Янумет

Предупреждение

Млечна ацидоза

Млечната ацидоза е рядко, но сериозно усложнение, което може да възникне поради натрупването на метформин. Рискът се увеличава при състояния като дехидратация на сепсис излишък от алкохол в прием на чернодробно увреждане на бъбреците и остра застойна сърдечна недостатъчност.

Настъпването често е фино придружено само от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии респираторен дистрес, увеличаващ се сънливостта и неспецифичен корем.

Лабораторните аномалии включват ниско рН повишена анионна пропаст и повишен лактат на кръвта.

Ако се подозира ацидоза, Janumet трябва да бъде прекратен и пациентът да бъде хоспитализиран незабавно. [Вижте Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Описание за Janumet

Таблетките Janumet (Sitagliptin и Metformin HCl) съдържат две перорални антихипергликемични лекарства, използвани при лечението на диабет тип 2: ситаглиптин и метформин хидрохлорид.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin is present in Янумет tablets in the form of sitagliptin phosphate monohydrate. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-5678tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ O • H. ₃ По ₄ • З. ₂ O и молекулно тегло 523.32. Структурната формула е:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water и NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone и acetonitrile; и insoluble in isopropanol и isopropyl acetate.

Метформин хидрохлорид

Метформин хидрохлорид (NN-диметилимидодикарбонимиден диамиден хидрохлорид) не е химически или фармакологично свързан с други класове на перорални антихипергликемични средства. Метформин хидрохлорид е бяло до бяло кристално съединение с молекулна формула на С ₄ H ₁₁ N ₅ • З.Cl и a molecular weight of 165.63. Метформин hydrochloride is freely soluble in water и is practically insoluble in acetone ether и chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is as shown:

Янумет

Янумет is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate и metformin hydrochloride equivalent to: 50 mg sitagliptin as free base и 500 mg metformin hydrochloride (Янумет 50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride (Янумет 50 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Янумет contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose polyvinylpyrrolidone sodium lauryl sulfate и sodium stearyl fumarate. In addition the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol talc titanium dioxide red iron oxide и black iron oxide.

Използване за Janumet

Янумет is indicated as an adjunct to diet и exercise to improve glycemic control in adults with type 2 Диабет захарен.

Ограничения на употребата

Янумет should not be used in patients with type 1 Диабет захарен.

Янумет has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Янумет. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Дозировка за Janumet

Препоръчително дозиране

• Вземете Janumet перорално два пъти дневно с хранене.
• Индивидуализирайте дозата на Janumet въз основа на текущата ефективност и поносимост на пациента.
• Максималната препоръчителна дневна доза е 100 mg ситаглиптин и 2000 mg метформинов хидрохлорид (HCl).
• Не разделяйте и не разделяйте таблетки Janumet.
• Препоръчителната начална доза при пациенти, които понастоящем не са лекувани с метформин, е 50 mg ситаглиптин и 500 mg метформин HCl два пъти дневно с постепенна ескалация на дозата, препоръчана за намаляване на стомашно -чревните странични ефекти, свързани с метформин.
• Началната доза при пациенти, които вече са лекувани с метформин, трябва да осигурява ситаглиптин дозирана като 50 mg два пъти дневно (100 mg обща дневна доза) и дозата на метформин вече се приема. За пациенти, приемащи метформин HCl 850 mg два пъти дневно, препоръчителната начална доза на Janumet е 50 mg sitagliptin и 1000 mg метформин HCl два пъти дневно.

Препоръки за използване при бъбречно увреждане

• Оценка на бъбречната функция преди започване на Janumet и периодично след това.
• Янумет is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m ² [Вижте Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Янумет is not recommended in patients with an eGFR between 30 и less than 45 mL/min/1.73 m ² Тъй като тези пациенти изискват по -ниска доза ситаглиптин от това, което се предлага във фиксирания комбинация от Janumet продукт.

Прекратяване на йодирани контрастни процедури за изобразяване на изображения

Преустановете Janumet по време на или преди йодирана процедура за контрастно изображение при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m ² ; При пациенти с анамнеза за чернодробно заболяване алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване; Рестартирайте Janumet, ако бъбречната функция е стабилна [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки:

• Sitagliptin 50 mg и метформин HCl 500 mg таблетки са светло розово капсула с форма на филми с мощност 575 от едната страна.
• Sitagliptin 50 mg и метформин HCl 1000 mg таблетки са таблетки с червена капсула с форма на капсула с 577 дебасирани от едната страна.

Съхранение и обработка

Таблетки, доставени по следния начин:

Съхранявайте при 20-25 ° C (68-77 ° F) екскурзии, разрешени до 15-30 ° C (59-86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура.]

Разпространено от Мерк

Странични ефекти for Janumet

Следните нежелани реакции се обсъждат и другаде в етикетирането:

• Млечна ацидоза [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Панкреатит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Сърдечна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Остра бъбречна недостатъчност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Витамин b ₁₂ Дефицит [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Хипогликемия със съпътстваща употреба с инсулин или инсулин секретагоги [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Тежка и деактивираща артралгия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Булозен пемфигоид [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Sitagliptin And Метформин Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Таблица 1 обобщава най-често срещаните (≥5% от пациентите) нежелани реакции, отчетени (независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка) в 24-седмично плацебо-контролирано факторно проучване, при което ситаглиптин и метформин са били съвместни на пациенти с диабет тип 2, които не са контролирани от диета и упражнения.

Таблица 1: Ситаглиптин и метформин, съвместно с пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани от диета и упражнения: нежелани реакции (независимо от оценката на изследователите на причинно -следствената връзка) при ≥5% от пациентите, получаващи комбинирана терапия (и по -голяма, отколкото при пациенти, получаващи плацебо)***

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин Alone

В 24-седмично плацебо-контролирано изпитване на Sitagliptin 100 mg, прилагано веднъж дневно, добавя се към два пъти дневно режим на метформин, не се съобщава нежелани реакции, независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка при ≥5% от пациентите и по-често, отколкото при пациенти, които са получавали плацебо. Прекратяването на терапията поради клиничните нежелани реакции е подобна на групата за лечение на плацебо (Sitagliptin и метформин 1,9%; Placebo и Metformin 2,5%).

Стомашно -чревни нежелани реакции

Случанията на предварително избрани стомашно-чревни неблагоприятни преживявания при пациенти, лекувани със ситаглиптин и метформин, са подобни на тези, докладвани за пациенти, лекувани само с метформин. Вижте таблица 2.

Таблица 2: Предварително избрани стомашно-чревни нежелани реакции (независимо от оценката на изследователката на причинно-следствената връзка), съобщавани при пациенти с диабет тип 2, получаващи ситаглиптин и метформин

Sitagliptin In Combination With Метформин And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo were: Хипогликемия (Таблица 3) и главоболие (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Метформин And Rosiglitazone

In a placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and rosiglitazone (sitagliptin N=181; placebo N=97) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality through Week 18 in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo were: upper Инфекция на дихателните пътища (ситаглиптин 5,5%; плацебо 5,2%) и назофарингит (NULL,1%4,1%). През седмица 54 нежеланите реакции, отчетени независимо от оценката на изследователите на причинно -следствената връзка при ≥5%от пациентите, лекувани със ситаглиптин и по -често, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо, са: инфекция на горните дихателни пътища (ситаглиптин 15,5%; 4.1%).

Sitagliptin In Combination With Метформин And Insulin

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and insulin (sitagliptin N=229; placebo N=233) the only adverse reaction reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo was Хипогликемия (Таблица 3).

Хипогликемия

В горните проучвания (n = 5) нежеланите реакции на хипогликемия се основават на всички съобщения за симптоматична хипогликемия; Не се изисква едновременно измерване на глюкозата, въпреки че повечето (77%) съобщения за хипогликемия са придружени от измерване на кръвната глюкоза ≤70 mg/dl. Когато комбинацията от ситаглиптин и метформин е била съвместна със сулфонилурея или с инсулин, процентът на пациентите, отчитащи поне една нежелана реакция на хипогликемия, е по -висок от този, наблюдаван с плацебо и метформин, съвместен със сулфонилурея или с инсулин (Таблица 3).

Таблица 3: Честота и честота на хипогликемия* (независимо от оценката на изследователите на причинно-следствената връзка) в плацебо-контролирани клинични проучвания на ситаглиптин в комбинация с метформин, съвместно с глимепирид или инсулин

Общата честота на отчетените нежелани реакции на хипогликемия при пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирана при диета и упражнения, е 0,6% при пациенти, дадени плацебо 0,6% при пациенти, дадени самотаглиптин само 0,8% при пациенти, дадени само на метформин, и 1,6% при пациенти, получаващи ситаглиптин в комбинация с метформин. При пациенти с диабет тип 2 неадекватно контролирани само на метформин общата честота на нежеланите реакции на хипогликемия е 1,3% при пациенти, които са получавали добавка ситаглиптин и 2,1% при пациенти, получаващи добавки плацебо.

atorvastatin 40 mg странични ефекти на таблета

In the study of sitagliptin and add-on combination therapy with metformin and rosiglitazone the overall incidence of hypoglycemia was 2.2% in patients given add-on sitagliptin and 0.0% in patients given add-on placebo through Week 18. Through Week 54 the overall incidence of hypoglycemia was 3.9% in patients given add-on sitagliptin and 1.0% in patients given add-on placebo.

В допълнително 30-седмично плацебо-контролирано проучване на пациенти с диабет тип 2 неадекватно контролиран с метформин, сравнявайки поддържането на Sitagliptin 100 mg спрямо оттеглянето на ситаглиптин при започване на базална инсулинова терапия, скоростта на събитието и честотата на документирана симптоматична хипогликемия (измерване на кръвта глюкоза ≤70 mg) не се различава.

Жизненоважни признаци и електрокардиограми

С комбинацията от ситаглиптин и метформин не са наблюдавани клинично значими промени в жизнените признаци или в ЕКГ (включително в QTC интервал).

Панкреатит

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 години на пациент за контрол).

Sitagliptin

Най -често срещаният неблагоприятен опит в монотерапията с ситаглиптин съобщава независимо от оценката на изследователите на причинно -следствената връзка при ≥5% от пациентите и по -често, отколкото при пациенти, дадени плацебо, е назофарингит.

Метформин

Най -често срещаните (> 5%) установени нежелани реакции поради започване на терапията с метформин са диария гадене/повръщане на метеорикален дискомфорт на корема астения и главоболие.

Лабораторни тестове

Sitagliptin

Честотата на лабораторните нежелани реакции е сходна при пациенти, лекувани със ситаглиптин и метформин (NULL,6%) в сравнение с пациенти, лекувани с плацебо и метформин (NULL,7%). В повечето, но не всички проучвания, малко увеличение на броя на белите кръвни клетки (приблизително 200 клетки/микрол разлика в WBC срещу плацебо; средна базова линия WBC приблизително 6600 клетки/микрол) се наблюдава поради малко увеличение на неутрофилите. Тази промяна в лабораторните параметри не се счита за клинично значима.

Метформин

При контролирани клинични изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до субнормални нива на предишния нормален серумен витамин В ₁₂ Нивата без клинични прояви се наблюдават при приблизително 7% от пациентите. Такова намаление вероятно се дължи на смущения с B ₁₂ Абсорбция от B ₁₂ -Нинтринният факторна комплекс обаче е много рядко свързан с анемията и изглежда бързо обратим с прекратяване на метформин или витамин В ₁₂ Добавка.

Опит за постмаркетиране

По време на използването на Janumet Sitagliptin или метформин са идентифицирани допълнителни нежелани реакции или метформин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, обикновено не е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия ангиоедем обрив уртикария Кожен васкулит и ексфолиативна кожа, включително синдром на Стивънс-Джонсън; Инфекция на горните дихателни пътища; Повишаване на чернодробния ензим; остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен и некротизиращ панкреатит [виж Показания ]; влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност (понякога изисква диализа) и тубулоинтерстициален нефрит; Тежка и деактивираща артралгия; Булозен пемфигоид; запек; повръщане; главоболие; миалгия; болка в крайността; болки в гърба; сърбеж; улцерация на устата; стоматит; холестатично хепатоцелуларно и смесено хепатоцелуларно чернодробно увреждане; рабдомиолиза.

Лекарствени взаимодействия for Janumet

Таблица 4 представя клинично значими лекарствени взаимодействия с Janumet:

Таблица 4: Клинично значими лекарствени взаимодействия с Janumet

Предупреждения за Janumet

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Janumet

Млечна ацидоза

Има случаи на поста на Metformin, свързана с метформин млечна ацидоза, включително фатални случаи. Тези случаи са имали фино начало и са били придружени от неспецифични симптоми като недобросъвестно миалгии коремни болки Респираторен дистрес или повишена сънливост; Въпреки това хипотермията хипотония и резистентните брадиаритмии са настъпили с тежка ацидоза. Асоциираната с метформин млечна ацидоза се характеризира с повишени концентрации на лактат в кръвта (> 5 mmol/ литър) ацидоза на ацидоза (без данни за кетонурия или кетонемия) и повишено съотношение на лактат/ пируват; Плазмените нива на метформин обикновено са> 5 mcg/ml. Метформинът намалява усвояването на черния дроб на лактат, повишаващ нивата на лактатната кръв, което може да увеличи риска от млечна ацидоза, особено при рискови пациенти.

Ако се подозира, че свързаната с метформин млечна ацидоза трябва да се въвежда незабавно в болнична обстановка, заедно с незабавно прекратяване на Janumet. При JanumEtreated пациенти с диагноза или силно подозрение за млечна ацидоза, бърза хемодиализа, се препоръчва да се коригира ацидозата и да се отстрани натрупания метформин (метформин HCl е диализируем с клирънс до 170 ml/min при добри хемодинамични състояния). Хемодиализата често води до обръщане на симптомите и възстановяването.

Образовайте пациентите и техните семейства относно симптомите на млечна ацидоза и ако се появят тези симптоми, инструктирайте ги да преустановят Janumet и да съобщават за тези симптоми на техния доставчик на здравни грижи.

За всеки от известните и възможни рискови фактори за препоръки, свързани с метформин млечна ацидоза, за да се намали рискът и да се управлява свързаната с метформин млечна ацидоза, са предоставени по-долу:

Бъбречно увреждане

Пощенският пазар, свързани с метформин, свързани с млечна ацидоза, се наблюдават предимно при пациенти със значително бъбречно увреждане. Рискът от натрупване на метформин и свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с тежестта на бъбречното увреждане, тъй като метформинът е значително екскретен от бъбрека. Клиничните препоръки въз основа на бъбречната функция на пациента включват [виж Доза и приложение и Клинична фармакология ::

• Преди започване на Janumet получи приблизителна скорост на гломерулна филтрация (EGFR).
• Янумет is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m ² [Вижте Противопоказания ].
• Янумет is not recommended in patients with an eGFR between 30 и less than 45 mL/min/1.73 m ² Тъй като тези пациенти изискват по -ниска доза ситаглиптин от това, което се предлага във фиксирания комбинация от Janumet продукт.
• Получавайте EGFR поне годишно при всички пациенти, приемащи Janumet. При пациенти с повишен риск от развитие на бъбречно увреждане (напр. Възрастните) бъбречна функция трябва да се оценява по -често.

Лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на Janumet със специфични лекарства може да увеличи риска от свързана с метформин млечна ацидоза: тези, които нарушават бъбречната функция, водят до значителна хемодинамична промяна, пречат на баланса на киселината или увеличават натрупването на метформин [виж Лекарствени взаимодействия ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Възраст 65 или повече

Рискът от свързана с метформин млечна ацидоза се увеличава с възрастта на пациента, тъй като пациентите в напреднала възраст имат по-голяма вероятност да имат чернодробно бъбречно или сърдечно увреждане от по-младите пациенти. Оценявайте бъбречната функция по -често при възрастни пациенти [виж Използване в конкретни популации ].

Радиологични изследвания с контраст

Прилагането на интраваскуларни йодирани контрастни агенти при пациенти, лекувани с метформин, доведе до остро намаляване на бъбречната функция и появата на млечна ацидоза. Спрете Janumet по време на или преди йодирана процедура за изобразяване на контраст при пациенти с EGFR между 30 и 60 ml/min/1,73 m ² ; При пациенти с анамнеза за чернодробно увреждане алкохолизъм или сърдечна недостатъчност; или при пациенти, на които ще се прилага вътреартериален йодиран контраст. Преоценете EGFR 48 часа след процедурата за изобразяване и рестартирайте Janumet, ако бъбречната функция е стабилна.

Операция и други процедури

Удържането на храни и течности по време на хирургически или други процедури може да увеличи риска от хипотония на изчерпване на обема и бъбречно увреждане. Janumet трябва да бъде временно прекратен, докато пациентите са ограничили приема на храна и течности.

Хипоксични състояния

Няколко от пощенските случаи на свързана с метформин млечна ацидоза са възникнали при настройката на остра застойна сърдечна недостатъчност (особено когато е придружен от хипоперфузия и хипоксемия). Сърдечно -съдов срив (шок) Острият сепсис на миокарден инфаркт и други състояния, свързани с хипоксемия, са свързани с млечна ацидоза и могат също да причинят преренална азотемия. Когато се появят подобни събития, прекратяват Янумет.

Прекомерен прием на алкохол

Алкохол potentiates the effect of metformin on lactate metabolism и this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Янумет.

Чернодробно увреждане

Пациентите с чернодробно увреждане са се развили при случаи на свързана с метформин млечна ацидоза. Това може да се дължи на нарушен лактатен клирънс, което води до по -високи нива на кръвта на лактат. Следователно избягвайте употребата на Janumet при пациенти с клинични или лабораторни данни за чернодробно заболяване.

Панкреатит

Има съобщения за постмаркетинг за остър панкреатит, включително фатален и не-фатален хеморагичен или некротизиращ панкреатит при пациенти, приемащи Janumet. След започване на пациенти с Janumet трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на панкреатит. Ако се подозира панкреатит, Janumet трябва незабавно да бъде прекратен и трябва да се започне подходящо управление. Не е известно дали пациентите с анамнеза за панкреатит са изложени на повишен риск от развитието на панкреатит, докато използват Janumet.

Сърдечна недостатъчност

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Диабет захарен и atherosclerotic cardiovascular disease.Consider the risks и benefits of Янумет prior to initiating treatment in patients at risk for heart failure such as those with a prior history of heart failure и a history of renal impairment и observe these patients for signs и symptoms of heart failure during therapy. Advise patients of the characteristic symptoms of heart failure и to immediately report such symptoms. If heart failure develops evaluate и manage according to current stиards of care и consider discontinuation of Янумет.

Остра бъбречна недостатъчност

Има съобщения за пощенски пазари за влошаване на бъбречната функция, включително остра бъбречна недостатъчност Понякога изисква диализа. Преди започване на терапия с Janumet и поне годишно след това трябва да се оценява бъбречната функция. При пациенти, при които се очаква развитието на бъбречна дисфункция, особено при възрастни пациенти, трябва да се оценява по -често и Janumet е прекратен, ако има доказателства за бъбречно увреждане. Janumet е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане [виж Противопоказания и Млечна ацидоза ].

Витамин b ₁₂ Дефицит

При контролирани клинични изпитвания на метформин с продължителност 29 седмици намаление до субнормални нива на предишния нормален серумен витамин В ₁₂ нивата се наблюдават при приблизително 7% от пациентите. Такова намаление вероятно се дължи на смущения с B ₁₂ Абсорбция от B ₁₂ -Нинтринният фактор комплекс може да бъде свързан с анемия, но изглежда бързо обратим с прекратяване на метформин или витамин В ₁₂ Добавка. Certain individuals (those with inadequate vitamin B ₁₂ или прием на калций или абсорбция) изглежда е предразположен към развитие на субнормален витамин В ₁₂ нива. Измервайте хематологичните параметри на годишна база и витамин Б ₁₂ Измервания на интервали от 2 до 3 години при пациенти на Janumet и управлявайте всички аномалии [виж Нежелани реакции ].

Хипогликемия With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Янумет may increase the risk of Хипогликемия В комбинация с инсулин и/или инсулинова секретагога (например сулфонилурея) [виж Нежелани реакции ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Хипогликемия when used in combination with Янумет [Вижте Лекарствени взаимодействия ].

Реакции на свръхчувствителност

Има съобщения за постмаркетинг за сериозни реакции на свръхчувствителност при пациенти, лекувани със sitagliptin един от компонентите на Janumet. Тези реакции включват анафилаксия ангиоедем и ексфолиативни кожни състояния, включително синдром на Стивънс-Джонсън. Появата на тези реакции се наблюдава в рамките на първите 3 месеца след започване на лечение със ситаглиптин с някои съобщения, възникнали след първата доза.

Ако се подозира, че реакцията на свръхчувствителност преустанови оценката на Janumet за други потенциални причини за събитието и институционално алтернативно лечение на диабет. [Вижте Нежелани реакции ]

Съобщава се и за Angioedema с други инхибитори на DPP-4. Използвайте предпазливост при пациент с анамнеза за ангиоедем с друг инхибитор на DPP-4, тъй като не е известно дали такива пациенти ще бъдат предразположени към ангиоедем с Janumet.

Тежка и деактивираща артралгия

Има съобщения за постмаркетинг за тежка и деактивираща артралгия при пациенти, приемащи DPP-4 инхибитори. Времето за появата на симптоми след започване на лекарствена терапия варира от един ден до години. Пациентите изпитват облекчаване на симптомите при прекратяване на лекарствата. Подмножество от пациенти преживяват рецидив на симптомите при рестартиране на едно и също лекарство или различен инхибитор на DPP-4. Разгледайте DPP-4 инхибиторите като възможна причина за силна болка в ставите и преустановете лекарството, ако е подходящо.

Булозен пемфигоид

Съобщава се за случаи на постмаркетинг на булозен пемфигоид, изискващ хоспитализация с употреба на DPP-4 инхибитори. В съобщаващи случаи пациентите обикновено се възстановяват с локално или системно имуносупресивно лечение и прекратяване на инхибитора на DPP-4. Кажете на пациентите да съобщават за развитие на мехури или ерозии, докато получават Janumet. Ако се подозира, че булозният пемфигоид трябва да бъде прекратен и да се насочи към дерматолог за диагностициране и подходящо лечение.

Какво е по -силен оксикодон или Норко

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Млечна ацидоза

Обяснете рисковете от млечна ацидоза неговите симптоми и състояния, които предразполагат към неговото развитие. Посъветвайте се с пациентите незабавно да преустановят Janumet и незабавно да уведомяват своя доставчик на здравни грижи, ако се появяват необясними хипервентилационни миалгии малжии за необичайна сънливост или други неспецифични симптоми. Съветвайте пациентите срещу прекомерния прием на алкохол и информирайте пациентите за значението на редовното тестване на бъбречната функция, докато получават Janumet. Инструктирайте пациентите да информират своя лекар, че приемат Янумет преди всяка хирургическа или рентгенологична процедура, тъй като може да се изисква временно прекратяване [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Панкреатит

Информирайте пациентите, че е съобщено за острия панкреатит по време на постмаркетирането на Janumet. Информирайте пациентите, че постоянната силна коремна болка, която понякога се излъчва отзад, която може или не може да бъде придружена от повръщане, е отличителният симптом на остър панкреатит. Инструктирайте пациентите да преустановят незабавно Янумет и да се свържат с техния лекар, ако се появи постоянна тежка коремна болка [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Сърдечна недостатъчност

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на сърдечна недостатъчност. Преди да започнете Янумет, попитайте пациентите за анамнеза за сърдечна недостатъчност или други рискови фактори за сърдечна недостатъчност, включително умерено до тежко бъбречно увреждане. Инструктирайте пациентите да се свържат с техния доставчик на здравни грижи възможно най -скоро, ако изпитват симптоми на сърдечна недостатъчност, включително увеличаване на задухата бързо увеличаване на теглото или подуване на краката [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Витамин b ₁₂ Дефицит

Информирайте пациентите за значението на редовното наблюдение на хематологичните параметри, докато получавате Janumet [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Хипогликемия

Информирайте пациентите, че честотата на хипогликемията се увеличава, когато Janumet се добави към инсулинова секретагога (например сулфонилурея) или инсулинова терапия. Обяснете на пациентите, получаващи Janumet в комбинация с тези лекарства, рисковете от хипогликемия неговите симптоми и лечение и състояния, които предразполагат към неговото развитие [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност

Информирайте пациентите, че са били съобщени алергични реакции по време на постмаркетинговата употреба на sitagliptin един от компонентите на Janumet. Ако симптомите на алергични реакции (включително обриви и подуване на езика и гърлото на устните на лицето, които могат да причинят затруднения при дишането или преглъщането), които се появяват, пациентите трябва да спрат да приемат Janumet и да търсят медицински съвет незабавно.

Тежка и деактивираща артралгия

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Булозен пемфигоид

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Женски от репродуктивна възраст

Информирайте жените, че лечението с Janumet може да доведе до овулация при някои ановулаторни жени в предменопауза, което може да доведе до неводена бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Инструкции за администриране

Информирайте пациентите, че таблетките никога не трябва да бъдат разделени или разделени преди преглъщане.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Янумет

Не са проведени проучвания за животни с комбинираните продукти в Janumet за оценка на мутагенезата на канцерогенезата или нарушаването на плодовитостта. Следните данни се основават на резултатите от проучвания със ситаглиптин и метформин поотделно.

Sitagliptin

Проведено е двугодишно проучване на карциногенността при мъжки и женски плъхове, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 150 и 500 mg/kg/ден. Има повишена честота на комбиниран чернодробен аденом/карцином при мъже и жени и на чернодробен карцином при жени при 500 mg/kg. Тази доза води до експозиции приблизително 60 пъти повече от човешката експозиция при максимално препоръчителна дневна доза при възрастни хора (MRHD) от 100 mg/ден въз основа на AUC сравнения. Чернодробните тумори не се наблюдават при 150 mg/kg приблизително 20 пъти по -голяма от човешката експозиция при MRHD. Двугодишно канцерогенност е проведено при мъжки и женски мишки, дадени перорални дози ситаглиптин от 50 125 250 и 500 mg/kg/ден. Не е имало увеличаване на честотата на туморите във всеки орган до 500 mg/kg приблизително 70 пъти излагане на човека при MRHD. Ситаглиптин не е мутагенна или кластогенен със или без метаболитна активация в анализ на бактериалната мутагенна мутагенна бактериална мутагенна яйчника на китайски хамстер (CHO) хромозомна аберация анализ An in vitro цитогенетика анализ в CHO An in vitro Тест за елуиране на алкална алкална алкална алкална алкална алкална алкална алкална и А напразно Микронуклеус Анализ.

In rat fertility studies with oral gavage doses of 125 250 and 1000 mg/kg males were treated for 4 weeks prior to mating during mating up to scheduled termination (approximately 8 weeks total) and females were treated 2 weeks prior to mating through gestation day 7. No adverse effect on fertility was observed at 125 mg/kg (approximately 12 times human exposure at the MRHD of 100 mg/day based при AUC сравнения). При по-високи дози са наблюдавани свързани с недоза повишени резорби при жени (приблизително 25 и 100 пъти по-голяма от човешката експозиция при MRHD въз основа на сравнение на AUC).

Метформин

Дългосрочните изследвания на канцерогенността са проведени при плъхове (продължителност на дозирането от 104 седмици) и мишки (продължителност на дозирането от 91 седмици) при дози до и включително 900 mg/kg/ден и 1500 mg/kg/ден. Тези дози са приблизително четири пъти по -големи от максималната препоръчителна дневна доза от човека от 2000 mg въз основа на сравненията на повърхността на тялото. Не са открити доказателства за канцерогенност с метформин нито при мъжки, нито при женски мишки. По същия начин не се наблюдава туморогенна потенциал при метформин при мъжки плъхове. Има обаче повишена честота на доброкачествени стромални маточни полипи при женски плъхове, лекувани с 900 mg/kg/ден.

В следното няма данни за мутагенна потенциал на метформин in vitro Тестове: AMES тест ( S. Typhimurium ) Тест за генна мутация (клетки на миши лимфоми) или тест за хромозомни аберации (човешки лимфоцити). Резултати в напразно Тестът за микронуклеус на мишката също беше отрицателен. Плодовитостта на мъжките или женските плъхове не се влияе от метформин, когато се прилага в дози до 600 mg/kg/ден, което е приблизително три пъти по -голямо от максимално препоръчителната дневна доза на човека въз основа на сравненията на повърхността на тялото.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените налични данни с Janumet при бременни жени не са достатъчни за информиране на лекарства, свързан с основните вродени дефекти и спонтанен аборт. Публикувани проучвания с употреба на метформин по време на бременност не съобщават за ясна връзка с метформин и основен вроден дефект или риск от спонтанен аборт [виж Данни ]. There are risks to the mother и fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [Вижте Клинични съображения ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats и rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times и 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits during organogenesis at doses up to 2- и 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [Вижте Данни ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти е 6-10% при жени с пред-гестационен диабет с a Хемоглобин A1C> 7% и се съобщава, че е 20-25% при жени с хемоглобин A1c> 10%. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Лошо контролиран диабет при бременност увеличава риска от майката на диабетна кетоацидоза прееклампсия спонтанно аборти с преждевременно доставка и усложнения за доставяне. Лошо контролираният диабет увеличава риска от плода при големи вродени дефекти, все още раждаща и макросомията, свързана с заболеваемостта.

Данни

Човешки данни

Публикувани данни от проучвания след маркетинг не съобщават за ясна връзка с метформин и основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода, когато метформинът се използва по време на бременност. Тези проучвания обаче определено не могат да установят липсата на риск поради методологически ограничения, включително малък размер на извадката и непоследователни групи за сравнение.

Данни за животните

Sitagliptin и Метформин

Не са проведени проучвания за възпроизвеждане на животни с съвместно приложение на Sitagliptin и метформин.

Sitagliptin

In embryo-fetal development studies sitagliptin administered to pregnant rats and rabbits during organogenesis (gestation day 6 to 20) did not adversely affect developmental outcomes at oral doses up to 250 mg/kg (30-times the 100 mg clinical dose) and 125 mg/kg (20-times the 100 mg clinical dose) respectively based on AUC. По-високите дози при плъхове, свързани с майчината токсичност, увеличават честотата на ребрата на малформациите при потомство при 1000 mg/kg или приблизително 100 пъти клиничната доза на базата на AUC. Плацентарният трансфер на ситаглиптин се наблюдава при бременни плъхове и зайци.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Метформин

Метформин did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats и rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- и 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) съответно за плъхове и зайци.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на Janumet в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Ограничени публикувани проучвания докладът, че метформин присъства в човешкото мляко [виж Данни ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk и therefore possibly present in human milk [Вижте Данни ]. The developmental и health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Янумет и any potential adverse effects on the breastfed infant from Янумет or from the underlying maternal condition.

Данни

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Метформин

Публикуваните клинични проучвания за лактация съобщават, че метформинът присъства в човешкото мляко, което е довело до дози за бебета приблизително 0,11% до 1% от дозата, коригирана на теглото на майката, и съотношение на мляко/плазма, вариращо между 0,13 и 1. Въпреки това проучванията не са били предназначени да установят риска от употреба на метформин по време на лактация, тъй като с малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията обаче не са предназначени за установяване на риска от употреба на метформин по време на лактация поради малък размер на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация, тъй като проучванията не са предназначени да установят, че определено установяват риска от употреба на метформин по време на лактация, поради малки размери на извадката и ограничени неблагоприятни събития, събрани в кранги по време на лактация.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Обсъдете потенциала за непредвидена бременност с жени в преминопауза, тъй като терапията с метформин може да доведе до овулация при някои ановулаторни жени.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Janumet не са установени при педиатрични пациенти.

Three 20-week double-blind placebo-controlled studies each with 34-week extensions were conducted to evaluate the efficacy and safety of sitagliptin in 410 pediatric patients aged 10 to 17 years with inadequately controlled type 2 diabetes with or without insulin therapy (HbA1c 6.5-10% for patients not on insulin HbA1c 7-10% for patients on insulin). При участието на изследване пациентите в проучване 1 не са лекувани с орални антихипергликемични средства; Пациентите в проучвания 2 и 3 са на максимално поносима терапия с метформин. Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво в HBA1c след 20 седмици терапия. Предварително определените анализи на първичната ефикасност включват данни от проучване 1 и обединени данни от проучвания 2 и 3, независимо от гликемичното спасяване или прекратяването на лечението.

И в двата анализа на ефикасността ефектът от лечението със ситаглиптин не се различава значително от плацебо. В проучване 1 средната базова линия HbA1c е 7,5%, а 12% от пациентите са били на терапия с инсулин. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани със ситаглиптин (n = 95), е 0,06% в сравнение с 0,23% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 95), разлика от -0,17% (95% CI: -0,62 0,28). В проучвания 2 и 3 средната базова линия HbA1c е 8,0% 15% от пациентите са на инсулин, а 72% са били върху метформин HCl дози над 1500 mg дневно. На 20 седмица промяната от изходното ниво на HbA1c при пациенти, лекувани със ситаглиптин (n = 107) е била -0,23% в сравнение с 0,09% при пациенти, лекувани с плацебо (n = 113) разлика от -0,33% (95% CI: -0,70 0,05).

Гериатрична употреба

Янумет

Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, който обикновено започва от ниския край на обхвата на дозиране, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия и по -висок риск от млечна ацидоза. Бъбречната функция трябва да се оценява по -често при пациенти в напреднала възраст. [Вижте Противопоказания ; ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) и Клинична фармакология ]

Sitagliptin

От общия брой на пациентите (n = 3884) в клинични проучвания на пациенти със 725 пациенти са 65 години и повече, докато 61 пациенти са били на 75 години и повече. Не са наблюдавани общи разлики в безопасността или ефективността между субектите 65 години и повече и по -млади и по -млади. Въпреки че този и други съобщени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти, не може да се изключи по -голямата чувствителност на някои по -възрастни индивиди.

Метформин

Контролираните клинични проучвания на метформин не включват достатъчен брой пациенти в напреднала възраст, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти, въпреки че други съобщавани клиничен опит не са идентифицирали различия в отговорите между възрастни и млади пациенти.

Бъбречно увреждане

Янумет

Янумет is not recommended in patients with an eGFR between 30 и less than 45 mL/min/1.73 m ² Тъй като тези пациенти изискват по -ниска доза ситаглиптин от това, което се предлага в комбинацията от фиксирана доза Janumet. Janumet е противопоказан при тежки пациенти с бъбречно увреждане с EGFR под 30 ml/min/1,73 m ² . [Вижте Доза и приложение Противопоказания ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Клинична фармакология ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney и sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [Вижте Клинична фармакология ]

Метформин

Метформин is substantially excreted by the kidney и the risk of metformin accumulation и lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Чернодробно увреждане

Използването на метформин при пациенти с чернодробно увреждане е свързано с някои случаи на млечна ацидоза. Janumet не се препоръчва при пациенти с чернодробно увреждане. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .]

Информация за предозиране за Janumet

В случай на предозиране с Janumet се свържете с центъра за контрол на отровата. В случай на предозиране е разумно да се използват поддържащи мерки, напр. Отстранете небсорбиран материал от стомашно -чревния тракт използвайте клиничен мониторинг (включително получаване на електрокардиограма) и поддържаща терапия, както е посочено от клиничния статус на пациента.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.Overdose of metformin has occurred including ingestion of amounts greater than 50 grams. Хипогликемия was reported in approximately 10% of cases but no causal association with metformin has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]. Метформин is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Противопоказания за Janumet

Янумет is contraindicated in patients with:

• Тежко бъбречно увреждане (EGFR под 30 ml/min/1,73 m ² ) [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].
• Остра или хронична метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза.
• История на сериозна реакция на свръхчувствителност към Janumet sitagliptin или метформин като анафилаксия или ангиоедем. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ]

Клинична фармакология for Janumet

Механизъм на действие

Янумет

Янумет combines two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 Диабет захарен: sitagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP- 4) inhibitor и metformin HCl a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing и prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) и glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day и levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 и GIP increase insulin synthesis и release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing и prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release и decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 и does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro при концентрации, приближаващи тези от терапевтични дози.

Метформин

Метформин is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 Диабет захарен lowering both basal и postprиial plasma glucose. Метформин decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose и improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake и utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels и day-long plasma insulin response may decrease.

Фармакодинамика

Sitagliptin

При пациенти с прилагането на захарен диабет тип 2 на Sitagliptin доведе до инхибиране на DPP-4 ензимна активност за 24-часов период. След перорално натоварване на глюкоза или хранене, това инхибиране на DPP-4 доведе до повишаване на 2- до 3-кратното повишаване на циркулиращите нива на активен GLP-1 и GIP намаляват концентрациите на глюкагони и повишават отзивчивостта на освобождаването на инсулин към глюкоза, което води до по-високи концентрации на С-пептид и инсулин. Повишаването на инсулин с намаляването на глюкагона се свързва с по -ниски концентрации на глюкоза на гладно и намалява глюкозната екскурзия след орално натоварване на глюкоза или хранене.

В проучвания със здрави пациенти ситаглиптинът не е понижил глюкозата в кръвта или причинява хипогликемия.

Sitagliptin And Метформин Coadministration

В двудневно проучване само по здрави субекти Sitagliptin повишава активните концентрации на GLP-1, докато метформин само увеличава активните и общите концентрации на GLP-1 до сходни разширения. Коадминацията на ситаглиптин и метформин има адитивен ефект върху активните концентрации на GLP-1. Ситаглиптин, но не метформин, повишава активните концентрации на GIP. Не е ясно какво означават тези открития за промените в гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2.

Сърдечна електрофизиология

В рандомизирано плацебо-контролирано кросоувър изследване 79 здрави лица се прилагат единична перорална доза ситаглиптин 100 mg ситаглиптин 800 mg (8 пъти по-голяма от препоръчителната доза) и плацебо. При препоръчителната доза от 100 mg няма ефект върху QTC интервала, получен при пиковата плазмена концентрация или по всяко друго време по време на изследването. След дозата от 800 mg максималното увеличение на средната промяна в плацебо, коригирана в QTC от изходното ниво на 3 часа след дозата е 8,0 msec. Това увеличение не се счита за клинично значимо. При 800-mg доза пикови плазмени концентрации на ситаглиптин са приблизително 11 пъти по-високи от пиковите концентрации след 100-mg доза.

При пациенти със захарен диабет тип 2, прилаган на sitagliptin 100 mg (n = 81) или sitagliptin 200 mg (n = 63) дневно, няма смислени промени в QTC интервала въз основа на данните на ЕКГ, получени в момента на очакваната пикова плазмена концентрация.

Фармакокинетика

Sitagliptin

Фармакокинетиката на ситаглиптин се характеризира широко при здрави индивиди и пациенти със захарен диабет тип 2. След единична перорална доза 100 mg до здрави доброволци средно плазменият AUC на ситаглиптин е 8,52 µm • HR CMAX е 950 nm и очевиден терминален полуживот (t _1/2 ) беше 12,4 часа. Плазменият AUC на ситаглиптин се увеличава по дозо-пропорционален начин и се увеличава приблизително 14% след 100 mg дози в стационарно състояние в сравнение с първата доза. Вътре-субектните и между-субектните коефициенти на вариация за Sitagliptin AUC са малки (NULL,8% и 15,1%). Фармакокинетиката на ситаглиптин обикновено е сходна при здрави индивиди и при пациенти със захарен диабет тип 2.

Абсорбция

Sitagliptin

След перорално приложение на 100 mg доза на здрави пациенти ситаглиптинът бързо се абсорбира с пикови плазмени концентрации (средна TMAX), възникващи от 1 до 4 часа след дозата. Абсолютната бионаличност на ситаглиптин е приблизително 87%.

Ефект от храната

Съдебната диплома на хранене с високо съдържание на мазнини със sitagliptin не оказва влияние върху фармакокинетиката на Sitagliptin.

Метформин

Абсолютната бионаличност на таблета Metformin HCl 500 mg, дадена при условия на гладуване, е приблизително 50-60%. Проучвания, използващи единични перорални дози метформин HCl таблетки от 500 mg до 1500 mg и 850 mg до 2550 mg (приблизително 1,3 пъти повече от максималната препоръчителна дневна доза) показват, че липсва променливост на дозата с увеличаване на дозите, което се дължи на намаляване на абсорбцията, а не промяна в елиминацията.

Ефект от храната

Food decreases the extent of and slightly delays the absorption of metformin as shown by approximately a 40% lower mean peak plasma concentration (Cmax) a 25% lower area under the plasma concentration versus time curve (AUC) and a 35-minute prolongation of time to peak plasma concentration (Tmax) following administration of a single 850-mg tablet of metformin HCl with food compared to the same tablet strength administered гладуване. Клиничната значимост на тези намаления е неизвестна.

Разпределение

Sitagliptin

Средният обем на разпределение в стабилно състояние след единична 100-mg интравенозна доза ситаглиптин към здрави индивиди е приблизително 198 литра. Фракцията от ситаглиптин, обвързано с плазмените протеини, е ниска (38%).

Метформин

Очевидният обем на разпределение (V/F) на метформин след единични перорални дози метформин HCl таблетки 850 mg средно 654 ± 358 L. Метформинът е незначително свързан с плазмените протеини за разлика от сулфонилуреите, които са повече от 90% протеини. Метформинът се разделя на еритроцити, най -вероятно като функция на времето. При обичайните клинични дози и схемите за дозиране на метформин HCl таблетки стационарни плазмени концентрации на метформин се достигат в рамките на 24-48 часа и обикновено са <1 mcg/mL.

Елиминиране

Sitagliptin

Приблизително 79% от ситаглиптина се отделя непроменено в урината, като метаболизмът е незначителен път на елиминиране. Очевидният терминал t _1/2 След 100 mg перорална доза ситаглиптин е приблизително 12,4 часа, а бъбречният клирънс е приблизително 350 ml/min.

Метформин

Какво е общото за липитора

След пероралното приложение приблизително 90% от абсорбираното лекарство се елиминира по бъбречния път в рамките на първите 24 часа с полуживот на плазмен елиминиране от приблизително 6,2 часа. В кръвта елиминацията полуживот е приблизително 17,6 часа, което предполага, че масата на еритроцитите може да бъде отделение за разпределение.

Метаболизъм

Sitagliptin

След А [ ¹⁴ C] Sitagliptin Oral Dose приблизително 16% от радиоактивността се отделя като метаболити на Sitagliptin. Шест метаболита са открити при нива на следи и не се очаква да допринесат за плазмената инхибиторна активност на Sitagliptin. In vitro Проучванията показват, че първичният ензим, отговорен за ограничения метаболизъм на ситаглиптин, е CYP3A4 с принос от CYP2C8.

Метформин

Интравенозните изследвания с една доза при нормални лица показват, че метформинът е екскретен непроменен в урината и не претърпява чернодробен метаболизъм (не са идентифицирани метаболити при хора), нито двулиарна екскреция.

Екскреция

Sitagliptin

След прилагане на устна устна [ ¹⁴ C] дозата на ситаглиптин към здрави лица приблизително 100%от прилаганата радиоактивност се елиминира в изпражнения (13%) или урина (87%) в рамките на една седмица след дозирането. Елиминирането на ситаглиптин се случва предимно чрез бъбречна екскреция и включва активна тръбна секреция.

Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Метформин

Елиминиране of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Специфични популации

Пациенти с бъбречно увреждане

Янумет

Проучвания, характеризиращи фармакокинетиката на ситаглиптин и метформин след прилагане на Janumet при пациенти с бъбречно увреждане, не са извършени [виж Доза и приложение ].

Sitagliptin

Приблизително 2-кратно увеличение на плазмения AUC на ситаглиптин се наблюдава при пациенти с умерено бъбречно увреждане с EGFR от 30 до по-малко от 45 ml/min/1,73 m ² и an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment including patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis as compared to normal healthy control subjects. [Вижте Доза и приложение ]

Метформин

При пациенти с намалена бъбречна функция плазмата и полуживотът на кръвта на метформин се удължава и бъбречният клирънс е намален [виж Противопоказания и ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Янумет

Не са извършени проучвания, характеризиращи фармакокинетиката на ситаглиптин и метформин след прилагане на Janumet при пациенти с чернодробно увреждане.

Sitagliptin

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (оценка на деца от 7 до 9) означават AUC и CMAX на ситаглиптин, се увеличават приблизително 21% и 13% съответно в сравнение със здрави съвпадащи контроли след прилагане на единична 100-mg доза ситаглиптин. Тези различия не се считат за клинично значими. Няма клиничен опит при пациенти с тежко чернодробно увреждане (оценка на детето> 9) [виж Използване в конкретни популации ].

Метформин

Не са проведени фармакокинетични изследвания на метформин при пациенти с чернодробно увреждане.

Ефекти от възрастовата телесна маса индекс (ИТМ) Пол и раса

Sitagliptin

Въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията или композитен анализ на наличните фармакокинетични данни за ИТМ на фармакокинетични данни и раса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на ситаглиптин. Когато ефектите на възрастта върху бъбречната функция се вземат предвид само възрастта не са имали клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на ситаглиптина въз основа на фармакокинетичен анализ на популацията. Възрастните лица (65 до 80 години) са имали приблизително 19% по -високи плазмени концентрации на ситаглиптин в сравнение с по -младите лица.

Метформин

Ограничените данни от контролирани фармакокинетични проучвания на метформин при здрави възрастни субекти предполагат, че общият плазмен клирънс на метформин е намален. От тези данни изглежда, че промяната в метформиновата фармакокинетика със стареене се отчита предимно чрез промяна в бъбречната функция.

Метформин pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects и patients with type 2 Диабет захарен when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Диабет захарен the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males и females.

Не са извършени проучвания на метформинови фармакокинетични параметри според расата. При контролирани клинични проучвания на метформин при пациенти със захарен диабет тип 2 антихипергликемичният ефект е съпоставим при белите (n = 249) чернокожи (n = 51) и испаноядците (n = 24).

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Янумет

Съвместното приложение на множество дози ситаглиптин (50 mg) и метформин HCl (1000 mg), придава се два пъти дневно, не променя смислено фармакокинетиката или на ситаглиптин, или на метформин при пациенти с диабет тип 2.

Не са извършени фармакокинетични проучвания за взаимодействие с лекарства с Janumet; Въпреки това са проведени такива проучвания с отделните компоненти на Janumet (Sitagliptin и Metformin HCl).

Sitagliptin

In vitro оценка на лекарствените взаимодействия

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 и is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In vivo оценка на лекарствените взаимодействия

Ефекти на sitagliptin върху други лекарства

В клиничните проучвания sitagliptin не променя смислено фармакокинетиката на метформин глибурид симвастатин розиглитазон дигоксин варфарин или орална контрацепция (етинил естрадиол и норетиндрон) (Таблица 5), осигуряващ напразно Доказателство за ниска склонност към причиняване на лекарствени взаимодействия с субстрати на CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-gp и органичен катионен транспортер (OCT).

Таблица 5: Ефект на ситаглиптин върху системното излагане на съвместни лекарства

Ефекти на други лекарства върху ситаглиптин

Клиничните данни, описани по -долу, предполагат, че ситаглиптинът не е податлив на клинично значими взаимодействия от съвместни лекарства (Таблица 6).

Таблица 6: Ефект на съвместни лекарства върху системното излагане на ситаглиптин

Метформин HCl

Таблица 7: Ефект на метформин HCl върху системната експозиция на съвместни лекарства

Таблица 8: Ефект на съвместни лекарства върху системната експозиция на метформин HCl

Клинични изследвания

Съвместното приложение на ситаглиптин и метформин е проучено при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролиран от диета и упражнения и в комбинация с други антихипергликемични средства. Нито едно от изследванията за клинична ефикасност, описани по -долу, не е проведено с Janumet; Въпреки това е демонстрирана биоеквивалентност на Janumet с съвместни таблетки Sitagliptin и Metformin HCl.

Sitagliptin And Метформин Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Общо 1091 пациенти с диабет тип 2 и неадекватен гликемичен контрол върху диетата и упражненията участваха в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано факторно изследване, предназначено да оцени ефикасността на коадминацията на Sitagliptin и метформин. Пациентите на антихипергликемичен агент (n = 541) са претърпели диетично упражнение и период на измиване на лекарства до 12 седмици продължителност. След периода на измиване пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) бяха рандомизирани след завършване на двуседмичен период на едно сляпо плацебо. Пациентите, които не са на антихипергликемични агенти при влизане в проучването (n = 550) с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%), незабавно влязоха в двуседмичния едно сляп плацебо период и след това бяха рандомизирани. Приблизително равен брой пациенти са рандомизирани да получават плацебо 100 mg ситаглиптин веднъж дневно 500 mg или 1000 mg метформин HCl два пъти дневно или 50 mg ситаглиптин два пъти дневно в комбинация с 500 mg или 1000 mg метформин HCl два пъти дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на изследването, са били лекувани със спасяване на глибурид (Glibenclamide).

Sitagliptin и metformin coadministration provided significant improvements in A1C FPG и 2- hour PPG compared to placebo to metformin alone и to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). Mean reductions from baseline in A1C were generally greater for patients with higher baseline A1C values. For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg once daily -1.1%; metformin HCl 500 mg bid -1.1%; metformin HCl 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 1000 mg bid -1.9%; и for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Таблица 9: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) само за ситаглиптин и метформин и в комбинация при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани от диета и упражнения*

Фигура 1: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) за 24 седмици само с Sitagliptin и метформин и в комбинация при пациенти с диабет тип 2, неадекватно контролирани с диета и упражнения*

* Всички пациенти, лекувани с популация: Най -малко квадрати означава, коригирани за предишна антихипергликемична терапия и базова стойност.

Първоначалната комбинирана терапия или поддържане на комбинирана терапия трябва да бъде индивидуализирана и да бъде оставена на преценка на доставчика на здравни грижи.

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин Alone

Общо 701 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина в комбинация с метформин. Пациентите, които вече са на метформин (n = 431) в доза от най-малко 1500 mg на ден, бяха рандомизирани след завършване на двуседмичен период на пробиване на плацебо с едно слепи плацебо. Пациентите на метформин и друг антихипергликемичен агент (n = 229) и пациенти, които не са на антихипергликемични средства (извън терапията в продължение на поне 8 седмици n = 41), са рандомизирани след период на изпълнение от приблизително 10 седмици на метформин HCl (при доза от поне 1500 mg на ден) в монотерапия. Пациентите бяха рандомизирани до добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

В комбинация с метформин sitagliptin осигурява значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с плацебо с метформин (Таблица 10). Спасителната гликемична терапия се използва при 5% от пациентите, лекувани със ситаглиптин 100 mg и 14% от пациентите, лекувани с плацебо. Подобно намаляване на телесното тегло се наблюдава и за двете групи за лечение.

Таблица 10: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) на Sitagliptin като комбинирана терапия с добавка с метформин*

Sitagliptin Add-on Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on the Combination of Метформин и Glimepiride

Общо 441 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина в комбинация с глимепирид с или без метформин. Пациентите са влезли в периода на лечение на глимепирид (≥4 mg на ден) самостоятелно или глимепирид в комбинация с метформин HCl (≥1500 mg на ден). След доза-титтрация и дозов стабилен период на изпълнение до 16 седмици и 2-седмично пациенти с плацебо от период с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 10,5%) бяха рандомизирани при добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани със спасяване на пиоглитазон.

Пациентите, получаващи Sitagliptin с метформин и глимепирид, имат значителни подобрения в A1C и FPG в сравнение с пациентите, получаващи плацебо с метформин и глимепирид (Таблица 11) със средни намаления от изходното ниво на плацебо при A1C от -0,9% и в FPG от -21 mg/dl. Спасителната терапия се използва при 8% от пациентите, лекувани с добавка на Sitagliptin 100 mg и 29% от пациентите, лекувани с добавен плацебо. Пациентите, лекувани с добавка Sitagliptin, имат средно увеличение на телесното тегло от 1,1 kg срещу Addon Placebo (NULL,4 kg срещу -0,7 kg). В допълнение добавката Sitagliptin доведе до повишена скорост на хипогликемия в сравнение с добавката на плацебо. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ; Нежелани реакции ]

Таблица 11: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за sitagliptin в комбинация с метформин и глимепирид*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Метформин And Rosiglitazone

Общо 278 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 54-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина в комбинация с метформин и розиглитазон. Пациентите на двойна терапия с метформин HCl ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден или с метформин HCl ≥1500 mg/ден и пиоглитазон ≥30 mg/ден (превключени в розиглитазон ≥4 mg/ден) влизат в стабилен доза на 6 седмици. Пациентите на друга двойна терапия са преминали към метформин HCl ≥1500 mg/ден и розиглитазон ≥4 mg/ден в доза титруване/стабилизиращ период до 20 седмици продължителност. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани 2: 1 към добавянето на 100 mg ситаглиптин или плацебо, прилагани веднъж дневно. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на проучванията, са били лекувани с спасяване на блясък (или други сулфонилуреа). Основният момент за оценка на гликемичните параметри беше 18 -та седмица.

In combination with metformin and rosiglitazone sitagliptin provided significant improvements in A1C FPG and 2-hour PPG compared to placebo with metformin and rosiglitazone (Table 12) at Week 18. At Week 54 mean reduction in A1C was -1.0% for patients treated with sitagliptin and -0.3% for patients treated with placebo in an analysis based on the intent-to-treat population. Спасителната терапия се използва при 18% от пациентите, лекувани със ситаглиптин 100 mg и 40% от пациентите, лекувани с плацебо. Няма значима разлика между ситаглиптин и плацебо при промяна на телесното тегло.

Таблица 12: Гликемични параметри на 18-та седмица за Sitagliptin в комбинирана терапия с метформин и rosiglitazone*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Метформин And Insulin

Общо 641 пациенти с диабет тип 2 са участвали в 24-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, предназначено да оцени ефикасността на ситаглиптина като добавка към инсулинова терапия. Приблизително 75% от пациентите също приемат метформин. Пациентите влязоха в двуседмичен период на лечение с едно-слепи на лечение на предварително смесен дългодействащ или междиннодействащ инсулин със или без метформин НС1 (≥1500 mg на ден). Пациентите, използващи инсулини с кратко действие, бяха изключени, освен ако инсулинът с кратко действие не се прилага като част от предварително смесен инсулин. След периода на изпълнение пациентите с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са рандомизирани до добавянето на 100 mg ситаглиптин (n = 229) или плацебо (n = 233), прилагани веднъж дневно. Пациентите са били в стабилна доза инсулин преди записване, без промени в дозата на инсулин, разрешени през периода на изпълнение. Пациентите, които не успяха да постигнат специфични гликемични цели по време на периода на двойно сляпо лечение, трябваше да имат приспособяване на фоновата доза инсулин като спасителна терапия.

Сред пациентите, които също получават метформин, средната дневна инсулин (предварително смесена междинна или дълго действие) доза в началото е 40 единици при пациенти, лекувани със ситаглиптин, и 42 единици при пациенти, лекувани с плацебо. Средната промяна от изходното ниво в дневната доза инсулин беше нула и за двете групи в края на изследването. Пациентите, получаващи sitagliptin с метформин и инсулин, са имали значителни подобрения в A1C FPG и 2-часов PPG в сравнение с пациенти, получаващи плацебо с метформин и инсулин (Таблица 13). Регулираната средна промяна от изходното ниво на телесно тегло е -0,3 kg при пациенти, получаващи ситаглиптин с метформин и инсулин и -0,2 kg при пациенти, получаващи плацебо с метформин и инсулин. Има повишен процент на хипогликемия при пациенти, лекувани със ситаглиптин. [Вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ]

Таблица 13: Гликемични параметри при окончателно посещение (24-седмично проучване) за sitagliptin като комбинирана терапия с добавка с метформин и инсулин*

Поддържане на ситаглиптин по време на започване и титруване на инсулин гларгин

Общо 746 пациенти с диабет тип 2 (средна базова линия HBA1C 8,8% продължителност на заболяването 10,8 години) участват в 30-седмично рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на продължаващия ситаглиптин по време на инициирането и изправянето на инсулиновия блясък. Пациентите, които са били в стабилна доза метформин НС1 (≥1500 mg/ден) в комбинация с DPP-4 инхибитор и/или сулфонилурея, но с неадекватна гликемична контрола (A1C 7,5% до 11%) са били включени в проучването. Тези на метформин и ситаглиптин (100 mg/ден) директно влязоха в периода на двойно сляпо лечение; Тези на друг DPP-4 инхибитор и/или на сулфонилурея влязоха в период от 4-8 седмици, в който се поддържат на метформин и преминаха към ситаглиптин (100 mg); Други DPP-4 инхибитори и сулфонилуреи бяха прекратени. Пациентите на рандомизация са рандомизирани или да продължат ситаглиптин, или да прекратят Sitagliptin и да преминат към съвпадащ плацебо. В деня на рандомизацията инсулинът е иницииран в доза от 10 единици, подкожно вечер. Пациентите са инструктирани да придружават дозата си инсулин вечер въз основа на измервания на кръвната глюкоза на гладно, за да се постигне цел от 72-100 mg/dL.

На 30 седмици средното намаляване на A1C е по -голямо в групата на Sitagliptin, отколкото в плацебо групата (Таблица 14). В края на изпитването 27,3% от пациентите в групата на Ситаглиптин и 27,3% в плацебо групата са имали плазмена глюкоза на гладно (FPG) в целевия диапазон; Няма значима разлика в дозата на инсулин между оръжията.

Таблица 14: Промяна от изходното ниво в A1C и FPG на 30 седмица в поддържането на ситаглиптин по време на започване и титруване на инсулиново гларгиново изследване

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Метформин

Ефикасността на ситаглиптина се оценява в 52-седмично двойно-сляпо контролирано неинферирално изпитване с главни слепи при пациенти с диабет тип 2. Пациентите, които не са на лечение или на други антихипергликемични средства, са влезли в период на лечение до 12 седмици с продължителност с метформинова монотерапия (доза ≥1500 mg на ден), които включват измиване на лекарства, различни от метформин, ако е приложимо. След периода на изпълнение тези с неадекватна гликемична контрола (A1C 6,5% до 10%) са рандомизирани 1: 1 към добавянето на Sitagliptin 100 mg веднъж дневно или Glipizide в продължение на 52 седмици. Пациентите, получаващи блясък, получават първоначална доза от 5 mg/ден и след това избори са титрирани през следващите 18 седмици до максимална доза от 20 mg/ден, колкото е необходимо за оптимизиране на гликемичния контрол. След това дозата на блестящите трябва да се поддържа постоянна, с изключение на титтрацията, за да се предотврати хипогликемия. Средната доза на блясък след периода на титруване е 10 mg.

След 52 седмици Sitagliptin и Glipizide имат сходни средни намаления от изходното ниво в A1C при анализа на намерението за лечение (Таблица 15). Тези резултати съответстват на анализа на протокол (Фигура 2). Заключение в полза на неинферирността на ситаглиптин до блясък може да бъде ограничено до пациенти с изходна линия А1С, сравнима с тези, включени в проучването (над 70% от пациентите са имали изходна линия А1С по-малко от 8% и над 90% са имали А1С по-малко от 9%).

Таблица 15: Гликемични параметри в 52-седмично проучване, сравняващо Sitagliptin с Glipizide като добавка на терапия при пациенти, недостатъчно контролирани на метформин (популация за намерение за лечение)*

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво за A1C (%) над 52 седмици в проучване, сравняващо Sitagliptin с Glipizide като добавена терапия при пациенти, недостатъчно контролирани на метформин (за популация на протокол) *

* Популацията на протокол (средна базова линия А1С от 7,5%) включва пациенти без големи нарушения на протокола, които са имали наблюдения в началото и на 52 -та седмица.

Честотата на хипогликемията в групата Sitagliptin (NULL,9%) е значително (P <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Информация за пациента за Janumet

Не е предоставена информация. Моля, вижте ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.