Зомета

Описание за Zometa

Zometa съдържа золееронова киселина Бисфосфонова киселина, която е инхибитор на остеокластичната костна резорбция. Золедроновата киселина се обозначава химически като (1-хидрокси-2-имидазол-1-ил-фосфоноетил) фосфонова киселина монохидрат и структурната му формула е:

Золедроновата киселина е бял кристален прах. Молекулната му формула е c ₅ H ₁₀ N ₂ O ₇ P ₂ • З. ₂ O и моларната му маса е 290,1 g/mol. Золедроновата киселина е силно разтворима в 0,1N разтвор на натриев хидроксид, пестеливо разтворим във вода и 0,1N хидрохлорна киселина и практически неразтворима при органични разтворители. PH на 0,7% разтвор на золедроновата киселина във вода е приблизително 2,0. Zometa се предлага в 100 ml бутилки като стерилна течност, готова за използване разтвор за интравенозна инфузия и в 5 ml флакони като стерилен разтвор на течен концентрат за интравенозна инфузия.

• Всяка 100 ml готова за употреба бутилка съдържа 4,264 mg Zoledronic Acid Monohydrate, съответстваща на 4 mg Zoledronic киселина на бездична основа 5100 mg манитол USP вода за инжектиране и 24 mg натриев цитрат USP.
• Всяка 5 ml флакон с концентрат съдържа 4,264 mg Zoledronic Acid Monohydrate, съответстваща на 4 mg Zoledronic Acid при безводна основа 220 mg манитол USP вода за инжектиране и 24 mg натриев цитрат USP.

Неактивни съставки : Mannitol USP като насипна вода за инжектиране и натриев цитрат USP като буфериращ агент.

Използване за Zometa

Хиперкалцемия на злокачествеността

Zometa е показан за лечение на хиперкалцемия на злокачествено заболяване, дефиниран като коригиран албумин калций (CCA), по -голям или равен на 12 mg/dl [3.0 mmol/L], използвайки формулата: CCA в mg/dl = Ca в mg/dl 0,8 (4.0 g/dl -пативен албум [G/dl]).

Множество миеломи и костни метастази на солидни тумори

Зомета е показан за лечение на пациенти с множествен миелом и пациенти с документирани костни метастази от солидни тумори във връзка със стандартна антинеопластична терапия. Ракът на простатата трябва да е прогресирал след лечение с поне една хормонална терапия.

Важно ограничение на употребата

Безопасността и ефикасността на зомета при лечение на хиперкалцемия, свързана с хиперпаратиреоидизъм или с други състояния, свързани с нетентумор, не са установени.

Дозировка за Zometa

Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за прахови частици и обезцветяване преди прилагането, когато разтворът и контейнерът разреши.

Какъв клас наркотици е Norvasc

Хиперкалцемия на злокачествеността

Максималната препоръчителна доза зомета при хиперкалцемия на злокачествено заболяване (коригиран серумен калций, по-голям или равен на 12 mg/dl [3.0 mmol/l]) е 4 mg. 4-mg дозата трябва да бъде дадена като интравенозна инфузия с една доза Не по -малко от 15 минути. Пациентите, които получават Zometa, трябва да имат оценен серумен креатинин преди всяко лечение.

Корекциите на дозата на зомета не са необходими при лечение на пациенти за хиперкалцемия на злокачествено заболяване, представящо с леко до умерено бъбречно увреждане преди започване на терапия (серумен креатинин под 400 μmol/L или по-малко от 4,5 mg/dL).

Пациентите трябва да бъдат адекватно рехидратирани преди прилагането на Zometa [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Трябва да се обмисли тежестта на, както и на симптомите на индуцирана от тумор хиперкалцемия при разглеждане на употребата на зомета. Енергична хидратация на физиологичен разтвор Намираща част от терапията с хиперкалцемия трябва да се започне незабавно и трябва да се направи опит за възстановяване на изхода на урината до около 2 L/ден през цялото лечение. Леката или асимптоматичната хиперкалцемия може да се лекува с консервативни мерки (т.е. хидратация на физиологичен разтвор със или без циклични диуретици). Пациентите трябва да бъдат хидратирани адекватно през цялото лечение, но трябва да се избягва свръххидратацията, особено при тези пациенти, които имат сърдечна недостатъчност. Диуретичната терапия не трябва да се използва преди коригиране на хиповолемия.

Оттеглянето с Zometa 4 mg може да се вземе предвид, ако серумният калций не се върне към нормалното си или остава нормално след първоначалното лечение. Препоръчва се да изтече минимум 7 дни преди оттегляне, за да се даде възможност за пълен отговор на първоначалната доза. Бъбречната функция трябва да бъде внимателно наблюдавана при всички пациенти, получаващи Zometa и серумен креатинин, трябва да бъде оценен преди оттегляне с Zometa [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Множество миеломи и метастатични костни лезии на солидни тумори

Препоръчителната доза зомета при пациенти с множествен миелом и метастатични костни лезии от солидни тумори за пациенти с креатинин клирънс (CRCL) по -голям от 60 ml/min е 4 mg, влива се за не по -малко от 15 минути на всеки 3 до 4 седмици. Оптималната продължителност на терапията не е известна.

При започване на лечение препоръчителните дози на зомета за пациенти с намалена бъбречна функция (леко и умерено бъбречно увреждане) са изброени в таблица 1. Тези дози се изчисляват за постигане на същата област под кривата (AUC), тъй като тази при пациенти с креатинин клирънс от 75 ml/min. CRCL се изчислява с помощта на формулата Cockcroft-Gault [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 1: Намалени дози за пациенти с изходна линия CRCL по -малко или равни на 60 ml/min

По време на лечението трябва да се измерва серумният креатинин преди всяка доза на зомета и лечението трябва да бъде

За пациенти с нормално базово увеличение на креатинин от 0,5 mg/dl

За пациенти с анормално базово увеличение на креатинина от 1,0 mg/dl

В клиничните проучвания лечението с зомета се възобнови само когато креатининът се върна в рамките на 10% от базовата стойност. Zometa трябва да бъде реиннитиран в същата доза като тази преди прекъсването на лечението.

Пациентите също трябва да се прилагат орална добавка на калций от 500 mg и множествен витамин, съдържащ 400 международни единици витамин D дневно.

Подготовка на разтвор

Зомета не трябва да се смесва с калций или други двувалентни катионни инфузионни разтвори, като лактиран разтвор на рингер и трябва да се прилага като единичен интравенозен разтвор в линия, отделна от всички други лекарства.

4 mg/100 mL Single-Use Ready-To-Use Bottle

Бутилките с готово за използване разтвор на Zometa за инфузия съдържат препълване, което позволява прилагането на 100 ml разтвор (еквивалентен на 4 mg Zoledronic Acid). Този разтвор е готов за използване и може да се прилага директно на пациента без допълнителна подготовка. Само за единична употреба.

За да се приготвят намалени дози за пациенти с изходно ниво на CRCL, по -малко или равни на 60 ml/min, оттеглете определения обем на разтвора на зомета от бутилката (виж таблица 2) и се заменете с равен обем от стерилен 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжекция USP. Администрирайте новоприетия разтвор, коригиран на дозата на пациента чрез инфузия. Следвайте правилната асептична техника. Правилно изхвърлете предварително изтегления обем на готово за използване решение-не съхранявайте или използвайте повторно.

Таблица 2: Подготовка на намалени дози--Zometa готова за употреба бутилка

Ако не се използва веднага след разреждане с инфузионна среда за микробиологична цялост, разтворът трябва да се охлади при 2 ° С -8 ° С (36 ° F - 46 ° F). След това хладилният разтвор трябва да бъде уравновесен до стайна температура преди прилагането. Общото време между съхранението на разреждане в хладилника и края на прилагането не трябва да надвишава 24 часа.

4 mg/5 mL Single-Use Vial

Флаконите с концентрат на Zometa за инфузия съдържат препълване, което позволява изтегляне на 5 ml концентрат (еквивалентно на 4 mg золедронова киселина). Този концентрат трябва незабавно да се разрежда в 100 ml стерилен 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжекция USP след правилна асептична техника и прилаган на пациента чрез инфузия. Не съхранявайте неразреден концентрат в спринцовка, за да избегнете неволно инжектиране.

За да се приготвят намалени дози за пациенти с изходно ниво на CRCL, по -малко или равни на 60 ml/min, оттеглете определения обем на концентрата на Zometa от флакона за необходимата доза (виж таблица 3).

Таблица 3: Подготовка на концентрат с намалени дози - Зомета

Изтегленият концентрат трябва да се разрежда в 100 ml стерилен 0,9% натриев хлорид USP или 5% декстроза инжекция USP.

Ако не се използва веднага след разреждане с инфузионна среда за микробиологична цялост, разтворът трябва да се охлади при 2 ° С -8 ° С (36 ° F - 46 ° F). След това хладилният разтвор трябва да бъде уравновесен до стайна температура преди прилагането. Общото време между съхранението на разреждане в хладилника и края на прилагането не трябва да надвишава 24 часа.

Метод на администриране

Поради риска от клинично значимо влошаване на бъбречната функция, което може да прогресира до бъбречна недостатъчност, единичните дози на зомета не трябва да надвишават 4 mg и продължителността на инфузията трябва да бъде не по -малка от 15 минути [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. In the trials и in postmarketing experience renal deterioration progression to renal failure и dialysis have occurred in patients including those treated with the approved dose of 4 mg infused over 15 minutes. There have been instances of this occurring after the initial Zometa dose.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

4 mg/100 mL single-use ready-to-use bottle

4 mg/5 mL single-use vial of concentrate

Съхранение и обработка

4 mg/100 mL Single-use ready-to-use Bottle

Кашон от 1 бутилка ..................... NDC 0078-0590-61

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

4 mg/5 mL Single-use vial of Concentrate

Кашон от 1 флакон ..................... NDC 0078-0387-25

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Разпространено от: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Ревизиран: март 2016 г.

Странични ефекти for Zometa

Опит с клинични проучвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Хиперкалцемия на злокачествеността

Безопасността на зомета е изследвана при 185 пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване (HCM), които са получили или Zometa 4 mg, дадени като 5-минутна интравенозна инфузия (n = 86) или памидронат 90 mg, дадени като 2-часова интравенозна инфузия (n = 103). Населението е на възраст 33-84 години 60% мъже и 81% кавказки с белодробна глава и шия на гърдата и бъбречен рак като най-често срещаните форми на злокачествено заболяване. ЗАБЕЛЕЖКА: Памидронат 90 mg е даден като 2-часова интравенозна инфузия. Относителната безопасност на памидронат 90 mg, дадена като двучасова интравенозна инфузия в сравнение със същата доза, дадена като 24-часова интравенозна инфузия, не е адекватно проучена при контролирани клинични изпитвания.

Бъбречна токсичност

Показано е, че прилагането на Zometa 4 mg, дадено като 5-минутна интравенозна инфузия, води до повишен риск от бъбречна токсичност, измерен чрез увеличаване на серумния креатинин, който може да прогресира до бъбречна недостатъчност. Показано е, че честотата на бъбречната токсичност и бъбречната недостатъчност е намалена, когато Zometa 4 mg се дава като 15-минутна интравенозна инфузия. Zometa трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия за не по -малко от 15 минути [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Доза и приложение ].

Най -често наблюдаваните нежелани събития са анемия за запек на гадене на треска и диспнея (виж таблица 4).

Таблица 4 предоставя нежелани събития, които са съобщени от 10% или повече от 189 пациенти, лекувани с Zometa 4 mg или памидронат 90 mg от двете HCM проучвания. Нежеланите събития са изброени независимо от предполагаемата причинно -следствена връзка за изследване на лекарството.

Таблица 4: Процент от пациентите с нежелани събития ≥ 10%, докладвани при хиперкалцемия на клиничните изпитвания за злокачествено заболяване чрез телесна система

Следните нежелани събития от двете контролирани многоцентрови HCM проучвания (n = 189) са докладвани от по -голям процент пациенти, лекувани с Zometa 4 mg, отколкото с памидронат 90 mg и се появяват с честота по -голяма или равна на 5%, но по -малка от 10%. Нежеланите събития са изброени независимо от предполагаемата причинно -следствена връзка за изследване на лекарството: Астения болки в гърдите на лег на лег на краката Мукозит Дисфагия Гранулоцитопения Тромбоцитопения пансипения неспецифична инфекция Хипокалцемия дехидратация Артралгиайско главоболие и сомноленност.

Съобщава се за редки случаи на обрив и болки в гърдите след лечение със зомета.

Реакция на остра фаза

В рамките на три дни след прилагането на зомета се съобщава за остра фазова реакция при пациенти със симптоми, включително Pyrexia умора болка в костите и/или артралгии миалгии в тръби и грипни заболявания. Тези симптоми обикновено се разрешават в рамките на няколко дни. Пирексията е най -често свързаният симптом, възникнал при 44% от пациентите.

Минерални и електролитни аномалии

Електролитните аномалии най -често хипокалцемия хипофосфатемия и хипомагнезиемия могат да възникнат при употреба на бисфосфонат.

Лабораторни аномалии от степен 3 и степен 4 за серумен креатинин серумен калциев серумен фосфор и серумен магнезий, наблюдавани в две клинични изпитвания на зомета при пациенти с HCM, са показани в таблица 5 и 6.

Таблица 5: Лабораторни аномалии от степен 3 за серумен креатинин серумен калциев серумен фосфор и серумен магнезий в две клинични проучвания при пациенти с HCM

Таблица 6: Лабораторни аномалии от степен 4 за серумен креатинин серумен калциев серумен фосфор и серумен магнезий в две клинични проучвания при пациенти с HCM

Реакции на инжекционното място

Локалните реакции на мястото на инфузия като зачервяване или подуване се наблюдават рядко. В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отшумяват след 24-48 часа.

Очни нежелани събития

Очно възпаление като увеит и склерит може да възникне при употреба на бисфосфонат, включително зомета. По време на тези клинични изпитвания не са съобщени случаи на ирит склерит или увеит. Въпреки това случаите са наблюдавани при използване на постпаркети [виж Нежелани реакции ].

Множество миеломи и костни метастази на солидни тумори

Анализът на безопасността включва пациенти, лекувани във фазите на ядрото и разширението на изпитванията. Анализът включва пациентите от 2042 г., лекувани с Zometa 4 mg Pamidronate 90 mg или плацебо в трите контролирани изпитвания за многоцентрови костни метастази, включително 969 пациенти, завършващи фазата на ефикасност на изпитването, и 619 пациенти, които продължават във фазата на удължаване на безопасността. Само 347 пациенти са попълнили фазите на удължаване и са били последвани в продължение на 2 години (или 21 месеца за останалите пациенти с твърд тумор). Средната продължителност на експозицията за анализ на безопасността за Zometa 4 mg (ядро плюс удължителни фази) е 12,8 месеца за рак на гърдата и множествен миелом 10,8 месеца за рак на простатата и 4,0 месеца за други солидни тумори.

Таблица 7 описва нежелани събития, които са докладвани от 10% или повече от пациентите. Нежеланите събития са изброени независимо от предполагаемата причинно -следствена връзка за изследване на лекарството.

Таблица 7: Процент от пациентите с нежелани събития ≥ 10%, докладвани в три костни метастази клинични изпитвания от телесна система

3 клас и 4 клас laboratory abnormalities for serum creatinine serum calcium serum phosphorus и serum magnesium observed in three clinical trials of Zometa in patients with bone metastases are shown in Tables 8 и 9.

Таблица 8: Лабораторни аномалии от степен 3 за серумен креатинин серумен калциев серумен фосфор и серумен магнезий в три клинични изпитвания при пациенти с костни метастази

Таблица 9: Лабораторни аномалии от степен 4 за серумен креатинин серумен калциев серумен фосфор и серумен магнезий в три клинични проучвания при пациенти с костни метастази

Сред по-рядко срещащите се нежелани събития (по-малко от 15% от пациентите) строги хипокалемия, подобни на грип-подобни заболявания и хипокалцемия, показват тенденция за повече събития с прилагането на бисфосфонат (Zometa 4 mg и памидроронни групи) в сравнение с плацебо групата.

По -рядко срещаните нежелани събития, съобщавани по -често с Zometa 4 mg, отколкото памидронат, включват намалено тегло, което се съобщава при 16% от пациентите в групата на Zometa 4 mg в сравнение с 9% в групата на памидроната. Съобщава се за намален апетит при малко повече пациенти в групата на Zometa 4 mg (13%) в сравнение с памидроната (9%) и плацебо (10%) групи, но клиничната значимост на тези малки разлики не е ясна.

Бъбречна токсичност

В изпитанията на метастазите на костите бъбречните влошаване се определя като увеличение с 0,5 mg/dL за пациенти с нормален базов креатинин (по -малко от 1,4 mg/dL) или увеличение от 1,0 mg/dL за пациенти с анормален базов креатинин (по -голям или равен на 1,4 mg/dl). По -долу са данни за честотата на влошаване на бъбреците при пациенти, получаващи Zometa 4 mg за 15 минути в тези изпитвания (виж таблица 10).

Таблица 10: Процент на пациентите с възникнала лечение влошаване на бъбречната функция чрез изходния серумен креатинин*

Рискът от влошаване на бъбречната функция изглежда е свързан с времето при проучване дали пациентите са получавали Zometa (4 mg над 15 минути) плацебо или памидронат.

В изпитванията и в постмаркетинговата прогресия на влошаването на бъбреците до бъбречна недостатъчност и диализа са настъпили при пациенти с нормална и анормална базова бъбречна функция, включително пациенти, лекувани с 4 mg, вливат се за период от 15 минути. Има случаи на това, което се случва след първоначалната доза Zometa.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са докладвани по време на използването на Zometa след придружител. Тъй като тези доклади са от популация с несигурен размер и подлежат на объркващи фактори, не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Остеонекроза на челюстта

Случаите на остеонекроза (основно включва челюстта, но също така и на други анатомични места, включително бедрената кост и външния слухов канал) са съобщени предимно при пациенти с рак, лекувани с интравенозни бисфосфонати, включително зомета. Много от тези пациенти също получават химиотерапия и кортикостероиди, които могат да бъдат рисков фактор за ONJ. Вниманието се препоръчва, когато зомета се прилага с антиангиогенни лекарства като повишена честота на ONJ, се наблюдава при едновременно употреба на тези лекарства. Данните предполагат по -голяма честота на съобщенията за ONJ при определени ракови заболявания, като напреднал рак на гърдата и множествен миелом. По -голямата част от докладваните случаи са при пациенти с рак след инвазивни зъбни процедури, като извличане на зъби. Следователно е разумно да се избягват инвазивните зъбни процедури, тъй като възстановяването може да бъде удължено [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакция на остра фаза

В рамките на три дни след прилагането на зомета се съобщава за остра фазова реакция при симптоми, включително болки в костите на пирексия и/или артралгии миалгии в охлаждане на грип-подобни заболявания и артрит с последващо подуване на ставите; Тези симптоми обикновено разрешават в рамките на три дни след началото, но разделителната способност може да отнеме до 7 до 14 дни. Съобщава се обаче, че някои от тези симптоми продължават да съществуват за по -голяма продължителност.

Мускулно -скелетна Pain

Съобщава се за тежка и от време на време недецитна костна става и/или мускулна болка при употреба на бисфосфонат [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Атипични субтрохантерични и диафизарни фрактури на бедрената кост

Съобщава се за нетипични субтрохантерични и диафизарни фрактури на бедрената кост с бисфосфонатна терапия, включително зомета [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Очни нежелани събития

По време на употребата на постмимаркетинг са съобщени случаи на случаи на UVEITIT SCLERITIS ESPILETITIS CONBUNCIVITISITISITIS IRITIS и ORBITAL възпаление, включително орбитален оток. В някои случаи симптомите са разрешени с локални стероиди.

Реакции на свръхчувствителност

Има редки съобщения за алергична реакция с интравенозна зоолеронова киселина, включително ангиоедем и бронхоконстрикция. Съобщават се много редки случаи на анафилактична реакция/шок. Съобщава се и за случаи на синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза.

Допълнителни нежелани реакции, отчетени при използването на постпармиране, включват:

CNS: Вкусен нарушение на хиперестезия тремор; Специални сетива: замъглено зрение; увеит; Стомашно -чревен: сухота в устата; Кожа: Повишено изпотяване; Мускулно -скелетна: мускулни крампи; Сърдечно -съдов: Хипотония на хипертония брадикардия (свързана със синкоп или кръвоносен срив предимно при пациенти с основни рискови фактори); Дихателни: Бронхоспас на интерстициална белодробна болест (ILD) с положително повторно засягане; Бъбречно: Хематурия протеинурия; Общи разстройства и сайт за администриране: Увеличаване на теглото на грип-подобни заболявания (умора или неразположение на пирексия астения), продължаващи повече от 30 дни; Лабораторни аномалии: Съобщава се, че хиперкалемия хипернатриемия хипокалцемия (сърдечна аритмии и неврологични нежелани събития, включително тетания и изтръпване на гърчовете, включително тетания и изтръпване поради тежка хипокалцемия).

Лекарствени взаимодействия for Zometa

In vitro Проучванията показват, че свързването на плазмения протеин на золедроновата киселина е ниско с несвързаната фракция от 60%-77%. Изследванията in vitro също показват, че золедронната киселина не инхибира микрозомалните CYP450 ензими. Напразно Проучванията показват, че золедронната киселина не се метаболизира и се отделя в урината като непокътнато лекарство.

Аминогликозиди и калцитонин

Вниманието се препоръчва, когато бисфосфонатите се прилагат с аминогликозиди или калцитонин, тъй като тези средства могат да имат адитивен ефект към по -ниското ниво на калций в серума за продължителни периоди. Този ефект не е съобщено при клиничните изпитвания на Zometa.

Loop Diuretics

Трябва да се внимава и когато зомета се използва в комбинация с циклични диуретици поради повишен риск от хипокалцемия.

Нефротоксични лекарства

Вниманието е показано, когато зомета се използва с други потенциално нефротоксични лекарства.

Талидомид

Не е необходимо коригиране на дозата за Zometa 4 mg, когато се съвпадат с талидомид. Във фармакокинетично проучване на 24 пациенти с множествен миелом Zometa 4 mg, дадено като 15-минутна инфузия, се прилага или самостоятелно или с талидомид (100 mg веднъж дневно в дни 1-14 и 200 mg веднъж дневно в дни 15-28). Коадминацията на талидомид със зомета не променя значително фармакокинетиката на золероновата киселина или креатининовия клирънс.

Предупреждения за Зомета

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Zometa

Лекарства със същата активна съставка или в същия клас на лекарства

Zometa съдържа същата активна съставка, както се намира в reclast® (Zoledronic acid). Пациентите, лекувани със зомета, не трябва да се лекуват с ремаст или други бисфосфонати.

Хидратация и мониторинг на електролитите

Пациентите с хиперкалцемия на злокачествеността трябва да бъдат адекватно рехидратирани преди прилагането на зомета. Loop Diuretics не трябва да се използва, докато пациентът не бъде адекватно рехидратиран и трябва да се използва с повишено внимание в комбинация със зомета, за да се избегне хипокалцемия. Зомета трябва да се използва с повишено внимание с други нефротоксични лекарства.

Стандартните метаболитни параметри, свързани с хиперкалцемия, като серумни нива на калциев фосфат и магнезий, както и серумен креатинин трябва да бъдат внимателно наблюдавани след започване на терапия със зомета. Ако може да се наложи хипокалцемия хипофосфатемия или хипомагнезиемия, може да се наложи краткосрочна допълнителна терапия.

Бъбречно увреждане

Зомета се отделя непокътнат предимно чрез бъбрека и рискът от нежелани реакции, по -специално бъбречните нежелани реакции, може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Данните за безопасността и фармакокинетията са ограничени при пациенти с тежко бъбречно увреждане и рискът от бъбречно влошаване се увеличава [виж Нежелани реакции ]. Preexisting renal insufficiency и multiple cycles of Zometa и other bisphosphonates are risk factors for subsequent renal deterioration with Zometa. Factors predisposing to renal deterioration such as dehydration or the use of other nephrotoxic drugs should be identified и managed if possible.

Твърде много странични ефекти на ленено семе

Лечението на зомета при пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване с тежко бъбречно увреждане трябва да се разглежда само след оценка на рисковете и ползите от лечението [виж Доза и приложение ]. In the clinical studies patients with serum creatinine greater than 400 μmol/L or greater than 4.5 mg/dL were excluded.

Лечението с зомета не се препоръчва при пациенти с костни метастази с тежко бъбречно увреждане. В клиничните проучвания пациентите със серумен креатинин над 265 μmol/L или по-големи от 3,0 mg/dL са изключени и има само 8 от 564 пациенти, лекувани с Zometa 4 mg чрез 15-минутна инфузия с базов креатинин, по-голям от 2 mg/dL. Съществуват ограничени фармакокинетични данни при пациенти с креатинин клирънс под 30 ml/min [виж Клинична фармакология ].

Остеонекроза на челюстта

Съобщава се за остеонекроза на челюстта (ONJ) ​​предимно при пациенти с рак, лекувани с интравенозни бисфосфонати, включително зомета. Много от тези пациенти също получават химиотерапия и кортикостероиди, които могат да бъдат рискови фактори за ONJ. Рискът от ONJ може да се увеличи с продължителността на експозицията на бисфосфонати.

Опитът на постмаркетинг и литературата предполагат по -голяма честота на докладите на ONJ въз основа на тип тумор (напреднал рак на гърдата множествен миелом) и зъбен статус (зъбна екстракция на пародонтална болест Локална травма, включително лошо прилепващи протези). Много съобщения за ONJ участват пациенти с признаци на локална инфекция, включително остеомиелит.

Пациентите с рак трябва да поддържат добра хигиена на устната кухина и трябва да имат зъболекар с превантивна стоматология преди лечението с бисфосфонати.

Докато са на лечение, тези пациенти трябва да избягват инвазивни зъбни процедури, ако е възможно. За пациенти, които развиват ONJ, докато са на бисфосфонатна терапия, зъбната хирургия може да изостри състоянието. За пациенти, които се нуждаят от стоматологични процедури, няма данни, които да предполагат дали прекратяването на лечението с бисфосфонат намалява риска от ONJ. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да ръководи плана за управление на всеки пациент въз основа на индивидуална оценка на ползите/риска [виж Нежелани реакции ].

Мускулно -скелетна Pain

При постмаркетинг се съобщава за тежка и от време на време недееспособност на костна ставна и/или мускулна болка при пациенти, приемащи бисфосфонати, включително зомета. Времето за появата на симптоми варира от един ден до няколко месеца след започване на лекарството. Прекратяване на употребата, ако се развият тежки симптоми. Повечето пациенти са имали облекчение на симптомите след спиране. Подмножество имаше рецидив на симптомите, когато се презарежда с едно и също лекарство или друг бисфосфонат [виж Нежелани реакции ].

Атипични субтрохантерични и диафизарни фрактури на бедрената кост

Съобщава се за нетипични субтрохантерични и диафизарни фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи бисфосфонатна терапия, включително зомета. Тези фрактури могат да се появят навсякъде в бедрената шахта от малко под по -малкия трохантер до малко над надкондиларния отблясък и са напречни или къси наклонени в ориентация без данни за комуникация. Тези фрактури се появяват след минимална или никаква травма. Пациентите могат да изпитат болка в бедрото или слабините седмици до месеци, преди да се представят с завършена фрактура на бедрената кост. Фрактурите често са двустранни; Следователно контралатералната бедрена кост трябва да бъде изследвана при пациенти, лекувани с бисфосфонат, които са поддържали фрактура на бедрената вала. Съобщава се и за лошо изцеление на тези фрактури. Редица доклади за случая отбелязват, че пациентите също получават лечение с глюкокортикоиди (като преднизон или дексаметазон) по време на счупване. Причинно -следствената връзка с бисфосфонат терапия не е установена.

Всеки пациент с анамнеза за експозиция на бисфосфонат, който се представя с болка в бедрото или слабините при липса на травма, трябва да се подозира, че има нетипична фрактура и трябва да бъде оценена. Прекратяването на терапията с зомета при пациенти, за които се подозира, че има нетипична фрактура на бедрената кост трябва да се счита за чакаща оценка на пациента въз основа на индивидуална оценка на риска от полза. Не е известно дали рискът от нетипична фрактура на бедрената кост продължава след спиране на терапията.

Пациенти с астма

Макар да не се наблюдава при клинични изпитвания със Zometa, има съобщения за бронхоконстрикция при пациенти, чувствителни към аспирин, получаващи бисфосфонати.

Чернодробно увреждане

Налични са само ограничени клинични данни за използване на Zometa за лечение на хиперкалцемия на злокачествено заболяване при пациенти с чернодробна недостатъчност и тези данни не са адекватни, за да предоставят насоки за подбор на дозирането или как безопасно да се използват Zometa при тези пациенти.

Употреба при бременност

Бисфосфонати като Zometa са включени в костната матрица, откъдето постепенно се освобождават за периоди от седмици до години. Възможно е да има риск от вреда на плода (например скелетни и други аномалии), ако жената забременее след завършване на курс на бисфосфонатна терапия.

Зомета може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. При репродуктивни проучвания при бременни плъхове подкожни дози, еквивалентни на 2,4 или 4,8 пъти по-голяма от човешката системна експозиция, доведоха до загубите преди и следплантацията, намалява при жизнеспособни плодове и фетални скелетни висцерални и външни малформации. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приемане на това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода [виж Използване в конкретни популации ].

Хипокалцемия

Хипокалцемия has been reported in patients treated with Zometa. Cardiac arrhythmias и neurologic adverse events (seizures tetany и numbness) have been reported secondary to cases of severe hypocalcemia. In some instances hypocalcemia may be life-threatening. Caution is advised when Zometa is administered with drugs known to cause hypocalcemia as severe hypocalcemia may develop [Вижте Лекарствени взаимодействия ]. Serum calcium should be measured и hypocalcemia must be corrected before initiating Zometa. Adequately supplement patients with calcium и vitamin D.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Стандартните биологични анализи за канцерогенност през целия живот са проведени при мишки и плъхове. Мишките се прилагат перорални дози золедронова киселина от 0,1 0,5 или 2,0 mg/kg/ден. Наблюдава се повишена честота на по -твърди аденоми на жлезите при мъже и жени във всички лечебни групи (при дози ≥ 0,002 пъти по -голяма от човешка интравенозна доза от 4 mg въз основа на сравнение на относителните области на телесната повърхност). Плъховете са дадени перорални дози золедронова киселина от 0,1 0,5 или 2,0 mg/kg/ден. Не се наблюдава повишена честота на туморите (при дози ≤ 0,2 пъти повече от човешката интравенозна доза от 4 mg въз основа на сравнение на относителните области на телесната повърхност).

Золедроновата киселина не е генотоксична в анализа на бактериалната мутагенност на AMES в теста на яйчниците на китайската хамстера или в анализа на мутацията на гена на китайски хамстер със или без метаболитно активиране. Золедроновата киселина не е генотоксична в напразно Анализ на микронуклеус на плъхове.

Женските плъхове получават подкожни дози от золедронова киселина от 0,01 0,03 или 0,1 mg/kg/ден, започваща 15 дни преди да се чифтосват и продължават чрез гестация. Ефекти, наблюдавани в групата с висока доза (със системна експозиция от 1,2 пъти по-голяма от човешката системна експозиция след интравенозна доза 4 mg въз основа на сравнение на AUC) включват инхибиране на овулацията и намаляване на броя на бременните плъхове. Ефекти, наблюдавани както в групата на средната доза (със системна експозиция от 0,2 пъти по-голяма от човешката експозиция след интравенозна доза от 4 mg въз основа на сравнение на AUC), а групата с висока доза включва увеличаване на загубите на преимплантация и намаляване на броя на имплантациите и живите плодове.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category D [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на зомета при бременни жени. Зомета може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Бисфосфонати като Zometa са включени в костната матрица и постепенно се освобождават за периоди от седмици до години. Степента на включване на бисфосфонат в кост за възрастни и следователно количеството, което е налично за освобождаване в системната циркулация, е пряко свързано с общата доза и продължителността на употребата на бисфосфонат. Въпреки че няма данни за риска от плода при хората, бисфосфонатите причиняват вреда на плода при животни и данни за животни предполагат, че поглъщането на бисфосфонати в феталната кост е по -голямо, отколкото в майчината кост. Следователно съществува теоретичен риск от вреда на плода (например скелетни и други аномалии), ако жената забременее след завършване на курс на бисфосфонатна терапия. Влиянието на променливите като времето между прекратяването на бисфосфонатната терапия за представяне на конкретния използван бисфосфонат и начинът на приложение (интравенозно срещу орално) върху този риск не е установено. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентът забременее по време на приема или след приемането на това лекарство, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода.

Полимиксин В сулфат триметоприм офталмологичен разтвор

In female rats given subcutaneous doses of zoledronic acid of 0.01 0.03 or 0.1 mg/kg/day beginning 15 days before mating and continuing through gestation the number of stillbirths was increased and survival of neonates was decreased in the mid-and high-dose groups ( ≥ 0.2 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison). Adverse maternal effects were observed in all dose groups (with a systemic exposure of ≥ 0.07 times the human systemic exposure following an intravenous dose of 4 mg based on an AUC comparison) and included dystocia and periparturient mortality in pregnant rats allowed to deliver. Maternal mortality may have been related to drug-induced inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in periparturient hypocalcemia. This appears to be a bisphosphonate-class effect.

При бременни плъхове, приложени подкожна доза золедронова киселина от 0,1 0,2 или 0,4 mg/kg/ден по време на гестационни неблагоприятни фетални ефекти, се наблюдават в групите от средната и високата доза (със системна експозиция от 2,4 и 4,8 пъти съответно човешката системна експозиция след интравенозна доза от 4 mg въз основа на AUC сравнение). Тези неблагоприятни ефекти включват увеличаване на загубите преди и следплантацията намаляват при жизнеспособните плодове и феталните скелетни висцерални и външни малформации. Скелетните ефекти на плода, наблюдавани в групата с високи дози, включват неосидени или непълно костирани кости сгъстени извити или съкратени кости вълни и съкратени челюсти. Други неблагоприятни фетални ефекти, наблюдавани в групата с високи дози, включват намаляване на редукцията на рудиментарен мозъчен мозък на лещата или отсъствие на чернодробни лобове Намаляване на белодробните лобове на съда дилатация на цепнато небце и оток. Скелетните вариации също се наблюдават в групата с ниски дози (със системна експозиция 1,2 пъти по-голяма от човешката системна експозиция след интравенозна доза от 4 mg въз основа на AUC сравнение). При това се наблюдават признаци на токсичност за майката в групата с високи дози и включват намалено телесно тегло и консумация на храна, което показва, че в това проучване са постигнати максимални нива на експозиция.

При бременни зайци, дадени подкожни дози золедронова киселина от 0,01 0,03 или 0,1 mg/kg/ден по време на бременност (≤ 0,5 пъти повече от човешката интравенозна доза от 4 mg въз основа на сравнение на относителните области на тялото) не се наблюдават неблагоприятни фетални ефекти. Майчината смъртност и абортите се наблюдават във всички групи за лечение (при дози ≥ 0,05 пъти повече от човешката интравенозна доза от 4 mg въз основа на сравнение на относителните области на телесната повърхност). Неблагоприятните ефекти на майката са свързани с и могат да бъдат причинени от индуцирана от лекарства хипокалцемия.

Кърмещи майки

Не е известно дали золедронната киселина е екскретирана в човешкото мляко. Тъй като много лекарства се отделят в човешкото мляко и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачета от кърмачета от Zometa трябва да се вземе решение за прекратяване на сестринството или за прекратяване на лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката. Золедроновата киселина се свързва с костите в дългосрочен план и може да бъде освободена в продължение на седмици до години.

Педиатрична употреба

Zometa не е посочен за употреба при деца.

Безопасността и ефективността на золедронната киселина е проучена в едногодишно активно контролирано изпитване на 152 педиатрични лица (74 приемащи золедронови киселина). Записаната популация е субекти с тежка остеогенеза Imperfecta на възраст 1-17 години 55% мъжки 84% кавказки със средна лумбална костна плътност на костите (BMD) от 0,431 gm/cm², което е 2,7 стандартни отклонения под средното за възрастови контроли (BMD Z-Score от -2.7). При една година се наблюдават увеличение на BMD в групата за лечение на золедронна киселина. Въпреки това промените в BMD при отделните пациенти с тежка остеогенеза Imperfecta не са непременно корелира с риска от счупване или честотата или тежестта на хроничната костна болка. Нежеланите събития, наблюдавани при употребата на зомета при деца, не повдигат нови находки на безопасността извън тези, наблюдавани по -рано при възрастни, лекувани за хиперкалцемия на злокачествено заболяване или костни метастази. Въпреки това нежеланите реакции, наблюдавани по -често при педиатрични пациенти, включват пирексия (61%) артралгия (26%) хипокалцемия (22%) и главоболие (22%). Тези реакции, изключващи артралгията, се появяват най -често в рамките на 3 дни след първата инфузия и стават по -рядко срещани с повторно дозиране. Поради дългосрочното задържане в костната зомета трябва да се използва при деца само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск.

Данните за концентрация на плазмена золедронова киселина са получени от 10 пациенти с тежка остеогенеза Imperfecta (4 във възрастовата група от 3-8 години и 6 във възрастовата група от 9-17 години), влята с 0,05 mg/kg доза за 30 минути. Средната CMAX и AUC (0-Last) е 167 ng/ml и 220 ng • h/ml съответно. Профилът на плазмената концентрация на золедроновата киселина при педиатрични пациенти представлява многоекспоненциален спад, наблюдаван при пациенти с рак при възрастни при приблизително еквивалентна доза MG/kg.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на зомета при хиперкалцемия на злокачествеността включват 34 пациенти, които са на 65 или повече години. Не са наблюдавани значителни разлики в процента на отговор или нежеланите реакции при гериатрични пациенти, получаващи зомета в сравнение с по -млади пациенти. Контролираните клинични проучвания на зомета при лечение на множествен миелом и костни метастази на солидни тумори при пациенти над 65 -годишна възраст разкриват подобна ефикасност и безопасност при по -възрастни и по -млади пациенти. Тъй като намалената бъбречна функция се среща по -често при възрастни специални грижи, трябва да се внимава за наблюдение на бъбречната функция.

Информация за предозиране за Zometa

Клиничният опит с остро предозиране на Zometa е ограничен. Двама пациенти са получили Zometa 32 mg за 5 минути в клинични изпитвания. Нито един пациент не е имал клинична или лабораторна токсичност. Предоставянето може да причини клинично значима хипокалцемия хипофосфатемия и хипомагнезиемия. Клинично значимите намаления на серумните нива на калциев фосфор и магнезий трябва да се коригират чрез интравенозно приложение на калциев глюконат калий или натриев фосфат и магнезиев сулфат.

При открито проучване на Zoledronic Acid 4 mg при пациенти с рак на гърдата, пациент от жени получи единична доза 48 mg доза золудрона киселина при грешка. Два дни след предозиране на пациента е преживял един епизод на хипертермия (38 ° С), който е разрешил след лечението. Всички други оценки бяха нормални и пациентът беше изписан седем дни след предозиране.

Пациент с неходжкинов лимфом е получавал золедронова киселина 4 mg дневно в четири последователни дни за обща доза от 16 mg. Пациентът е развил тестове за парестезия и анормална чернодробна функция с повишен GGT (близо 100 U/L всяка стойност неизвестна). Резултатът от този случай не е известен.

При контролирани клинични изпитвания прилагането на Zometa 4 mg като интравенозна инфузия за 5 минути увеличава риска от бъбречна токсичност в сравнение със същата доза, приложена като 15-минутна интравенозна инфузия. При контролирани клинични изпитвания е показано, че Zometa 8 mg е свързан с повишен риск от бъбречна токсичност в сравнение с Zometa 4 mg, дори когато се прилага като 15-минутна интравенозна инфузия и не е свързан с допълнителна полза при пациенти с хиперкалцемия на злокачествеността [виж Доза и приложение ].

Противопоказания за Zometa

Свръхчувствителност към золедроновата киселина или всякакви компоненти на зомета

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност, включително редки случаи на уртикария и ангиоедем и много редки случаи на анафилактична реакция/шок [виж Нежелани реакции ].

Клинична фармакология for Zometa

Механизъм на действие

Основното фармакологично действие на золедронната киселина е инхибиране на костната резорбция. Въпреки че антиресорбционният механизъм не е напълно разбран, се смята, че няколко фактора допринасят за това действие. In vitro Золедроновата киселина инхибира остеокластичната активност и индуцира апоптоза на остеокласт. Золедроновата киселина също блокира остеокластичната резорбция на минерализирана кост и хрущял чрез свързването му с костта. Золедроновата киселина инхибира повишената остеокластична активност и освобождаването на скелетни калций, индуцирани от различни стимулиращи фактори, освободени от тумори.

Фармакодинамика

Клиничните проучвания при пациенти с хиперкалцемия на злокачествено заболяване (HCM) показват, че инфузиите на единични дози на зомета са свързани с намаляване на серумния калций и фосфор и увеличаването на отделянето на калций и фосфор в урината.

Остеокластичната хиперактивност, водеща при прекомерна резорбция на костите, е основното патофизиологично нарушение при хиперкалцемия на злокачествеността (HCM тумор-индуцирана хиперкалцемия) и метастатично костно заболяване. Прекомерното освобождаване на калций в кръвта, тъй като костта е резорбира, води до полиурия и стомашно -чревни нарушения с прогресираща дехидратация и намаляване на скоростта на гломерулна филтрация. Това от своя страна води до повишена бъбречна резорбция на калция, създавайки цикъл на влошаване на системната хиперкалцемия. Следователно намаляването на прекомерната резорбция на костите и поддържането на адекватно приложение на течности са от съществено значение за управлението на хиперкалцемията на злокачествеността.

Пациентите, които имат хиперкалцемия на злокачествеността, обикновено могат да бъдат разделени на две групи според патофизиологичния механизъм: хуморална хиперкалцемия и хиперкалцемия поради туморна инвазия в костта. При хуморална хиперкалцемия остеокластите се активират и костната резорбция се стимулира от фактори като протеин, свързан с паратиреоиден хормон, които се разработват от тумора и циркулират системно. Хуморалната хиперкалцемия обикновено се среща при плоскоклетъчни злокачествени заболявания на белите дробове или главата и шията или при генитурни тумори като бъбречно -клетъчен карцином или рак на яйчниците. Скелетните метастази могат да отсъстват или минимални при тези пациенти.

Обширната инвазия на костите от туморните клетки също може да доведе до хиперкалцемия поради локални туморни продукти, които стимулират резорбцията на костите чрез остеокласти. Туморите, често свързани с локално медиирана хиперкалцемия, включват рак на гърдата и множествен миелом.

Общо serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose и follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation [Вижте Доза и приложение ].

Фармакокинетика

Фармакокинетичните данни при пациенти с хиперкалцемия не са налични.

Разпределение

Единични или множествени (Q 28 дни) 5-минутни или 15-минутни инфузии от 2 4 8 или 16 mg Zometa бяха дадени на 64 пациенти с рак и костни метастази. Спадът на постинфузията на концентрациите на золедронната киселина в плазмата е в съответствие с трифазния процес, показващ бързо намаляване от пиковите концентрации в края на инфузията до по-малко от 1% от CMAX 24 часа след инфузия с популацията полуживот на T½α 0,24 часа и T½β 1,87 часа за ранните фази на разположение на лекарството. Фазата на елиминиране на терминала на золедронната киселина се удължава с много ниски концентрации в плазма между 2 и 28 постинфузия и терминална елиминиране на полуживот T ½γ от 146 часа. Площта под плазмената концентрация спрямо кривата на времето (AUC0-24H) на золедроновата киселина е пропорционална доза от 2-16 mg. Натрупването на золедронова киселина, измерено за три цикъла, е ниско със средно съотношение AUC0-24H за цикли 2 и 3 срещу 1 съответно 1,13 ± 0,30 и 1,16 ± 0,36.

In vitro и EX VIVO проучванията показват нисък афинитет на золедронната киселина за клетъчните компоненти на човешката кръв със средно съотношение на концентрация на кръв и плазма от 0,59 в диапазон на концентрация от 30 ng/ml до 5000 ng/ml. In vitro Свързването на плазмения протеин е ниско с несвързаната фракция от 60% при 2 ng/ml до 77% при 2000 ng/ml зоолеронова киселина.

Метаболизъм

Золедроновата киселина не инхибира човешките ензими P450 in vitro. Золедроновата киселина не претърпява биоотрансформация напразно . При проучвания на животни по -малко от 3% от прилаганата интравенозна доза е открита в изпражненията с баланса или възстановена в урината, или поемана от кост, което показва, че лекарството се елиминира непокътнат чрез бъбрека. След интравенозна доза от 20 NCI ¹⁴ С-золедроновата киселина при пациент с рак и костни метастази само един радиоактивен вид с хроматографски свойства, идентични на тези на родителското лекарство, се възстановява в урината, което предполага, че золедронната киселина не се метаболизира.

Екскреция

При 64 пациенти с рак и костни метастази средно (± SD) 39 ± 16% от прилаганата доза на золедронната киселина се възстановява в урината в рамките на 24 часа само с следи от лекарства, открити в урината след ден 2. Кумулативният процент от лекарството, отделено в урината над 0-24 часа, е независим от Dose. Балансът на лекарството, което не се възстановява в урина над 0-24 часа, представляващ лекарство, вероятно свързано с костта, бавно се освобождава обратно в системната циркулация, което води до наблюдаваните продължителни ниски плазмени концентрации. 0-24 часа бъбречният клирънс на золедроновата киселина е 3,7 ± 2,0 l/h.

Разчистването на золедронната киселина не зависи от дозата, но зависи от клирънса на креатинина на пациента. In a study in patients with cancer and bone metastases increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng x h/ml срещу 420 ± 218 ng x h/ml). Разликата между средствата за AUC не беше статистически значима.

Специални популации

Педиатрия

Zometa не е посочен за употреба при деца [виж Използване в конкретни популации ].

Гериатрия

Фармакокинетиката на золедронната киселина не е повлияна от възрастта при пациенти с рак и костни метастази, които варират на възраст от 38 години до 84 години.

Състезание

Популационните фармакокинетични анализи не показват различия във фармакокинетиката сред пациентите на японски и северноамерикански (кавказки и афроамерикански) с метастази на рак и кости.

Чернодробна недостатъчност

Не са проведени клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на золедронната киселина.

Бъбречна недостатъчност

Фармакокинетичните проучвания, проведени при 64 пациенти с рак, представляват типични клинични популации с нормална до умерено нарушена бъбречна функция. В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (n = 37) пациенти с леко бъбречно увреждане (n = 15) показват средно увеличение на плазмения AUC от 15%, докато пациентите с умерено бъбречно увреждане (n = 11) показват средно увеличение на плазмения AUC от 43%. Ограничени фармакокинетични данни са налични за зомета при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс под 30 ml/min). Въз основа на PK/PD моделиране на популацията рискът от влошаване на бъбреците изглежда се увеличава с AUC, който се удвоява при креатинин клирънс от 10 ml/min. Креатинин клирънс се изчислява по формулата на Cockcroft-Gault:

Зомета системният клирънс при отделните пациенти може да бъде изчислен от клирънс на популацията на Zometa Cl (L/H) = 6.5 (CRCL/90) ^0.4 . Тези формули могат да се използват за прогнозиране на Zometa AUC при пациенти, при които Cl = доза/AUC0-∞. Средната AUC0-24 при пациенти с нормална бъбречна функция е 0,42 mg • H/L, а изчисленият AUC0-∞ за пациент с креатинин клирънс 75 ml/min е 0,66 mg • H/L след 4-mg доза зомета. Въпреки това ефикасността и безопасността на коригираното дозиране въз основа на тези формули не са оценени перспективно [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Клинични изследвания

Хиперкалцемия на злокачествеността

Две идентични многоцентрови рандомизирани двойно-слепи двойно манекенски проучвания на Zometa 4 mg, дадени като 5-минутна интравенозна инфузия или памидронат 90 mg, дадени като двучасова интравенозна инфузия, са проведени при 185 пациенти с хиперкалцемия на злокачествеността (HCM). Забележка: Показано е, че прилагането на Zometa 4 mg, дадено като 5-минутна интравенозна инфузия, води до повишен риск от бъбречна токсичност, измерен чрез увеличаване на серумния креатинин, който може да прогресира до бъбречна недостатъчност. Показано е, че честотата на бъбречната токсичност и бъбречната недостатъчност е намалена, когато Zometa 4 mg се дава като 15-минутна интравенозна инфузия. Zometa трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия за не по -малко от 15 минути [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Доза и приложение ]. The treatment groups in the clinical studies were generally well balanced with regards to age sex race и tumor types. The mean age of the study population was 59 years; 81% were Caucasian 15% were Black и 4% were of other races. 60% of the patients were male. The most common tumor types were lung breast head и neck и renal.

В тези проучвания HCM се определя като коригирана концентрация на серумен калций (CSC), по -голяма или равна на 12,0 mg/dl (NULL,00 mmol/L). Основната променлива ефикасност е делът на пациентите, които имат пълен отговор, дефиниран като понижаване на CSC до по -малко или равен на 10,8 mg/dL (NULL,70 mmol/L) в рамките на 10 дни след инфузия на лекарството.

За да се оценят ефектите на Zometa спрямо тези на памидронат, двете многоцентрови HCM проучвания бяха комбинирани в предварително планиран анализ. Резултатите от първичния анализ разкриват, че делът на пациентите, които имат нормализиране на коригирания серумен калций до 10 -ия ден, е съответно 88% и 70% за Zometa 4 mg и памидронат 90 mg (P = 0,002) (виж фигура 1). В тези проучвания не се наблюдава допълнителна полза за Zometa 8 mg над Zometa 4 mg; Въпреки това рискът от бъбречна токсичност на Zometa 8 mg е значително по -голям от този, наблюдаван при Zometa 4 mg.

Фигура 1

Променливите на вторичната ефикасност от обединените HCM проучвания включват дела на пациентите, които са имали нормализиране на коригирания серумен калций (CSC) до 4 -ия ден; Делът на пациентите, които са имали нормализиране на CSC до 7 -ия ден; Време за рецидив на HCM; и продължителност на пълния отговор. Времето за рецидив на HCM се определя като продължителността (в дни) на нормализиране на серумния калций от инфузия на изследване на лекарството до последната стойност на CSC по -малка от 11,6 mg/dl (по -малко от 2,90 mmol/L). Пациентите, които не са имали пълен отговор, е било назначено време за рецидив от 0 дни. Продължителността на пълния отговор се определя като продължителността (в дни) от появата на пълен отговор до последния CSC ≤ 10,8 mg/dl (2.70 mmol/L). Резултатите от тези вторични анализи за Zometa 4 mg и Pamidronate 90 mg са показани в таблица 11.

Таблица 11: Вторични променливи на ефикасността при обединени HCM изследвания

Клинични изпитвания при множество миеломи и костни метастази на солидни тумори

Таблица 12 описва преглед на популацията на ефикасността в три рандомизирани изпитвания на зомета при пациенти с множествен миелом и костни метастази на солидни тумори. Тези изпитвания включват проучване, контролирано от памидронат при рак на гърдата и множествено миелом, плацебо-контролирано проучване при рак на простатата и плацебо-контролирано проучване при други солидни тумори. Проучването за рак на простатата изисква документация на предишни костни метастази и 3 последователни нарастващи PSA, докато е на хормонална терапия. Другият плацебо-контролиран солиден тумор включва пациенти с костни метастази от злокачествени заболявания, различни от рак на гърдата и рак на простатата, включително NSCLC бъбречен рак на клетките малки клетки на рак на рак на рак на белия дроб, рак на рака на рак на рак на рак на рак на рак и генитурина и други. Тези изпитвания се състоят от основна фаза и фаза на удължаване. При твърдия тумор рак на гърдата и множество миеломни изпитвания само основната фаза е оценена за ефикасност, тъй като висок процент от пациентите не са избрали да участват във фазата на удължаване. В изпитванията за рак на простатата и фазата на ядрото и разширението се оценява за ефикасност, показваща ефекта на зомета през първите 15 месеца, се поддържа без намаляване или подобрение за още 9 месеца. Дизайнът на тези клинични изпитвания не позволява оценка дали повече от едногодишно приложение на Zometa е полезно. Оптималната продължителност на приложението на Zometa не е известна.

Проучванията са изменени два пъти поради бъбречната токсичност. Продължителността на инфузията на зомета се увеличава от 5 минути на 15 минути. След като всички пациенти бяха натрупани, но докато дозирането и проследяването продължават пациентите в рамото на лечението с 8 mg Zometa бяха превключени на 4 mg поради токсичност. Пациентите, които са рандомизирани в групата на Zometa 8 mg, не са включени в тези анализи.

Таблица 12: Преглед на популацията на ефикасността за проучвания на фаза III

Всяко проучване оценява свързаните с скелетните събития (SRE), дефинирани като всяко от следните: Патологична лъчева терапия с фрактура към костна хирургия към компресия на костен или гръбначен мозък. Промяната в антинеопластичната терапия поради повишена болка е SRE само в изследването на рака на простатата. Планираните анализи включват дела на пациентите с SRE по време на изследването и времето до първия SRE. Резултатите за двете проучвания, контролирани от плацебо Zometa, са дадени в таблица 13.

Таблица 13: Зомета в сравнение с плацебо при пациенти с костни метастази от рак на простатата или други солидни тумори

При рак на гърдата и миеломната изпитване ефикасността се определя чрез анализ на неинферностност, сравняващ Zometa с Pamidronate 90 mg за съотношението на пациентите с SRE. Този анализ изисква оценка на ефикасността на памидроната. Исторически данни от 1128 пациенти в три памидронат плацебо-контролирани проучвания показват, че памидроната намалява дела на пациентите със SRE с 13,1% (95% CI = 7,3% 18,9%). Резултатите от сравнението на лечението със зомета в сравнение с памидроната са дадени в таблица 14.

Таблица 14: Зомета в сравнение с памидроната при пациенти с множествен миелом или костни метастази от рак на гърдата

Информация за пациента за Zometa

• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да кажат на своя лекар, ако имат проблеми с бъбреците, преди да им бъдат дадени Zometa.
• Пациентите трябва да бъдат информирани за важността на получаването на кръвните си тестове (серумен креатинин) по време на терапията с Zometa.
• Зомета не трябва да се дава, ако пациентът е бременна или планира да забременее или ако тя кърми.
• Пациентите трябва да бъдат посъветвани да имат зъбен преглед преди лечението със Zometa и трябва да избягват инвазивни зъбни процедури по време на лечението.
• Пациентите трябва да бъдат информирани за важността на добрата хигиенна хигиена на зъбите и редовните стоматологични прегледи.
• Пациентите трябва да бъдат посъветвани незабавно да кажат на лекаря си за всички орални симптоми като разхлабване на подуване на болка в зъбите или незалепване на язви или изписване по време на лечение със зомета.
• Пациенти с множествен миелом и кост Метастази на солидни тумори трябва да се съветват да приемат орална добавка на калций от 500 mg и множествен витамин, съдържащ 400 международни единици витамин D дневно.
• Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за всяка болка в бедрото или слабините. Не е известно дали рискът от нетипична фрактура на бедрената кост продължава след спиране на терапията.
• Пациентите трябва да са наясно с най -често срещаните странични ефекти, включително: анемия гадене повръщане запек Диария Умора Треска Слабост на долните крайници Анорексия Намаляване на теглото Болка на костта Миалгия Артралгия Болка в гърба Злокачествена неоплазма Устерно главоболие Замаяност Безсъствие Парестезия Диспнея Крой и корем.
• Има съобщения за бронхоконстрикция при пациенти, чувствителни към аспирин, получаващи бисфосфонати, включително золедрона киселина. Преди да получат пациенти с золедронова киселина трябва да кажат на своя лекар дали са чувствителни към аспирин.