Екхитивност

Предупреждение

QTC разширение и усукване на съвети

• Екризността може да причини животозастрашаващо коригирано от сърдечната честота QT (QTC) удължаване, включително Torsades de Pointes, което може да бъде фатално и изисква мониторинг на QTCand електролитите в началото и периодично по време на лечението. Увеличете честотата на мониторинг при пациенти с рискови фактори за удължаване на QTC [виж Предупреждения и предпазни мерки].
• Избягвайте използването на съпътстващи лекарства, за които е известно, че удължават QTC интервала и употребата на силни или умерени инхибитори на CYP3A с екскотивност, които могат допълнително да удължат QTC [виж предупрежденията и предпазните мерки за лекарствени взаимодействия].
• Задържайте намалете дозата или постоянно преустановете екската на въз основа на тежестта на удължаването на QTC [виж дозата и приложението].

Описание за екскативност

Mobocertinib е киназен инхибитор. Химическото наименование за mobocertinib сукцинат е propan-2-ил 2- [5 (акрилоламино) -4-{[2- (диметиламино) етил] (метил) амино} -2-метоксианилино] -4- (1-метил-1H-индол-3yl) пиримидин-5-карбоксилатен сукцинат. Молекулярната формула е c ₃₂ H ₃₉ N ₇ O ₄ C4H6O4 (сукцинат сол), която съответства на молекулно тегло от 703,8 g/mol. Mobocertinib няма хирални центрове. Химическата структура на мобоцертиниб сукцинат е показана по -долу:

Mobocertinib сукцинат има разтворимост от 152 mg/ml в рН 1,0 и> 17,6 mg/ml в рН 6,8 разтвори при 37 ° С.

Капсулата за екскотивност за перорално приложение съдържа 40 mg mobocertinib, еквивалентен на 48.06 mg mobocertinib сукцинат без неактивни съставки. Черупките на капсулите съдържат желатин и титанов диоксид. Печатното мастило съдържа алкохол алкохол алкохол алкохол алкохол алкохол пропилен гликол силен амоняк разтвор на черно железен оксид калиев хидроксид и пречистена вода.

Използване за екскативност

Показаност е показана за лечение на възрастни пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) с рецептор на епидермален растежен фактор (EGFR) екзон 20 мутации, както е открит чрез одобрен от FDA тест [виж Доза и приложение ] чиято болест е прогресирала върху или след химиотерапия на базата на платина.

Тази индикация е одобрена при ускорено одобрение въз основа на общата степен на отговор и продължителността на отговора [виж Клинични изследвания ]. Продължаващото одобрение за тази индикация може да зависи от проверката и описанието на клиничната полза в потвърждаващото изпитване (и).

пътешествия в нова англия

Дозировка за екскативност

Препоръчителна оценка и тестване преди иницииране

Преди започване на екхитивност оценете QTC и електролитите и коригирайте аномалиите в натриев калий и магнезий [виж [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]

Подбор на пациента

Изберете пациенти с локално напреднали или метастатични NSCLC за лечение с екскотивност въз основа на наличието на мутации на EGFR екзон 20 [виж Клинични изследвания ]. Информацията за одобрените от FDA тестове е достъпна на адрес: https://www.fda.gov/companiondiagnostics.

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на екхитивност е 160 mg пестно веднъж дневно до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Вземете екскотивност със или без храна [виж Клинична фармакология ] по едно и също време всеки ден. Поглъщайте капсули за екскотивност. Не отваряйте дъвчене и не разтваряйте съдържанието на капсулите.

Ако дозата се пропусне с повече от 6 часа, пропуснете дозата и вземете следващата доза на следващия ден в редовно планираното му време.

Ако дозата е повръщана, не приемайте допълнителна доза. Вземете следващата доза, както е предписано на следващия ден.

Модификации на дозата за нежелани реакции

Нивата на намаляване на дозата на екскотивността за нежелани реакции са обобщени в таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни намаления на дозата на екскотивността

Препоръчителните модификации на дозата на екхитивност за нежелани реакции са дадени в таблица 2.

Таблица 2: Препоръчителни модификации на дозата за нежелани реакции на ексквивност

Модификации на дозата за умерени инхибитори на CYP3A

Избягвайте едновременната употреба на умерени CYP3A инхибитори с ексквивност. Ако едновременната употреба на умерен инхибитор на CYP3A не може да бъде избегната, намалете дозата на екскотивността с приблизително 50% (т.е. от 160 до 80 mg 120 до 40 mg или 80 до 40 mg) и следете по -често QTC интервала. След като умереният инхибитор на CYP3A е прекратен за 3 до 5 елиминиране на полуживотния възобновяване на екскотивността при дозата, взета преди иницииране на умерения CYP3A инхибитор [виж Лекарствени взаимодействия .

Модификации на дозата за пациенти с тежко бъбречно увреждане

Намалете дозата на екската с приблизително 50% (т.е. от 160 до 80 mg 120 до 40 mg или 80 до 40 mg) и следете QTC интервала по -често за пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Използване в конкретни популации ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Капсули : 40 mg Уайт размер 2, отпечатан с MB788 върху капачката и 40 mg върху тялото с черно мастило.

Съхранение и обработка

Екризността се доставя като 40 mg капсули: Уайт размер 2, отпечатан с MB788 върху капачката и 40 mg върху тялото с черно мастило.

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж стайна температура на USP].

Разпространено от: Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421.REVISED: SEP 2023.

Странични ефекти fили Exkivity

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде в етикетирането:

• QTC разширение и торсисти от точки [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Сърдечна токсичност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Диария [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]
• Ембрио-фетална токсичност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Събраната популация на безопасност, описана в предупреждения и предпазни мерки, отразява експозицията на екскотивност като единичен агент в доза 160 mg перорално веднъж при 256 пациенти, включително 114 пациенти с EGFR екзон 20 вмъкване на мутация-позитивни локално напреднали или метастатични NSCLC от изследване AP32788-15-101 и пациенти с други солидни тумори. Четиридесет и осем процента (48%) са били изложени за 6 месеца или повече, а 12% са били изложени за по-голяма от една година. Най -често срещаните (> 20%) нежелани реакции са диария обрив на гадене стоматит на стомахата Намаляване на апетит Паронихия умора суха кожа и мускулно -скелетна болка. Най -често срещаните (≥2%) степен 3 или 4 лабораторни аномалии са намалените лимфоцити повишават повишената амилаза повишена липаза Намаляване на калиевия намален хемоглобин повишен креатинин и намален магнезий.

Egfr Exon 20 Insertion Mutation-Positive Locally Advanced Or Metastatic NSCLC Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy

Безопасността на екхитивността се оценява в подгрупа от пациенти в изследване AP32788-15-101 с EGFR екзон 20 мутационно-позитивна локално напреднала или метастатична NSCLC, която е получила предишна химиотерапия на базата на платина [виж Клинични изследвания ]. Patients with a histилиy of interstitial lung disease drug-related pneumonitis radiation pneumonitis that required steroid treatment; significant uncontrolled active cardiovascular disease; или prolonged QTc interval were excluded from enrollment in this trial. A total of 114 patients received Екхитивност 160 mg once daily until disease progression или unacceptable toxicity; 60% were exposed fили 6 months или longer and 14% were exposed fили greater than 1 year.

Сериозни нежелани реакции са настъпили при 46% от пациентите, които са получили екхитивност. Сериозните нежелани реакции при ≥2% от пациентите включват диария диспнея, повръщайки пирексия остро увреждане на бъбреците гадене плеврален излив и сърдечна недостатъчност. Фаталните нежелани реакции се появяват при 1,8%от пациентите, които са получили ексквивност, включително сърдечна недостатъчност (NULL,9%) и пневмонит (NULL,9%).

Постоянното прекратяване е настъпило при 17% от пациентите, които са получили екскотивност. Нежеланите реакции, изискващи трайно прекратяване на екхитивността при поне ≥2% от пациентите, са диария и гадене.

Прекъсване на дозата на екскотивност поради нежелана реакция се наблюдава при 51% от пациентите. Нежеланите реакции, които изискват прекъсване на дозата при> 5% от пациентите, включват диария гадене и повръщане.

Намаляване на дозата на екхитивност поради нежелана реакция се наблюдава при 25% от пациентите. Нежеланата реакция, изискваща намаляване на дозата при> 5% от пациентите, е диария.

Таблица 3 обобщава нежеланите реакции в проучването AP32788-15-101.

Таблица 3: Нежелани реакции (≥10%) при пациенти с EGFR екзон 20 Вмъкване на мутация-положителна NSCLC, чието заболяване е прогресирало върху или след платинена химиотерапия в изследване AP32788-15-101

Клинично значими нежелани реакции в <10% of patients receiving Екхитивност included edema (9%) acute kidney injury (8%) peripheral neuropathy (7%) palmar-plantar erythrodysaesthesia (4.4%) pneumonitis (2.6%) и cardiac failure (2.6%).

Таблица 4 обобщава лабораторните аномалии в проучването AP32788-15-101.

Таблица 4: Изберете лабораторни аномалии (≥20%), влошаване от изходните стойности при пациенти с EGFR екзон 20 вмъкване на мутация-положителни NSCLC, чието заболяване е прогресирало върху или след химиотерапия на базата на платина в изследване AP32788-15-101

Лекарствени взаимодействия fили Exkivity

Ефект на други лекарства върху екската

Ефект на екхитивността върху други лекарства

Лекарства, които удължават интервала QTC

Предупреждения за екскотивност

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за екскотивност

QTC разширение и усукване на съвети

Екхитивност can cause life-threatening heart rate-cилиrected QT (QTc) prolongation including Tилиsades de Pointes which can be fatal. In the 250 patient subset of the pooled Екхитивност safety population who had scheduled and unscheduled electrocardiograms (ECGs) [see Нежелани реакции Клинична фармакология ] 1,2% от пациентите са имали QTC интервал> 500 msec, а 11% от пациентите са имали промяна на QTC с промяна от основата на QTC> 60 msec. Torsades De Points е възникнал при 1 пациент (NULL,4%). Клиничните изпитвания на екхитивност не са регистрирали пациенти с изходна QTC по -голям от 470 msec.

Оценете QTC и електролитите на изходното ниво и коригирайте аномалиите в натриев калий и магнезий на натриев калий и магнезий преди иницииране на екхитивност. Следете QTC и електролитите периодично по време на лечението. Увеличаване на честотата на мониторинг при пациенти с рискови фактори за удължаване на QTC, като пациенти с вродена дълга QT синдром на сърдечно заболяване Тежка бъбречно увреждане или аномалии на електролитите. Избягвайте използването на съпътстващи лекарства, за които е известно, че удължават интервала QTC. Избягвайте едновременната употреба на силни или умерени инхибитори на CYP3A с ексквивност [виж Лекарствени взаимодействия което може допълнително да удължи QTC [виж Лекарствени взаимодействия ].

Задържайте намалете дозата или постоянно преустановете екската на въз основа на тежестта на удължаването на QTC [виж Доза и приложение ].

Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит

Екхитивност can cause ILD/pneumonitis което може да бъде фатално. В обединената популация за безопасност на екската [виж Нежелани реакции ] ILD/пневмонит се наблюдава при 4,3% от пациентите, включително 0,8% събития от 3 клас и 1,2% фатални събития. Следете пациентите за нови или влошаващи се белодробни симптоми, показателни за ILD/пневмонит. Незабавно откажете екхитивността при пациенти със заподозрян ILD/пневмонит и постоянно преустановете екската, ако е потвърден ILD/пневмонит [виж Доза и приложение ].

Сърдечна токсичност

Екхитивност can cause cardiac toxicity (including decreased ejection fraction cardiomyopathy and застойна сърдечна недостатъчност ), което води до сърдечна недостатъчност което може да бъде фатално. В обединената популация за безопасност на екската [виж Нежелани реакции ] Сърдечната недостатъчност е възникнала при 2,7% от пациентите, включително 1,2% реакции на 3 степен 0,4% реакции на 4 степен и един (NULL,4%) фатален случай на сърдечна недостатъчност.

Екхитивност can cause QTc prolongation resulting in Tилиsades de Pointes [see QTC разширение и усукване на съвети ]. Atrial fibrillation (1.6%) ventricular tachycardia (0.4%) first degree atrioventricular block (0.4%) second degree atrioventricular block (0.4%) left bundle branch block (0.4%) supraventricular extrasystoles (0.4%) и ventricular extrasystoles (0.4%) also occurred in patients receiving Екхитивност.

Наблюдавайте сърдечната функция, включително оценка на фракцията на изхвърляне на лявата камера в началото и по време на третиране. Задържайте Намалете дозата или постоянно преустановете екската на въз основа на тежестта [виж Доза и приложение ].

Диария

Екхитивност can cause диария which can be severe. In the pooled Екхитивност safety population [see Нежелани реакции ] Диарията е възникнала при 93% от пациентите, включително 20% степен 3 и 0,4% степен 4. Средното време за първо начало на диария е 5 дни, но диарията е настъпила в рамките на 24 часа след прилагането на екхитивност. При 48% от пациентите, чиято диария е разрешила средното време за разрешаване, е 3 дни. Диарията може да доведе до дехидратация или електролитен дисбаланс със или без бъбречно увреждане. Отнасяйте се незабавно диария.

Посъветвайте се с пациентите да стартират антидиареален агент (например Loperamide) при първия признак на диария или повишена честота на движение на червата и да увеличите приема на течности и електролити.

Наблюдавайте електролитите и откажете намалете дозата или постоянно преустановете екската на въз основа на тежестта [виж Доза и приложение ].

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на констатациите от проучвания на животни и неговия механизъм на действие на действието може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Оралното приложение на мобоцертиниб на бременни плъхове през периода на органогенеза доведе до ембриолеталност при излагане на майката приблизително 1,7 пъти по -голяма от човешката експозиция на базата на площ под кривата (AUC) при 160 mg веднъж дневна клинична доза.

Посъветвайте бременните жени за потенциалния риск за плода. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с екскотивност [виж Лекарствени взаимодействия ] и за 1 месец след последната доза. Консултирайте мъжете с женски партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с ексхиличност и в продължение на 1 седмица след последната доза на екскотивност [виж Използване в конкретни популации ].

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

QTC интервал разширение и торсади от точки

Информирайте пациентите за риска от удължаване на QTC. Симптомите, които могат да бъдат показателни за значително удължаване на QTC, включват замаяност замаяност и синкоп. Съветват пациентите да съобщят за тези симптоми и да информират своя доставчик на здравни грижи за употребата на каквито и да било сърдечни лекарства [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Интерстициална белодробна болест (ILD)/пневмонит

Информирайте пациентите за рисковете от тежък или фатален ILD/пневмонит. Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, за да съобщят за нови или влошаващи се дихателни симптоми като кашлица задух или болка в гърдите [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Сърдечна токсичност

Информирайте пациентите за риска от сърдечна недостатъчност. Посъветвайте пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако изпитат признаци или симптоми на сърдечна недостатъчност, като сърцебиене задух на болки в гърдите и синкоп [виж [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Диария

Информирайте пациентите, че екхитивността може да причини диария, която в някои случаи може да бъде тежка и трябва да се лекува незабавно. Посъветвайте се с пациентите да имат антидиареална медицина лесно достъпна и незабавно да започнат антидиаредно лечение (напр. Лоперамид) увеличават устните течности и приема на електролити и се свържете с техния доставчик на здравни грижи, ако се появи диария [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS ].

Ембрио-фетална токсичност

Консултирайте жените за репродуктивен потенциал на потенциалния риск за плода и да информират своя доставчик на здравни грижи за известна или заподозряна бременност [виж ПредупреждениеS AND PRECAUTIONS Използване в конкретни популации ].

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с екстративност и в продължение на 1 месец след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Консултирайте мъжете с жени партньори с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с ексхиличност и в продължение на 1 седмица след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Посъветвайте жените да не кърмят по време на лечение с екскотивност и в продължение на 1 седмица след последната доза [виж Използване в конкретни популации ].

Безплодие

Консултирайте жените и мъжете с репродуктивен потенциал, че екскотивността може да наруши плодовитостта [виж Използване в конкретни популации ].

Лекарствени взаимодействия

Посъветвайте пациентите да информират своя доставчик на здравни грижи за всички съпътстващи лекарства, включително лекарства, отпускани по лекарско предписание, витамини и билкови продукти без рецепта [виж Лекарствени взаимодействия ]. Infилиm patients to avoid grapefruit или grapefruit juice while taking Екхитивност.

Пропуснато доза

Съветвайте пациентите, че ако доза екхитивност е пропусната до 6 часа или ако повръща се възобнови лечението, както е предписано на следващия ден [виж Доза и приложение ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за канцерогенност не се провеждат с мобоцертиниб. Mobocertinib не е мутагенно в in vitro Тест на бактериалната обратна мутация (AMES) и не индуцира хромозомни аберации в AN in vitro Хромозомен аберационен анализ в лимфоцитите на периферната кръвта на човека. Mobocertinib не е кластогенен в напразно Тест за микронуклеус на костния мозък при плъхове.

Ранното ембрионално развитие на ранното ембриона и след радостните токсикологични изследвания не са проведени с мобоцертиниб; however in 4-and 13-week repeat-dose toxicology studies in rats and dogs there were generally reversible changes that included decreases in organ weights affecting multiple reproductive organs (including ovaries seminal vesicle/prostate gland and/or uterus) at exposures ≥0.3 times the AUC observed at the recommended clinical dose of 160 mg once daily as well as microscopic changes of decreased epithelial thickness/inflammation of Атхалът/вагината и атрофията на простатната жлеза на матката или млечните жлези (само мъже) при експозиции ≥0,2 пъти по -голям от AUC при 160 mg веднъж дневна клинична доза при плъхове и/или кучета. Въз основа на тези открития mobocertinib може да наруши плодовитостта при мъжете и жените с репродуктивен потенциал. Тези ефекти могат да бъдат обратими.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Въз основа на констатациите от проучвания върху животни и неговия механизъм на действие [виж Клинична фармакология ] Exkivity може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за употребата на екскотивност при бременни жени. Орално приложение на мобоцертиниб на бременни плъхове през периода на органогенеза е довело до ембриолеталност (ембрио-фетална смърт) и майчинска токсичност при плазмени експозиции приблизително 1,7 пъти по-голяма от човешката експозиция въз основа на AUC при 160 mg веднъж дневна клинична доза (виж Данни ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. In the U.S. general population the estimated background risk of majили birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

Данни

Данни за животните

В проучване за развитие на ембрио-фетално веднъж ежедневно перорално приложение на мобоцертиниб на бременни плъхове през периода на органогенеза води до токсичност на майката (намалено наддаване на телесно тегло и консумация на храна) при 10 mg/kg (приблизително 1,7 пъти повече от човешката експозиция на базата на AUC при 160 mg веднъж ежедневно клинична доза). Неблагоприятните ефекти върху развитието на ембрио-феталното на това ниво на дозата включват ембриолеталност поради загуба след имплантация (смърт на ембрио-фетална) и ефекти върху растежа на плода (намалени тегла на плода). Нямаше ясни доказателства за зомалите на плода на нивото на високата доза (10 mg/kg).

Лактация

Обобщение на риска

Няма данни за наличието на мобоцертиниб или неговите метаболити в човешкото мляко или техните ефекти върху кърменото дете или върху производството на мляко. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмати деца съветват жените да не кърмят по време на лечението с ексквивност и в продължение на 1 седмица след последната доза.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Екхитивност can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Бременност ].

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността при жените на репродуктивния потенциал преди започване на екскотивност.

Контрацепция

Жени

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна нехормонална контрацепция по време на лечение с екскотивност и в продължение на 1 месец след последната доза. Екризността може да направи хормоналните контрацептиви неефективни [виж Лекарствени взаимодействия ].

Мъже

Консултирайте мъжете с жени партньори за репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечение с еквизност и в продължение на 1 седмица след последната доза.

Безплодие

Въз основа на проучвания върху животни Екриктивността може да наруши плодовитостта при мъжете и жените с репродуктивен потенциал [виж Неклинична токсикология ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на екската при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

От 114 пациенти [виж Клинични изследвания ] които са получили ексквивност в клинични проучвания 37% са 65 години и повече и 7% са 75 години и повече. Не се наблюдава обща разлика в ефективността между пациенти на възраст 65 и повече години и по -млади. Изследователският анализ предполага по -висока честота на нежелани реакции от степен 3 и 4 (69% срещу 47%) и сериозни нежелани реакции (64% срещу 35%) при пациенти на 65 години и повече в сравнение с тези по -млади от 65 години.

Бъбречно увреждане

Плазмените концентрации на Mobocertinib са по -високи при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Клинична фармакология ], което може да увеличи риска от нежелани реакции. Намалете препоръчителната доза на екхитивност за пациенти с тежко бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [EGFR] <30 mL/min/1.73 m2 by Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] equation) [see Доза и приложение ) и Клинична фармакология ]. No dosage adjustment of Екхитивност is recommended fили patients with mild-to-moderate renal impairment (eGFR 30 to 89 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Чернодробно увреждане

No dosage adjustment of EXKIVITY is recommended for patients with mild (total bilirubin ≤ upper limit of normal [ULN] and aspartate aminotransferase [AST] > ULN or total bilirubin > 1 to 1.5 times ULN and any AST)-to-severe (total bilirubin > 3 times ULN and any AST) hepatic impairment [see Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за екскотивност

Не е предоставена информация

Противопоказания за екскотивност

Няма.

Клинична фармакология fили Exkivity

Механизъм на действие

Mobocertinib е киназен инхибитор на рецептора на епидермалния растежен фактор ( Egfr ), които необратимо се свързват и инхибират EGFR екзон 20 мутации на поставяне при по -ниски концентрации от див тип (WT) EGFR. Два фармакологично активни метаболити (AP32960 и AP32914) са идентифицирани с подобни инхибиторни профили на мобоцертиниб в плазмата след перорално приложение на мобоцертиниб. In vitro Mobocertinib също инхибира активността на други членове на семейството на EGFR (HER2 и HER4) и една допълнителна киназа (BLK) при клинично значими концентрации (стойности на IC50 <2 nM). In cultured cell models Mobocertinib inhibited the proliferation of cells driven by different Egfr exon 20 insertion mutation variants at 1.5-to 10-fold lower concentrations than WT-Egfr signaling inhibition.

При модели на имплантация на тумор на животни mobocertinib проявява антитуморна активност срещу ксенографти с EGFR екзон 20 вмъквания NPH или ASV.

Фармакодинамика

Връзките на експозицията на Mobocertinib и времевият ход на фармакодинамичния отговор са неизвестни.

Сърдечна електрофизиология

Най -голямото средно увеличение на QTC е 23,0 msec (UCI: 25,5 msec) след прилагане на екскотивност 160 mg веднъж дневно. Увеличаването на QTC интервала зависи от концентрацията. Най -голямото средно увеличение на PR интервала е 12,4 msec (UCI: 15,0 msec). Продължаване на интервала на PR> 220 msec се наблюдава при 5% от пациентите, приемащи екскотивност 160 mg веднъж дневно.

Фармакокинетика

След еднократна и многократна доза комбинирана моларна CMAX и AUC0-24H от mobocertinib и неговите активни метаболити AP32960 и AP32914 са дозо-пропорционални в диапазона на дозата от 5 до 180 mg веднъж дневно (NULL,03 до 1,1 пъти повече от одобрената препоръчителна доза). Не се наблюдава клинично значимо натрупване след прилагане на ексквивност 160 mg веднъж дневно въз основа на съотношението AUC на мобоцертиниб.

Абсорбция

Средното (мин. Макс) време за пикова концентрация (TMAX) на мобоцертиниб е 4 часа (1 8 часа). Средната (%CV) абсолютна бионаличност е 37%(50%).

Ефект от храната

No clinically meaningful differences in the combined molar AUC and Cmax of mobocertinib AP32960 and AP32914 were observed following administration of a high-fat meal (approximately 900 to 1000 calories with 150 calories from protein 250 calories from carbohydrate and 500 to 600 calories from fat) or a low fat-meal (approximately 336 calories with 37 calories from protein 253 calories от въглехидрати и 46 калории от мазнини) в сравнение с приложението след бързо за една нощ.

Разпределение

Mobocertinib е обвързан с човешки плазмени протеини по независим начин на концентрация in vitro от 0,5 до 5,0 μm. Средната (стандартно отклонение) обвързана фракция е 99,3% (NULL,11%) за мобоцертиниб 99,5% (NULL,16%) за AP32960 и 98,6% (NULL,36%) за AP32914 in vitro .

Съотношението кръв към плазмата е 0,76 за Mobocertinib 1.2 за AP32960 и 0,71 за AP32914.

Средният (%CV) очевиден обем на разпределение (VSS/F) на mobocertinib е 3509 L (38%) в стационарно състояние.

Елиминиране

Средният (%CV) плазмен елиминиращ полуживот на мобоцертиниб е 18 часа (21%) в стационарно състояние. Средният очевиден перорален клирънс (CL/F) (%CV) на мобоцертиниб е 138 L/hr (47%) в стационарно състояние.

Средният (%CV) плазмен елиминиращ полуживот на AP32960 е 24 часа (20%) в стационарно състояние. Средният очевиден устни клирънс (CL/F) (%CV) на AP32960 е 149 L/HR (36%) в стационарно състояние.

Средният (%CV) плазмен елиминиращ полуживот на AP32914 е 18 часа (21%) в стационарно състояние. Средният очевиден устнен клирънс (CL/F) (%CV) на AP32914 е 159 L/HR (52%) в стационарно състояние.

Метаболизъм

Mobocertinib се метаболизира предимно от CYP3A. Двата активни метаболита AP32960 и AP32914 са еквипотентни за мобоцертиниб и представляват съответно 36% и 4% от комбинирания моларен AUC.

Екскреция

След прилагане на единична 160 mg перорална доза радиомаркирана мобоцертиниб приблизително 76% от дозата се възстановява при изпражнения (приблизително 6% като непроменен мобоцертиниб) и приблизително 4% се възстановява в урина (приблизително 1% като непроменен мобочертиниб). Процентът на администрираната доза, възстановена в изпражнения и урина за AP32960, е съответно приблизително 12% и 1%. Метаболитът AP32914 беше под границата на откриване в урината и изпражненията.

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на мобоцертиниб въз основа на възрастта (18 до 86 години) раса (бяло черно азиатско) полово тегло на тялото (NULL,3 до 132 кг) леко до модерно бъбречно увреждане (EGFR 30 до 89 ml/min/1,73 m2 чрез MDRD уравнение)) или меки (тотално билирубин ≤ uln от MDRD уравнение)) Билирубин> 1 до 1,5 пъти Uln и всеки AST) -to-Severe (Total Bilirubin> 3 пъти Uln и всяка AST) Чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

След прилагане на единична 80 mg перорална доза ексквивност, несвързаният комбиниран моларен AUC на мобоцертиниб и неговите активни метаболити се увеличава със 112% при пациенти с тежко бъбречно увреждане (EGFR <30 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation) as compared to subjects with nилиmal renal function (eGFR ≥90 mL/min/1.73 m2 by MDRD equation).

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Клинични изследвания And Model-Infилиmed Approaches

Ефект на инхибиторите на CYP3A върху мобоцертиниб : Предполага се, че съвместното привличане на екхитивност с множество дози итраконазол или кетоконазол (силни инхибитори на CYP3A) ще увеличи стационарния комбиниран моларен AUC на мобоцертиниб и неговите активни метаболити с 374 до 419%.

Предполага се, че съвместното привличане на екхитивност с множество дози на умерен CYP3A инхибитор ще увеличи комбинирания моларен AUC на молаевия AUC и неговите активни метаболити с приблизително 100-200%.

Ефект на индукторите на CYP3A върху mobocertinib : Предполага се, че съвместното привличане на екхитивност с множество дози рифампин (силен CYP3A индуктор) ще намали стационарния комбиниран моларен AUC на mobocertinib и неговите активни метаболити с 92%.

Предполага се, че съвместното привличане на екхитивност с множество дози Efavirenz (умерен индуктор на CYP3A) ще намали комбинирания моларен AUC на мотоцертиниб и неговите активни метаболити с 58%.

Ефект на mobocertinib върху субстратите на CYP3A : Коадминацията на ексквивност 160 mg веднъж дневно с перорален или интравенозен мидазолам (субстрат CYP3A) намалява AUC на мидазолам съответно с 32% и 16%.

Ефект на mobocertinib върху P-gp субстратите : Не се прогнозират клинично значими разлики във фармакокинетиката на дигоксин или дабигатран етексилат (P-gp субстрати), когато се съчетават с множество дози екхитивност.

Ефект на mobocertinib върху BCRP субстратите : Клиничната значимост на промените във фармакокинетиката на BCRP субстрат (например сулфасалазин), когато се съвпадат с множество дози ексквивност, не е известно.

In vitro изследвания

CYP ензими: Mobocertinib AP32960 и AP32914 не инхибират CYP1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 или 2D6 при клинично значими концентрации.

Системи за транспорт : Mobocertinib е инхибитор на P-gp и BCRP. При клинично значими концентрации mobocertinib не инхибира bsep mate1 mate2-k mrp2 OATP1B1 OATP1B3 OAT1 OAT3 OCT1 или OCT2.

Mobocertinib е субстрат на P-gp. Mobocertinib не е субстрат на BCRP OATP1B1 и OATP1B3.

Токсикология на животните и/или фармакология

При прилагането на плъхове mobocertinib доведе до хистологични находки от намалена дебелина на епител на роговицата в 4-и 13-седмичните изследвания за токсикология за повторна доза при дози ≥0,8 пъти по-голяма от човешката експозиция (AUC) при 160 mg веднъж дневна клинична доза. В 4-седмичното изследване за повторна доза при прилагане на кучета mobocertinib доведе до изхвърляне от инжектирането на склера за очи частично или пълно затваряне на очите и хистологични находки на епителна атрофия на роговицата при дози ≥0,3 пъти по-голямо от AUC при 160 mg веднъж дневна клинична доза. В 13-седмичното проучване за повторна доза при прилагане на кучета mobocertinib доведе до конюнктивална хиперемия и непрозрачност на роговицата, корелиращи хистологично с намалена дебелина на епител на роговицата при дози ≥0,2 пъти по-голямо от AUC при 160 mg веднъж дневна клинична доза. Клиничната значимост на тези открития е неизвестна.

Клинични изследвания

Ефикасността на екхитивността се оценява в обединена подгрупа от пациенти с EGFR екзон 20 мутационно-положителна метастатична или локално напреднала NSCLC, чието заболяване е прогресирало върху или след платина на базата на платина Химиотерапия Записани в международно клинично изпитване с мултикохорти с отворен етикет (AP32788-15-101 NCT02716116). Пациентите са били хистологично или цитологично потвърдени локално напреднало или метастатично заболяване (етап IIIB или IV) и документирана мутация на EGFR екзон 20 на базата на локално тестване. Пациентите са получавали екскотивност в доза 160 mg веднъж дневно до прогресиране на заболяването или непоносима токсичност.

В ефикасната популация EGFR екзон 20 състоянието на мутация на вмъкване се определя чрез проспективно локално тестване с помощта на проби от туморна тъкан (87%) плазма (5%) или други образци като плеврална течност (8%). От 114 пациенти с EGFR екзон 20 мутации на вмъкване 70% от пробите от тъкан на пациента са тествани ретроспективно, използвайки целевия тест на Life Technologies Oncomine DX ™. Докато 75% от пациентите са положителни за мутация на EGFR екзон 20 вмъкване 14% не са имали идентифицирана мутация на EGFR Exon 20, а 11% не са генерирали репортажни резултати.

Популацията за ефикасност се състои от 114 пациенти и има следните демографски характеристики: средната възраст е 60 години (диапазон: 27 до 84 години); 66% са жени; 60% са азиатски 37% са бели, а 3% са черни; 71% никога не са пушили; На база 75% са имали източна кооперативна онкологична група (ECOG) състоянието на изпълнение 1. При изходно ниво 99% от пациентите са имали метастатично заболяване 98% от пациентите са имали аденокарцином хистология, а 35% от пациентите са имали мозъчни метастази. Средният брой на предишните терапии е 2 (диапазон: 1 до 7), а 43% са получили преди това имунотерапия .

Основната мярка за резултатите от ефикасността е общата степен на отговор (ORR) съгласно критериите за оценка на отговора при солидни тумори (RECIST v1.1), както е оценено от заслепен независим централен преглед (BICR). Допълнителните мерки за резултатите от ефикасността включват продължителност на отговора (DOR) от BICR.

Резултатите от ефикасността са обобщени в таблица 5.

Таблица 5: Ефикасността води до пациенти с EGFR екзон 20 вмъкване на мутация-положителни NSCLC, чието заболяване е прогресирало на или след химиотерапия на базата на платина в изследване AP32788-15-101

Информация за пациента за екскотивност

Екхитивност™
(Ex Ki-Vi Tee)
(mobocertinib) капсули

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за екската?

Екхитивност may cause serious side effects including:

• Промени в електрическата активност на сърцето ви, наречени QTC Удължаване и Torsades de Pointes. Удължаването на QTC може да причини нередовни сърдечни удари, които могат да бъдат животозастрашаващи и могат да доведат до смърт. Вашият доставчик на здравни грижи ще провери електрическата активност на сърцето ви с тест, наречен електрокардиограма (ЕКГ) и ще направи кръвни тестове, за да провери електролитите си преди да започнете и по време на лечение с екстративност. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи веднага, ако се чувствате замаяни с лекота, прилепнала или имате нередовен пулс.

Виж Какви са възможните странични ефекти на екската? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е екскотивност?

Екхитивност is a prescription medicine used to treat adults with недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC):

• които са се разпространили в други части на тялото (метастатично) и не могат да бъдат отстранени чрез операция и
• има определен анормален рецептор на епидермален растежен фактор (EGFR) и
• чието заболяване се е влошило по време на или след химиотерапия, която съдържа платина

Вашият доставчик на здравни грижи ще извърши тест, за да се уверите, че екскотивността е подходяща за вас.

Не е известно дали екската е безопасна и ефективна при децата.

Преди да приемате екскотивност, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• имат сърдечни проблеми, включително състояние, наречено Long QTC синдром
• Имайте проблеми с вашите електролити като натриев калий калций или магнезий
• Имайте проблеми с белия дроб или дишането, различни от рака на белия дроб
• имат проблеми с бъбреците
• са бременни или планират да забременеят. Екризността може да навреди на вашето неродено бебе.

Жени who are able to become pregnant:

• • Вашият доставчик на здравни грижи трябва да направи тест за бременност, преди да започнете лечение с екскотивност.
  • Трябва да използвате ефективна форма на нехормонален контрол на раждаемостта по време на лечението и в продължение на 1 месец след последната си доза ексквивност.
  • Хапчета за контрол на раждаемостта (Орални контрацептиви) и други хормонални форми на контрол на раждаемостта може да не работят толкова добре по време на лечението с ексквивност.
  • Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за методите за контрол на раждаемостта, които може да са подходящи за вас през това време.
  • Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако забременеете или смятате, че може да сте бременна по време на лечение с еквизност.

Мъже who have female partners who are able to become pregnant:

• • Трябва да използвате ефективен контрол на раждаемостта по време на лечението и в продължение на 1 седмица след последната си доза екскотивност.
• са кърмещи или планират да кърмят. Не е известно дали екскотивността преминава в кърмата ви. Не кърмете по време на лечение и за 1 седмица след последната си доза екскативност.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства, отпускани по лекарско предписание и витамини с прекомерни лекарства и билкови добавки. Кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако приемате лекарства за сърдечни проблеми.

Екхитивност and other medicines may affect each other causing serious side effects.

Как трябва да приемам екскотивност?

• Вземете екскотивност точно както вашият доставчик на здравни грижи ви казва да го вземете.
• Вземете предписаната си доза екскотивност по 1 път всеки ден по едно и също време всеки ден.
• Вземете екскотивност със или без храна.
• Поглъщайте капсули за екскотивност. Не отваряйте дъвчене и не разтваряйте съдържанието на капсулите.
• Не променяйте дозата си или не спирайте да приемате екскотивност, освен ако вашият доставчик на здравни грижи не ви каже.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата ви временно спре или трайно да спре лечението с екскотивност, ако развиете определени странични ефекти.
• Ако пропуснете доза екскотивност и това е било повече от 6 часа, пропуснете дозата и вземете следващата си доза в редовно планираното време на следващия ден.
• Ако повръщате доза екскотивност, не приемайте допълнителна доза. Вземете следващата си доза в редовно планираното време на следващия ден.

Какво трябва да избягвам, докато приемам екскотивност?

• Избягвайте да ядете грейпфрут или да пиете сок от грейпфрут по време на лечение с екскотивност. Грейпфрут може да увеличи количеството на екскотивността в кръвта ви.

Какви са възможните странични ефекти на екската?

Екхитивност may cause serious side effects including:

Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за екската?.

• Проблеми с белите дробове. Екхитивност may cause severe lung problems that may lead to death. Symptoms may be similar to those symptoms from lung cancer. Tell your healthcare provider right away if you develop any new или wилиsening symptoms including trouble breathing или задух кашлица chest pain или fever.
• Сърдечни проблеми, включително сърдечна недостатъчност. Екхитивност may cause heart problems that may lead to death. Your healthcare provider should check your heart function befилиe you start and during treatment with Екхитивност. Tell your healthcare provider right away if you have any signs или symptoms of a heart problem including feeling like your heart is pounding или racing задух chest pain swelling of your ankles and feet или feeling faint.
• Диария. Диария is common during treatment with Екхитивност and may sometimes be severe. Диария can cause you to lose too much body fluid (dehydration) и kidney problems. Your healthcare provider may tell you to start drinking mилиe fluids and electrolytes to replace body salts или start taking your antiдиарияl medicines. Tell your healthcare provider right away if you have any loose stools или have stools mилиe often than is nилиmal fили you.

Най -често срещаните странични ефекти на екскотивността включват:

• диария
• обрив
• гадене
• Мани от уста
• повръщане
• намалява апетита
• Инфекция на кожата около ноктите
• умора
• суха кожа
• мускулна или костна болка
• кашлица
• сърбеж
• намалено тегло

Най -често срещаните тежки резултати от кръвни изследвания с екскотивност включват:

Zometa странични ефекти продължават колко дълго

• Намалени броя на белите кръвни клетки
• повишена амилаза
• Повишена липаза
• Намален калий
• Намалени броя на червените кръвни клетки
• повишен креатинин
• Намален магнезий
• Повишена аланин аминотрансфераза

Екхитивност may affect fertility in females and males which may affect your ability to have a child. Talk to your healthcare provider if this is a concern fили you.

Това не са всички възможни странични ефекти на екската.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам екскотивност?

• Съхранявайте екхитивност при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).

Поддържайте екската и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на екската.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте екскотивност за условие, за което не е предписано. Не давайте еквизивност на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди.

Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за екскотивността, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в екската?

Активна съставка: Mobocertinib

Неактивни съставки: Няма

Капсулни черупки: желатин и титанов диоксид. Печатното мастило съдържа алкохол алкохол алкохол алкохол алкохол алкохол пропилен гликол силен амоняк разтвор на черно железен оксид калиев хидроксид и пречистена вода.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.