Кодеин сулфат

Предупреждение

Смъртта, свързана с ултра-рапиден метаболизъм на кодеин с морфин

Респираторната депресия и смъртта са настъпили при деца, които са получили кодеин след тонзилектомия и/или аденоидектомия и са имали данни за ултра-рапидни метаболизатори на кодеин поради полиморфизъм на CYP2D6.

Описание за кодеин сулфат

Химически кодеинът е морфинан-6-ол78-дидехидро-45-епокси-3-метокси-17-метил- (5α6α)-сулфат (2: 1) (сол) трихидрат. Емпиричната му формула е c ₁₈ H ₂₁ Не ₃ и молекулното му тегло е 299,36.

Всяка таблетка съдържа 15 30 или 60 mg кодеинов сулфат и следните неактивни съставки: колоиден силициев диоксид микрокристална целулозна прегелатинизирана нишесте и стеаринова киселина.

Използване за кодеин сулфат

Кодеиновият сулфат е опиоиден аналгетик, показан за облекчаване на лека до умерено силна болка, когато употребата на опиоиден аналгетик е подходяща.

Доза за кодеин сулфат

Изборът на пациенти за лечение с кодеин сулфат трябва да се управлява от същите принципи, които се прилагат за използването на подобни опиоидни аналгетици. Лекарите трябва да индивидуализират лечението във всеки случай, използвайки опиоиди на неопиоидни аналгетици на база и/или комбинирани продукти и хронична опиоидна терапия в прогресивен план за управление на болката.

Индивидуализация на дозата

Както при всеки опиоиден лекарствен продукт регулира режима на дозиране за всеки пациент индивидуално, като се вземат предвид предишното преживяване на лечението на пациента. При избора на първоначалната доза внимание на кодеиновия сулфат трябва да се отдели на следното:

• Общата дневна потентност на дозата и специфични характеристики на опиоида, който пациентът приема преди това;
• надеждността на относителната оценка на потентността, използвана за изчисляване на необходимата еквивалентна доза на кодеин сулфат;
• степента на опиоидна толерантност на пациента;
• общото състояние и медицински статус на пациента;
• едновременни лекарства;
• вида и тежестта на болката на пациента;
• Рискови фактори за пристрастяване към злоупотреби или отклонение, включително предишна история на наркомания или отклонение.

Следователно следните препоръки за дозиране могат да се считат само за предложени подходи към това, което всъщност е поредица от клинични решения във времето при управлението на болката на всеки отделен пациент.

Постоянната преоценка на пациента, получаваща кодеин сулфат, е важна със специално внимание към поддържането на контрола на болката и относителната честота на страничните ефекти, свързани с терапията. По време на хроничната терапия, особено за болки без раковина, продължаващата необходимост от използването на опиоидни аналгетици трябва да бъде преразгледана, както е подходящо.

По време на периоди на променящи се аналгетични изисквания, включително първоначален титруващ чест контакт, се препоръчва между лекар други членове на екипа на здравеопазването пациентът и болногледача/семейството.

Започване на терапия

Обичайната доза за възрастни за таблетки е от 15 mg до 60 mg, повтаряна до всеки четири часа, ако е необходимо за болка. Максималната 24 -часова доза е 360 mg.

Първоначалната доза трябва да се титрира въз основа на реакцията на отделния пациент на първоначалната им доза кодеин. След това тази доза може да бъде коригирана до приемливо ниво на аналгезия, като се вземе предвид подобряването на интензивността на болката и поносимостта на кодеина от пациента.

дифеноксилат-атропин 2.5-0.025

Трябва да се има предвид обаче, че толерантността към кодеиновия сулфат може да се развие при продължителна употреба и че честотата на неблагоприятните ефекти е свързана с дозата. Дози за възрастни кодеин по -високи от 60 mg не успяват да получат съизмеримо облекчение на болката и са свързани със значително повишена честота на нежелани странични ефекти.

Прекратяване на терапията

Когато пациентът вече не изисква терапия с кодеинови сулфатни дози, трябва да се заострени постепенно, за да се предотвратят признаци и симптоми на оттегляне при физически зависимия пациент.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Всяка 15 mg таблетка за перорално приложение съдържа 15 mg кодеин сулфат USP. Това е бял биконвекс таблет, вкаран от едната страна с устойчиво на сила номер 15, разрушен от страна на оценката и идентификацията на продукта номер 54 613, разрушен от другата страна.

Всяка 30 mg таблетка за перорално приложение съдържа 30 mg кодеин сулфат USP. Това е бял биконвекс таблет, отбелязан от едната страна, с номер, показващ силата номер 30, се разруши от страна на оценката и идентификацията на продукта номер 54 783 от другата страна от другата страна.

Всяка 60 mg таблетка за перорално приложение съдържа 60 mg кодеин сулфат USP. Това е бял биконвекс таблет, отбелязан от едната страна, с устойчиво на сила номер 60, разрушен от страна на оценката и идентификация на продукта, номер 54 412 от другата страна.

Съхранение и обработка

Кодеин сулфат

15 mg таблет: Бялата биконвекс таблетки, отбелязани от едната страна с инвалидизиращо силата на номер 15, разрушени от страна на отбелязаната страна и идентификация на продукта номер 54 613 от другата страна.

Единична доза 25 таблетки на блистерна карта

NDC 0054-8155-24: 4 карти на кашон

30 mg таблет: Бялата биконвекс таблетки, отбелязани от едната страна, с увреждащо силата номер 30, разрушени от страна на отбелязаната страна и идентификация на продукта, номер 54 783, отстранени от другата страна.

Единична доза 25 таблетки на блистерна карта

NDC 0054-4156-24: 4 карти на кашон
NDC 0054-0244-25: Бутилки от 100 таблетки

60 mg таблет: Белите биконвекс таблетки, вкараха от едната страна с инвалидизиращо силата номер 60, разрушени от страна на отбелязаната страна и идентификация на продукта номер 54 412 от другата страна.

NDC 0054-4157-25: Бутилки от 100 таблетки

Съхранение

Съхранявайте при контролирана стайна температура от 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F).

Предпазвайте от влага и светлина.

Разпределете в добре затворен контейнер, както е дефинирано в USP/NF.

Блистерите не са устойчиви на деца. Използвайте затваряне на деца, ако се освободите до амбулатор.

Всички опиоиди са отговорни за отклоняване и злоупотреба както от широката общественост, така и от здравните работници и трябва да се обработват съответно.

Подробности за производителя: N/A. Ревизиран: май 2013 г.

Странични ефекти for Кодеин сулфат

Сериозни нежелани реакции, свързани с кодеин, са респираторна депресия и до по -малка степен на кръвоносната депресия дихателна арест и сърдечен арест.

Най -често наблюдаваните нежелани реакции с прилагане на кодеин включват сънливост, замаяност за замаяност се успокояване на дишането гадене, повръщайки изпотяване и запек.

Други нежелани реакции включват алергични реакции Euphoria dysphoria коремна болка и прурит.

Други по -рядко наблюдавани нежелани реакции, очаквани от опиоидни аналгетици, включително кодеин сулфат, включват:

Сърдечно -съдова система: Сладост промиване на хипотония Плицания Синкоп

Храносмилателна система: Коремни крампи анорексия диария сухота в устата стомашно -чревен дистрес панкреатит

Нервна система: Тревожност сънливост умора умора главоболие безсъние на нервност Разклащане сънливост Светория Визуални смущения Слабост на слабостта

Кожа и придатъци: обрив по изпотяване уртикария

Лекарствени взаимодействия for Кодеин сулфат

CNS депресанти

Concurrent use of other opioids antihistamines antipsychotics antianxiety agents or other CNS depressants (including sedatives hypnotics general anesthetics antiemetics phenothiazines or other tranquilizers or alcohol) concomitantly with codeine sulfate tablets may result in additive CNS depression respiratory depression hypotension profound sedation or coma. Използвайте кодеин сулфат с повишено внимание и в намалени дози при пациенти, приемащи тези средства.

Смесени агонистки/антагонистични опиоидни аналгетици

Смесени агонисти/антагонистични аналгетици (т.е. пентазоцин налбуфин и буторфанол) не трябва да се прилагат на пациенти, които са получавали или получават курс на терапия с чист опиоиден агонистичен аналгетик като кодеинов сулфат. При тези пациенти смесените агонисти/антагонистични аналгетици могат да намалят аналгетичния ефект и/или да утаяват симптомите на отнемане.

Антихолинергици

Антихолинергици or other medications with anticholinergic activity when used concurrently with opioid analgesics including codeine sulfate may result in increased risk of urinary retention and/or severe запек which may lead to paralytic ileus.

Антидепресанти

Използването на MAO инхибитори или трициклични антидепресанти с кодеин сулфат може да увеличи ефекта или на антидепресанта или кодеина. Маоа значително потенцира действието на морфин сулфат основният метаболит на кодеина. Кодеинът не трябва да се използва при пациенти, приемащи MAOI или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение.

Метаболитни ензими

Пациентите, приемащи цитохром Р-450 ензими или инхибитори, могат да демонстрират променен отговор на кодеин, следователно трябва да се следи аналгетичната активност. Кодеин сулфат се метаболизира от цитохром P-450 3A4 и 2D6 изоензими [виж Клинична фармакология ]. Едновременната употреба на лекарства, които за предпочитане индуцират кодеиновата нидетилиране (цитохром Р-450 3A4), могат да увеличат плазмените концентрации на неактивния метаболит на кодеин. Лекарствата, които са силни инхибитори на кодеиновото о-деметилиране (цитохром P-450 2D6), могат да намалят плазмените концентрации на активните метаболити на кодеина морфин и морфин-6-глюкуронид. Приносът на тези активни метаболити за цялостния аналгетичен ефект на кодеина не е напълно разбран, но трябва да се вземе предвид.

Взаимодействие с тестовете за лекарства

Таблетките с кодеин сулфат могат да причинят повишаване на плазмената амилаза и липаза поради потенциала на кодеина да произвежда спазъм на сфинктера на ODDI. Определянето на тези нива на ензима може да бъде ненадеждно за известно време след като е даден опиатен агонист.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Контролирано вещество

Кодеиновият сулфат е опиоиден агонист и е контролирано от списък II вещество. Кодеинът сулфат може да бъде злоупотребяван и е обект на престъпно отклонение.

Злоупотреба

Пристрастяването към наркотици се характеризира с натрапчива употреба за немедицински цели и продължаваща употреба въпреки вредата или риска от вреда. Пристрастяването към наркотиците е лечимо заболяване, използващо мултидисциплинарен подход, но рецидивът е често срещан.

Поведението за търсене на наркотици е много често при зависими и злоупотреби с наркотици. Тактиката за търсене на наркотици включва спешни обаждания или посещения в края на работното време отказ да се подложи на подходящо изпитване на изпит или реферална повтаряща се загуба на рецепти, подправяне на предписания и нежелание да предоставя предишна медицинска документация или информация за контакт за друг лекуващ лекар (и). Лекар, пазаруващ за получаване на допълнителни рецепти, е често срещано сред злоупотребите с наркотици и хората, страдащи от нелекувана зависимост.

Злоупотреба and addiction are separate and distinct from physical dependence and tolerance. Physicians should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. The converse is also true. In addition abuse of opioids can occur in the absence of true addiction and is characterized by misuse for nonmedical purposes often in combination with other psychoactive substances. Careful record-keeping of prescribing information including quantity frequency and renewal requests is strongly advised.

Кодеинът е предназначен само за устна употреба. Злоупотребата с кодеин представлява риск от предозиране и смърт. Рискът се увеличава с едновременна злоупотреба с алкохол и други вещества. Парентералната злоупотреба с наркотици обикновено се свързва с предаване на инфекциозни заболявания като хепатит и ХИВ.

Правилната оценка на правилните практики за предписване на пациента Периодичната преоценка на терапията и правилното разпределяне и съхранение са подходящи мерки, които помагат за ограничаване на злоупотребата с опиоидни лекарства.

Бебетата, родени от майките, физически зависими от опиоидите, също ще бъдат физически зависими и могат да проявяват дихателни затруднения и симптоми на оттегляне [виж Използване в конкретни популации Предоставяне ].

Зависимост

Толерантността е необходимостта от увеличаване на дозите опиоиди за поддържане на дефиниран ефект като аналгезия (при липса на прогресия на заболяването или други външни фактори). Физическата зависимост се проявява чрез симптоми на оттегляне след рязко прекратяване на лекарството или при прилагане на антагонист. Физическата зависимост и толерантността не са необичайни по време на хронична опиоидна терапия.

Синдромът на опиоидния въздържание или оттегляне се характеризира с някои или всички от по -долу: Неспокойствие лакримация на ринорея прозяване изпотяване на милгия и мидриаза. Други симптоми също могат да се развият, включително раздразнителност тревожност гърба болки в ставите Слабост на корема на коремните крампи Безсъние гадене анорексия повръща диария или повишена честота на дихателната честота или сърдечната честота на кръвното налягане.

Като цяло опиоидите не трябва да се прекратяват рязко [виж Доза и приложение ).

Предупреждения за кодеин сулфат

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за кодеин сулфат

Смъртта, свързана с ултра-рапиден метаболизъм на кодеин с морфин

Дихателната депресия и смърт са настъпили при деца, които са получили кодеин в следоперативния период след тонзилектомия и/или аденоидектомия и са имали доказателства за ултра-рапидни метаболизатори на кодеин (т.е. множество копия на гена за цитохром Р450 изоензим 2D6 [CYP2D6] или високи концентрации на морфин). Смъртните случаи са настъпили и при кърмачета, които са били изложени на високи нива на морфин в кърмата, тъй като техните майки са били ултра-рапидни метаболизатори на кодеин [виж Използване в конкретни популации ].

Някои индивиди могат да бъдат ултра-рапидни метаболизатори поради специфичен CYP2D6 генотип (дублиранията на ген, обозначени като *1/ *1xn или *1/ *2xn). Разпространението на този фенотип на CYP2D6 варира в голяма степен и е оценено на 0,5 до 1% на китайски и японски 0,5 до 1% в испаноядците 1 до 10% при кавказци 3% при афро -американците и 16 до 28% при северноафриканците етиопци и араби. Данните не са налични за други етнически групи. Тези индивиди превръщат кодеина в неговия активен метаболит морфин по -бързо и напълно от другите хора. Това бързо преобразуване води до по -високи от очакваните нива на серумен морфин. Дори при етикетирани режими на дозата индивиди, които са ултра-рапидни метаболизатори, могат да имат животозастрашаваща или фатална респираторна депресия или признаци на преживяване на предозиране (като екстремно объркване на сънливостта или плитко дишане) [виж Предоставяне ].

Децата с обструктивна сънна апнея, които се лекуват с кодеин за пост-тонсилектомия и/или аденоидектомия, могат да бъдат особено чувствителни към дихателните депресантни ефекти на кодеина, който бързо се метаболизира на морфин. Кодеинът е противопоказан за следоперативно управление на болката при всички педиатрични пациенти, подложени на тонзилектомия и/или аденоидектомия [виж Противопоказания ].

Когато предписват доставчиците на здравни грижи за кодеин, трябва да изберат най -ниската ефективна доза за най -кратък период от време и да информират пациентите и полагащите грижи за тези рискове и признаците на предозиране на морфин [виж Използване в конкретни популации Предоставяне ].

Дихателна депресия

Респираторната депресия е основният риск от кодеинов сулфат. Респираторната депресия се осъществява по -често при възрастни или инвалидирани пациенти и при страдащите от състояния, придружени от хиперкапния на хипоксия или запушване на горните дихателни пътища, при които дори умерените терапевтични дози могат значително да намалят белодробната вентилация. Кодеинът произвежда респираторна депресия, свързана с дозата.

Трябва да се внимава, когато кодеиновият сулфат се използва следоперативно при пациенти с белодробна болест или задух или винаги, когато вентилаторната функция е депресирана. Дихателната депресия, свързана с опиоиди, се проявява по -често при възрастни или инвалидирани пациенти и при страдащи от състояния, придружени от хипоксия хиперкапния или обструкция на горните дихателни пътища, при които дори умерените терапевтични дози могат значително да намалят белодробната вентилация. Опиоидите, включително кодеин сулфат, трябва да се използват с изключително внимание при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест или Cor pulmonale и при пациенти с значително намален респираторен резерв (например тежка кифосколиоза) хипоксия хиперкапния или съществуваща респираторна депресия. При такива пациенти дори обичайните терапевтични дози кодеин сулфат могат да увеличат устойчивостта на дихателните пътища и да намалят дихателното движение до точката на апнея. Трябва да се обмислят алтернативни неопиоидни аналгетици и да се използва кодеин сулфат само при внимателен медицински надзор при най-ниската ефективна доза при такива пациенти [виж Предоставяне ].

Злоупотреба и злоупотреба с опиоиди

Кодеинът сулфат е опиоиден агонист на морфинния тип и контролирано вещество с списък II. Такива лекарства се търсят от злоупотреби с наркотици и хора с разстройства на зависимостта. Отклоняването на продуктите на списък II е акт, предмет на наказателно наказание.

Кодеинът може да бъде злоупотребяван по начин, подобен на други опиоидни агонисти, законен или незаконна. Това трябва да се вземе предвид при предписване или разпределяне на кодеин сулфат в ситуации, когато лекарят или фармацевтът са загрижени за повишен риск от злоупотреба с злоупотреба или отклонение.

в какво влиза mg преднизон

Злоупотребата и злоупотребата с кодеин сулфат представляват значителен риск за насилника, който може да доведе до предозиране и смърт. Кодеинът може да бъде злоупотребяван чрез смачкване на дъвчене или инжектиране на продукта [виж Злоупотреба с наркотици и зависимост ].

Притесненията относно злоупотребата и пристрастяването не трябва да предотвратяват правилното управление на болката. Здравните специалисти трябва да се свържат с държавния си професионален съвет за лицензиране или държавен орган за контролирани вещества за информация как да предотвратят и открият злоупотреба или отклоняване на този продукт.

Взаимодействие с алкохол и наркотици на злоупотреба

Може да се очаква кодеин сулфат да има адитивни ефекти, когато се използва във връзка с алкохол други опиоиди или незаконни лекарства, които причиняват депресия на централната нервна система, тъй като може да се получи хипотония на респираторната депресия дълбока седация на кома или смърт.

Нараняване на главата и повишено вътречерепно налягане

Респираторните депресионни ефекти на опиоидите и способността им да повишат налягането на цереброспиналната течност в резултат на вазодилатация след задържане на CO2 могат да бъдат значително преувеличени в присъствието на нараняване на главата Други вътречерепни лезии или съществуващо увеличаване на вътречерупното налягане. Освен това опиоидите, включително кодеиновият сулфат, предизвикват нежелани реакции, които могат да затъмнят клиничния ход на пациентите с наранявания на главата.

Хипотензивен ефект

Кодеинът сулфат може да причини силна хипотония при индивид, чиято способност да поддържа кръвното налягане вече е компрометирана от изчерпан обем на кръв или едновременно прилагане на лекарства като фенотиазини или общи анестетици. Кодеиновият сулфат може да доведе до ортостатична хипотония и синкоп при амбулаторни пациенти.

Кодеинът сулфат трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти при кръвоносен шок, тъй като вазодилатацията, получена от лекарството, може допълнително да намали сърдечния изход и кръвното налягане.

Стомашно -чревни ефекти

Кодеинът сулфат не трябва да се прилага на пациенти със стомашно -чревна обструкция, особено паралитичен илеус, тъй като кодеинът сулфат намалява пропулсивните перисталтични вълни в стомашно -чревния тракт и може да удължи препятствието.

Хроничната употреба на опиоиди, включително кодеин сулфат, може да доведе до обструктивно заболяване на червата, особено при пациенти с основно разстройство на чревния подвижност. Кодеинът сулфат може да причини или влоши запека.

Прилагането на кодеинов сулфат може да затъмнява диагнозата или клиничния ход на пациенти с остри коремни състояния.

Употреба при болест на панкреаса/жлъчния тракт

Кодеиновият сулфат трябва да се използва при повишено внимание при пациенти с болест на жлъчните пътища, включително остър панкреатит, тъй като кодеиновият сулфат може да причини спазъм на сфинктера на ODDI и да намали секретите на жлъчката и панкреаса.

Пациенти със специален риск

Както при други опиоиди кодеин сулфат трябва да се използва с повишено внимание при възрастни или инвалидирани пациенти и тези с тежко увреждане на чернодробната или бъбречната функция хипотиродизъм болест на Адисон Простатична хипертрофия или стриктура на уретрата [виж стрикт [виж стриктура [виж Използване в конкретни популации ]. The usual precautions should be observed and the possibility of respiratory depression should be kept in mind.

Трябва да се внимава при прилагането на кодеинов сулфат при пациенти с острия алкохолизъм на депресията на ЦНС и делириум.

Всички опиоиди могат да влошат конвулсиите при пациенти с конвулсивни разстройства и всички опиоиди могат да предизвикат или влошат пристъпите в някои клинични условия.

Машини за шофиране и експлоатация

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че кодеинът сулфат може да наруши умствените и/или физическите способности, необходими за извършване на потенциално опасни дейности, като шофиране на автомобил или операционна машина.

Пациентите също трябва да бъдат предупредени за потенциалните комбинирани ефекти на кодеиновия сулфат с други депресанти на ЦНС, включително опиоиди фенотиазини седативни/хипнотици и алкохол [виж Лекарствени взаимодействия ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Двегодишни проучвания за карциногенност са проведени при F344/N плъхове и B6C3F1 мишки. Няма данни за канцерогенност при мъжки и женски плъхове съответно при диетични дози до 70 и 80 mg/kg/ден кодеин (приблизително 2 пъти по -голямо от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база mg/m²) в продължение на две години. Подобно няма данни за активността на канцерогенността при мъжки и женски мишки при диетични дози до 400 mg/kg/ден кодеин (приблизително 5 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база mg/m²) в продължение на две години.

Мутагенеза

Кодеинът не е мутатгенен в in vitro бактериална обратна мутация анализ или кластогенен в in vitro Тест за аберация на хромозома на китайски хамстер.

Увреждане на плодовитостта

Не са проведени проучвания за животни, за да се оцени ефекта на кодеина върху мъжкия или женския плодовитост.

Токсикология за възпроизвеждане и развитие

Изследвания върху репродуктивните и развитието на ефектите на кодеина са докладвани в публикуваната литература в Hamsters Rats Mice и зайци.

Проучване в хамстери, прилагано 150 mg/kg оферта за кодеин (PO; приблизително 7 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база Mg/m²) съобщава за развитието на черепни малформации (т.е. менингоенцефалоцеле) в няколко фетуси; както и наблюдението на увеличенията на процента на изследваните резорби на постеля. Дози от 50 и 150 mg/kg оферта доведоха до фетотоксичност, както се демонстрира от намаленото телесно тегло на плода. В по-ранно проучване в дозите на хамстери от ниво 73-360 mg/kg (PO; приблизително 2-8 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база mg/m²) произвежда краниозишис във всички изследвани плодове.

В проучвания в дозите на плъхове на нивото на 120 mg/kg (PO; приблизително 3 пъти по -голяма от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база Mg/m²) в токсичния диапазон за възрастно животно са свързани с увеличаване на резорбцията на ембриона по време на имплантацията.

При бременни мишки една доза от 100 mg/kg (SC; приблизително 1,4 пъти повече от препоръчителната дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на mg/mg ² Основа) според съобщенията е довело до забавена осификация в потомството.

Не са наблюдавани тератогенни ефекти при зайци, прилагани до 30 mg/kg (приблизително 2 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза от 360 mg/ден за възрастни на база mg/m²) на кодеин по време на органогенеза.

Използване в конкретни популации

Бременност

Тератогенни ефекти

Бременност Category C

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Кодеинът трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Доказано е, че кодеинът има ембриолетални и фетотоксични ефекти (намалено телесно тегло на плода и забавено или непълно осификация) в моделите на плъхове и мишки на хамстер при приблизително 2-4 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза от 360 mg/ден въз основа на сравнение на повърхността на тялото. Токсични дози, които са приблизително 7 пъти по -големи от препоръчителната доза от човешка доза от 360 mg/ден, са свързани с доказателства за резорби и непълна осификация, включително менингиоенцефалоцеле и краниосишис. За разлика от тях кодеинът не демонстрира доказателства за ембритоксичност или фетотоксичност в зайния модел при дози до 2 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза от 360 mg/ден въз основа на сравнение на площта на телесната повърхност [виж Неклинична токсикология ].

Нетератогенни ефекти

Оттеглянето на неонатален кодеин е настъпило при кърмачета, родени на пристрастени и незабравили майки, които са приемали лекарства, съдържащи кодеин в дните преди доставката. Типичните симптоми на оттегляне на наркотици включват раздразнителност прекомерно плачещи тремори хиперрефлексия припадъци треска повръща диария и лошо хранене. Тези признаци се появяват малко след раждането и могат да изискват специфично лечение.

Кодеин (30 mg/kg), прилаган подкожно на бременни плъхове по време на бременност и в продължение на 25 дни след раждането, повишава неонаталната смъртност при раждане. Тази доза е 0,8 пъти повече от максималната препоръчителна човешка доза от 360 mg/ден при сравнение на повърхността на тялото.

Труд и доставка

Опиоидните аналгетици преминават през плацентарната бариера и могат да доведат до респираторна депресия и психофизиологични ефекти при новородени. Понякога опиоидните аналгетици могат да удължат труда чрез действия, които временно намаляват продължителността на силата и честотата на контракциите на матката. Този ефект обаче не е последователен и може да бъде компенсиран от повишена скорост на дилатация на шийката на матката, която има тенденция да съкращава труда. Колкото по -близо до доставката и по -голямата дозата използва, толкова по -голяма е възможността за респираторна депресия при новороденото. Опиоидните аналгетици трябва да се избягват по време на раждането, ако се очаква доставяне на недоносено бебе. Ако майката е получила наркотични аналгетици по време на лейбърите за новородени, трябва да се наблюдават внимателно признаци на респираторна депресия. Може да се изисква реанимация [виж Предоставяне ]. A specific opioid antagonist such as naloxone or nalmefene should be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate.

Кърмещи майки

Кодеинът се секретира в човешко мляко. При жени с нормален метаболизъм на кодеин (нормална активност на CYP2D6) количеството на кодеина, секретирано в човешкото мляко, е ниско и зависи от дозата. Някои жени обаче са ултра-рапидни метаболизатори на кодеин. Тези жени постигат по-високи от очакваните серумни нива на активния метаболит на кодеина морфин, водещ до по-високи от очакваните нива на морфин в кърмата и потенциално опасно високи нива на серумен морфин в кърмените им бебета. Следователно майчината употреба на кодеин потенциално може да доведе до сериозни нежелани реакции, включително смърт при кърмачета за кърмене.

Рискът от излагане на бебета на кодеин и морфин чрез кърма трябва да се претегля спрямо ползите от кърменето както за майката, така и за бебето. Трябва да се внимава, когато кодеинът се прилага на медицинска сестра. Ако е избран продукт, съдържащ кодеин, трябва да се предпише най -ниската доза за най -кратки срокове за постигане на желания клиничен ефект. Майките, които използват кодеин, трябва да бъдат информирани за това кога да търсят незабавна медицинска помощ и как да се идентифицират признаците и симптомите на неонатална токсичност, като сънливост или затруднение при седация при кърмене на дишане и намален тон на бебето си. Мясторите, които са ултра-рапидни метаболизатори, също могат да изпитат симптоми на предозиране като изключително объркване на сънливостта или плитко дишане. Prescribers should closely monitor mother-infant pairs and notify treating pediatricians about the use of codeine during breastfeeding [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността и фармакокинетиката на кодеиновия сулфат при педиатрични пациенти под 18 -годишна възраст не са установени. FDA не изисква педиатрични проучвания в раждане на един месец, тъй като има доказателства, които категорично предполагат, че кодеинът би бил неефективен в тази педиатрична група, тъй като метаболитните пътища към метаболизирането на кодеина не са зрели.

Респираторната депресия и смъртта са настъпили при деца с обструктивна сънна апнея, които са получили кодеин в следоперативния период след тонзилектомия и/или аденоидектомия и са имали доказателства за ултра-рапидни метаболизатори на кодеин (т.е. множество копия на гена за цитохром p450 изоензим 2d6 или високи концентрации на морфин). Тези деца могат да бъдат особено чувствителни към респираторните депресантни ефекти на кодеин, който бързо е метаболизиран до морфин. Кодеинът е противопоказан за следоперативно управление на болката при всички педиатрични пациенти, подложени на тонзилектомия и/или аденоидектомия [виж Противопоказания ].

Гериатрична употреба

Кодеинът може да причини объркване и свръх седация при възрастни хора. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив обикновено, като се започне от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на кодеин може да бъде променена при пациенти с бъбречна недостатъчност. Клирънсът може да бъде намален и метаболитите могат да се натрупат до много по -високи плазмени нива при пациенти с бъбречна недостатъчност в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Започнете тези пациенти предпазливо с по -ниски дози кодеинов сулфат или с по -дълги дозирани интервали и титрат бавно, докато внимателно наблюдавате за странични ефекти.

Чернодробно увреждане

Не са проведени официални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане, така че фармакокинетиката на кодеина при тази популация от пациенти е неизвестна. Започнете тези пациенти предпазливо с по -ниски дози кодеинов сулфат или с по -дълги дозирани интервали и титрат бавно, докато внимателно наблюдавате за странични ефекти.

Информация за предозиране за кодеин сулфат

Симптоми

Острото предозиране на кодеин се характеризира с респираторна депресия (намаляване на дихателната честота и/или обем на прилив на цианоза на Cheyne-Stokes) Изключителна сънливост, прогресираща до ступоксия или миоза на мидла (мидриазата може да възникне при терминална наркоза или тежка хипоксия) скелетна мускулна мускула. При тежко предопределяне на апнея кръвоносно срив сърдечен арест и смърт може да настъпи.

Кодеинът сулфат може да причини миоза дори в общия мрак. Точните ученици са признак на предозиране с опиоиди, но не са патогномонични (например понтинови лезии на хеморагичен или исхемичен произход могат да доведат до подобни находки). Може да се наблюдава маркирана мидриаза, а не миоза с хипоксия в ситуации на предозиране.

Лечение

Трябва да се обърне основно внимание на възстановяването на адекватен респираторен обмен чрез предоставяне на патентен дихателен път и институция за подпомагане или контролирана вентилация, ако е необходимо. Подкрепящите мерки (включително кислород и вазопресори) трябва да се използват при управлението на кръвоносния шок и белодробния оток, придружаващ предозиране, както е посочено. Сърдечният арест или аритмиите могат да изискват сърдечен масаж или дефибрилация. Индуцирането на емезис не се препоръчва поради потенциала за депресия и припадъци на ЦНС. Препоръчва се активен въглен, ако пациентът е буден и е в състояние да защити дихателния си път. При лица, които са изложени на риск от рязко начало на припадъци или психичен статус, активиран с депресия дървени въглища трябва да се прилага от медицински или парамедицински персонал, способен да управлява управлението на дихателните пътища, за да се предотврати аспирацията в случай на спонтанна емизион. Тежката възбуда или припадъци трябва да се лекува с интравенозен бензодиазепин.

Опиоидният антагонист налоксонов хидрохлорид е специфичен антидот срещу респираторна депресия в резултат на предозиране или необичайна чувствителност към опиатни агонисти, включително кодеин. Следователно подходяща доза налоксонов хидрохлорид (виж предписване на информация за налоксон хидрохлорид) трябва да се прилага за предпочитане по интравенозния път едновременно с усилия при дихателна реанимация. Тъй като продължителността на действието на кодеин може да надвиши тази на антагониста, пациентът трябва да бъде поддържан под продължаване на наблюдението и повторните дози от антагониста трябва да се прилагат според нуждите за поддържане на адекватно дишане. Наркотичен антагонист не трябва да се прилага при липса на клинично значима респираторна или сърдечно -съдова депресия, вторична спрямо предозиране на кодеин сулфат.

В индивидуално физически зависима от прилагането на опиоиди на обичайната доза на антагониста ще утаи синдрома на остър оттегляне. Тежестта на опитните симптоми на оттегляне ще зависи от степента на физическа зависимост и дозата на прилагания антагонист. Използването на опиоиден антагонист трябва да бъде запазено за случаи, когато такова лечение е ясно необходимо. Ако е необходимо да се лекува сериозна респираторна депресия при физически зависимото прилагане на пациента на антагониста, трябва да се инициира внимателно и да се титрира с по -малки от обичайните дози.

Противопоказания за кодеиновия сулфат

Кодеинът сулфат е противопоказано за следоперативно управление на болката при деца, които са били подложени на тонзилектомия и/или аденоидектомия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кодеиновият сулфат е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към кодеин или всякакви компоненти на продукта. Лицата, за които се знае, че са свръхчувствителни към някои други опиоиди, могат да проявяват кръстосана чувствителност към кодеина.

Кодеинът сулфат е противопоказан при пациенти с респираторна депресия при липса на реанимационно оборудване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Кодеиновият сулфат е противопоказан при пациенти с остра или тежка бронхиална астма или хиперкарбия.

Кодеиновият сулфат е противопоказан при всеки пациент, който има или се подозира, че има паралитичен илеус.

Клинична фармакология for Кодеин сулфат

Механизъм на действие

Кодеинът сулфат е опиоиден аналгетик, свързан с морфина, но с по -малко мощни аналгетични свойства. Кодеинът е селективен за MU рецептора, но с много по -слаб афинитет от морфина. Аналгетичните свойства на кодеина се спекулират, че идват от превръщането му в морфин, въпреки че точният механизъм на аналгетично действие остава неизвестен.

Ефекти на централната нервна система (ЦНС)

Основното терапевтично действие на кодеиновия сулфат е аналгезия. Въпреки че точният механизъм на аналгетичното действие е неизвестен специфични циатни рецептори на ЦНС и ендогенни съединения с морфин-подобна активност са идентифицирани в целия мозък и гръбначния мозък и е вероятно да играят роля в експресията и възприемането на аналгетичните ефекти. Някои други ефекти на CNS на кодеин включват анксиолиза еуфория и чувство на релаксация. Кодеинът сулфат причинява респираторна депресия отчасти от пряк ефект върху респираторните центрове на мозъчния ствол. Кодеин сулфат и други свързани опиоиди потискат рефлекса на кашлицата чрез директен ефект върху центъра на кашлицата в медулата. Кодеинът сулфат също може да причини миоза.

Ефекти върху стомашно -чревния тракт и върху други гладки мускули

Стомашната жлъчна и панкреатичната секреция може да бъде намалена чрез кодеин. Кодеинът също причинява намаляване на подвижността и е свързан с увеличаване на тона в антрума на стомаха и дванадесетопръстника. Храносмилането на храната в тънките черва се забавя и импулсивните контракции се намаляват. Пропулсивните перисталтични вълни в дебелото черво се намаляват, докато тонът се увеличава до точката на спазъм. Крайният резултат може да бъде запек. Кодеинът може да причини значително увеличение на налягането на жлъчните пътища в резултат на спазма на сфинктера на ODDI. Кодеинът може също да причини спазми на сфинктера на пикочния мехур.

Ефекти върху сърдечно -съдовата система

Кодеинът произвежда периферна вазодилатация, което може да доведе до ортостатична хипотония и припадък. Може да се появи освобождаване на хистамин, което може да играе роля в индуцираната от опиоиди хипотония. Проявите на освобождаването на хистамин и/или периферната вазодилатация могат да включват сърбежи за промиване на червени очи и изпотяване.

Ендокринна система

Доказано е, че опиоидните агонисти като кодеиновия сулфат имат различни ефекти върху секрецията на хормони. Опиоидите инхибират секрецията на ACTH кортизол и лутеинизиращ хормон (LH) при хората. Те също така стимулират секрецията на хормон на растежа на пролактина (GH) и секрецията на панкреаса на инсулин и глюкагони при хора и други видове плъхове и кучета. Показано е, че стимулиращият хормон на щитовидната жлеза (TSH) е както инхибиран, така и стимулиран от опиоиди.

Имунна система

Доказано е, че кодеинът има различни ефекти върху компонентите на имунната система в in vitro и животински модели. Клиничното значение на тези открития е неизвестно.

Фармакодинамика

Концентрациите на кодеин не корелират с концентрацията на мозъка или облекчаването на болката.

Минималната ефективна концентрация варира в голяма степен и се влияе от различни фактори, включително степента на предишна възраст за употреба на опиоиди и общо медицинско състояние. Ефективните дози при толерантни пациенти могат да бъдат значително по-високи, отколкото при пациенти с опиоиди.

Фармакокинетика

Абсорбция

Кодеинът се абсорбира от стомашно -чревния тракт с максимална плазмена концентрация, възникваща 60 минути след прилагане.

Хранителни ефекти

Когато 60 mg кодеин сулфат се прилага 30 минути след поглъщане на високо съдържание на мазнини/високо калории, няма значителна промяна в скоростта и степента на абсорбция на кодеин.

Стабилно състояние

Прилагането на 15 mg кодеин сулфат на всеки четири часа в продължение на 5 дни доведе до стационарни концентрации на кодеин морфин морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G) в рамките на 48 часа.

Разпределение

Съобщава се, че кодеинът има очевиден обем на разпределение от приблизително 3-6 L/kg, което показва широко разпределение на лекарството в тъкани. Кодеинът има ниско плазмен протеин свързване с около 7-25% от кодеин, свързан с плазмените протеини.

ципрофлоксацин HCl 250 mg, използван за

Метаболизъм

Около 70-80%от приложената доза кодеин се метаболизира чрез конюгиране с глюкуронова киселина до кодеин-6глюкуронид (С6G) и чрез О-деметилиране към морфин (около 5-10%) и N-деметилиране към норкодеин (около 10%). UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT) 2B7 и 2B4 са основните ензими, медииращи глюкуродирането на кодеин до C6G. Цитохром P450 2D6 е основният ензим, отговорен за превръщането на кодеин в морфин, а P450 3A4 е основният ензим, медииращ конверсия на кодеин в норкодеин. Морфинът и норкодеинът се метаболизират допълнително чрез конюгиране с глюкуронова киселина. Глюкуронидните метаболити на морфин са морфин-3-глюкуронид (M3G) и морфин-6-глюкуронид (M6G). Известно е, че морфинът и M6G имат аналгетична активност при хора. Аналгетичната активност на C6G при хора не е известна. Норкодеин и M3G обикновено не се счита, че притежават аналгетични свойства.

Елиминиране

Приблизително 90% от общата доза кодеин се отделя през бъбреците, на които приблизително 10% е непроменен кодеин. Съобщава се, че плазменият полуживот на кодеин и неговите метаболити са приблизително 3 часа.

Информация за пациента за кодеин сулфат

• Посъветвайте пациентите, че кодеиновият сулфат е наркотично облекчение и може да се образува навик. Тя трябва да се приема само според указанията.
• Посъветвайте пациентите, че някои хора имат генетична вариация, която води до промяна на кодеин в морфин по -бързо и напълно от другите хора. Повечето хора не знаят дали са ултра-рапиден кодеин метаболизатор или не. Тези по-високи от нормалните нива на морфин в кръвта могат да доведат до животозастрашаваща или фатална респираторна депресия или признаци на предозиране, като екстремна объркване на сънливостта или плитко дишане. Децата с тази генетична вариация, на които е предписана кодеин след тонзилектомия и/или аденоидектомия за обструктивна сънна апнея, могат да бъдат изложени на най -голям риск въз основа на съобщения за няколко смъртни случая в тази популация поради респираторна депресия. Кодеинът е противопоказан при деца, които се подлагат на тонзилектомия и/или аденоидектомия. Посъветвайте полагащите грижи на децата, получаващи кодеин по други причини да наблюдават признаци на респираторна депресия.
• Посъветвайте се на пациентите, че кърмещите майки, приемащи кодеин, могат да имат по-високи нива на морфин в кърмата си, ако са ултра-рапидни метаболизатори. Тези по-високи нива на морфин в кърмата могат да доведат до животозастрашаващи или фатални странични ефекти при кърмещите бебета. Посъветвайте медицинските сестри да наблюдават признаци на токсичност на морфин при бебетата си, което включва повишена сънливост (повече от обикновено) затруднения при кърмене на дишане или накуцване. Инструктирайте кърмещите майки да разговарят незабавно с лекаря на бебето, ако забележат тези знаци и ако не могат веднага да стигнат до лекаря, за да заведат бебето в спешно отделение или да се обадят на 911 (или местни служби за спешни случаи).
• Посъветвайте се пациентите, че дозата на кодеиновия сулфат не трябва да се коригира, без да се консултирате с вашия лекар.
• Посъветвайте се пациентите, че кодеинът може да причини замаяност на сънливостта или замаяност и може да наруши умствените и/или физическите способности, необходими за изпълнение на потенциално опасни задачи, като шофиране на автомобил или операционна машина.
• Консултирайте пациентите, започнали от кодеин сулфат или пациенти, чиято доза е коригирана да се въздържа от всяка потенциално опасна активност, докато не се установи, че те не са засегнати неблагоприятно. Посъветвайте се с пациентите да не комбинират кодеин сулфат с алкохол или други депресанти на централната нервна система (транквиланти на сънните средства), с изключение на заповедите на предписания лекар, тъй като могат да възникнат опасни адитивни ефекти, което води до сериозно нараняване или смърт.
• Посъветвайте пациентите, че кодеиновият сулфат е потенциално лекарство за злоупотреба и трябва да бъде защитено от кражба. Никога не трябва да се дава на никой друг, освен от индивида, за когото е предписано.
• Посъветвайте пациентите да поддържат кодеиновия сулфат на сигурно място извън обсега на децата.
• Консултирайте пациентите за потенциала за тежък запек при приемане на кодеин сулфат; От началото на терапията трябва да се започне подходящи слабителни и/или омекотители на изпражненията, както и други подходящи лечения.
• Посъветвайте се с пациенти за най -често срещаните нежелани събития, които могат да възникнат по време на приемане на кодеин сулфат: сънливост, замаяност за замаяност за замаяност за залив и изпотяване.
• Ако пациентите са получавали лечение с кодеин сулфат повече от няколко седмици и е посочено прекратяването на терапията, те трябва да бъдат консултирани за значението на безопасното намаляване на дозата и това рязко прекратява лекарството може да ускори симптомите на изтегляне. Лекарят трябва да осигури график на дозата, за да постигне постепенно прекратяване на лекарството.
• Жените с детероден потенциал, които стават или планират да забременеят, трябва да се консултират с лекар преди започване или продължаване на терапията с кодеин сулфат.
• Безопасната употреба при бременност не е установена. Продължителната употреба на опиоидни аналгетици по време на бременност може да причини фетална/неонатална физическа зависимост и може да настъпи оттегляне на неоната.