Клозарил

Предупреждение

Тежка неутропения; Ортостатична хипотония брадикардия и синкоп; Припадък; Миокардит и кардиомиопатия; Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция

Тежка неутропения

Лечението с клозарил е причинило тежка неутропения, дефинирана като абсолютен брой неутрофили (ANC) по -малко от 500/μL. Тежката неутропения може да доведе до сериозна инфекция и смърт. Преди започване на лечение с клозарил базовата линия ANC трябва да бъде най -малко 1500/ μl за общата популация; и трябва да е поне 1000/μL за пациенти с документирана доброкачествена етническа неутропения (BEN). По време на лечението пациентите трябва да имат редовен мониторинг на ANC. Посъветвайте пациентите незабавно да съобщават симптоми, съответстващи на тежка неутропения или инфекция (напр. Летаргия на слабост или болки в треска) [виж Доза и приложение и предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Поради риска от тежка неутропения клозарил е достъпен само чрез ограничена програма по стратегия за намаляване на риска (REMS), наречена програмата Clozapine REMS. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ортостатична хипотония Bradycardia syncope

Ортостатичната хипотония Bradycardia syncope и сърдечния арест са настъпили при лечение на клозарил. Рискът е най -висок по време на първоначалния период на титруване, особено при бързо ескалация на дозата. Тези реакции могат да възникнат с първата доза с дози до 12,5 mg на ден. Инициира лечение при 12,5 mg веднъж или два пъти дневно; титрирайте бавно; и използвайте разделени дози. Използвайте клозарил предпазливо при пациенти със сърдечно -съдови или мозъчно -съдови заболявания или състояния, предразполагащи към хипотония (например употреба на дехидратация на антихипертензивни лекарства) [виж Доза и приложение и предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Припадъци

Припадъци have occurred with Клозарил treatment. The risk is dose-related. Иницииране на лечение at 12.5 mg titrate gradually и use divided dosing. Use caution when administering Клозарил to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (CNS pathology medications that lower the seizure threshold alcohol abuse). Caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others [see Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Миокардит и кардиомиопатия

Фаталният миокардит и кардиомиопатия са възникнали при лечение на клозарил. Прекъснете клозарил и получете сърдечна оценка след подозрение за тези реакции. Обикновено пациентите с свързан с клозарил миокардит или кардиомиопатия не трябва да се презареждат с клозарил. Помислете за възможността за миокардит или кардиомиопатия, ако болки в гърдите тахикардия на сърцебиене Диспнея треска грипна подобна на симптоми Хипотония или промени в ЕКГ [вижте предупрежденията и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция

Пациентите в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, лекувани с антипсихотични лекарства, са изложени на повишен риск от смърт. Клозарил не е одобрен за употреба при пациенти с психоза, свързана с деменция [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за клозарил

Clozaril® (клозапин) Атипично антипсихотично лекарство е трициклично дибензодиазепиново производно 8-хлоро-11- (4-метил-1-пиперазинил) -5H-дибензо [BE] [14] диазепин. Структурната формула е

Clozaril се предлага в бледожълти таблетки от 25 mg и 100 mg за перорално приложение.

Активна съставка: клозапин

Неактивните съставки са колоидни силициеви диоксид лактоза магнезиев стеарат нишесте на Povidone (царевица) и талк.

Използване за клозарил

Резистентна на лечение шизофрения

Клозарил е показан за лечение на тежко болни пациенти с шизофрения, които не успяват да реагират адекватно на стандартното антипсихотично лечение. Поради рисковете от тежка неутропения и припадък, свързан с неговата употреба Клозарил, трябва да се използва само при пациенти, които не са успели да реагират адекватно на стандартното антипсихотично лечение [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ефективността на клозарил при резистентна на лечение шизофрения беше демонстрирана в 6-седмична рандомизирана двойно-сляпо активно контролирано проучване, сравняващо клозарил и хлорпромазин при пациенти, които са се провалили други антипсихотици [виж Клинични изследвания ].

Намаляване на риска от повтарящо се самоубийствено поведение при шизофрения или шизоафективно разстройство

Клозарил е показан за намаляване на риска от повтарящо се самоубийствено поведение при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство, които се оценяват като хроничен риск от пренасочване на самоубийствено поведение въз основа на историята и скорошното клинично състояние. Самоубийственото поведение се отнася до действия от страна на пациент, който сама излага на риск от смърт.

Ефективността на клозарил за намаляване на риска от повтарящо се самоубийствено поведение е демонстрирана през двугодишен период на лечение в проучването InterSept ™ [виж Клинични изследвания ].

Доза for Clozaril

Изисквани лабораторни тестове преди започване и по време на терапията

Преди да се започне лечение с клозарил, трябва да се получи базова линия ANC. Основната ANC трябва да бъде най -малко 1500/μl за общата популация и поне 1000/μL за пациенти с документирана доброкачествена етническа неутропения (BEN). За да продължи лечението, ANC трябва да се наблюдава редовно [вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Дозиране на информация

Началната доза е 12,5 mg веднъж дневно или два пъти дневно. Общата дневна доза може да се увеличи на стъпки от 25 mg до 50 mg на ден, ако се понася добре, за да се постигне целева доза от 300 mg до 450 mg на ден (прилагано в разделени дози) до края на 2 седмици. Впоследствие дозата може да се увеличава веднъж седмично или два пъти седмично с стъпки до 100 mg. Максималната доза е 900 mg на ден. За да се сведе до минимум риска от ортостатична хипотония брадикардия и синкоп, е необходимо да се използва този график за постепенно титруване с ниска начална доза и разделени дози [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клозарил може да се приема със или без храна [виж Фармакокинетика ].

Поддържащо лечение

Обикновено пациентите, реагиращи на Клозарил, трябва да продължат поддържащото лечение с тяхната ефективна доза извън острия епизод.

Прекратяване на лечението

Методът на прекратяване на лечението ще варира в зависимост от последния ANC на пациента:

• Вижте таблици 2 или 3 за подходящ мониторинг на ANC въз основа на нивото на неутропения, ако е необходимо рязко прекратяване на лечението поради умерена до тежка неутропения.
• Намалете дозата постепенно за период от 1 до 2 седмици, ако се планира прекратяване на терапията на клозарил и няма данни за умерена до тежка неутропения.
• За рязко прекратяване на клозапин по причина, несвързана с неутропения продължаване на съществуващия мониторинг на ANC, се препоръчва за пациенти с обща популация, докато тяхната ANC не е ≥1500/μL, а за пациенти с BEN, докато техният ANC е ≥1000/μL или над базовата им линия.
• Необходим е допълнителен мониторинг на ANC за всяко настъпване на треска на пациента (температура 38,5 ° C или 101,3 ° F или по -голяма) през 2 седмици след прекратяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Следете внимателно всички пациенти за рецидив на психотичните симптоми и симптоми, свързани с холинергичен отскок, като обилно изпотяващо главоболие гадене и диария.

Повторно започване на лечението

При рестартиране на клозарил при пациенти, които са прекратили клозарил (т.е. 2 дни или повече от последната доза) отново инициират с 12,5 mg веднъж или два пъти дневно. Това е необходимо, за да се сведе до минимум риска от хипотония брадикардия и синкоп [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. If that dose is well-tolerated the dose may be increased to the previously therapeutic dose more quickly than recommended for initial treatment.

Доза Adjustments With Concomitant Use Of CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4 Inhibitors Or CYP1A2 CYP3A4 Inducers

Корекциите на дозата могат да са необходими при пациенти със съпътстваща употреба на: силни CYP1A2 инхибитори (например флувоксамин ципрофлоксацин или еноксацин); умерени или слаби CYP1A2 инхибитори (например орални контрацептиви или кофеин); CYP2D6 или CYP3A4 инхибитори (например циметидин есциталопрам еритромицин Пароксетин бупропион флуоксетин хинидин дулоксетин тербинафин или сертралин); CYP3A4 индуктори (напр. Фенитоин карбамазепин Св. Джон и рифампин); или CYP1A2 индуктори (например тютюнопушене) (Таблица 1) [виж Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 1: Регулиране на дозата при пациенти, приемащи съпътстващи лекарства

Бъбречно или чернодробно увреждане или CYP2D6 лоши метаболизатори

Може да се наложи да се намали дозата на клозарил при пациенти със значително бъбречно или чернодробно увреждане или при лоши метаболизатори на CYP2D6 [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Клозарил (клозапин) се предлага като 25 mg 50 mg и 100 mg кръгли бледожълти таблетки с покритие с улеснен резултат от едната страна. Clozaril (клозапин) 200 mg таблетки са бледожълти таблетки с капсула с улеснен резултат от едната страна.

Таблетки Clozaril® (Clozapine)

25 mg

Кръгла бледожълта таблетка. Дебютира с клозарил веднъж на периферията на едната страна. Дебютира с улеснен резултат и 25 веднъж от другата страна. Бутилка от 100 .......... NDC 69809-0126-05

50 mg

Кръгла бледожълта таблетка. Дебютира с клозарил веднъж на периферията на едната страна. Дебютира 50 A улеснен резултат и MG от другата страна. Бутилка от 100 .......... NDC 69809-0130-05

100 mg

Кръгла бледожълта таблетка. Дебютира с клозарил веднъж на периферията на едната страна. Дебютира с улеснен резултат и 100 веднъж от другата страна. Бутилка от 100 .......... NDC 69809-0127-05

200 mg

Капсула с форма на капсула бледожълта таблетка. Дебютира с клозарил веднъж от едната страна. Дебютира с 200 A улеснен резултат и MG от другата страна. Бутилка от 100 .......... NDC 69809-0135-05

Съхранение и обработка

Температурата на съхранение не трябва да надвишава 30 ° C (86 ° F).

Пазете извън обсега на децата.

Разпространено от: HLS Therapeutics (USA) Inc. Rosemont PA 19010 (844) 457-8721. Ревизиран: февруари 2021 г.

Странични ефекти for Clozaril

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикетирането:

• Тежка неутропения [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ортостатична хипотония брадикардия и синкоп [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Пада [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Припадъци [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Миокардит кардиомиопатия и некомпетентност на митралната клапа [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Стомашно -чревна хипомотивност с тежки усложнения [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Еозинофилия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Qt интервал удължаване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Метаболитни промени (хипергликемия и захарен диабет дислипидемия и наддаване на тегло) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Невролептичен злокачествен синдром [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Треска [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Белодробна емболия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Антихолинергична токсичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Намеса в когнитивните и двигателните показатели [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тардивна дискинезия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Цереброваскуларни нежелани реакции [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Рецидив на психоза и холинергичен отскок след рязко прекратяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Най -често отчетените нежелани реакции (≥5%) в клиничните изпитвания на клозарил са: реакции на ЦНС, включително седационно замаяност/главоболие на световъртеж и тремор; сърдечно -съдови реакции, включително хипотония на тахикардия и синкоп; Автономни реакции на нервната система, включително хиперсаливация, изпотяваща се сухота в устата и зрителни смущения; Стомашно -чревни реакции, включително запек и гадене; и треска. Таблица 9 обобщава най-често докладваните нежелани реакции (≥5%) при пациенти, лекувани с клозарил (в сравнение с пациентите, лекувани с хлорпромазин) при основното 6-седмично контролирано изпитване при устойчива на лечение шизофрения.

Таблица 9: Чести нежелани реакции (≥5%) в 6-седмичното рандомизирано проучване, контролирано от хлорпромазин при устойчива на лечение шизофрения

Таблица 10 обобщава нежеланите реакции, отчетени при пациенти, лекувани с клозарил с честота 2% или по-голяма във всички проучвания на клозарил (без двугодишното проучване InterSept ™). Тези проценти не са коригирани за продължителност на експозицията.

Таблица 10: Нежелани реакции (≥2%), докладвани при пациенти, лекувани с клозарил (n = 842) във всички проучвания на клозарил (с изключение на двугодишното проучване InterSept ™))

Таблица 11 обобщава най -често отчетените нежелани реакции (> 10% от групата Clozaril или Olanzapine) в проучването InterSept ™. Това беше адекватно и добре контролирано двугодишно проучване, оценяващо ефикасността на клозарил спрямо оланзапин за намаляване на риска от самоубийствено поведение при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство. Скоростите не са коригирани за продължителност на експозицията.

Таблица 11: Честота на нежеланите реакции при пациенти, лекувани с клозарил или оланзапин в проучването InterSept ™ (≥10% в групата на клозарил или оланзапин)

Дистония

Класен ефект

Симптомите на дистония продължителни анормални контракции на мускулни групи могат да възникнат при чувствителни индивиди през първите няколко дни от лечението. Дистоничните симптоми включват: спазъм на мускулите на шията, понякога прогресирайки до стегнатост на гърлото, поглъщащо затруднено затруднение и/или изпъкналост на езика. Докато тези симптоми могат да се появят при ниски дози, те се появяват по -често и с по -голяма тежест с висока потентност и при по -високи дози антипсихотични лекарства от първо поколение. Повишен риск от остра дистония се наблюдава при мъже и по -млади възрастови групи.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на клозапин след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Централна нервна система

Делириум ЕЕГ ненормален миоклонус Парестезия Възможен статус на катаплексия Епилептик обсесивно натрапчиви симптоми неспокойни синдрома на краката и следдисконкуция холинергични реконирани нежелани реакции.

Сърдечно -съдов System

Предсърдна или камерна фибрилация Вентрикуларна тахикардия ПАРЗАЦИЯ QT Интервал Удължаване Торади Де Посочени митрални клапани Некомпетентност, свързана с свързана с клозапин кардиомиопатия миокарден инфаркт сърдечен арест на миокарда и периорбитален оток.

Ендокринна система

Псевдофеохромоцитом

Стомашно -чревен System

Остра панкреатит дисфагия слюнлена жлеза Подуване на колит мегаколон чревна исхемия или инфаркт.

Хепатобилиарна система

Холестаза хепатит жълтеница Хепатотоксичност Чернодробна стеатоза Чернодробна некроза Чернодробна фиброза Чернодробна цироза на чернодробна увреждане (чернодробна холестатична и смесена) и чернодробна недостатъчност.

Нарушения в имунната система

Ангиоедема левкоцитокластичен васкулит.

Урогенитален System

Остър интерстициален нефрит Нощен енюреза Приапизъм Бъбречна недостатъчност и ретроградна еякулация.

Кожа And Subcutaneous Tissue Disorders

Реакции на свръхчувствителност: фотосенсивност Васкулит еритема Мултиформен кожен пигментационен разстройство и синдром на Стивънс-Джонсън.

Мускулно -скелетна система и нарушения на съединителните тъкани

Миастеничен синдром Рабдомиолиза и системен лупус еритематозус.

Дихателна система

Аспирация плеврална пневмония долна дихателна инфекция с инфекция сънна апнея.

Хемическа и лимфна система

Лека умерена или тежка левкопения агранулоцитоза Гранулоцитопения WBC намалява дълбоко-веновата тромбоза Повишена скорост на утаяване на хемоглобин/хематокрит (ESR) повишава сепсис тромбоцитоза и тромбоцитопения.

Разстройства на зрението

Тесноъгълна глаукома.

Разни

Креатин фосфокиназа повишаване на хиперурикемия Хипонатриемия Полисерозит и загуба на тегло.

Лекарствени взаимодействия for Clozaril

Потенциал за други лекарства да повлияят на клозарил

Клозапинът е субстрат за много цитохром P450 изозими, по -специално CYP1A2 CYP3A4 и CYP2D6. Използвайте предпазливост, когато прилагате клозарил едновременно с лекарства, които са индуктори или инхибитори на тези ензими.

CYP1A2 инхибитори

Едновременната употреба на инхибитори на клозарил и CYP1A2 може да повиши плазмените нива на клозапин, което потенциално води до нежелани реакции. Намалете дозата на клозарил до една трета от първоначалната доза, когато клозарил е съвместно със силни CYP1A2 инхибитори (например флувоксамин ципрофлоксацин или еноксацин). Дозата на клозарил трябва да се увеличи до първоначалната доза, когато се прекратява съвместното приложение на силни CYP1A2 инхибитори [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Умерените или слаби CYP1A2 инхибитори включват перорални контрацептиви и кофеин. Следете отблизо пациентите, когато клозарил е съвместно с тези инхибитори. Помислете за намаляване на дозата на клозарил, ако е необходимо [вижте Доза и приложение ].

CYP2D6 и CYP3A4 инхибитори

Concomitant treatment with CLOZARIL and CYP2D6 or CYP3A4 inhibitors (e.g. cimetidine escitalopram erythromycin paroxetine bupropion fluoxetine quinidine duloxetine terbinafine or sertraline) can increase clozapine levels and lead to adverse reactions [see Клинична фармакология ]. Use caution и monitor patients closely when using such inhibitors. Consider reducing the Клозарил dose [see Доза и приложение ].

CYP1A2 и CYP3A4 индуктори

Съпътстващото лечение с лекарства, които индуцират CYP1A2 или CYP3A4, може да намали плазмената концентрация на клозапин, което води до намалена ефективност на клозарил. Тютюневият дим е умерен индуктор на CYP1A2. Силните индуктори на CYP3A4 включват карбамазепин фенитоин св. Йоан жълт и рифампин. Може да се наложи да се увеличи дозата на клозарил, ако се използва едновременно с индуктори на тези ензими. Въпреки това не се препоръчва едновременна употреба на Clozaril и Strong CYP3A4 индуктори [виж Доза и приложение ].

Помислете за намаляване на дозата на клозарил при прекратяване на съвместните индуктори на ензими; Тъй като прекратяването на индукторите може да доведе до повишени плазмени нива на клозапин и повишен риск от нежелани реакции [виж Доза и приложение ].

Антихолинергични лекарства

Съпътстващото лечение с клозапин и други лекарства с антихолинергична активност (напр. Бенцтропин циклобензаприн дифенхидрамин) може да увеличи риска от антихолинергична токсичност и тежки стомашно -чревни нежелани реакции, свързани с хипомотилност. Избягвайте съпътстващата употреба на клозарил с антихолинергични лекарства, когато е възможно [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

как да приемам cialis 20 mg

Лекарства, които причиняват удължаване на интервала QT

Използвайте предпазливост, когато прилагате съпътстващи лекарства, които удължават QT интервала или инхибират метаболизма на клозапин. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g. ziprasidone iloperidone chlorpromazine thioridazine mesoridazine droperidol and pimozide) specific antibiotics (e.g. erythromycin gatifloxacin moxifloxacin sparfloxacin) Class 1A antiarrhythmics (e.g. quinidine прокаинамид) или антиартмика от клас III (напр. амиодарон соталол) и други (напр. Пентамидин левометадила ацетат метадон халофантрин мефлокин долацетрон мезилат пробакол или такролимус) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Потенциал за клозарил да засегне други лекарства

Едновременната употреба на клозарил с други лекарства, метаболизирани от CYP2D6, може да повиши нивата на тези CYP2D6 субстрати. Използвайте предпазливост при съвместно управление на клозарил с други лекарства, които се метаболизират от CYP2D6. Може да се наложи да се използват по -ниски дози такива лекарства, отколкото обикновено предписаните. Такива лекарства включват специфични антидепресанти фенотиазини карбамазепин и антиаритмика тип 1С (например пропафенон флекаинид и енкаинид).

Предупреждения за Клозарил

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Клозарил

Тежка неутропения

Предистория

Клозарил can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count (ANC)) defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC) including differential и is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC се равнява на общия брой на WBC, умножен по общия процент на неутрофилите, получени от диференциала (неутрофилни SEG плюс неутрофилни ленти). Други гранулоцити (базофили и еозинофили) допринасят минимално за неутропения и тяхното измерване не е необходимо [виж Нежелани реакции ]. Neutropenia may be mild moderate or severe (see Tables 2 и 3). To improve и stиardize understиing severe neutropenia replaces the previous terms severe leukopenia severe granulocytopenia or agranulocytosis.

Тежка неутропения anc по -малко от ( <) 500/μL occurs in a small percentage of patients taking Клозарил и is associated with an increase in the risk of serious и potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment и then declines. The mechanism by which Клозарил causes neutropenia is unknown и is not dose-dependent.

Два отделни алгоритъма за управление са предоставени по -долу за първите за пациенти в общата популация, а вторият за пациенти, идентифицирани, че имат базова неутропения.

Клозарил Treatment And Monitoring In The General Patient Population (see Table 2)

Получете CBC, включително стойността на ANC преди започване на лечение с клозарил, за да се гарантира наличието на нормален базов брой неутрофили (равен или по -голям от 1500/μL) и да позволите по -късни сравнения. Пациентите в общата популация с ANC, равен или по -голям от (≥) 1500/μL, се разглеждат в нормален диапазон (Таблица 2) и имат право да започнат лечение. Седмичен мониторинг на ANC е необходим за всички пациенти през първите 6 месеца на лечение. Ако ANC на пациента остане равен или по -голям от 1500/μL за първите 6 месеца от честотата на наблюдение на лечението може да бъде намален до всеки 2 седмици за следващите 6 месеца. Ако ANC остава равен или по -голям от 1500/μl за вторите 6 месеца честота на мониторинг на непрекъсната терапия ANC може да бъде намалена до веднъж на всеки 4 седмици след това.

Таблица 2: Препоръки за лечение на клозарил въз основа на абсолютен брой неутрофили (ANC) за общата популация на пациентите

Клозарил Treatment And Monitoring In Patients With Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Доброкачествената етническа неутропения (BEN) е състояние, наблюдавано при определени етнически групи, чиито средни стойности на ANC са по -ниски от стандартните лабораторни диапазони за неутрофилите. Най-често се наблюдава при индивиди от африкански произход (приблизително разпространение от 25-50%) някои етнически групи от Близкия Изток и в други некаудайски етнически групи с по-тъмна кожа. Бен е по -често срещан при мъжете. Пациентите с Бен имат нормален брой хематопоетични стволови клетки и миелоидно съзряване са здрави и не страдат от многократни или тежки инфекции. Те не са изложени на повишен риск от развитие на индуцирана от клозарил неутропения. Може да е необходима допълнителна оценка, за да се определи дали базовата неутропения се дължи на Бен. Помислете за консултация по хематология преди започване или по време на лечение с клозарил, ако е необходимо.

Пациентите с BEN изискват различен ANC алгоритъм за управление на клозарил поради по -ниските нива на ANC на базовата линия. Таблица 3 предоставя насоки за управление на лечението с клозарил и мониторинг на ANC при пациенти с BEN.

Таблица 3: Пациенти с доброкачествена етническа неутропения (BEN); Препоръки за лечение на клозарил въз основа на мониторинг на броя на неутрофилите (ANC)

Общи насоки за управление на всички пациенти с треска или с неутропения

• Треска: Interrupt Клозарил as a precautionary measure in any patient who develops fever defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater и obtain an ANC level. Треска is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC по -малко от 1000/μL: Ако се появи треска при всеки пациент с ANC, по -малко от 1000/μl, инициира подходяща обработка и лечение на инфекция и се отнасят до таблици 2 или 3 за управление.
• Помислете за консултация по хематология.
• Виж Невролептичен злокачествен синдром [NMS] и Треска under ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и инструкции за пациенти под Информация за пациента .

Възстановяване след ANC по -малко от 500/μL (тежка неутропения)

За някои пациенти, които изпитват тежка свързана с клозарил неутропения, рискът от сериозни психиатрични заболявания от прекратяване на лечението с клозарил може да бъде по-голям от риска от повторно засягане (например пациенти с тежко шизофренично заболяване, които нямат възможности за лечение, различни от клозарил). Консултацията за хематология може да бъде полезна при вземането на решение за презареждане на пациент. Като цяло обаче не повторно презареждане на пациенти, които развиват тежка неутропения с клозарил или продукт на клозапин.

Ако пациентът ще бъде презастроен, клиницистът трябва да разгледа прагове, предоставени в таблици 2 и 3, медицинската и психиатричната история на пациента, дискусия с пациента и неговия болногледач относно ползите и рисковете от повторно отблъскване на Клозарил и тежестта и характеристиките на неутропеничния епизод.

Използване на клозарил с други лекарства, свързани с неутропения

Не е ясно дали едновременната употреба на други лекарства, за които се знае, че причинява неутропения, увеличава риска или тежестта на индуцираната от клозарил неутропения. Няма силна научна обосновка, за да се избегне лечението на клозарил при пациенти, които едновременно лекуват с тези лекарства. Ако клозарил се използва едновременно с агент, за който се знае, че причинява неутропения (например някои химиотерапевтични средства), обмислете мониторинг на пациентите по -отблизо от насоките за лечение, предоставени в таблици 2 и 3. Консултирайте се с лекуващия онколог при пациенти, получаващи съпътстващ съпътстващ Химиотерапия .

Програма Clozapine REMS

Клозарил is only available through a restricted program under a REMS called the Програма Clozapine REMS because of the risk of severe neutropenia.

Забележителните изисквания на програмата Clozapine REMS включват:

• Здравните специалисти, които предписват Клозарил, трябва да бъдат сертифицирани с програмата, като се запишат и завършат обучение
• Пациентите, които получават клозарил, трябва да бъдат записани в програмата и да спазват изискванията за тестване и мониторинг на ANC
• Аптеките Разпределянето на клозарил трябва да бъде сертифицирана с програмата чрез записване и завършване на обучение и трябва да се освободи само на пациенти, които имат право да получават клозарил

Допълнителна информация е достъпна на www.clozapinerems.com или 1-844-267-8678.

Ортостатична хипотония брадикардия и синкоп

Хипотония bradycardia syncope и cardiac arrest have occurred with клозапин treatment. The risk is highest during the initial titration period particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Лечението трябва да започне с максимална доза от 12,5 mg веднъж дневно или два пъти дневно. Общата дневна доза може да се увеличи с стъпки от 25 mg до 50 mg на ден, ако се понася добре до целева доза от 300 mg до 450 mg на ден (прилагано в разделени дози) до края на 2 седмици. Впоследствие дозата може да се увеличава седмично или два пъти седмично с стъпки до 100 mg. Максималната доза е 900 mg на ден. Използвайте предпазливо титруване и разделен график на дозата, за да сведете до минимум риска от сериозни сърдечно -съдови реакции [виж Доза и приложение ]. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Клозарил (i.e. 2 days or more since the last dose) re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily [see Доза и приложение ].

Използвайте клозарил предпазливо при пациенти със сърдечно -съдови заболявания (анамнеза за инфаркт на миокарда или исхемия сърдечна недостатъчност или аномалии на проводимостта) мозъчно -съдови заболявания и състояния, които биха предвидили пациентите към хипотония (например съпътстваща употреба на антихипертензивни дехидратация и хиповолия).

Пада

Клозарил may cause somnolence postural hypotension motor и sensory instability which may lead to falls и consequently fractures or other injuries. For patients with diseases conditions or medications that could exacerbate these effects complete fall risk assessments when initiating antipsychotic treatment и recurrently for patients on long­term antipsychotic therapy.

Припадъци

Смята се, че пристъпите се появяват във връзка с употребата на клозапин при кумулативна честота при една година приблизително 5% въз основа на появата на един или повече припадъци при 61 от 1743 пациенти, изложени на клозапин по време на клиничните му тестове преди вътрешния маркетинг (т.е. честотата на суровина от 3,5%). Рискът от припадък е свързан с дозата. Инициирайте лечението с ниска доза (NULL,5 mg) титрат бавно и използвайте разделено дозиране.

Внимавайте, когато прилагате клозарил на пациенти с анамнеза за припадъци или други предразполагащи рискови фактори за припадък (например травма на главата или друга патология на ЦНС употребата на лекарства, които намаляват прага на припадък или злоупотреба с алкохол). Поради значителния риск от припадък, свързан с клозарил, използвайте предпазливи пациенти относно участието на всяка дейност, при която внезапната загуба на съзнание може да причини сериозен риск за себе си или други (например шофиране на автомобилен оперативен комплекс комплекс за машини за плуване).

Миокардит кардиомиопатия и митрална клапа некомпетентност

Миокардит и кардиомиопатия са възникнали с използването на клозарил. Тези реакции могат да бъдат фатални. Прекъсвайте клозарил и получете сърдечна оценка след подозрение за миокардит или кардиомиопатия. Обикновено пациентите с анамнеза за свързания с клозапин миокардит или кардиомиопатия не трябва да се презареждат с клозарил. Въпреки това, ако ползата от лечението с клозарил се прецени, че надвишава потенциалните рискове от повтарящ се миокардит или кардиомиопатия, клиницистът може да обмисли повторно засягане с клозарил след консултация с кардиолог след пълна сърдечна оценка и при внимателно наблюдение.

Помислете за възможността за миокардит или кардиомиопатия при пациенти, получаващи клозарил, които се представят с болки в гърдите диспнея персистираща тахикардия при покой в ​​сърцебиене треска грипна симптоми Хипотония Други признаци или симптоми на сърдечна недостатъчност или електрокардиографски находки (ниски напрежения ST-T-амормативи). Миокардитът най -често се представя в рамките на първите 2 месеца от лечението с клозапин. Симптомите на кардиомиопатия обикновено се появяват по-късно от миокардит, свързан с клозапин, и обикновено след 8 седмици лечение. Въпреки това миокардитът и кардиомиопатията могат да се появят във всеки период по време на лечение с клозарил. Често срещано е за неспецифични грипни симптоми като недобросъвестна миалгия плевритна болка в гърдите и треска с нисък клас, за да предхождат повече явни признаци на сърдечна недостатъчност. Типичните лабораторни находки включват повишена периферна еозинофилия на тропонин I или Т или Т. Roentgenogram на гръдния кош може да демонстрира уголемяване на сърдечния силует и сърдечно изображение (ехокардиограма радионуклеотидни изследвания или сърдечна катетеризация) могат да разкрият доказателства за дисфункция на лявата камера. При пациенти, които са диагностицирани с кардиомиопатия, докато приемат некомпетентност на митралната клапа на клозарил. Тези случаи съобщават за лека или умерена митрална регургитация при двуизмерна ехокардиография. При пациенти със заподозряна кардиомиопатия обмислете изследване на доплеровия доплер с 2D-ехо за идентифициране на некомпетентност на митралната клапа.

Повишена смъртност при пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция

Пациентите в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, лекувани с антипсихотични лекарства, са изложени на повишен риск от смърт. Анализи на 17 плацебо-контролирани изпитвания (модална продължителност от 10 седмици) до голяма степен при пациенти, приемащи атипични антипсихотични лекарства, разкриват риск от смърт при пациенти, лекувани с лекарства между 1,6 до 1,7 пъти по-голям от риска от смърт при пациенти, лекувани с плацебо. В хода на типично 10-седмично контролирано изпитване процентът на смъртта при пациенти, лекувани с лекарства, е около 4,5% в сравнение със скорост от около 2,6% в групата на плацебо. Въпреки че причините за смъртта са били разнообразни, повечето от смъртните случаи изглеждаха или сърдечно -съдови (например внезапна смърт на сърдечна недостатъчност) или инфекциозни (например пневмония) в природата. Наблюдателни проучвания предполагат, че подобно на атипичните антипсихотични лекарства лечение с конвенционални антипсихотични лекарства може да увеличи смъртността при тази популация. Степента, в която откритията за повишена смъртност при наблюдателни изследвания могат да бъдат причислени към антипсихотичното лекарство, за разлика от някои характеристики (и) на пациентите, не е ясна. Клозарил не е одобрен за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция [виж Предупреждение за бокс ].

Стомашно -чревен Hypomotility With Severe Complications

Тежките стомашно -чревни нежелани реакции са възникнали с използването на клозарил предимно поради мощните му антихолинергични ефекти и произтичащата от това стомашно -чревна хипомотилност. В след маркетинга, отчитан ефектите, варират от запек до паралитичен илеус. Повишена честота на запек и забавена диагностика и лечение повишава риска от тежки усложнения на стомашно -чревната хипомотивност, което води до чревна обструкция мегаколон и чревна исхемия или инфаркт [виж [виж Нежелана реакция ]. These reactions have resulted in hospitalization surgery и death. The risk of severe adverse reactions is further increased with anticholinergic medications (и other medications that decrease gastrointestinal peristalsis); therefore concomitant use should be avoided when possible [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].

Преди да започнете екран на Clozaril за запек и да се лекува при необходимост. Субективните симптоми на запек може да не отразяват точно степента на стомашно -чревна хипомотивност при пациенти, лекувани с клозарил. Следователно преосмислянето на червата функционира често с внимателно внимание на всякакви промени в честотата или характера на движенията на червата, както и признаци и симптоми на усложнения на хипомотилността (например гадене, повръщайки коремната болки в корема). Ако запекът или стомашно -чревната хипомотилност се идентифицират отблизо и се лекуват незабавно с подходящи лаксативи, ако е необходимо, за да се предотвратят тежки усложнения. Помислете за профилактични лаксативи при пациенти с висок риск.

Еозинофилия

Еозинофилия defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL has occurred with Клозарил treatment. In clinical trials approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients it has been associated with myocarditis pancreatitis hepatitis colitis и nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia и systemic symptoms syndrome (DRESS) also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS). If eosinophilia develops during Клозарил treatment evaluate promptly for signs и symptoms of systemic reactions such as rash or other allergic symptoms myocarditis or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If Клозарил-related systemic disease is suspected discontinue Клозарил immediately.

Ако е идентифицирана причина за еозинофилия, несвързана с клозарил (напр. Паразитни инфекции и специфични новообразувания на астма), лекувайте основната причина и продължете клозарил.

Свързаната с клозапин еозинофилия също е възникнала при липса на засягане на органите и може да се разреши без намеса. Съществуват съобщения за успешно повторно управление след прекратяване на клозапин без рецидив на еозинофилия. При липса на засягане на органи продължават клозарил при внимателно наблюдение. Ако общият брой на еозинофилите продължава да се увеличава в продължение на няколко седмици при липса на системно заболяване, решението за прекъсване на терапията на клозарил и повторно управление след намаляване на броя на еозинофилите трябва да се основава на общата клинична оценка при консултация с интернист или хематолог.

Qt интервал удължаване

QT удължаване Torsade de Pointes и други животозастрашаващи камерни аритмии Сърдечен арест и внезапна смърт са настъпили при лечение на клозарил. Когато предписвате клозарил, обмислете наличието на допълнителни рискови фактори за удължаване на QT и сериозни сърдечно -съдови реакции. Условията, които увеличават тези рискове, включват следното: История на удължаване на QT Дълго QT синдром Фамилна анамнеза на синдрома на дълъг QT или внезапна сърдечна смърт значителна сърдечна аритмия Скорошен инфаркт на миокарда Некомпенсирана лечение на сърдечна недостатъчност с други лекарства, които причиняват QT удължаване на лечението с лекарства, които инхибират метаболизма на клозапин и електролити, анормативи.

Преди започване на лечение с клозарил извършете внимателна медицинска история за физикален преглед и съпътстваща история на лекарствата. Помислете за получаване на базов ЕКГ и панел за серумна химия. Правилни аномалии на електролит. Прекъснете клозарил, ако интервалът QTC надвишава 500 msec. Ако пациентите изпитват симптоми, съответстващи на торсадите de pointes или други аритмии (напр. Синкопиране на предварително замайване или сърцебиене) получат сърдечна оценка и преустановете клозарил.

Използвайте предпазливост, когато прилагате съпътстващи лекарства, които удължават QT интервала или инхибират метаболизма на клозарил. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g. ziprasidone iloperidone chlorpromazine thioridazine mesoridazine droperidol pimozide) specific antibiotics (e.g. erythromycin gatifloxacin moxifloxacin sparfloxacin) Class 1A antiarrhythmic medications (e.g. quinidine прокаинамид) или антиартмика от клас III (напр. амиодарон соталол) и други (например пентамидин левометадила ацетат метадон халофантрин мефлокин долацетрон мезилат пробукол или такролимус). Клозапинът се метаболизира предимно от CYP изоензими 1A2 2D6 и 3A4. Съпътстващото лечение с инхибитори на тези ензими може да увеличи концентрацията на клозарил [виж Лекарствени взаимодействия и Клинична фармакология ].

Хипокалемията и хипомагнезията увеличават риска от удължаване на QT. Хипокалиемията може да бъде резултат от диария на диуретична терапия и други причини. Внимавайте, когато лекувате пациенти с риск от значително смущение на електролит, особено хипокалиемия. Получаване на изходни измервания на серумните нива на калий и магнезий и периодично наблюдайте електролитите. Правилни аномалии на електролитите преди започване на лечение с клозарил.

Метаболитни промени

Atypical antipsychotic drugs including CLOZARIL have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Хипергликемия и захарен диабет

Съобщава се за хипергликемия в някои случаи екстремни и свързани с кетоацидоза или хиперосмоларна кома или смърт при пациенти, лекувани с нетипични антипсихотици, включително клозарил. Оценката на връзката между атипичната употреба на антипсихотични и глюкозните аномалии се усложнява от възможността за повишен фонов риск от захарен диабет при пациенти с шизофрения и нарастващата честота на захарен диабет при общата популация. Като се имат предвид тези объркващи връзката между нетипичната употреба на антипсихотични и нежелани реакции, свързани с хипергликемия, не е напълно разбрана. Въпреки това епидемиологичните проучвания предполагат повишен риск от възникващи лечение, свързани с хипергликемия, нежелани реакции при пациенти, лекувани с нетипичните антипсихотици. Прецизни оценки на риска за нежелани реакции, свързани с хипергликемия, при пациенти, лекувани с нетипични антипсихотици, не са налични.

Пациентите с установена диагноза захарен диабет, които са стартирани на клозарил, трябва да се наблюдават редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Пациентите с рискови фактори за захарен диабет (напр. Фамилната анамнеза за диабет), които започват лечение с нетипични антипсихотици, трябва да претърпят тест за кръвна глюкоза на гладно в началото на лечението и периодично по време на лечението. Всеки пациент, лекуван с нетипични антипсихотици, трябва да се наблюдава за симптоми на хипергликемия, включително полидипсия полифагия и слабост. Пациентите, които развиват симптоми на хипергликемия по време на лечение с нетипични антипсихотици, трябва да претърпят тест за кръвна глюкоза на гладно. В някои случаи хипергликемията е разрешила, когато атипичният антипсихотик е прекратен; Някои пациенти обаче изискват продължаване на антидиабетното лечение, въпреки прекратяването на заподозреното лекарство.

При обединен анализ на данни на 8 проучвания при възрастни лица с шизофрения средните промени в концентрацията на глюкоза на гладно в групите клозарил и хлорпромазин са съответно 11 mg/dl и 4 mg/dL. По -висока част от групата на клозарил демонстрира категорични увеличения от изходната стойност в концентрациите на глюкоза на гладно в сравнение с групата на хлорпромазин (Таблица 4). Дозите на клозарил бяха 100 € 900 mg на ден (средна модална доза: 512 mg на ден). Максималната доза хлорпромазин е била 1800 mg на ден (средна модална доза: 1029 mg на ден). Средната продължителност на експозицията е 42 дни за клозарил и хлорпромазин.

Таблица 4: Категорични промени в нивото на глюкоза на гладно при проучвания при възрастни лица с шизофрения

Дислипидемия

Нежеланите промени в липидите са настъпили при пациенти, лекувани с нетипични антипсихотици, включително клозарил. Препоръчва се клиничен мониторинг, включително базова линия и периодични последващи липидни оценки при пациенти, използващи клозарил.

При обединен анализ на данни на 10 проучвания при възрастни пациенти с шизофрения лечение с клозарил е свързан с увеличаване на общия холестерол на серума. Не са събрани данни на LDL и HDL холестерол. Средното увеличение на общия холестерол е 13 mg/dl в групата на клозарил и 15 mg/dl в групата на хлорпромазин. При обединен анализ на данни на 2 проучвания при възрастни пациенти с шизофрения лечение с клозарил се свързва с увеличаване на серумния триглицерид на гладно. Средното увеличение на триглицерида на гладно е 71 mg/dL (54%) в групата на клозарил и 39 mg/dL (35%) в групата на хлорпромазин (Таблица 5). В допълнение лечението на клозарил е свързано с категорични увеличения на серумния общ холестерол и триглицерид, както е показано в таблица 6. Делът на пациентите с категорични увеличения на общия холестерол или триглицерида на гладно се увеличава с продължителността на експозицията. Средната продължителност на експозицията на клозарил и хлорпромазин е съответно 45 дни и 38 дни. Диапазонът на дозата на клозарил е бил 100 mg до 900 mg дневно; Максималната доза хлорпромазин е била 1800 mg дневно.

Таблица 5: Средни промени в общия концентрация на холестерол и триглицериди в проучвания при възрастни лица с шизофрения

Таблица 6: Категорични промени в концентрациите на липидите в проучвания при възрастни субекти с шизофрения

Наддаване на тегло

Наддаването на тегло е настъпило с използването на антипсихотици, включително Clozaril. Следете теглото по време на лечение с клозарил. Таблица 7 обобщава данните за наддаването на тегло с продължителността на експозицията, обединена от 11 проучвания с клозарил и активни сравнители. Средната продължителност на експозицията е съответно 609 728 и 42 дни в групата на клозарил оланзапин и хлорпромазин.

Таблица 7: Средна промяна в телесното тегло (kg) по продължителност на експозицията от проучвания при възрастни лица с шизофрения

Таблица 8 обобщава обединените данни от 11 проучвания при възрастни лица с шизофрения, демонстриращи наддаване на тегло ≥7% от телесното тегло спрямо изходното ниво. Средната продължителност на експозицията е съответно 609 728 и 42 дни в групата на клозарил оланзапин и хлорпромазин.

Таблица 8: Пропорция на възрастните субекти при изследвания на шизофрения с наддаване на тегло ≥7% спрямо изходното телесно тегло

Невролептичен злокачествен синдром

Антипсихотичните лекарства, включително клозарил, могат да причинят потенциално фатален комплекс за симптоми, посочен като невролептичен злокачествен синдром (NMS). Клиничните прояви на NMS включват хиперпирексия мускулна твърдост, променена психичен статус и автономна нестабилност (неправилна импулс или диафореза на тахикардията на кръвното налягане и сърдечна дисритмия). Свързаните открития могат да включват повишена креатина фосфокиназа (CPK) миоглобинурия рабдомиолиза и остра бъбречна недостатъчност .

Диагностичната оценка на пациенти с този синдром е сложна. Важно е да се вземе предвид наличието на други сериозни медицински състояния (напр. Тежка неутропения инфекция Топлинен удар първичен ЦНС патология Централна антихолинергична токсичност Екстрапирамидни симптоми и лекарствена треска).

Управлението на NMS трябва да включва (1) незабавно прекратяване на антипсихотичните лекарства и други лекарства, които не са от съществено значение за едновременната терапия (2) интензивно симптоматично лечение и медицински мониторинг и (3) лечение на коморбидни медицински състояния. Няма общо съгласие относно специфичните фармакологични лечения за NMS.

Ако пациентът се нуждае от лечение с антипсихотично лекарство след възстановяване от NMS, потенциалното повторно въвеждане на лекарствена терапия трябва да се обмисли внимателно. NMS може да се повтори. Следете внимателно, ако рестартирате лечението с антипсихотици.

NMS се среща с монотерапия на клозарил и със съпътстващи CNS-активни лекарства, включително литий.

Хепатотоксичност

Тежка животозастрашаваща и в някои случаи фатална хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност, чернодробна некроза и хепатит са съобщени при след маркетингови проучвания при пациенти, лекувани с клозапин [виж Нежелани реакции ]. Monitor for the appearance of signs и symptoms of hepatotoxicity such as fatigue malaise anorexia nausea jaundice bilirubinemia coagulopathy и hepatic encephalopathy. Perform serum tests for liver injury и consider permanently discontinuing treatment if hepatitis or transaminase elevations combined with other systemic symptoms are due to клозапин.

Треска

По време на терапията с клозапин пациентите са преживели преходна треска, свързана с клозапин. Пиковата честота е в рамките на първите 3 седмици от лечението. Въпреки че тази треска обикновено е доброкачествена и самоопределена, може да наложи прекратяване на лечението. Треската може да бъде свързана с увеличаване или намаляване на броя на WBC. Внимателно оценете пациентите с треска, за да изключат тежка неутропения или инфекция. Помислете за възможността за NMS [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Белодробна емболия

Белодробната емболия и тромбозата на дълбоки вени са възникнали при пациенти, лекувани с клозарил. Помислете за възможността за белодробна емболия при пациенти, които се представят с болки в гърдите с дълбока венона на венозната или с други респираторни признаци и симптоми. Дали белодробната емболия и тромбозата на дълбоки вени могат да бъдат причислени към клозапин или някаква характеристика (и) на пациентите не е ясно.

Антихолинергична токсичност

Клозарил has potent anticholinergic effects. Treatment with Клозарил can result in CNS и peripheral anticholinergic toxicity especially at higher dosages or in overdose situations [see Предоставяне ]. Use with caution in patients with a current diagnosis or prior history of запек urinary retention clinically significant prostatic hypertrophy or other conditions in which anticholinergic effects can lead to significant adverse reactions. When possible avoid concomitant use with other anticholinergic medications because the risk for anticholinergic toxicity or severe gastrointestinal adverse reactions is increased [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].

Намеса в когнитивните и двигателните показатели

Клозарил can cause sedation и impairment of cognitive и motor performance. Caution patients about operating hazardous machinery including automobiles until they are reasonably certain that Клозарил does not affect them adversely. These reactions may be dose-related. Consider reducing the dose if they occur.

Тардивна дискинезия

Тардивната дискинезия (TD) е възникнала при пациенти, лекувани с антипсихотични лекарства, включително клозарил. Синдромът се състои от потенциално необратими неволни дискинетични движения. Смята се, че рискът от TD и вероятността той да стане необратим се увеличава с по -голяма продължителност на лечението и по -високи общи кумулативни дози. Въпреки това синдромът може да се развие след сравнително кратки периоди на лечение при ниски дози. Предпишете се Clozaril по начин, който най -вероятно ще сведе до минимум риска от развитие на TD. Използвайте най -ниската ефективна доза и най -кратката продължителност, необходима за контрол на симптомите. Периодично оценявайте необходимостта от продължително лечение. Помислете за прекратяване на лечението, ако се появи TD. Някои пациенти обаче могат да се нуждаят от лечение с клозарил, въпреки наличието на синдрома.

Няма известно лечение за TD. Въпреки това синдромът може да се премине частично или напълно, ако лечението е прекратено. Самото антипсихотично лечение може да потисне (или частично потиска) признаците и симптомите и има потенциал да маскира основния процес. Ефектът от потискане на симптомите върху дългосрочния курс на TD е неизвестен.

Цереброваскуларни нежелани реакции

В контролирани изпитвания пациенти в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, лекувани с някои нетипични антипсихотици имат повишен риск (в сравнение с плацебо) от мозъчно-съдови нежелани реакции (например преходна исхемична атака), включително фаталности. Механизмът за този увеличен риск не е известен. Повишеният риск не може да бъде изключен за клозарил или други антипсихотици или други популации на пациенти. Клозарил трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за мозъчно -съдови нежелани реакции.

Рецидив на психоза и холинергичен отскок след рязко прекратяване на клозарил

Ако е необходимо рязко прекратяване на клозарил (поради тежка неутропения или друго медицинско състояние например) [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ] Следете внимателно за рецидивите на психотичните симптоми и нежеланите реакции, свързани с холинергичен отскок, като обилно изпотяващо главоболие гадене и диария.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Не е демонстриран канцерогенен потенциал при дългосрочни проучвания при мишки и плъхове при дози до 0,3 пъти и 0,4 пъти съответно максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) от 900 mg/ден на основа на телесната повърхност на Mg/m².

Мутагенеза

Клозапинът не е генотоксичен, когато е тестван в следните генни мутации и хромозомни аберационни тестове: Бактериалният AMES тества in vitro бозайници V79 в клетките на китайски хамстери in vitro неннираният синтез на ДНК в хепатоцитите на плъхове или in vivo miconucleus ass в мишки.

Увреждане на плодовитостта

Клозапинът не е имал ефект върху параметрите на фертилитета бременност тегло на плода или следродилното развитие, когато се прилага перорално на мъжки плъхове 70 дни преди чифтосване и на женски плъхове в продължение на 14 дни, преди да се чифтосват при дози до 0,4 пъти по -голяма от MRHD от 900 mg/ден на основа на телесната повърхност на Mg/m².

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category B

Обобщение на риска

При бременните жени няма адекватни или добре контролирани проучвания на клозапин.

Изследванията за репродукция са проведени при плъхове и зайци при дози до 0,4 и 0,9 пъти съответно максималната препоръчителна човешка доза (MRHD) от 900 mg/ден на основа на телесната повърхност на Mg/m². Проучванията не разкриват доказателства за нарушена плодовитост или вреда на плода поради клозапин. Тъй като изследванията за възпроизвеждане на животни не винаги предсказват човешкия отговор, който клозарил трябва да се използва по време на бременност, само ако е ясно необходимо.

Клинични съображения

Помислете за риска от обостряне на психозата при прекратяване или промяна на лечението с антипсихотични лекарства по време на бременност и след раждането. Помислете за ранен скрининг за гестационен диабет за пациенти, лекувани с антипсихотични лекарства [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal и/or withdrawal symptoms following delivery. Monitor neonates for symptoms of agitation hypertonia hypotonia tremor somnolence respiratory distress и feeding difficulties. The severity of complications can vary from self-limited symptoms to some neonates requiring intensive care unit support и prolonged hospitalization.

Данни за животните

В ембриофеталните проучвания за развитие клозапинът не е имал ефект върху параметрите на майчините параметри на отпадъците или параметрите на плода, когато се прилагат перорално на бременни плъхове и зайци по време на периода на органогенеза при дози до 0,4 и 0,9 пъти съответно MRHD от 900 mg/ден на mg/m² телесна повърхност.

В Peri/следродилни проучвания за развитие на бременните женски плъхове се прилагат клозапин през последната трета от бременността и до 21 -ия ден след раждането. Наблюденията са направени върху плода при раждането и през следродилния период; Потомството беше позволено да достигне сексуална зрялост и да се чифтосва. Клозапинът предизвика намаляване на телесното тегло на майката, но не е имал ефекти върху размера на постелята или телесните тегла на F1 или F2 поколения при дози до 0,4 пъти по -голяма от MRHD от 900 mg/ден на основа на телесната повърхност на Mg/m².

Кърмещи майки

Клозарил is present in human milk. Because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Клозарил a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

В клиничните проучвания не е имало достатъчен брой гериатрични пациенти, използващи клозарил, за да се определи дали тези на възраст над 65 години се различават от по -младите лица в отговора си на клозарил.

Ортостатичната хипотония и тахикардия могат да възникнат при лечение на клозарил [виж Предупреждение за бокс и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Elderly patients particularly those with compromised cardiovascular functioning may be more susceptible to these effects.

Възрастните пациенти могат да бъдат особено податливи на антихолинергичните ефекти на клозарил, като задържане и запек на урината [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Внимателно подберете дози Clozaril при пациенти в напреднала възраст, като вземат предвид по -голямата им честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция, както и други съпътстващи заболявания и друга лекарствена терапия. Клиничният опит предполага, че разпространението на тардивната дискинезия изглежда най -високо сред възрастните хора; особено възрастни жени [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане

Намаляването на дозата може да е необходимо при пациенти със значително нарушение на бъбречната или чернодробната функция. Концентрациите на клозапин могат да бъдат увеличени при тези пациенти, тъй като клозапинът е почти напълно метаболизиран и след това се отделя [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

CYP2D6 лоши метаболизатори

Намаляването на дозата може да е необходимо при пациенти, които са лоши метаболизатори на CYP2D6. Концентрациите на клозапин могат да бъдат увеличени при тези пациенти, тъй като клозапинът е почти напълно метаболизиран и след това се отделя [виж Доза и приложение Клинична фармакология ].

Пациенти с хоспис

За пациенти с хоспис (т.е. неизлечимо болни с прогнозна продължителност на живота от шест месеца или по -малко) предписвачът може да намали честотата на мониторинг на ANC веднъж на всеки 6 месеца след дискусия с пациента и неговия болногледач. Индивидуалните решения за лечение трябва да претеглят значението на наблюдението на ANC в контекста на необходимостта от контрол на психиатричните симптоми и терминалното заболяване на пациента.

Информация за предозиране за клозарил

Опитът с предозиране

Най -често съобщаваните признаци и симптоми, свързани с предозиране на клозапин, са: дихателна депресия или недостатъчност на делириум от делириум coma tachycardia; и хиперсаливация. Има съобщения за аспирация пневмония сърдечни аритмии и припадъци. Съобщава се за фатални свръхдози с клозапин обикновено при дози над 2500 mg. Има и съобщения за пациенти, които се възстановяват от предозиране добре над 4 g.

Управление на предозиране

Няма наличен специфичен антидот на предозиране на клозарил. Установяване и поддържане на дихателни пътища; Осигурете адекватна оксигенация и вентилация. Наблюдавайте сърдечния статус и жизнените знаци. Използвайте общи симптоматични и поддържащи мерки. Помислете за възможността за участие на множество лекарства.

Свържете се с сертифициран център за контрол на отровата за най-актуалната информация за управлението на предозиране (1-800â222-1222).

Противопоказания за Клозарил

Клозарил is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity to клозапин (e.g. photosensitivity vasculitis erythema multiforme or Stevens-Johnson Syndrome) or any other component of Клозарил [see Нежелани реакции ].

Преднизон 30 mg за 5 дни

Клинична фармакология for Clozaril

Механизъм на действие

Механизмът на действие на клозапин не е известен. Въпреки това е предложено, че терапевтичната ефикасност на клозапин при шизофрения се медиира чрез антагонизъм на допамин тип 2 (D2) и серотонин тип 2A (5âht2a) рецептори. Клозарил също действа като антагонист в адренергичен холинергичен хистаминергичен и други допаминергични и серотонинергични рецептори.

Фармакодинамика

Клозапин демонстрира афинитет на свързване към следните рецептори: Хистамин Н1 (KI 1,1 nm) Адренергичен α1a (KI 1.6 nm) серотонин 5-HT6 (KI 4 nm) серотонин 5-HT2A (KI 5.4 nm) мускаринов M1 (KI 6.2 nm) серотон 5-HT7 (ki 6.3 Nm) серотинин 5-HT6 (KI 4 nm) серотонин 5-HT2A (KI 5,4 nm) мускаринов M1 (KI 6.2 nm) серотон 5-HT7 (KI 6.3 NM) Serotonin 5-HT6 (ki 4 nm) серотонин 5-HT2A (KI 5.4 nm) мускаринов M1 (KI 6.2 nm) серотон 5-HT7 (KI 6.3 NM) Serotonin 5-HT6 (KI 4 nm) серотонин 5-HT2A (KI 5,4 nm) мускус 5-HT2C (Ki 9.4 nM) dopamine D4 (Ki 24 nM) adrenergic α2A (Ki 90 nM) serotonin 5-HT3 (Ki 95 nM) serotonin 5-HT1A (Ki 120 nM) dopamine D2 (Ki 160 nM) dopamine D1 (Ki 270 nM) dopamine D5 (Ki 454 nm) и допамин D3 (KI 555 nm).

Клозапин причинява малко или никакво повишаване на пролактина.

Изследванията на клиничната електроенцефалограма (ЕЕГ) показват, че клозапинът увеличава активността на делта и тета и забавя доминиращите алфа честоти. Настъпва подобрена синхронизация. Активността на острата вълна и комплексите на шипа и вълните също могат да се развият. Пациентите съобщават за интензификация на мечтаната активност по време на терапия с клозапин. Установено е, че REM сънят е увеличен до 85% от общото време на сън. При тези пациенти появата на REM сън се наблюдава почти веднага след заспиването.

Фармакокинетика

Абсорбция

При хората клозарилни таблетки (25 mg и 100 mg) са еднакво бионалични спрямо разтвор на клозарил. След перорално приложение на клозарил 100 mg два пъти дневно средната стационарна плазмена концентрация е 319 ng/ml (диапазон: 102 до 771 ng/ml), възникваща на средно 2,5 часа (диапазон: 1 до 6 часа) след дозиране. Средната минимална концентрация в стабилно състояние е била 122 ng/ml (диапазон: 41 до 343 ng/ml) след 100 mg два пъти дневно дозиране. Изглежда, че храната не влияе на системната бионаличност на клозарил. По този начин клозарил може да се прилага със или без храна.

Разпределение

Клозапинът е приблизително 97% обвързан със серумни протеини. Взаимодействието между клозапин и други висококачествени лекарства не е оценено напълно, но може да бъде важно [виж Лекарствени взаимодействия ].

Метаболизъм и екскреция

Клозапинът е почти напълно метаболизиран преди екскрецията и в урината и изпражненията се откриват само следи от непроменено лекарство. Клозапинът е субстрат за много цитохром P450 изозими, по -специално CYP1A2 CYP2D6 и CYP3A4. Приблизително 50% от прилаганата доза се отделя в урината и 30% в изпражненията. Деметилираните хидроксилирани и N-оксидни производни са компоненти както в урината, така и в изпражненията. Фармакологичните тестове показват, че десметил метаболитът (норклозапин) има само ограничена активност, докато хидроксилираните и N-оксидни производни са неактивни. Средната елиминация полуживот на клозапин след единична доза 75 mg е 8 часа (диапазон: 4 до 12 часа) в сравнение със среден елиминационен полуживот от 12 часа (диапазон: 4 до 66 часа) след постигане на стабилно състояние със 100 mg два пъти дневно дозиране.

Сравнение на еднократна и многократна прилагане на клозапин показа, че елиминиращият полуживот се увеличава значително след многократно дозиране спрямо това след еднократна прилагане, което предполага възможността за фармакокинетика, зависима от концентрацията. Въпреки това при стабилно състояние приблизително дозо-пропорционални промени по отношение на AUC (площ под кривата) пик и минимални плазмени концентрации на клозапин след прилагане на 37,5 75 и 150 mg два пъти дневно.

Проучвания за взаимодействие с лекарства-лекарства

Флувоксамин

Проведено е фармакокинетично проучване при 16 пациенти с шизофрения, които са получавали клозапин при стационарни условия. След съвместно приложение на флувоксамин в продължение на 14 дни средно концентрации на клозапин и неговите метаболити N-десметилклозапин и клозапин N-оксид се повишават около три пъти в сравнение с базовите концентрации на стабилно състояние.

Пароксетин флуоксетин и сертралин

В проучване на пациенти с шизофрения (n = 14), които са получили клозапин при стационарни условия, съвместното приложение на пароксетин доведе до само незначителни промени в нивата на клозапин и неговите метаболити. Други публикувани доклади обаче описват скромни повишения (по-малко от две пъти) концентрации на клозапин и метаболит, когато се приемат клозапин с пароксетин флуоксетин и сертралин.

Специфични проучвания на популацията

Бъбречно или чернодробно увреждане

Не са проведени специфични фармакокинетични изследвания, за да се изследват ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на клозапин. По -високите плазмени концентрации на клозапин вероятно са при пациенти със значително бъбречно или чернодробно увреждане, когато се получават обичайни дози.

CYP2D6 лоши метаболизатори

Подмножество (3%10%) от населението е намалила активността на CYP2D6 (CYP2D6 лоши метаболизатори). Тези индивиди могат да развият по -високи от очакваните плазмени концентрации на клозапин, когато се получават обичайни дози.

Клинични изследвания

Резистентна на лечение шизофрения

Ефикасността на клозарил при устойчива на лечение шизофрения е установена в многоцентрово рандомизирано проучване с двойно слепи активно контролирани (хлорпромазин) при пациенти с DSM-III диагностика на шизофрения, които са имали неадекватни отговори на поне 3 години. Антипсихотичните изпитвания трябва да са оценени адекватни; Антипсихотичните дози трябва да са били еквивалентни на или по -големи от 1000 mg на ден хлорпромазин за период от поне 6 седмици всеки без значително намаляване на симптомите. Трябва да не е имало период на добро функциониране в рамките на предходните 5 години. Пациентите трябва да са имали основна оценка от най-малко 45 по кратка психиатрична скала за рейтинг на изследовател (BPRS). На 18-артикула BPRS 1 показва липсата на симптоми, а 7 показва тежки симптоми; Максималният потенциален обща оценка на BPRS е 126. В началото средната оценка на BPRS е 61. В допълнение пациентите трябва да са имали резултат от поне 4 на поне две от следните четири индивидуални елемента на BPRS: концептуална дезорганизация подозрителност халюцинаторно поведение и необичайно мисловно съдържание. Пациентите трябва да са имали клинична оценка на тежестта на глобалните импресии от най -малко 4 (умерено болна).

В проспективната фаза на олово в изпитването всички пациенти (n = 305) първоначално са получавали еднослетно лечение с халоперидол (средната доза е 61 mg на ден) в продължение на 6 седмици. Повече от 80% от пациентите са завършили 6-седмичното изпитване. Пациентите с недостатъчен отговор на халоперидол (n = 268) бяха рандомизирани на двойно слепи лечение с клозарил (n = 126) или хлорпромазин (n = 142). Максималната дневна доза клозарил е 900 mg; Средната дневна доза е> 600 mg. Максималната дневна доза хлорпромазин е 1800 mg; Средната дневна доза е> 1200 mg.

Основната крайна точка беше реакцията на лечението, предварително определена като намаление на резултата от BPRS от най-малко 20% и (1) оценка на CGI-S на <3 (mildly ill) or (2) a BPRS score of <35 at the end of 6 weeks of treatment. Approximately 88% of patients from the Клозарил и chlorpromazine groups completed the 6-week trial. At the end of 6 weeks 30% of the Клозарил group responded to treatment и 4% of the chlorpromazine group responded to treatment. The difference was statistically significant (p <0.001). The mean change in total BPRS score was -16 и -5 in the Клозарил и chlorpromazine group respectively; the mean change in the 4 key BPRS item scores was -5 и -2 in the Клозарил и chlorpromazine group respectively; и the mean change in CGI-S score was -1.2 и -0.4 in the Клозарил и chlorpromazine group respectively. These changes in the Клозарил group were statistically significantly greater than in the chlorpromazine group (p <0.001 in each analysis).

Повтарящо се самоубийствено поведение при шизофрения или шизоафективно разстройство

Ефективността на клозарил за намаляване на риска от повтарящо се самоубийствено поведение беше оценена в Международния изпит за превенция на самоубийствата (Intersept ™ запазена марка на Novartis Pharmaceuticals Corporation). Това беше проспективно рандомизирано отворено международно многоцентрово международно сравнение на Clozaril срещу Olanzapine (*Zyprexa® Регистрирана търговска марка на Eli Lilly and Company) при 956 пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство (DSM-IV), които са били изложени на риск за повтарящо се поведение. Само около една четвърт от тези пациенти (27%) се считат за резистентни към стандартно лечение с антипсихотично лекарство. За да влязат в изпитващите пациенти трябва да са изпълнили 1 от следните критерии:

• Те се опитаха да се самоубият в рамките на трите години преди основната им оценка.
• Те бяха хоспитализирани, за да предотвратят опит за самоубийство в рамките на трите години преди основната им оценка.
• Те демонстрираха умерена до тежка самоубийствена идея с депресивен компонент в рамките на една седмица преди основната им оценка.
• Те демонстрираха умерена до тежка самоубийствена идея, придружена от командни халюцинации, за да направят самонараняване в рамките на една седмица преди основната им оценка.

Режимите на дозиране за всяка група за лечение се определят от отделни изследователи и са индивидуализирани от пациента. Дозирането е гъвкаво с доза диапазон от 200 € 900 mg/ден за клозарил и 5 Â 20 mg/ден за оланзапин. За 956 пациенти, които са получили клозарил или оланзапин в това проучване, има широко използване на съпътстващи психотропи: 84% с антипсихотици 65% с анксиолитици 53% с антидепресанти и 28% със стабилизатори на настроението. Има значително по -голяма употреба на съпътстващи психотропни лекарства сред пациентите от групата на Оланзапин.

Основната мярка за ефикасност беше време за (1) значителен опит за самоубийство, включващ завършено самоубийство; (2) хоспитализация поради непосредствен риск за самоубийство, включително повишено ниво на наблюдение за самоубийство за пациенти, които вече са хоспитализирани; или (3) влошаване на тежестта на самоубийството, както се демонстрира от много влошаване или много влошаване от изходното ниво в клиничното глобално впечатление за тежестта на самоубийството, както е оценено от заслепения психиатър â Â â

Общо 980 пациенти са рандомизирани в изследването, а 956 са получили лекарства за изследване. Шестдесет и два процента от пациентите са диагностицирани с шизофрения, а останалите (38%) са диагностицирани с шизоафективно разстройство. Само около една четвърт от общата популация на пациентите (27%) е идентифицирана като устойчива на лечение в началото. В проучването имаше повече мъже, отколкото жени (61% от всички пациенти са мъже). Средната възраст на пациентите, влизащи в проучването, е била на възраст 37 години (диапазон 18 - 69 евро). Повечето пациенти са кавказки (71%) 15% са черни 1% са азиатски, а 13% са класифицирани като други раси.

Пациентите, лекувани с клозарил, са имали статистически значимо по -голямо забавяне във времето на повтарящо се самоубийствено поведение в сравнение с оланзапин. Този резултат трябва да се тълкува само като доказателство за ефективността на клозарил при забавяне на времето за повтарящо се самоубийствено поведение, а не демонстрация на превъзходната ефикасност на клозарил над оланзапин.

Вероятността да се преживее (1) значителен опит за самоубийство, включващ завършено самоубийство или (2) хоспитализация поради непосредствен риск от самоубийство, включително повишено ниво на наблюдение за самоубийство за пациенти, които вече са хоспитализирани, е по -ниска за пациенти с клозарил, отколкото за пациенти с оланзапин през 104 -та седмица: клозарил 24% срещу оланзапин 32%; 95% CI от разликата: 2% 14% (Фигура 1).

Фигура 1: Кумулативна вероятност от значителен опит за самоубийство или хоспитализация за предотвратяване на самоубийство при пациенти с шизофрения или шизоафективно разстройство с висок риск от самоубийство

Информация за пациента за клозарил

Обсъдете следните проблеми с пациентите и полагащите грижи:

• Тежка неутропения:
  • Инструктирайте пациентите (и полагащите грижи), започващи лечението с клозарил за риска от развитие на тежка неутропения и инфекция.
  • Инструктирайте пациентите незабавно да докладват на своя лекар всеки симптом или признак на инфекция (напр. Грипоподобна болест; треска; летаргия; обща слабост или неразположение; улцерация на слузната мембрана; кожна фарингеална вагинална урина или белодробна инфекция; или изключителна слабост или летаргия), възникващи по всяко време по време на клозарилска терапия, за да се подпомогнат в помощ за неутропен за неутропен, възникващи по време на клозарилска терапия, за да се подпомогнат на неутропена, възникващи по време на клозарилска терапия. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
  • Информирайте пациентите и полагащите грижи Clozaril е достъпен само чрез ограничена програма, наречена програма Clozapine REMS, предназначена да гарантира необходимия мониторинг на кръвта, за да се намали рискът от развитие на тежка неутропения. Посъветвайте пациентите и полагащите грижи за важността на тестваната кръв, както следва:
    • Седмични кръвни тестове са необходими за първите 6 месеца.
    • ANC се изисква на всеки 2 седмици за следващите 6 месеца, ако приемлив ANC се поддържа през първите 6 месеца непрекъсната терапия
    • Изисква се ANC веднъж на всеки 4 седмици след това, ако приемлив ANC се поддържа през вторите 6 месеца непрекъсната терапия.
  • Клозарил is available only from certified pharmacies participating in the program. Provide patients (и caregivers) with website information и the telephone number on how to obtain the product (www.клозапинrems.com or 1-844-267-8678) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Ортостатична хипотония Bradycardia и Syncope: Информирайте пациентите и полагащите грижи за риска от ортостатична хипотония и синкоп, особено в периода на първоначално титруване на дозата. Инструктирайте ги стриктно да следват инструкциите на клинициста за дозировка и прилагане. Посъветвайте се с пациентите да се консултират незабавно с техния клиник, ако изпитват слабо загуба на съзнание или имат признаци или симптоми, подсказващи за брадикардия или аритмия [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Припадъци: Inform patients и caregivers about the significant risk of seizure during Клозарил treatment. Caution them about driving и any other potentially hazardous activity while taking Клозарил [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Стомашно -чревен Hypomotility with Severe Complications: Educate patients и caregivers on the risks prevention и treatment of клозапин-induced запек including medications to avoid when possible (e.g. drugs with anticholinergic activity). Encourage appropriate hydration physical activity и fiber intake и emphasize that prompt attention и treatment to the development of запек or other gastrointestinal symptoms is critical in preventing severe complications. Advise patients и caregivers to contact their health care provider if they experience symptoms of запек (e.g. difficulty passing stools incomplete passage of stool decreased bowel movement frequency) or other symptoms associated with gastrointestinal hypomotility (e.g. nausea abdominal distension or pain vomiting) [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].
• Qt интервал удължаване: Advise patients to consult their clinician immediately if they feel faint lose consciousness or have signs or symptoms suggestive of arrhythmia. Instruct patients to not take Клозарил with other drugs that cause QT interval prolongation. Instruct patients to inform their clinicians that they are taking Клозарил before any new drug [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Лекарствени взаимодействия ].
• Метаболитни промени (hyperglycemia и diabetes mellitus dyslipidemia наддаване на тегло): Educate patients и caregivers about the risk of metabolic changes и the need for specific monitoring. The risks include hyperglycemia и diabetes mellitus dyslipidemia наддаване на тегло и cardiovascular reactions. Educate patients и caregivers about the symptoms of hyperglycemia ( high blood sugar ) и diabetes mellitus (e.g. polydipsia polyuria polyphagia и weakness). Monitor all patients for these symptoms. Patients who are diagnosed with diabetes or have risk factors for diabetes (obesity family history of diabetes) should have their fasting blood glucose monitored before beginning treatment и periodically during treatment. Patients who develop symptoms of hyperglycemia should have assessments of fasting glucose. Clinical monitoring of weight is recommended [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Намеса в когнитивните и двигателните показатели: Тъй като Клозарил може да има потенциал да наруши мисленето на преценката или двигателните умения, пациентите трябва да бъдат предупредени за експлоатация на опасни машини, включително автомобили, докато те не са сигурни, че терапията с клозарил не ги засяга неблагоприятно [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Бременност: Patients и caregivers should notify the clinician if the patient becomes pregnant or intends to become pregnant during therapy [see Използване в конкретни популации ].
• Медицинска сестра: Съветвайте пациентите и полагащите грижи, че пациентът не трябва да кърми бебе, ако приема клозарил [виж Използване в конкретни популации ].
• Съпътстващи лекарства: съветват пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи, ако приемат или планират да приемат лекарства с рецепта или без рецепта; има потенциал за значителни взаимодействия между лекарства-лекарства [виж Доза и приложение Лекарствени взаимодействия ].