].

Контрацепция

Жени

Жени of reproductive potential should use effective contraception while taking Аубагио. If Аубагио is discontinued use of contraception should be continued until it is verified that plasma concentrations of в трифлунома are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL the level expected to have minimal fetal risk based on animal data).

Жени of reproductive potential who wish to become pregnant should discontinue Аубагио и undergo an accelerated elimination procedure. Effective contraception should be used until it is verified that plasma concentrations of в трифлунома are less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Бременност ].

Мъже

Аубагио is detected in human semen. Animal studies to specifically evaluate the risk of male mediated fetal toxicity have not been conducted. To minimize any possible risk men not wishing to father a child и their female partners should use effective contraception. Men wishing to father a child should discontinue use of Аубагио и either undergo an accelerated elimination procedure or wait until verification that the plasma в трифлунома concentration is less than 0.02 mg/L (0.02 mcg/mL) [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени. Ефективността на Aubagio за лечение на рецидивираща форма на множествена склероза при педиатрични пациенти (на възраст от 10 до 17 години) не е установена в адекватна и добре контролирана клинична проучване при 166 пациенти (109 пациенти са получавали дози веднъж дневно аубагио, а 57 пациенти са получили плацебо) за 96 седмици.

Съобщава се за панкреатит при възрастни в обстановката за постмаркетинг, но изглежда, че се проявява при по -висока честота в педиатричната популация. В това педиатрично изследване случаите на панкреатит са съобщени при 1,8% (2/109) от пациенти, които са получили Aubagio в сравнение с пациенти в групата на плацебо. Всички пациенти в педиатричното изпитване се възстановяват или се възстановяват след прекратяване на лечението и ускорена процедура за елиминиране [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Освен това е отчетена повишена или анормална кръвна креатина фосфокиназа при 6,4% от педиатричните пациенти, които са получили Aubagio в сравнение с пациенти в групата на плацебо.

Данни за токсичност за младежки животни

Oral administration of teriflunomide (0 0.3 3 or 6 mg/kg/day) to young rats on postnatal days 21 to 70 resulted in suppression of immune function (T-cell dependent antibody response) at the mid and high doses and adverse effects on male reproductive organs (reduced sperm count) and altered neurobehavioral function (increased locomotor activity) at the high dose. При дозата без ефект (NULL,3 mg/kg/ден) за токсичност за развитие при плазмени експозиции на млади плъхове са били по-малко от тези при педиатрични пациенти в дозите на Aubagio, тествани в клиничното проучване.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Aubagio не включват пациенти на възраст над 65 години.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане. Фармакокинетиката на терифлуномид при тежко чернодробно увреждане не е оценена.

Аубагио is contraindicated in patients with severe hepatic impairment [Вижте Клинични съображения ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко умерено и тежко бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Aubagio

Няма опит по отношение на предозиране или интоксикация на терифлуномид при хората. Терифлуномид 70 mg дневно до 14 дни се понася добре от здрави индивиди.

В случай на клинично значим предозиране или токсичност холестирамин или активен въглен се препоръчва да се ускори елиминирането [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Противопоказания за Aubagio

Аубагио is contraindicated in/with:

• Пациенти с тежко чернодробно увреждане [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Бременни жени и жени с репродуктивен потенциал, които не използват ефективна контрацепция. Aubagio може да причини вреда на плода [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].
• Пациенти с анамнеза за реакция на свръхчувствителност към терифлуномид лефлуномид или на някоя от неактивните съставки в Аубагио. Реакциите включват анафилаксия ангиоедем и сериозни кожни реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Съвместно приложение с лефлуномид [виж Клинична фармакология ].

Клинична фармакология for Aubagio

Механизъм на действие

Терифлуномид Имуномодулиращото средство с противовъзпалителни свойства инхибира дихидрооротат дехидрогеназа Митохондриален ензим, участващ в ново пиримидин. Точният механизъм, чрез който терифлуномид упражнява своя терапевтичен ефект при множествена склероза, е неизвестен, но може да включва намаляване на броя на активираните лимфоцити в ЦНС.

Фармакодинамика

Потенциал за удължаване на QT интервала

В плацебо-контролирано задълбочено QT проучване, извършено при здрави възрастни субекти, няма доказателства, че терифлуномидът е причинил QT интервал удължаване на клиничната значимост (т.е. горната граница на 90% доверителния интервал за най-големия плацебо-коригиран базов коригиран QTC е под 10 ms).

Фармакокинетика

Терифлуномид е основният активен метаболит на лефлуномид и е отговорен за активността на лефлуномид напразно . При препоръчителни дози терифлуномид и лефлуномид водят до подобен диапазон от плазмени концентрации на терифлуномид.

Въз основа на анализ на популацията на терифлуномид при здрави възрастни доброволци и възрастни пациенти с МС медиана Т1/2 е приблизително 18 и 19 дни след многократни дози съответно 7 mg и 14 mg. Необходими са приблизително 3 месеца съответно, за да се постигне стационарни концентрации. Прогнозното съотношение на натрупване на AUC е приблизително 30 след многократни дози от 7 или 14 mg.

Абсорбция

Средното време за достигане на максимални плазмени концентрации е между 1 до 4 часа след дозата след перорално приложение на терифлуномид.

Храната няма клинично значим ефект върху терифлуномидната фармакокинетика.

Разпределение

Терифлуномидът е широко свързан към плазмения протеин (> 99%) и се разпределя главно в плазмата. Обемът на разпределение е 11 L след едно интравенозно (IV) приложение.

Метаболизъм

Терифлуномидът е основната циркулираща част, открита в плазмата. Първичният път на биоотрансформация към незначителни метаболити на терифлуномид е хидролиза, като окисляването е незначителен път. Вторичните пътища включват окисляване N-ацетилиране и конюгиране на сулфат.

Елиминиране

Терифлуномидът се елиминира главно чрез директна жлъчна екскреция на непроменени лекарства, както и бъбречна екскреция на метаболити. Над 21 дни 60,1%от прилаганата доза се отделя чрез изпражнения (NULL,5%) и урина (NULL,6%). След ускорена процедура за елиминиране с холестирамин се възстановява допълнителни 23,1% (най -вече в изпражненията). След едно прилагане на IV общият клирънс на терифлуномид е 30,5 ml/h.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Терифлуномидът не се метаболизира от цитохром Р450 или ензимите на моноаминовата оксидаза на флавин.

Потенциалният ефект на Aubagio върху други лекарства

CYP2C8 субстрати

Наблюдава се увеличение на средния репаглинид CMAX и AUC (съответно 1,7 и 2,4 пъти) след многократни дози терифлуномид и една доза 0,25 mg репаглинид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 напразно . Големината на взаимодействие може да бъде по -висока при препоръчителната доза репаглинид [виж Лекарствени взаимодействия ].

CYP1A2 субстрати

Повтаряните дози терифлуномид намаляват средната стойност на CMAX и AUC на кофеин с 18% и 55%, което предполага, че терифлуномидът може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 напразно [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

OAT3 субстрати

Наблюдава се увеличение на средния цефакъл CMAX и AUC (NULL,43 и 1,54 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид, което предполага, че терифлуномидът е инхибитор на транспортер на органичен анион 3 (OAT3) напразно [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

BCRP и OATP1B1/1B3 субстрати

Има увеличение на средния розувастатин CMAX и AUC (NULL,65 и 2,51 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид, което предполага, че терифлуномидът е инхибитор на BCRP транспортер и органичен анион, транспортиращ полипептид 1B1 и 1B3 (OATP1B1/1B3) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Устни контрацептиви

Наблюдава се увеличение на средния етинилестрадиол CMAX и AUC0-24 (съответно 1,58 и 1,54 пъти) и Levonorgestrel CMAX и AUC0-24 (1.33 и 1,41 пъти съответно) след многократни дози терифлуномид [виж Лекарствени взаимодействия ].

Терифлуномид не влияе на фармакокинетиката на Bupropion (CYP2B6 субстрат) мидазолам (субстрат CYP3A4) S-Warfarin (CYP2C9 субстрат) омепразол (субстрат CYP2C19) и метопролол (субстрат на CYP2D6).

Потенциалният ефект на други лекарства върху Аубагио

Мощни индуктори на CYP и транспортер: Рифампин не повлиява фармакокинетиката на терифлуномид.

Специфични популации

Чернодробно увреждане

Лекото и умерено чернодробно увреждане не оказва влияние върху фармакокинетиката на терифлуномид. Фармакокинетиката на терифлуномид при тежко чернодробно увреждане не е оценена [виж Клинични съображения ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Бъбречно увреждане

Тежкото бъбречно увреждане не оказва влияние върху фармакокинетиката на терифлуномид [виж Използване в конкретни популации ].

Пол

При анализ на популацията степента на клирънс за терифлуномид е с 23% по -малка при жените, отколкото при мъжете.

Състезание

Ефектът на расата върху фармакокинетиката на терифлуномид не може да бъде адекватно оценен поради нисък брой пациенти, които се самоопределят като чернокожи или афроамерикански или други раси в клиничните изпитвания.

Клинични изследвания

Четири рандомизирани контролирани двойно-слепи клинични изпитвания установяват ефикасността на Aubagio при пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза.

Проучване 1 е двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване, което оценява веднъж дневни дози Aubagio 7 mg и Aubagio 14 mg за до 26 месеца при пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза. От пациентите се изискваше да поставят диагноза множествена склероза, проявяващи рецидивиращ клиничен курс със или без прогресия и да са преживели поне един рецидив през годината, предхождащ изпитването или поне два рецидиви за двете години, предхождащи изпитването. Необходимо е пациентите да не са получавали интерферон-бета в продължение на поне четири месеца или други лекарства с множествена склероза в продължение на най-малко шест месеца преди да влязат в проучването, нито тези лекарства са били разрешени по време на изследването. Неврологичните оценки трябваше да се извършват при скрининг на всеки 12 седмици до седмица 108 и след заподозрени рецидиви. ЯМР трябваше да се извърши при скрининг и на 24 -та седмица 48 72 и 108. Основната крайна точка беше годишната скорост на рецидив (ARR).

В проучване 1 1088 пациентите са рандомизирани да получават Aubagio 7 mg (n = 366) Aubagio 14 mg (n = 359) или плацебо (n = 363). При влизане пациентите са имали оценка на скалата за разширяване на състоянието на инвалидност (EDSS) ≤5.5. Пациентите са имали средна възраст от 38 години средна продължителност на заболяването от 5 години и средни EDS в началото на 2,7. Общо 91% от пациентите са имали рецидивиращи ремитиращи множествена склероза, а 9% са имали прогресираща форма на множествена склероза с рецидиви. Средната продължителност на лечението е 635 627 и 631 дни за Aubagio 7 mg Aubagio 14 mg и плацебо съответно. Процентът на пациентите, завършили периода на лечение на изследването, е 75% 73% и 71% за Aubagio 7 mg Aubagio 14 mg и плацебо съответно.

Има статистически значимо намаление на ARR за пациенти, които са получили Aubagio 7 mg или Aubagio 14 mg в сравнение с пациенти, които са получили плацебо (виж таблица 2). Има последователно намаляване на ARR, отбелязано в подгрупи, дефинирани от сексуална възрастова група преди терапията с множествена склероза и активността на базовата болест.

Има статистически значимо намаляване на относителния риск от прогресиране на уврежданията на 108-та седмица, поддържано в продължение на 12 седмици (измерено с най-малко увеличение с 1 точка от изходните EDSs ≤5.5 или увеличение с 0,5 точки за тези с изходни EDSS> 5.5) в групата Aubagio 14 mg в сравнение с плацебо (виж таблица 2 и фигура 1).

Ефектът на аубагио върху няколко променливи на магнитно резонансното изображение (ЯМР), включително общия обем на лезията на Т2 и хипоинтензивните Т1 лезии, се оценява в проучване 1. Промяната в общия обем на лезията от изходната линия е значително по -ниска в групата на плацебо. Пациентите и в двете групи на Aubagio имат значително по-малко лезии, засилващи гадолиний, на претеглено от Т1 сканиране от тези в групата на плацебо (виж таблица 2).

Таблица 2: Клинични и ЯМР резултати от проучване 1

Фигура 1: Каплан-Майер График на времето за прогресиране на уврежданията, поддържана в продължение на 12 седмици (проучване 1)

Проучване 2 е двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване, което оценява веднъж дневни дози Aubagio 7 mg и Aubagio 14 mg за до 40 месеца при пациенти с рецидивиращи форми на множествена склероза. От пациентите се изискваше да поставят диагноза множествена склероза, проявяващи рецидивиращ клиничен курс и да имат поне един рецидив през годината, предхождащ изпитването или поне два рецидиви през двете години, предхождащи изпитването. Необходимо е пациентите да не са получавали лекарства с множествена склероза в продължение на най -малко три месеца преди да влязат в изпитването, нито тези лекарства са били разрешени по време на изпитването. Неврологичните оценки трябваше да се извършват при скрининг на всеки 12 седмици до завършване и след всеки заподозрян рецидив. Основната крайна точка беше ARR.

Общо 1165 пациенти са получили Aubagio 7 mg (n = 407) Aubagio 14 mg (n = 370) или плацебо (n = 388). Пациентите са имали средна възраст от 38 години средна продължителност на заболяването от 5 години и средно EDS в началото на 2,7. Общо 98% от пациентите са имали рецидивиращи ремитиращи множествена склероза, а 2% са имали прогресираща форма на множествена склероза с рецидиви. Средната продължителност на лечението е съответно 552 567 и 571 дни за Aubagio 7 mg Aubagio 14 mg и плацебо. Процентът на пациентите, завършили периода на лечение на изследването, е 67% 66% и 68% за Aubagio 7 mg Aubagio 14 mg и плацебо съответно.

Има статистически значимо намаление на ARR за пациенти, които са получили Aubagio 7 mg или Aubagio 14 mg в сравнение с пациенти, които са получили плацебо (виж таблица 3). Има последователно намаляване на ARR, отбелязано в подгрупи, дефинирани от сексуална възрастова група преди терапията с множествена склероза и активността на базовата болест.

Има статистически значимо намаляване на относителния риск от прогресиране на уврежданията на 108-та седмица, поддържано в продължение на 12 седмици (измерено с поне 1-точка увеличение от базовите EDSs ≤5.5 или увеличение с 0,5 точки за тези с базови EDSS> 5.5) в групата Aubagio 14 mg в сравнение с плацебо (виж таблица 3 и фигура 2).

Таблица 3: Клинични резултати от проучване 2

Фигура 2: Каплан-Майер График на времето за прогресиране на уврежданията, поддържана в продължение на 12 седмици (проучване 2)

Проучване 3 е двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване, което оценява веднъж дневни дози Aubagio 7 mg и Aubagio 14 mg за до 108 седмици при пациенти с рецидивиране на множествена склероза. От пациентите се изисква да са имали първо клинично събитие, съответстващо на остра демиелинизация, възникващо в рамките на 90 дни от рандомизацията с 2 или повече Т2 лезии най -малко 3 mm в диаметър, които са характерни за множествена склероза. Общо 614 пациенти са получили Aubagio 7 mg (n = 203) Aubagio 14 mg (n = 214) или плацебо (n = 197). Пациентите са имали средна възраст от 32 години EDS в началото на 1,7 и средна продължителност на заболяването от два месеца. Делът на пациентите без рецидив е по -голям в Aubagio 7 mg (NULL,5% p <0.05) и Аубагио 14 mg (72.2% p <0.05) groups than in the placebo group (61.7%).

Ефектът на Aubagio върху ЯМР активността също е демонстриран в проучване 4 рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано клинично изпитване на пациенти с множествена склероза с рецидив. В проучване 4 ЯМР трябва да се извършва на изходно ниво 6 седмици 12 седмици 18 седмици 24 седмици 30 седмици и 36 седмици след започване на лечението. Общо 179 пациенти са рандомизирани на Aubagio 7 mg (n = 61) Aubagio 14 mg (n = 57) или плацебо (n = 61). Основните демографски данни бяха последователни между групите за лечение. Основната крайна точка беше средният брой уникални активни лезии/ЯМР сканиране по време на лечението. Средният брой на уникалните активни лезии на мозъчен ЯМР сканиране по време на 36-седмичния период на лечение е по-нисък при пациенти, лекувани с Aubagio 7 mg (NULL,06) и Aubagio 14 mg (NULL,98) в сравнение с плацебо (2.69) съответно, разликата е статистически значима за двете (p = 0,0234 и p = 0,0052) съответно).

Информация за пациента за Aubagio

Аубагио ^®
(Oh-bah-gee-oh)
(Терифлуномид) Таблетки за орална употреба

Прочетете това ръководство за лекарства, преди да започнете да използвате Aubagio и всеки път, когато получите зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с Вашия лекар за вашето медицинско състояние или вашето лечение.

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Aubagio?

Аубагио may cause serious side effects including:

Обадете се на Вашия лекар веднага, ако имате някой от следните симптоми на чернодробни проблеми:

• Проблеми с черния дроб: Аубагио may cause serious Проблеми с черния дроб including liver failure that can be life-threatening и may require a liver transplant. Your risk of developing serious Проблеми с черния дроб may be higher if you already have Проблеми с черния дроб or take other medicines that also affect your liver. Your doctor should do blood tests to check your liver:
  • В рамките на 6 месеца, преди да започнете да приемате Aubagio
  • 1 път на месец в продължение на 6 месеца, след като започнете да приемате Aubagio
  • гадене
  • повръщане
  • Болки в стомаха
  • загуба на апетит
  • умора
  • кожата ви или белите на очите ви пожълтяват
  • Тъмна урина
• Вреда на вашето неродено бебе: Аубагио may cause harm to your unborn baby. Do not take Аубагио if you are pregnant. Do not take Аубагио unless you are using effective birth control.
  • Ако сте жена, трябва да имате тест за бременност, преди да започнете да приемате Aubagio. Използвайте ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението си с Aubagio.
  • След като спрете Aubagio, продължете да използвате ефективен контрол на раждаемостта, докато нямате кръвни изследвания, за да сте сигурни, че нивата на кръвта на Aubagio са достатъчно ниски.
  • Ако забременеете, докато приемате Aubagio или в рамките на 2 години, след като спрете да го приемате, кажете на вашия лекар веднага.
  • Съществува програма за наблюдение на безопасността на бременността за хора, които са изложени на Аубагио по време на бременност или които забременяват в рамките на 2 години след последната си доза Аубагио. Целта на програмата е да събира информация за здравето на бременните пациенти, изложени на Aubagio и техните бебета. Ако забременеете, говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в програмата или да се обадите на 1-800-745-4447 Вариант 2.
  • За мъже, които вземат Aubagio:
    • Ако вашият партньор на жена планира да забременее, трябва да спрете да приемате Aubagio и да попитате Вашия лекар как бързо да понижите нивата на Aubagio в кръвта си.
    • Ако вашият партньор не планира да забременее, вие и вашият партньор трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението ви с Aubagio. Aubagio остава в кръвта ви, след като спрете да я приемате, така че продължете да използвате ефективен контрол на раждаемостта, докато нивата на кръвта на Aubagio не бъдат проверени и те са достатъчно ниски.

Аубагио may stay in your blood for up to 2 years after you stop taking it. Your doctor can prescribe a medicine to help lower your blood levels of Аубагио more quickly. Talk to your doctor if you want more information about this.

Какво е Aubagio?

• Аубагио is a prescription medicine used to treat relapsing forms of multiple sclerosis (MS) to include clinically isolated syndrome relapsing-remitting disease и active secondary progressive disease in adults.
• Не е известно дали Aubagio е безопасен и ефективен при децата.

Кой не трябва да приема Аубагио?

Не приемайте Aubagio, ако вие:

• имат тежки чернодробни проблеми.
• са бременни или са на възраст за раждане и не използват ефективен контрол на раждаемостта.
• са имали алергична реакция към лефлуномид терифлуномид или други съставки в Аубагио. Моля, вижте края на това ръководство за лекарства за пълен списък на съставките в Аубагио.
• Вземете лекарство, наречено лефлуномид.

Какво трябва да кажа на моя лекар, преди да приема Аубагио?

Преди да вземете Аубагио, кажете на вашия лекар за всички ваши медицински състояния, включително ако:

• имат проблеми с черния дроб или бъбреците.
• Имайте треска или инфекция или не можете да се борите с инфекции.
• Имайте изтръпване или изтръпване в ръцете или краката, които са различни от симптомите на MS.
• имат диабет.
• са имали сериозни кожни проблеми при приемането на други лекарства.
• Имайте проблеми с дишането.
• имат високо кръвно налягане.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали Аубагио преминава в кърмата ви. Вие и Вашият лекар трябва да решите дали ще вземете Aubagio или кърмите. Не трябва да правите и двете.

Кажете на Вашия лекар за всички лекарства, които приемате включително лекарства за рецепта и лекарства без рецепта витамини и билкови добавки. Използването на Aubagio и други лекарства може да се повлияе взаимно, причинявайки сериозни странични ефекти. Aubagio може да повлияе на начина, по който работят другите лекарства, а други лекарства могат да повлияят на това как работи Aubagio.

Особено кажете на вашия лекар, ако приемате лекарства, които биха могли да повишат шанса ви да получите инфекции, включително лекарства, използвани за лечение на рак, или за контрол на имунната ви система.

Попитайте Вашия лекар или фармацевт за списък на тези лекарства, ако не сте сигурни.

Познайте лекарствата, които приемате. Дръжте списък с тях, за да покажете на Вашия лекар или фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема Aubagio?

• Вземете Aubagio точно както вашият лекар ви казва да го вземете.
• Вземете Aubagio 1 път всеки ден.
• Вземете Aubagio със или без храна.

Какви са възможните странични ефекти на Aubagio?

Аубагио may cause serious side effects including:

Ако имате треска или обрив с някой от горните симптоми, спрете да приемате Аубагио и се обадете веднага на Вашия лекар.

Кажете на Вашия лекар, ако имате изтръпване или изтръпване в ръце или крака, което е различно от вашата МС.

• Вижте коя е най -важната информация, която трябва да знам за Aubagio?
• намалява броя на белите ви кръвни клетки. Броят на белите ви кръвни клетки трябва да бъде проверен, преди да започнете да приемате Aubagio. Когато имате нисък брой бели кръвни клетки, вие:
  • може да има по -чести инфекции. Трябва да имате кожен тест за туберкулоза (туберкулоза), преди да започнете да приемате Aubagio. Кажете на Вашия лекар, ако имате някой от тези симптоми на инфекция:
    • треска
    • умора
    • Болки в тялото
    • втрисане
    • гадене
    • повръщане
  • не трябва да получава определени ваксинации по време на лечението ви С Aubagio и в продължение на 6 месеца след завършването на лечението с Aubagio.
• алергични реакции. Спрете да приемате Aubagio и се обадете веднага на вашия лекар или получете спешна медицинска помощ, ако имате затруднения да дишате сърбеж на подуване на която и да е част от тялото ви, включително в устните си очи в гърлото или езика.
• сериозни кожни реакции . Aubagio може да причини сериозни кожни реакции, които могат да доведат до смърт. Спрете да приемате Аубагио и се обадете веднага на Вашия лекар или получете спешна медицинска помощ, ако имате някакви от следните симптоми: обрив или зачервяване и отлепване на рани или мехури в устата.
• Други видове алергични реакции или сериозни проблеми, които могат да засегнат различни части на тялото, като например чернодробните ви бъбреци сърце или кръвни клетки. Можете или не можете да имате обрив с тези видове реакции. Други симптоми, които може да имате, са:
  • силна мускулна болка
  • подути лимфни жлези
  • подуване of your face
  • необичайни натъртвания или кървене
  • слабост или умора
  • Пожълтяване на кожата или бялата част на очите ви
• изтръпване или изтръпване в ръцете или краката, които са различни от вашите симптоми на MS. Имате по -голям шанс да получите тези симптоми, ако:
  • са над 60 години
  • Вземете определени лекарства, които влияят на нервната ви система
  • имат диабет
• високо кръвно налягане. Вашият лекар трябва да провери кръвното си налягане, преди да започнете да приемате Aubagio и докато приемате Aubagio.
• нови или влошаващи се проблеми с дишането. Те може да са сериозни и да доведат до смърт. Обадете се веднага на Вашия лекар или получете спешна медицинска помощ, ако имате задух или кашлица със или без треска.

Най -често срещаните странични ефекти на Aubagio включват:

• главоболие
• диария
• гадене
• Изтъняване или загуба на коса (алопеция)
• Увеличаване на резултатите от кръвни изследвания, за да проверите чернодробната ви функция

Това не са всички възможни странични ефекти на Aubagio. За повече информация попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Aubagio?

• Съхранявайте Aubagio при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Дръжте Aubagio и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Aubagio.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в ръководство за лекарства. Не използвайте Aubagio за условие, за което не е предписано. Не давайте Aubagio на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да попитате Вашия лекар или фармацевт за информация за Aubagio, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Аубагио?

Активна съставка: в трифлунома

Неактивни съставки в 7 mg и 14 mg таблетки: Лактозна монохидратна царевична нишесте хидроксипропил целулозна микрокристална целулоза натриев нишесте гликолат магнезиев стеарат хипромелозен титаниев диоксид талк полиетилен гликол и индиго Кармино алуминиево езеро.

В допълнение 7 mg таблетките съдържат и железен оксид жълто.

За повече информация отидете на www.aubagio.com или се обадете на Genzyme Medical Information Services на 1-800-745-4447 Вариант 2.

Това ръководство за лекарства е одобрено от американската администрация по храните и лекарствата.