Combivir

Предупреждение

Хематологична токсичност Миопатия млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза и обостряне на хепатит В

Зидовудин А компонент на таблетките Combivir (Lamivudine и Zidovudine) е свързан с хематологична токсичност, включително неутропения и тежка анемия, особено при пациенти с усъвършенствана болест на човешкия имунодефицит (ХИВ-1) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Продължителната употреба на зидовудин е свързана със симптоматична миопатия [виж предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози, включително ламивудин и зидовудин (компоненти на Combivir). Прекратяване на комбинира, ако се появяват клинични или лабораторни находки, предполагащи млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Съобщава се за тежки остри обостряния на хепатит В при пациенти, които са ко-инфектирани с вируса на хепатит В (HBV) и ХИВ-1 и са прекратили ламивудин, който е един компонент на комбивира. Чернодробната функция трябва да се следи тясно както с клиничното, така и с лабораторното проследяване в продължение на поне няколко месеца при пациенти, които прекратяват Combivir и се инфектират с HIV-1 и HBV. Ако е подходящо започване на терапията с анти-хепатит В [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Описание за Combivir

Комбивирните таблетки са комбинирани таблетки, съдържащи ламивудин и зидовудин. Ламивудин (епивир) и зидовудин (ретровир азидотимидин AZT или ZDV) са синтетични нуклеозидни аналози с активност срещу ХИВ-1.

Комбивирните таблетки са за орално приложение. Всяка таблетка, покрита с филма, съдържа 150 mg ламивудин 300 mg зидовудин и неактивните съставки колоидни силициеви диоксид хипромелозен магнезиев стеарат микрокристален целулозен полиетилен гликол полисорбат 80 Натриев нишек гликолат и титаниев диоксид.

Ламивудин

Химическото наименование на ламивудин е (2RCIS) -4-амино-1- (2-хидроксиметил-13-оксатиолан-5-ил)-(1Н) -пиримидин-2-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о-о- LaMivudine е (-) енантиомерът на дидеокси аналог на цитидин. Ламивудин също е посочен като (-) 2'3'-дидеокси 3'-тиацитидин. Той има молекулна формула на c ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S и молекулно тегло от 229,3 g на мол. Той има следната структурна формула:

Ламивудин is a white to off-white crystalline solid and is soluble in water.

Зидовудин

Химическото наименование на Зидовудин е 3'-азидо-3'-дезокситимидин. Той има молекулна формула на c ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ и молекулно тегло от 267,24 g на мол. Той има следната структурна формула:

Зидовудин is a white to beige odorless crystalline solid with a solubility of 20.1 mg per mL in water at 25°C.

Използване за Combivir

Combivir A комбинация от 2 нуклеозидни аналози е показана в комбинация с други антиретровирусни за лечение на инфекция на вируса на човешкия имунодефицит тип 1 (HIV-1).

Природа Throd 1/2 хляб

Дозировка за Combivir

Препоръчителна доза за възрастни и юноши

Препоръчителната доза на комбивира при заразени с ХИВ-1 възрастни и юноши с тегло по-голямо или равно на 30 kg е 1 таблетка (съдържаща 150 mg ламивудин и 300 mg Zidovudine), взети устно два пъти дневно.

Препоръчителна доза за педиатрични пациенти

Препоръчителната доза на SAC Combivir таблетки за педиатрични пациенти, които тежат по -голямо или равна на 30 kg и за които е подходяща твърда орална доза, е 1 таблет, прилагана перорално два пъти дневно.

Преди да предпишат комбивирни таблетки децата трябва да бъдат оценени за способността да поглъщат таблетки. Ако детето не е в състояние надеждно да погълне комбивирна таблетка, течните устни формулировки трябва да бъдат предписани: Епивир (ламивудин) Орален разтвор и ретровир (зидовудин) сироп.

Не се препоръчва поради липса на корекция на дозата

Тъй като Combivir е таблет с фиксирана доза и не може да бъде коригиран доза Combivir не се препоръчва за:

• Педиатрични пациенти с тегло по -малко от 30 kg [виж Използване в конкретни популации ].
• пациенти с креатинин клирънс под 50 ml в минута [виж Използване в конкретни популации ].
• пациенти с чернодробно увреждане [виж Използване в конкретни популации ].
• Пациентите, които изпитват ограничаващи дозата нежелани реакции.

Течни и твърди орални състави на отделните компоненти на Combivir са налични за тези популации.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Комбивирните таблетки съдържат 150 mg ламивудин и 300 mg зидовудин. Таблетките са бели, покрити с филмови модифицирани таблетки с форма на капсула, разрушени на двете лица на таблета, така че когато се счупи в половината от пълния код на GX FC3, присъства на двете половини на таблета (GX на едно лице и FC3 на противоположното лице на таблета).

Съхранение и обработка

Combivir Таблетки, съдържащи 150 mg ламивудин и 300 mg Zidovudine, са бели, покрити с модифицирани капсули таблетки с форма на капсула, които се разрушават и на двата таблетки, така че когато се счупи в половината от пълния код на GXFC3, присъства на двете половини на таблета (GX на едно лице и FC3 на противоположното лице на таблета). Те са достъпни по следния начин:

60 таблетки/бутилка: ( NDC 49702-202-18).

Съхранявайте между 2 ° и 30 ° C (36 ° и 86 ° F).

Произведено от: GSK GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Ревизиран: април 2018 г.

Странични ефекти for Combivir

Следните нежелани реакции се обсъждат в други раздели на етикетирането:

• Хематологична токсичност, включително неутропения и анемия [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Симптоматична миопатия [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Обостряния на хепатит В [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Чернодробна декомпенсация при пациенти, инфектирани с HIV-1 и хепатит С [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Обостряне на анемия при HIV-1/HCV, коефектирани пациенти, получаващи рибавирин и зидовудин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Синдром на имунна реконструкция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Липоатрофия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Ламивудин Plus Зидовудин Administered As Separate Formulations

В 4 рандомизирани контролирани изпитвания на епивир 300 mg на ден плюс ретровир 600 mg на ден се наблюдават следните избрани нежелани реакции и лабораторни аномалии (таблици 1 и 2).

Таблица 1. Избрани клинични нежелани реакции (по -големи или равни на 5% честота) в 4 контролирани клинични изпитвания с епивир 300 mg на ден и ретровир 600 mg на ден

Панкреатит се наблюдава при 9 от 2613 възрастни лица (NULL,3%), които са получили епивир в контролирани клинични изпитвания [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Избраните лабораторни аномалии, наблюдавани по време на терапията, са изброени в таблица 2.

Таблица 2. Честоти на избрани лабораторни аномалии сред възрастните при 4 контролирани клинични изпитвания на епивир 300 mg на ден плюс ретровир 600 mg на ден ^a

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на постмаркета. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с неизвестни размери, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Тяло като цяло

Преразпределение/натрупване на телесни мазнини [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечно -съдов

Кардиомиопатия.

Ендокринен и метаболитен

Гинекомастична хипергликемия.

Стомашно -чревен

Перорален лигавичен пигментационен стоматит.

Общи

Слабост на васкулит.

Хемик и лимфен

Анемия (включително чиста аплазия на червените клетки и анемии, прогресираща на терапията) лимфаденопатия спленомегалия.

Чернодробна и панкреатична

Млечна ацидоза и чернодробна стеатоза панкреатит след третиране обостряне на хепатит В [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Свръхчувствителност

Реакции на сенсибилизация (включително анафилаксия) уртикария.

Мускулно -скелетна

Мускулна слабост CPK повишаване на рабдомиолизата.

Нервен

Парестезия периферна невропатия припадъци.

Дихателни

Ненормални звуци на дъх/хрипове.

Кожа

Алопеция еритема мултиформен синдром на Стивънс-Джонсън.

Лекарствени взаимодействия for Combivir

Зидовудин

Антагонистични агенти със Зидовудин

Съпътстващата употреба на зидовудин със следните лекарства трябва да се избягва, тъй като е демонстрирана антагонистична връзка in vitro :

• Ставудин
• Доксорубицина
• Нуклеозидни аналози, напр. Рибавирин

Хематологични/костен мозък потискащи/цитотоксични средства

Коадминацията със следните лекарства може да увеличи хематологичната токсичност на Зидовудин:

• Ganciclovir
• Интерферон Алфа
• Рибавирин
• Други потискащи костния мозък или цитотоксични средства

Ламивудин

Сорбитол

Коадминацията на единични дози ламивудин и сорбитол доведе до намаляване на дозата на сорбитол, зависимо от експозицията на ламивудин. Когато е възможно, избягвайте използването на сорбитол. Когато е възможно, избягвайте използването на сорбитол. Когато е възможно, избягвайте употребата на лекарства, съдържащи сорбитол, с лекарства, съдържащи ламивудин [виж Клинична фармакология ].

Предупреждения за Combivir

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Combivir

Хематологична токсичност/потискане на костния мозък

Зидовудин a component of Combivir has been associated with hematologic toxicity including neutropenia and anemia particularly in patients with advanced HIV-1 disease. Combivir should be used with caution in patients who have bone marrow compromise evidenced by granulocyte count less than 1000 cells per mm ³ или хемоглобин под 9,5 грама на dl [виж Нежелани реакции ].

Честото кръвна картина се препоръчва категорично при пациенти с напреднала болест на ХИВ-1, които се лекуват с Combivir. Препоръчва се периодична кръвна картина за други пациенти, заразени с ХИВ-1. Ако може да е необходима анемия или неутропения.

Миопатия

Миопатия and myositis with pathological changes similar to that produced by HIV-1 disease have been associated with prolonged use of zidovudine and therefore may occur with therapy with Combivir.

Млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза

Съобщава се за млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза, включително фатални случаи с използването на нуклеозидни аналози, включително ламивудин и зидовудин (компоненти на Combivir). По -голямата част от тези случаи са били при жени. Женският пол и затлъстяване могат да бъдат рискови фактори за развитието на млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза при пациенти, лекувани с антиретровирусни нуклеозидни аналози. Вижте пълна информация за предписване на епивир (ламивудин) и ретровир (Zidovudine). Лечението с Combivir трябва да бъде суспендирано при всеки пациент, който развива клинични или лабораторни находки, подсказващи за млечна ацидоза или изразена хепатотоксичност, която може да включва хепатомегалия и стеатоза дори при липса на маркирана повишаване на трансаминазата.

Пациенти с ко-инфекция с вируса на хепатит В

Последични обостряния на хепатит

Клинични и лабораторни доказателства за обостряне на хепатит са настъпили след прекратяване на ламивудин. Вижте пълна информация за предписване на Epivir (Lamivudine). Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани както с клинично, така и с лабораторно проследяване в продължение на поне няколко месеца след спиране на лечението.

Появане на устойчив на ламивудин HBV

Безопасността и ефикасността на ламивудин не са установени за лечение на хроничен хепатит В при лица, двойно заразени с ХИВ-1 и HBV. Появата на варианти на вируса на хепатит В, свързани с резистентност към ламивудин, се съобщава при инфектирани с ХИВ-1 лица, които са получили антиретровирусни схеми, съдържащи ламивудин, в присъствието на едновременна инфекция с вируса на хепатит В. Вижте пълна информация за предписване на Epivir (Lamivudine).

Използвайте с режими на базата на интерферон и рибавирин

Пациентите, получаващи интерферон ALFA със или без рибавирин и комбивир, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за токсичност, свързани с лечението, особено чернодробната декомпенсация неутропения и анемия. Вижте пълна информация за предписване на епивир (ламивудин) и ретровир (Zidovudine). Прекратяването на Combivir трябва да се счита за медицински подходящ. Намаляване на дозата или прекратяване на интерферон алфа рибавирин или и двете също трябва да се вземат предвид, ако се наблюдават влошаващи се клинични токсичности, включително чернодробна декомпенсация (напр. Детско-по-голямо от 6) (вижте пълна информация за предписване на информация за интерферон и рибавирин).

Съобщава се за обостряне на анемия при пациенти, заразени с HIV-1/HCV, получаващи рибавирин и зидовудин. Коадминацията на рибавирин и комбивир не се препоръчва.

Панкреатит

Combivir should be used with caution in patients with a history of pancreatitis or other significant risk factors for the development of pancreatitis. Treatment with Combivir should be stopped immediately if clinical signs symptoms or laboratory abnormalities suggestive of pancreatitis occur [see Нежелани реакции ].

Синдром на имунна възстановяване

Съобщава се за синдром на имунната възстановяване при пациенти, лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия, включително Combivir. По време на началната фаза на комбинирани пациенти с антиретровирусно лечение, чиято имунна система реагира, може да развие възпалителен отговор на индолентни или остатъчни опортюнистични инфекции (като например Mycobacterium avium инфекциозен цитомегаловирус Pneumocystis jirovecii пневмония [PCP] или туберкулоза), която може да наложи допълнителна оценка и лечение.

Съобщава се също, че автоимунните разстройства (като полимиозит на болестта на Грейвс и синдром на Гилен-Баре) се срещат при установяване на имунна възстановяване; Въпреки това, времето за начало е по -променливо и може да се случи много месеци след започване на лечението.

Липоатрофия

Лечението със Zidovudine Компонентът на Combivir е свързан със загуба на подкожни мазнини. Честотата и тежестта на липоатрофията са свързани с кумулативна експозиция. Тази загуба на мазнини, която е най-очевидна в крайниците и задните части на лицето, може да бъде само частично обратима и подобрението може да отнеме месеци до години след преминаване към не-цидовудин, съдържащ режим. Пациентите трябва редовно да бъдат оценявани за признаци на липоатрофия по време на терапия с продукти, съдържащи Zidovudine, и ако осъществима терапия трябва да бъде превключена на алтернативен режим, ако има подозрение за липоатрофия.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Канцерогенност

Ламивудин:

Дългосрочните канцерогенни изследвания с ламивудин при мишки и плъхове не показват данни за канцерогенен потенциал при експозиции до 10 пъти (мишки) и 58 пъти (плъхове) на човешките експозиции при препоръчителната доза от 300 mg.

Зидовудин:

Зидовудин was administered orally at 3 dosage levels to separate groups of mice and rats (60 females and 60 males in each group). Initial single daily doses were 30 60 and 120 mg per kg per day in mice and 80 220 and 600 mg per kg per day in rats. The doses in mice were reduced to 20 30 and 40 mg per kg per day after Day 90 because of treatment-related anemia whereas in rats only the high dose was reduced to 450 mg per kg per day on Day 91 and then to 300 mg per kg per day on Day 279.

Тайсабри ли е форма на химиотерапия

При мишки 7 късни (след 19 месеца) вагинални новообразувания (5 неметастазизиращи плоскоклетъчни карциноми 1 плоскоклетъчен папилом и 1 плоскоклетъчен полип) се наблюдават при животни, придобиващи най-високата доза. Една плоскоклетъчна клетъчна папилома се наблюдава в вагината на животно със средна доза. В най -ниската доза не са открити вагинални тумори.

При плъхове 2 късни (след 20 месеца) неметастазизиращи вагинални плоскоклетъчни карциноми се наблюдават при животни, като се има предвид най-високата доза. Не са възникнали вагинални тумори при ниска или средна доза при плъхове. Не са наблюдавани други тумори, свързани с лекарства, и при двата пола на двата вида.

При дози, които произвеждат тумори при мишки и плъхове, прогнозната експозиция на лекарства (измерена чрез AUC) е приблизително 3 пъти (мишка) и 24 пъти (плъх), прогнозната човешка експозиция при препоръчителната терапевтична доза от 100 mg на всеки 4 часа.

Не е известно колко предсказващи резултатите от изследванията на канцерогенността на гризачи за хората.

Мутагенност

Ламивудин:

Ламивудин was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay and clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Ламивудин was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro Тест за клетъчна трансформация в тест за микронуклеус на плъх в цитогенетичен анализ на костен мозък на плъх и в анализ за непланиран синтез на ДНК в черния дроб на плъх.

Зидовудин:

Зидовудин was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay positive in an in vitro Тест за клетъчна трансформация Кластогенен в цитогенетичен анализ, използвайки култивирани човешки лимфоцити и положителни при тестове за микронуклеус на мишки и плъхове след многократни дози. Той беше отрицателен при цитогенетично проучване при плъхове, дадена от една доза.

Увреждане на плодовитостта

Ламивудин:

Ламивудин did not affect male or female fertility in rats at doses up to 4000 mg per kg per day associated with concentrations approximately 42 times (male) or 63 times (female) higher than the concentrations (Cmax) in humans at the dose of 300 mg.

Зидовудин:

Зидовудин administered to male and female rats at doses up to 450 mg per kg per day which is 7 times the recommended adult dose (300 mg twice daily) based on body surface area had no effect on fertility based on conception rates.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на комбивир по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Наличните данни от APR не показват разлика в общия риск от вродени дефекти за ламивудин или зидовудин в сравнение с основния процент за вродени дефекти от 2,7% в Метрополитън Атланта в походните дефекти (MACDP) Референтна популация (виж Данни ). APR използва MACDP като референтна популация на САЩ за вродени дефекти в общото население. MACDP оценява жените и бебетата от ограничен географски район и не включва резултати за раждания, които са настъпили на по -малко от 20 седмици. Коефициентът на спонтанен аборт не се отчита в APR. Прогнозният фонов процент на спонтанен аборт в клинично признатите бременности в общото население на САЩ е 15% до 20%. Основният риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

В изследванията за репродукция на животни оралното приложение на ламивудин на бременни зайци по време на органогенеза води до ембриолеталност при системна експозиция (AUC), подобна на препоръчителната клинична доза; Въпреки това не са наблюдавани неблагоприятни ефекти на развитие при перорално приложение на ламивудин към бременни плъхове по време на органогенеза при плазмени концентрации (CMAX) 35 пъти повече от препоръчителната клинична доза. Прилагането на орален зидовудин на женски плъхове преди чифтосването и по време на гестацията доведе до ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 33 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната клинична доза. Въпреки това не се наблюдава ембриотоксичност след перорално приложение на зидовудин към бременни плъхове по време на органогенеза при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 117 пъти по -високи от експозициите при препоръчителната клинична доза. Прилагането на орален зидовудин на бременни зайци по време на органогенезата доведе до ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 108 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната клинична доза. Въпреки това не се наблюдава ембриотоксичност при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 23 пъти по -висока от експозициите при препоръчителната клинична доза (виж Данни ).

Данни

Човешки данни

Ламивудин: Въз основа на проспективните доклади на APR от над 11000 експозиции на ламивудин по време на бременност, което води до раждания на живо (включително над 4500, изложени през първия триместър), няма разлика между общия риск от дефекти на раждането за ламивудин в сравнение с основния равен дефект от 2,7% в американската референтна популация на MACDP. Разпространението на вродени дефекти при ражданията на живо е 3,1% (95% CI: 2,6% до 3,6%) след експозицията на първия триместър на схеми, съдържащи ламивудин, и 2,8% (95% CI: 2,5% до 3,3%) след експозицията на втория/третия триместър в режими, съдържащи ламивудин.

Ламивудин pharmacokinetics were studied in pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. The trial assessed pharmacokinetics in 16 women at 36 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine 10 women at 38 weeks’ gestation using 150 mg lamivudine twice daily with zidovudine and 10 women at 38 weeks’ gestation using lamivudine 300 mg twice daily without other antiretrovirals. These trials were not designed or powered to provide efficacy information. Ламивудин concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples. In a subset of subjects amniotic fluid specimens were collected following natural rupture of membranes and confirmed that lamivudine crosses the placenta in humans. Based on limited data at delivery median (range) amniotic fluid concentrations of lamivudine were 3.9 (1.2 to 12.8)–fold greater compared with paired maternal serum concentration (n = 8).

Зидовудин: Въз основа на бъдещите доклади на APR от над 13000 експозиции на Зидовудин по време на бременност, което води до живо раждания (включително над 4000, изложени през първия триместър), няма разлика между общия риск от дефекти на ражданията за Зидовудин в сравнение с основния дефект на природен дефект от 2,7% в американската референтна популация на MACDP. Разпространението на вродени дефекти при ражданията на живо е 3,2% (95% CI: 2,7% до 3,8%) след експозицията на първия триместър на схеми, съдържащи Зидовудин, и 2,8% (95% CI: 2,5% до 3,2%) след експозицията на втория/третия триместър на зидовудин-съдържащи режимани.

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано изпитване при бременни жени, заразени с ХИВ-1, за да се определи полезността на Зидовудин за предотвратяване на предаването на ХИВ-1 на майката. Лечението на зидовудин по време на бременност намалява скоростта на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал от 24,9% за бебета, родени от плацебо-лекувани майки, до 7,8% за бебета, родени от майки, лекувани със Зидовудин. Няма разлики в нежеланите събития, свързани с бременността между лечебните групи. От 363 новородени, които са били оценени вродени аномалии, са възникнали с подобна честота между новородени, родени от майки, които са получили Зидовудин, и новородени, родени от майки, които са получили плацебо. Наблюдаваните аномалии включват проблеми в ембриогенезата (преди 14 седмици) или са разпознати на ултразвук преди или веднага след започване на пробно лекарство [виж Клинични изследвания ].

Зидовудин has been shown to cross the placenta and concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery [see Клинична фармакология ].

Данни за животните

Ламивудин: Ламивудин was administered orally to pregnant rats (at 90 600 and 4000 mg per kg per day) and rabbits (at 90 300 and 1000 mg per kg per day and at 15 40 and 90 mg per kg per day) during organogenesis (on gestation Days 7 through 16 [rat] and 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats and rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre-and postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 and 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility and reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Зидовудин: Проучване при бременни плъхове (при 50 150 или 450 mg на kg на ден, започващо 26 дни преди чифтосване чрез гестация до следродилен ден 21), показва повишени резорби на плода при дози, които произвеждат системни експозиции (AUC), приблизително 33 пъти по -висока от експозицията при препоръчителната дневна доза (300 mg два пъти дневно). Въпреки това в изследване за развитие на перорално ембрио-фетално при плъхове (при 125 250 или 500 mg на kg на ден в дни на бременност от 6 до 15) не са наблюдавани резорбции на плода при дози, които произвеждат системна експозиция (AUC) приблизително 117 пъти по-високи от експозициите при препоръчителната ежедневна доза. Изследване за развитие на перорално ембрио-фетално при зайци (при 75 150 или 500 mg на kg на ден в гестационни дни от 6 до 18 години) показва повишени резорби на плода при дозата от 500 mg на kg на ден, която произвежда системни експозиции (AUC) приблизително 108 пъти по-висока от експозицията при препоръчителната ежедневна доза на човека; Въпреки това не са забелязани резорби на плода при дози до 150 mg на kg на ден, което произвежда системна експозиция (AUC) приблизително 23 пъти по -висока от експозициите при препоръчителната ежедневна доза на човека. Тези проучвания за развитие на орално ембрио-фетални при плъхове и заек не разкриват доказателства за фетални малформации със Зидовудин. В друго изследване на токсичността за развитие на бременните плъхове (дозирани при 3000 mg на kg на ден от 6 до 15 гестационни води) показват подчертана токсичност на майката и повишена честота на фетални малформации при експозиции, по -голяма от 300 пъти повече от препоръчителната дневна доза на човека на базата на AUC. Въпреки това нямаше признаци на фетални малформации при дози до 600 mg на kg на ден.

Лактация

Обобщение на риска

Центровете за контрол и профилактика на заболяванията препоръчват заразените с ХИВ-1 майки в Съединените щати да не кърмят бебетата си, за да не рискуват следродилното предаване на HIV-1 инфекция. Ламивудин и Зидовудин присъстват в човешкото мляко. Няма информация за ефектите на ламивудин или зидовудин върху кърменото бебе или ефектите на лекарствата върху производството на мляко. Поради потенциала за (1) предаване на ХИВ-1 (при ХИВ-отрицателни бебета) (2) развитие на вирусна резистентност (при ХИВ-позитивни бебета) и (3) нежелани реакции при кърмати кърмачета инструктират майките да не кърмят, ако получават комбивир.

Педиатрична употреба

Combivir is not recommended for use in pediatric patients who weigh less than 30 kg because it is a fixed-dose combination tablet that cannot be adjusted for this patient population [see Доза и приложение ].

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на Combivir не включват достатъчен брой лица на възраст над 65 години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло трябва да се внимава при прилагането на комбивир при пациенти в напреднала възраст, отразяващи по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Пациенти с нарушена бъбречна функция

Combivir is not recommended for patients with creatinine clearance less than 50 mL per min because Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. If a dose reduction of the lamivudine or zidovudine components of Combivir is required for patients with renal impairment then the individual components should be used [see Доза и приложение Клинична фармакология ].

Пациенти с нарушена чернодробна функция

Combivir is a fixed-dose combination and the dosage of the individual components cannot be adjusted. Зидовудин is primarily eliminated by hepatic metabolism and zidovudine concentrations are increased in patients with impaired hepatic function which may increase the risk of hematologic toxicity. Frequent monitoring of hematologic toxicities is advised.

е абсорбика същата като акутан

Информация за предозиране за Combivir

Няма известно специфично лечение на предозиране с Combivir. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван и да се приложи стандартно поддържащо лечение, както се изисква.

Ламивудин

Тъй като незначително количество ламивудин се отстранява чрез (4-часова) хемодиализа непрекъсната амбулаторна перитонеална диализа и автоматизирана перитонеална диализа, не е известно дали непрекъснатата хемодиализа би осигурила клинична полза при събитие за предозиране на ламивудин.

Зидовудин

Съобщава се за остри предозиви на Зидовудин при педиатрични пациенти и възрастни. Те включваха експозиции до 50 грама. Не са идентифицирани специфични симптоми или признаци след остра предотвратяване с Zidovudine, освен тези, изброени като неблагоприятни събития, като например умора за главоболие и случайни съобщения за хематологични смущения. Пациентите се възстановяват без постоянни последствия. Изглежда, че хемодиализата и перитонеалната диализа имат незначителен ефект върху отстраняването на зидовудин, докато елиминирането на основния му метаболит 3'-азидо-3'-деокси-5'-O-β-D-глюкопиранозилтимидин (GZDV) е подобрен.

Противопоказания за Combivir

Combivir is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine or zidovudine.

Клинична фармакология for Combivir

Механизъм на действие

Combivir is an antiretroviral agent [see Микробиология ].

Фармакокинетика

Фармакокинетика In Възрастни

Една таблетка на Combivir беше биоеквивалентна на 1 епивирна таблетка (150 mg) плюс 1 ретровирна таблетка (300 mg) след прилагане на еднократна доза до здрави субекти на гладно (n = 24).

Ламивудин

Следването на орално прилагане Ламивудин бързо се абсорбира и широко се разпределя. Свързването с плазмения протеин е ниско. Приблизително 70% от интравенозната доза ламивудин се възстановява като непроменено лекарство в урината. Метаболизмът на ламивудин е незначителен път на елиминиране (приблизително 5% от оралната доза след 12 часа). При хората единственият известен метаболит е метаболитът на транс-сулфоксид (приблизително 5% от пероралната доза след 12 часа).

Зидовудин

Следвайки пероралното прилагане Зидовудин бързо се абсорбира и широко се разпределя. Свързването с плазмения протеин е ниско. Зидовудин се елиминира предимно от чернодробния метаболизъм. Основният метаболит на Зидовудин е GZDV. Областта GZDV под кривата (AUC) е с около 3 пъти по-голяма от Zidovudine AUC. Възстановяването на урината на зидовудин и GZDV представлява съответно 14% и 74% от дозата след перорално приложение. В плазмата е идентифицирана втори метаболит 3'-амино-3'-деокситимидин (AMT). AMT AUC беше една пета от Zidovudine AUC.

При хората ламивудин и зидовудин не се метаболизират значително от цитохром Р450 ензими.

Фармакокинетичните свойства на ламивудин и зидовудин при пациенти на гладно са обобщени в таблица 3.

Таблица 3. Фармакокинетични параметри ^a за ламивудин и зидовудин при възрастни

Ефект на храната върху усвояването на комбивира

Combivir may be administered with or without food. The lamivudine and zidovudine AUC following administration of Combivir with food was similar when compared with fasting healthy subjects (n = 24).

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Combivir

Ефектът на бъбречното увреждане върху комбинацията от ламивудин и зидовудин не е оценен (вижте американската информация за предписването на индивидуалните компоненти на ламивудин и зидовудин).

Пациенти с чернодробно увреждане

Combivir

Ефектът на чернодробното увреждане върху комбинацията от ламивудин и зидовудин не е оценен (вижте американската информация за предписването на индивидуалните компоненти на ламивудин и зидовудин).

Бременни жени

Ламивудин:

Ламивудин pharmacokinetics were studied in 36 pregnant women during 2 clinical trials conducted in South Africa. Ламивудин pharmacokinetics in pregnant women were similar to those seen in non-pregnant adults and in postpartum women. Ламивудин concentrations were generally similar in maternal neonatal and umbilical cord serum samples.

Зидовудин:

Зидовудин pharmacokinetics have been studied in a Phase 1 trial of 8 women during the last trimester of pregnancy. Зидовудин pharmacokinetics were similar to those of non-pregnant adults. Consistent with passive transmission of the drug across the placenta zidovudine concentrations in neonatal plasma at birth were essentially equal to those in maternal plasma at delivery.

Въпреки че данните са ограничена терапия за поддържане на метадон при 5 бременни жени, изглежда не променят фармакокинетиката на Zidovudine.

Гериатрични пациенти

Фармакокинетиката на ламивудин и зидовудин не е проучена при субекти на възраст над 65 години.

Мъжки и жени пациенти

Няма значителни или клинично значими различия между половете във фармакокинетиката на отделните компоненти (ламивудин или зидовудин) въз основа на наличната информация, която е анализирана за всеки от отделните компоненти.

Расови групи

Ламивудин:

Няма значителни или клинично значими расови разлики в фармакокинетиката на ламивудин въз основа на наличната информация, която е анализирана за отделния компонент на ламивудин.

Зидовудин:

Фармакокинетиката на Зидовудин по отношение на расата не е определена.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са проведени изпитвания за взаимодействие с лекарства с помощта на таблетки Combivir.

Ламивудин And Зидовудин

Не са наблюдавани клинично значими изменения в ламивудин или зидовудинска фармакокинетика при 12 асимптоматични възрастни субекти, заразени с ХИВ-1, дават единична доза зидовудин (200 mg) в комбинация с множество дози ламивудин (300 mg на всеки 12 часа).

Интерферон Алфа

Няма значително фармакокинетично взаимодействие между ламивудин и интерферон алфа в изпитване на 19 здрави мъже.

Рибавирин

In vitro Данните показват, че рибавиринът намалява фосфорилирането на ламивудин ставудин и зидовудин. However no pharmacokinetic (e.g. plasma concentrations or intracellular triphosphorylated active metabolite concentrations) or pharmacodynamic (e.g. loss of HIV-1/HCV virologic suppression) interaction was observed when ribavirin and lamivudine (n = 18) stavudine (n = 10) or zidovudine (n = 6) were coadministered as part of a multi-drug Режим на HIV-1/HCV ко-инфектирани субекти.

Сорбитол (Excipient)

Ламивудин and sorbitol solutions were coadministered to 16 healthy adult subjects in an open-label randomized-sequence 4-period crossover trial. Each subject received a single 300-mg dose of lamivudine oral solution alone or coadministered with a single dose of 3.2 grams 10.2 grams or 13.4 grams of sorbitol in solution. Coadministration of lamivudine with sorbitol resulted in dose-dependent decreases of 20% 39% and 44% in the AUC(0-24); 14% 32% and 36% in the AUC(∞); and 28% 52% and 55% in the Cmax: of lamivudine respectively.

Таблица 4 представя информация за взаимодействие с лекарства за отделните компоненти на Combivir.

Таблица 4. Ефект на съвместни лекарства върху ламивудин и зидовудин AUC ^a

Микробиология

Механизъм на действие

Ламивудин

Ламивудин is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of reverse transcriptase (RT) via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Зидовудин

Зидовудин is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly zidovudine is phosphorylated to its active 5'-triphosphate metabolite zidovudine triphosphate (ZDV-TP). The principal mode of action of ZDV-TP is inhibition of RT via DNA chain termination after incorporation of the nucleotide analogue.

Антивирусна активност

Ламивудин plus Зидовудин:

В ХИВ-1-инфектираните MT-4 клетки ламивудин в комбинация с зидовудин при различни съотношения не е антагонистичен.

Ламивудин:

Антивирусната активност на ламивудин срещу ХИВ-1 се оценява в редица клетъчни линии, включително моноцити и свежи човешки периферни кръвни лимфоцити (PBMC), използвайки стандартни анализи на чувствителност. ЕК ₅₀ Стойностите бяха в диапазона от 0,003 до 15 микроми (1 микром = 0,23 mcg на ml). Медианата Ес ₅₀ Стойностите на ламивудин бяха 60 nm (обхват: 20 до 70 nm) 35 nm (обхват: 30 до 40 nm) 30 nm (обхват: 20 до 90 nm) 20 nm (обхват: 3 до 40 nm) 30 nm (обхват: 1 до 60 nm) 30 nm (обхват: 20 до 70 nm) 30 nm (обхват: 3 до 70 nm) и 30 nm (обхват: 20 до 90 (обхват) против HIV (обхват р л. и група O вируси (n = 3 с изключение на n = 2 за клад В) съответно. ЕК ₅₀ Стойностите срещу HIV-2 изолати (n = 4) варират от 0,003 до 0,120 микрома в PBMC. Рибавирин (50 микрома), използван при лечението на хронична HCV инфекция, намалява анти-HIV-1 активността на ламивудин с 3,5 пъти в MT-4 клетки.

Праскова кръгло хапче 1/2

Зидовудин

Антивирусната активност на Зидовудин срещу ХИВ-1 се оценява в редица клетъчни линии, включително моноцити и свежи лимфоцити на периферната кръв от човека. ЕК ₅₀ и ЕК ₉₀ Стойностите за Zidovudine са 0,01 до 0,49 микром (1 микром = 0,27 mcg на ml) и съответно 0,1 до 9 микроми. ХИВ-1 от терапия-наивни субекти без замествания на аминокиселини, свързани с резистентност, дават средна ЕС ₅₀ Стойности от 0,011 микром (диапазон: 0,005 до 0,110 микроми) от Virco (N = 92 изходни проби) и 0,0017 микроми (диапазон: 0,006 до 0,0340 микром) от монограмни биологични науки (n = 135 изходни проби). ЕК ₅₀ Стойностите на Zidovudine срещу различни HIV-1 кладове (A-G) варират от 0,00018 до 0,02 микром и срещу HIV-2 изолати от 0,00049 до 0,004 микрома. Установено е, че рибавиринът инхибира фосфорилирането на зидовудин в клетъчната култура.

Нито Ламивудин, нито Зидовудин не са антагонистични за тестваните анти-ХИВ агенти с изключение на Ставудин, където в клетъчната култура е демонстрирана антагонистична връзка със Зидовудин. Вижте пълна информация за предписване на епивир (ламивудин) и ретровир (Zidovudine).

Съпротива

При субекти, получаващи ламивудин монотерапия или комбинирана терапия с ламивудин плюс Zidovudine HIV-1 изолати от повечето лица, стават фенотипично и генотипично устойчиви на ламивудин в рамките на 12 седмици.

ХИВ-1 щамовете, резистентни както към ламивудин, така и на зидовудин, са изолирани от лица след продължителна терапия с ламивудин/зидовудин. Двойната резистентност изисква наличието на множество замествания на аминокиселини, най -съществените от които могат да бъдат G333E. Честотата на двойна резистентност и продължителността на комбинираната терапия, необходима преди да се появи двойна резистентност, са неизвестни.

Ламивудин

Ламивудин-resistant isolates of HIV-1 have been selected in cell culture and have also been recovered from subjects treated with lamivudine or lamivudine plus zidovudine. Genotypic analysis of isolates selected in cell culture and recovered from lamivudine-treated subjects showed that the resistance was due to a specific amino acid substitution in the HIV-1 reverse transcriptase at codon 184 changing the methionine to either valine or isoleucine (M184V/I).

Зидовудин:

ХИВ-1 изолатите с намалена чувствителност към зидовудин са избрани в клетъчната култура и също са били възстановени от лица, лекувани с зидовудин. Генотипичните анализи на изолатите, избрани в клетъчната култура и се възстановяват от пациенти, лекувани с зидовудин, показват замествания на аналоговата мутация на тимидин (TAM) в HIV-1 RT (M41L D67N K70R L210W T215Y или F и K219E/R/H/Q/N), които придават резистентност към цидовудин. Като цяло по -високите нива на резистентност бяха свързани с по -голям брой замествания.

При някои субекти, придържащи устойчиви на зидовудин вирус при изходното фенотипна чувствителност към зидовудин, се възстановява от 12 седмици лечение с ламивудин и зидовудин.

Кръстосано съпротивление

Между NRTIS е наблюдавана кръстосана устойчивост. Не се съобщава за кръстосано съпротивление между ламивудин и Зидовудин. При някои лица, лекувани само с ламивудин или в комбинация с изолати от зидовудин, са се появили със заместване в кодон 184, което придава съпротива на ламивудин.

TAM заместванията се избират чрез зидовудин и придават кръстосана резистентност на абакавир диданозин ставудин и тенофовир.

Клинични изследвания

Една таблетка с комбивира, дадена два пъти дневно, е алтернативен режим на епивирни таблетки 150 mg два пъти дневно плюс ретровир 600 mg на ден в разделени дози.

Възрастни

Изпитването NUCB3007 (Caesar) се провежда с помощта на Epivir 150 mg таблетки (150 mg два пъти дневно) и ретровир 100 mg капсули (2 х 100 mg 3 пъти дневно). CAESAR was a multi-center double-blind placebo-controlled trial comparing continued current therapy (zidovudine alone [62% of subjects] or zidovudine with didanosine or zalcitabine [38% of subjects]) to the addition of EPIVIR or EPIVIR plus an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor randomized 1:2:1. Общо 1816 заразени с ХИВ-1 възрастни с 25 до 250 (средна 122) CD4 клетки на mm ³ В началото са записани: средната възраст е 36 години 87% са мъже, 84% са били изживяни с нуклеозид, а 16% са терапевтични. Средната продължителност при изпитване е 12 месеца. Резултатите са обобщени в таблица 5.

Таблица 5. Брой на субектите (%) с поне 1 ХИВ-1 събитие за прогресия на болестта или смърт

Предотвратяване на предаване на ХИВ-1 на майката-фетал

The utility of zidovudine alone for the prevention of maternal-fetal HIV-1 transmission was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled trial conducted in HIV-1-infected pregnant women with CD4 cell counts of 200 to 1818 cells per mm ³ (Средна в третираната група: 560 клетки на mm ³ ) които са имали малко или никакво предишно излагане на Зидовудин. Оралната зидовудин е инициирана между 14 и 34 седмици гестация (средна 11 седмици терапия), последвана от IV прилагане на Зидовудин по време на труд и раждане. След раждането на новородени са получавали орален сироп Zidovudine в продължение на 6 седмици. Изпитването показа статистически значима разлика в честотата на инфекцията с ХИВ-1 при новородените (въз основа на вирусна култура от периферна кръв) между групата, получаваща Зидовудин, и групата, получаваща плацебо. От 363 новородени, оценени в проучването, прогнозният риск от инфекция с ХИВ-1 е 7,8% в групата, получаваща зидовудин и 24,9% в плацебо група А относително намаляване на риска от предаване от 68,7%. Зидовудин се понасяше добре от майките и бебетата. Няма разлика в нежеланите събития, свързани с бременността между лечебните групи.

Информация за пациента за Combivir

Неутропения и анемия

Информирайте пациентите, че важните токсичности, свързани със Зидовудин, са неутропения и/или анемия. Информирайте ги за изключително важността на това, че техните кръвни картини се следват, докато сте на терапия, специално за пациенти с напреднала болест на ХИВ-1 [виж Предупреждение за кутия ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Миопатия

Информирайте пациентите, че миопатията и миозитът с патологични промени, подобни на тези, произведени от болестта на ХИВ-1, са свързани с продължителна употреба на зидовудин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Млечна ацидоза/хепатомегалия със стеатоза

Съветвайте пациентите, че са съобщени млечна ацидоза и тежка хепатомегалия със стеатоза с употреба на нуклеозидни аналози и други антиретровируси. Посъветвайте пациентите да спрат да приемат комбивир, ако развият клинични симптоми, подсказващи за млечна ацидоза или ясно изразена хепатотоксичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с ко-инфекция с хепатит В или С

Консултирайте пациентите, инфектирани с HIV-1 и HBV, че влошаването на чернодробните заболявания е възникнало в някои случаи, когато лечението с ламивудин е прекратено. Посъветвайте пациентите да обсъждат всички промени в режима със своя доставчик на здравни грижи [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Информирайте пациентите с HIV-1/HCV ко-инфекция, че чернодробната декомпенсация (някои фатални) е възникнала при пациенти, които са коефектирани с HIV-1/HCV, получаващи комбинирана антиретровирусна терапия за ХИВ-1 и интерферон ALFA с или без рибавирин [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Лекарствени взаимодействия

Съветвайте пациентите, че други лекарства могат да взаимодействат с Combivir и някои лекарства, включително Ganciclovir Interferon Alfa и Ribavirin, могат да изострят токсичността на Zidovudine A компонент на Combivir [виж Лекарствени взаимодействия ].

Синдром на имунна възстановяване

Посъветвайте пациентите да информират незабавно своя доставчик на здравни грижи за признаци и симптоми на инфекция, тъй като възпалението от предишна инфекция може да се появи скоро след комбинирана антиретровирусна терапия, включително когато се стартира комбинира [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Липоатрофия

Съветвайте пациентите, че загубата на подкожни мазнини може да възникне при пациенти, получаващи Combivir и че те ще бъдат редовно оценявани по време на терапията [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Бременност Registry

Съветвайте пациентите, че има регистър на излагане на бременност, който следи резултатите от бременността при жени, изложени на Combivir по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Инструктирайте жените с HIV-1 инфекция да не кърмят, тъй като ХИВ-1 може да бъде предаден на бебето в кърмата [виж Използване в конкретни популации ].

Пропуснато доза

Инструктирайте пациентите, че ако пропуснат доза Combivir, за да го приемат веднага щом си спомнят. Съветват пациентите да не удвоят следващата си доза или да приемат повече от предписаната доза [виж Доза и приложение ].

Търговските марки са собственост на или лицензирани на здравната група на VIIV.