Inomax

Описание за Inomax

Inomax (азотен оксиден газ) е лекарство, прилагано чрез вдишване. Азотен оксид Активното вещество в иномакс е белодробен вазодилататор. Inomax е газообразна смес от азотен оксид и азот (съответно 0,08% и 99,92% за 800 ppm). Inomax се доставя в алуминиеви цилиндри като сгъстен газ под високо налягане (2000 паунда на квадратен инчов габарит [psig]).

Натриев сулфацетамид и прегледи на почистващо почистване на сяра

Структурната формула на азотен оксид (NO) е показана по -долу:

Използване за иномакс

INOMAX® е показан за подобряване на оксигенацията и намаляване на необходимостта от оксигенация на екстракорпоралната мембрана в термин и в краткосрочен план (> 34 седмици) новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, свързана с клинична или ехокардиографска информация за белодробна хипертония във връзка с вентилаторна подкрепа и други подходящи агенти.

Дозировка за иномакс

Доза

Срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност

Препоръчителната доза Inomax е 20 ppm. Поддържайте лечението до 14 дни или докато основната десатурация на кислорода не бъде разрешена и новороденото е готово да бъде отбит от терапията на Inomax.

Не се препоръчват дози по -големи от 20 ppm [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Администрация

Системи за доставяне на азотен оксид

Inomax трябва да се администрира с помощта на калибрирана система за доставяне на азотен оксид, изчистена от FDA (NOD). Има различни кимани от FDA; Обърнете се към етикетирането на NOD, за да определите кои кимвания да използвате с този лекарствен продукт и за необходимата информация за обучение и техническа поддръжка за потребителите на този лекарствен продукт с NOD.

Когато използвате система за доставяне на азотен оксид, специално изчистена за използване в MRI пакета (например Inomax DSIR® плюс ЯМР), използвайте само Inomax MR условни цилиндри на 100 гаус или по -малко [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Дръжте достъпно захранване на резервно захранване на батерията и независима резервна система за доставка на азотен оксид за адресиране на електроенергиите и грешките на системата.

Мониторинг

Измерете метхемоглобин в рамките на 4-8 часа след започване на лечение с иномакс и периодично през цялото лечение [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко време можете да вземете remicade

Монитор за PAO ₂ и вдъхнови не ₂ по време на администрацията на Inomax [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Отбиване и прекратяване

Избягвайте рязко прекратяване на inomax [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. To wean Inomax downtitrate in several steps pausing several hours at each step to monitor for hypoxemia.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Gas Inomax (азотен оксид) се предлага в концентрация от 800 ppm.

Съхранение и обработка

Inomax (азотен оксид) се предлага в следните размери:

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F) с екскурзии, разрешени между 15-30 ° C (59-86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Всички разпоредби относно обработката на съдовете под налягане трябва да се спазват.

Защитете цилиндрите от удари, окислявайки и запалими материали влага и източници на топлина или запалване.

INOMAX MR условни цилиндри с етикет (т.е. Размер 88 Алуминиев цилиндър) могат да се използват при 100 гаус или по -малко. Използването на всеки друг цилиндър (напр. А алуминиев цилиндър на D) може да създаде опасност от снаряд.

Професионална експозиция

Ограничението за експозиция, определена от администрацията за безопасност и здраве на труда (OSHA) за азотен оксид, е 25 ppm и за не ₂ Ограничението е 5 ppm.

Разпространено от: INO Therapeutics LLC 1425 US Highway 206 Bedminster NJ 07921. Ревизиран: февруари 2019 г.

Странични ефекти за иномакс

Следните нежелани реакции се обсъждат другаде в етикета;

Хипоксемия [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Влошаване на сърдечната недостатъчност [виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика. Информацията за нежеланата реакция от клиничните проучвания обаче дава основа за идентифициране на нежеланите събития, които изглежда са свързани с употребата на лекарства и за приблизителните проценти.

Контролираните проучвания включват 325 пациенти на дози Inomax от 5 до 80 ppm и 251 пациенти на плацебо. Общата смъртност в обединените изпитвания е била 11% при плацебо, а 9% при иномакс резултат е адекватно, за да се изключи смъртността на Inomax е повече от 40% по -лоша от плацебо.

Както в проучванията на Ninos, така и в CINRGI продължителността на хоспитализацията е сходна в групите, третирани с плацебо.

От всички контролирани проучвания най-малко 6 месеца проследяване е на разположение за 278 пациенти, които са получили Inomax, и 212 пациенти, които са получили плацебо. Сред тези пациенти няма данни за неблагоприятен ефект от лечението върху необходимостта от белодробна болест на рехоспитализацията на специални медицински услуги или неврологични последствия.

В групите за лечение на изследване на NINOS са подобни по отношение на честотата и тежестта на вътречерепния кръвоизлив IV кръвоизлив в перивентрикуларен левкомалакия мозъчен инфаркт на припадъци, изискващи антиконвулсантна терапия с пулонарен кръвоизлив или стомашно -чревен кръвоизлив.

В CINRGI единствената нежелана реакция (> 2% по -висока честота на иномакс, отколкото при плацебо) е хипотония (14% срещу 11%).

След маркетинг опит

Доклади след маркетинг за случайно излагане на азотен оксид за вдишване в болничния персонал е свързан с дискомфорт на гърдите замаяност сухо гърло диспнея и главоболие.

Лекарствени взаимодействия за inomax

Азотен оксид донорски агенти

Азотен оксид донорски агенти като прилокаин натриев нитропрусид и нитроглицерин могат да увеличат риска от развитие на метхемоглобинемия.

Предупреждения за Inomax

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Inomax

Отскок синдром на белодробна хипертония след рязко прекратяване

Отбиване от inomax [виж Доза и приложение ]. Abrupt discontinuation of Inomax may lead to worsening oxygenation and increasing pulmonary artery pressure i.e. Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome. Signs and symptoms of Rebound Pulmonary Hypertension Syndrome include hypoxemia systemic hypotension bradycardia and decreased cardiac output. If Rebound Pulmonary Hypertension occurs reinstate Inomax therapy immediately.

Хипоксемия от метхемоглобинемия

Азотният оксид се комбинира с хемоглобин, за да образува метхемоглобин, който не транспортира кислород. Нивата на метмемоглобин се увеличават с дозата на иномакс; Може да отнеме 8 часа или повече, преди да се постигнат стационарни нива на метмоглобин. Наблюдавайте метхемоглобина и регулирайте дозата на иномакс, за да оптимизирате оксигенацията.

Ако нивата на метхемоглобин не се разрешават с намаляване на дозата или прекратяването на иномакс, може да бъде оправдана допълнителната терапия за лечение на метхемоглобинемия [виж Предозиране ].

Увреждане на дихателните пътища от азотен диоксид

Азотен диоксид (не ₂ ) форми в газови смеси, съдържащи NO и O ₂ . Натрогенен диоксид може да причини възпаление на дихателните пътища и увреждане на белодробните тъкани.

Ако има неочаквана промяна в не ₂ концентрация или ако не ₂ Концентрацията достига 3 ppm, когато се измерва в дихателната верига, тогава системата за доставка трябва да бъде оценена в съответствие със системата за доставяне на азотен оксид o ₂ Анализаторът трябва да бъде калибриран. Дозата на inomax и/или fio ₂ трябва да се коригира според случая.

Влошаване на сърдечната недостатъчност

Пациентите с дисфункция на лявата камера, лекувани с иномакс, могат да изпитат белодробен оток повишен белодробен капилярен клин налягане, влошаване на дисфункцията на лявата камера, системна хипотония брадикардия и спиране на сърцето. Прекратяване на Inomax, като същевременно осигурява симптоматична грижа.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Не са били очевидни доказателства за канцерогенен ефект при инхалационни експозиции до препоръчителната доза (20 ppm) при плъхове в продължение на 20 часа/ден до две години. По -високите експозиции не са изследвани.

План B дрожди Страничен ефект

Азотен оксид е демонстрирал генотоксичност в човешките лимфоцити на салмонела (AMES) и след напразно експозиция при плъхове. Няма изследвания върху животни или хора, които да оценят азотния оксид за ефекти върху плодовитостта.

Използване в конкретни популации

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на азотния оксид за вдишване е демонстрирана по срок и краткосрочни новородени с хипоксична дихателна недостатъчност, свързана с данни за белодробна хипертония [виж Клинични изследвания ]. Additional studies conducted in premature neonates for the prevention of bronchopulmonary dysplasia have not demonstrated substantial evidence of efficacy [Вижте Клинични изследвания ]. No information about its effectiveness in other age populations is available.

Гериатрична употреба

Азотният оксид не е показан за употреба при възрастното население.

Информация за предозиране за inomax

Предоставянето с иномакс се проявява чрез повишаване на метхемоглобина и белодробните токсичности, свързани с вдъхновени не ₂ . Повдигнат не ₂ може да причини остро увреждане на белите дробове. Повишаването на метхемоглобин намалява капацитета за доставяне на кислород на циркулацията. В клиничните изследвания не ₂ Нива> 3 ppm или метмоглобин> 7% се лекуват чрез намаляване на дозата или прекратяване на Inomax.

Метхемоглобинемия, която не се разрешава след редукция или прекратяване на терапията, може да бъде лекувана с интравенозно витамин С Вътрешно метиленово синьо или кръвопреливане въз основа на клиничната ситуация.

Противопоказания за Inomax

Inomax е противопоказано при новородени, зависими от маневриране на кръв отдясно доляво.

Клинична фармакология for Inomax

Механизъм на действие

Азотният оксид отпуска съдовия гладък мускул чрез свързване с хемата на цитозолната гуанилатна циклаза, активираща гуанилат циклаза и повишаващи се вътреклетъчни нива на цикличен гуанозин 3'5-монофосфат, който след това води до вазодилатация. Когато инхалаторният азотен оксид селективно разширява белодробната васкулатура и поради ефективно почистване от хемоглобин има минимален ефект върху системната васкулатура.

Изглежда иномакс повишава частичното налягане на артериалния кислород (PAO ₂ ) чрез разширяване на белодробните съдове в по -добри вентилирани участъци на белодробния преразпределящ белодробния приток на кръв от белодробните области с ниско вентилация/перфузия (V/q) съотношения към региони с нормални съотношения.

Фармакодинамика

Ефекти върху белодробния съдов тонус в PPHN

Персистиращата белодробна хипертония на новороденото (PPHN) се среща като първичен дефект на развитието или като състояние, вторично за други заболявания като синдром на аспирация на меконий (MAS) пневмония сепсис хиалинова мембрана. В тези състояния белодробната съдова резистентност (PVR) е висока, което води до хипоксемия, вторична спрямо десница наляво с кръв чрез патентния дуктус артериос и форамен Овале. При новородени с PPHN Inomax подобрява оксигенацията (както е посочено от значително увеличение на PAO ₂ ).

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на азотния оксид е проучена при възрастни.

Абсорбция и разпределение

Азотният оксид се абсорбира систематично след вдишване. Повечето от него преминават през белодробния капилярно легло, където се комбинира с хемоглобин, който е от 60% до 100% наситено с кислород. На това ниво на кислородно насищане азотен оксид се комбинира предимно с оксихемоглобин, за да се получи метхемоглобин и нитрат. При ниско насищане на кислород азотен оксид може да се комбинира с дезоксихемоглобин, за да образува временно нитрозилхемоглобин, който се превръща в азотни оксиди и метхемоглобин при излагане на кислород. В белодробната система азотният оксид може да се комбинира с кислород и вода за получаване на азотен диоксид и нитрит съответно, които взаимодействат с оксихемоглобин за получаване на метимоглобин и нитрат. По този начин крайните продукти на азотен оксид, които влизат в системната циркулация, са предимно метхемоглобин и нитрат.

Метаболизъм

Месемоглобиновото разположение е изследвано като функция на времето и концентрацията на експозиция на азотен оксид при новородени с дихателна недостатъчност. Профилите на концентрация на метхемоглобин (METHB) през първите 12 часа на излагане на 0 5 20 и 80 ppm inomax са показани на фигура 1.

Фигура 1: Профили на концентрацията на метмемоглобин новородени вдишват 0 5 20 или 80 ppm inomax

Месемоглобиновите концентрации се увеличават през първите 8 часа експозиция на азотен оксид. Средното ниво на метхемоглобин остава под 1% в групата на плацебо и в 5 ppm и 20 ppm иномакс групи, но достигна приблизително 5% в групата с 80 ppm Inomax. Нивата на мет метмоглобин> 7% са били постигнати само при пациенти, получаващи 80 ppm, където са съставлявали 35% от групата. Средното време за достигане на пиков метхемоглобин е 10 ± 9 (SD) часа (средни 8 часа) при тези 13 пациенти, но един пациент не надвишава 7% до 40 часа.

Елиминиране

Нитрат е идентифициран като преобладаващ метаболит на азотен оксид, екскретиран в урината, което представлява> 70% от вдишваната доза на азотен оксид. Нитратът се изчиства от плазмата от бъбрека със скорост, приближаваща скоростта на гломерулна филтрация.

Клинични изследвания

Лечение на хипоксична дихателна недостатъчност (HRF)

Ефикасността на иномакс е изследвана в срочни и краткосрочни новородени с хипоксична респираторна недостатъчност в резултат на различни етиологии. Вдишването на иномакс намалява индекса на оксигенацията (OI = средно налягане на дихателните пътища в cm h ₂ O × фракция на вдъхновена концентрация на кислород [FIO ₂ ] × 100, разделен на системна артериална концентрация в mm Hg [PAO ₂ ]) и увеличава PAO ₂ [Вижте Клинична фармакология ].

Проучване на Ninos

Изследването на новороденото инхалаторно азотен оксид (NINOS) е двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово изпитване при 235 новородени с хипоксична дихателна недостатъчност. Целта на изследването беше да се определи дали инхалаторният азотен оксид ще намали появата на смърт и/или започване на оксигенация на екстракорпоралната мембрана (ECMO) в перспективно дефинирана група от термин или краткосрочни новородени с хипоксична респираторна недостатъчност, неотговорна за конвенционалната терапия. Хипоксичната респираторна недостатъчност се причинява от синдром на аспирация на меконий (MAS; 49%) пневмония/сепсис (21%) идиопатична първична белодробна хипертония на новороденото (PPHN; 17%) или синдрома на дихателния дистрес (RDS; 11%). Бебета ≤14 дни (средно 1,7 дни) със среден PAO ₂ от 46 mm Hg и среден индекс на оксигенация (OI) от 43 cm H ₂ O / mm Hg първоначално са рандомизирани да получават 100% o ₂ с (n = 114) или без (n = 121) 20 ppm азотен оксид за до 14 дни. Отговорът на изследваното лекарство се определя като промяна от изходното ниво в PAO ₂ 30 минути след започване на лечение (пълен отговор => 20 mm hg частично = 10-20 mm hg няма отговор = <10 mm Hg). Neonates with a less than full response were evaluated for a response to 80 ppm nitric oxide or control gas. The primary results from the NIНеS study are presented in Table 1.

Таблица 1: Обобщение на клиничните резултати от изследването на Ninos

Въпреки че честотата на смъртта с 120 дни е била сходна и в двете групи (№ 14%; контрола 17%) значително по -малко бебета в групата на азотен оксид се изисква ECMO в сравнение с контролите (39% срещу 55% ​​P = 0,014). Комбинираната честота на смърт и/или започване на ECMO показа значително предимство за групата, третирана с азотен оксид (46% срещу 64% P = 0,006). Групата на азотния оксид също има значително по -големи увеличения на PAO ₂ и по-голямо намаляване на OI и алвеолар-артериалния градиент на кислород от контролната група (P <0.001 for all parameters). Significantly more patients had at least a partial response to the initial administration of study drug in the nitric oxide group (66%) than the control group (26% p <0.001). Of the 125 infants who did not respond to 20 ppm nitric oxide or control similar percentages of Не-treated (18%) and control (20%) patients had at least a partial response to 80 ppm nitric oxide for inhalation or control drug suggesting a lack of additional benefit for the higher dose of nitric oxide. No infant had study drug discontinued for toxicity. Inhaled nitric oxide had no detectable effect on mortality. The adverse events collected in the NIНеS trial occurred at similar incidence rates in both treatment groups [Вижте Нежелани реакции ]. Follow-up exams were performed at 18-24 months for the infants enrolled in this trial. In the infants with available follow-up the two treatment groups were similar with respect to their mental motor audiologic or neurologic evaluations.

Изследване на Cinrgi

Това проучване е двойно сляпо рандомизирано плацебо-контролирано многоцентрово изпитване от 186 срока и краткосрочни новородени с белодробна хипертония и хипоксична дихателна недостатъчност. Основната цел на изследването беше да се определи дали Inomax ще намали получаването на ECMO при тези пациенти. Хипоксичната дихателна недостатъчност се причинява от MAS (35%) идиопатичен PPHN (30%) пневмония/сепсис (24%) или RDS (8%). Пациенти със средна PAO ₂ от 54 mm hg и средна oi от 44 cm h ₂ O / mm Hg бяха назначени на случаен принцип да получат или 20 ppm inomax (n = 97) или азотен газ (плацебо; n = 89) в допълнение към тяхната вентилационна опора. Пациенти, които са проявили PAO ₂ > 60 mm Hg и A pH <7.55 were weaned to 5 ppm Inomax or placebo. The primary results from the CINRGI study are presented in Table 2.

UTI устойчиви на Cipro и Bactrim

Таблица 2: Обобщение на клиничните резултати от CINRGI проучване

Значително по -малко новородени в групата Inomax изискват ECMO в сравнение с контролната група (31% срещу 57% p <0.001). While the number of deaths were similar in both groups (Inomax 3%; placebo 6%) the combined incidence of death and/or receipt of Екмо was decreased in the Inomax group (33% vs. 58% p <0.001).

В допълнение групата иномакс е подобрила значително оксигенацията, измерена чрез PAO ₂ Oi и алвеоларно-артериален градиент (P <0.001 for all parameters). Of the 97 patients treated with INOmax 2 (2%) were withdrawn from study drug due to methemoglobin levels> 4%. Честотата и броят на докладваните нежелани събития са сходни в двете проучвателни групи [виж Нежелани реакции ].

При клиничните изпитвания намаляването на необходимостта от ECMO не е доказано с използването на инхалаторен азотен оксид при новородени с вродена диафрагмална херния (CDH).

Неефективен при синдром на дихателни дистрибутори при възрастни (ARDS)

При рандомизирано двойно-сляпо паралелно многоцентрово проучване 385 пациенти със синдром на дихателен дистрес при възрастни (ARDS), свързан с хирургия на пневмония (46%) (33%) множествена травма (26%) аспирация (23%) белодробна контузия (18%) и други причини с PAO ₂ /Тел ₂ <250 mm Hg despite optimal oxygenation and ventilation received placebo (n=193) or Inomax (n=192) 5 ppm for 4 hours to 28 days or until weaned because of improvements in oxygenation. Despite acute improvements in oxygenation there was no effect of Inomax on the primary endpoint of days alive and off ventilator support. These results were consistent with outcome data from a smaller dose ranging study of nitric oxide (1.25 to 80 ppm). Inomax is not indicated for use in ARDS.

Неефективна в превенцията на бронхопулмоналната дисплазия (BPD)

Безопасността и ефикасността на иномакс за предотвратяване на хронична белодробна болест [бронхопулмонарна дисплазия ( Bpd )] при новородени ≤ 34 седмици гестационната възраст, изискваща респираторна опора, е проучена в четири големи многоцентрови двойно-слепи плацебо-контролирани клинични изпитвания в общо 2600 недоносени деца. От тези 1290 са получавали плацебо и 1310 получени инхалаторен азотен оксид при дози, вариращи от 5-20 ppm за периоди на лечение с продължителност 7-24 дни. Основната крайна точка за тези проучвания беше жива и без BPD на 36 седмици след местната възраст (PMA). Необходимостта от допълнителен кислород на 36 седмици PMA служи като сурогатна крайна точка за присъствието на BPD. Общата ефикасност за предотвратяване на бронхопулмонална дисплазия при недоносени деца не е установена. Няма значими разлики между групите за лечение по отношение на общите нива на метемоглобин или нежелани събития, често наблюдавани при преждевременни бебета, включително интравентрикуларен кръвоизлив патентен диктус артериос белодробен кръвоизлив и ретинопатия на недоносеност.

Използването на Inomax за предотвратяване на BPD при недоносени новородени ≤ 34 седмици гестационна възраст не се препоръчва.

Информация за пациента за inomax

Не е предоставена информация. Моля, вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.