Юлука

Описание за Juluca

Juluca е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща Dolutegravir (като Dolutegravir Sotium) A Instiand Rilpivirine (като Rilpivirine Hydrochloride) и nnrti.

Химическото наименование на натрий на долютегравир е натрий (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorophenyl) метил] carbamoyl} -4-метил-68-диокси-34681212a-hexahydro-2 H -Pyrido [1'2 ': 45] pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Oold. Емпиричната формула е c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Те ₅ а молекулното тегло е 441,36 g на мол. Той има следната структурна формула:

Dolutegravir Натрият е бял до светло жълт прах и е леко разтворим във вода.

Химичното наименование за рилпивирин хидрохлорид е 4-[4-[4-[(E) -2-цианоетил] -26диметилфенил] амино] -2-пиримидинил] амино] бензонитрил монохидрохлорид. Молекулната му формула е c ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCl и неговото молекулно тегло е 402,88 g на мол. Рилпивирин хидрохлорид има следната структурна формула:

Рилпивирин хидрохлорид е бял до почти бял прах. Рилпивиринният хидрохлорид е практически неразтворим във вода в широк диапазон на рН.

Таблетките Juluca са за орално приложение. Всяка таблетка с покритие от филма съдържа активните съставки 50 mg долутегравир (еквивалентен на 52,6 mg долутегравир натрий) и 25 mg рилпивирин (еквивалент на 27,5 mg рилпивирин хидрохлорид) и неактивни съставки Croscarmellose Sodium d-Mannitos Целулозен полисорбат 20 Повидон K29/32 и K30 силицифициран микрокристален целулозен натриев нишестено гликолат и натриев стеарил фумарат. Филмът с таблетки съдържа неактивните съставки железен оксид червен железен оксид жълт макрогол/PEG поливинил алкохол-частично хидролизиран талк и титанов диоксид.

Описание за Juluca

Juluca е комбинирана таблетка с фиксирана доза, съдържаща Dolutegravir (като Dolutegravir натрий) insti и рилпивирин (като рилпивирин хидрохлорид) и nnrti.

Химическото наименование на натрий на долютегравир е натрий (4 R 12a S ) -9-{[(24difluorophenyl) метил] carbamoyl} -4-метил-68-диокси-34681212a-hexahydro-2 H Pyrido [1'2 ': 45] Pyrazino [21- b ] [13] Oxazin-7-Oold. Емпиричната формула е c ₂₀ H ₁₈ F ₂ N ₃ Те ₅ а молекулното тегло е 441,36 g на мол. Той има следната структурна формула:

Dolutegravir Натрият е бял до светло жълт прах и е леко разтворим във вода.

Химичното наименование за рилпивирин хидрохлорид е 4-[4-[4-[(E) -2-цианоетил] -26диметилфенил] амино] -2-пиримидинил] амино] бензонитрил монохидрохлорид. Молекулната му формула е c ₂₂ H ₁₈ N ₆ • HCl и неговото молекулно тегло е 402,88 g на мол. Рилпивирин хидрохлорид има следната структурна формула:

Рилпивирин хидрохлорид е бял до почти бял прах. Рилпивиринният хидрохлорид е практически неразтворим във вода в широк диапазон на рН.

Таблетките Juluca са за орално приложение. Всяка таблетка с покритие от филма съдържа активните съставки 50 mg долутегравир (еквивалентен на 52,6 mg долутегравир натрий) и 25 mg рилпивирин (еквивалент на 27,5 mg рилпивирин хидрохлорид) и неактивни съставки Croscarmellose Sodium d-Mannitos Целулозен полисорбат 20 Повидон K29/32 и K30 силицифициран микрокристален целулозен натриев нишестено гликолат и натриев стеарил фумарат. Филмът с таблетки съдържа неактивните съставки железен оксид червен железен оксид жълт макрогол/PEG поливинил алкохол-частично хидролизиран талк и титанов диоксид.

Използване за Юлука

JULUCA is indicated as a complete regimen for the treatment of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection in adults to replace the current antiretroviral regimen in those who are virologically suppressed (HIV-1 RNA less than 50 copies/mL) on a stable antiretroviral regimen for at least 6 months with no history of treatment failure and no known substitutions associated with resistance to the individual components of Юлука.

Дозировка за Юлука

Препоръчителна доза

Препоръчителната доза на Juluca е една таблетка, взета устно веднъж дневно с храна [виж Клинична фармакология ]. Една таблетка юлука съдържа 50 mg долутегравир и 25 mg рилпивирин.

Препоръчителна доза With Rifabutin Coadministration

Ако Juluca е съвместно с рифабутин, вземете допълнителна 25 mg таблетка с рилпивирин с дюлука веднъж дневно с хранене за продължителността на съвместната привличане на рифабутин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Юлука Таблетките са розови овални биконвекс таблетки, обезсърчени с SV J3T от едната страна. Всяка таблетка, покрита с филм, съдържа 50 mg долутегравир (еквивалентен на 52,6 mg долутегравир натрий) и 25 mg рилпивирин (еквивалентен на 27,5 mg рилпивирин хидрохлорид).

Съхранение и обработка

Всяка таблетка Juluca съдържа 50 mg долутегравир и 25 mg рилпивирин и е розов таблет, покрит с овален филм, покрит с биконвекс, обезсърчен с SV J3T от едната страна.

Бутилка от 30 таблетки с устойчиво на деца затваряне (съдържа изсушаване) NDC 49702-242-13.

Съхранявайте и раздайте в оригиналния пакет предпазва от влага и дръжте бутилката плътно затворена. Не премахвайте Desiccant.

Съхранявайте при 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени между 15 ° C и 30 ° C (59 ° F и 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Произведено за: VIIV Healthcare Durham NC 27701. Ревизиран: април 2024 г.

Странични ефекти for Juluca

Следните нежелани реакции са описани по -долу и в други раздели на етикетирането:

• Реакции на кожата и свръхчувствителността [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Хепатотоксичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Депресивни разстройства [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Оценката на безопасността на Juluca се основава на обединените 48 анализи на данните от 2 еднакви международни многоцентрови изпитания с отворен етикет Sword-1 и Sword-2, включително допълнително проследяване през седмица 148.

A total of 1024 adult HIV-1–infected subjects who were on a stable suppressive antiretroviral regimen (containing 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors [NRTIs] plus either an integrase strand transfer inhibitor [INSTI] a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor [NNRTI] or a protease inhibitor [PI]) for at least 6 months with no history of treatment failure and no known Заместванията, свързани с резистентност към долутегравир или рилпивирин, бяха рандомизирани и получиха лечение. Субектите бяха рандомизирани 1: 1, за да продължат текущия си антиретровирусен режим или да бъдат превключени на Dolutegravir плюс рилпивирин, прилаган веднъж дневно. Субекти, първоначално назначени да продължат своя текущ антиретровирусен режим и които остават вирусологично потиснати на 48 -та седмица, преминали към Dolutegravir плюс Rilpivirine на 52 -та седмица. В обединените анализи е делът на субектите, които са преустановили лечението поради неблагоприятно събитие през седмица 48, е 4% по лица, които са получени в Dolutegravir Plus Rilpivirin техният настоящ антиретровирусен режим. Най -често срещаните нежелани събития, водещи до прекратяване на 48 -та седмица, са психиатрични разстройства: 2% от субектите, получаващи Dolutegravir плюс рилпивирин и по -малко от 1% върху текущия антиретровирусен режим. В обединените анализи делът на субектите, получаващи Dolutegravir плюс Rilpivirine, които преустановяват лечението поради неблагоприятно събитие през седмица 148 е 8%.

Най-често срещаните нежелани реакции (ARS) (всички степени), отчетени при поне 2% от лицата през седмицата 48, обединени анализи от Sword-1 и Sword-2, са дадени в таблица 2.

Таблица 2: Нежелани реакции (степени от 1 до 4), отчетени при поне 2% от вирусологично потиснатите лица с инфекция с ХИВ-1 в изпитвания на меч-1 и меч 2 (Седмица 48 Събрани анализи)

През седмицата 148 обедини анализи, единствената нежелана реакция (всички степени), възникнала при поне 2% от лицата, които са получили Dolutegravir плюс рилпивирин и това не е наблюдавано през седмицата 48 анализи е гадене (2%).

По -рядко срещани нежелани реакции

Следните AR са възникнали при по -малко от 2% от субектите, получаващи Dolutegravir плюс рилпивирин или са от проучвания, описани в информацията за предписване на отделните компоненти tivicay (dolutegravir) и едурант (рилпивирин). Някои събития са включени поради тяхната сериозност и оценка на потенциалните причинно -следствени отношения.

Общи разстройства: Умора.

Стомашно -чревни разстройства: Коремна болка корем дискомфорт метеорологичен гадене в горната част на корема повръщане.

Хепатобилиарни нарушения: Холецистит Холелитиаза хепатит.

Нарушения на имунната система: Синдром на имунна възстановяване.

Метаболизъм и разстройства на храненето: Намален апетит.

Мускулно -скелетни разстройства: Миозит.

Нарушения на нервната система: Смайване на замаяност.

Психиатрични разстройства: Депресивни разстройства, включително депресирано настроение; депресия; Самоубийствена идея Опит за поведение или завършване. Тези събития са наблюдавани предимно при субекти с съществуваща история на депресия или други психиатрични заболявания. Други съобщени психиатрични нежелани реакции включват безпокойство безсъние нарушения на съня и ненормални сънища.

Бъбречни и уринарни разстройства: Гломерулонефрит мембранозен гломерулонефрит мезангиопролиферативна нефролитиаза бъбречно увреждане.

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Тамит обрив.

Лабораторни аномалии

Избраните лабораторни аномалии с влошаваща се степен от изходното ниво и представяне на най-лошата токсичност при поне 2% от пациентите през седмицата 48 обединен анализ са представени в таблица 3.

Таблица 3: Избрани лабораторни аномалии (клас 2 и 3 до 4; Седмица 48 Събрани анализи) в изпитвания на меч-1 и меч 2

През седмицата 148 събрани анализи няма допълнителни избрани лабораторни аномалии с Dolutegravir плюс рилпивирин в сравнение с тези, показани в таблица 3.

Промени в серумния креатинин

Доказано е, че Dolutegravir и Rilpivirine увеличават серумния креатинин поради инхибиране на тръбната секреция на креатинин, без да засягат бъбречната гломерулна функция [виж Клинична фармакология ]. Increases in serum creatinine occurred within the first 4 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine and remained stable through 148 weeks. Mean changes from baseline of 0.093 mg/dL (range: -0.30 to 0.58 mg/dL) and 0.112 mg/dL (range: -0.24 to 0.81 mg/dL) were Observed after 48 and 148 weeks of treatment with dolutegravir plus rilpivirine respectively. These changes are not considered to be clinically relevant.

Серумни липиди

На 48 седмици общите холестерол HDL холестерол LDL холестерол триглицериди и общите съотношения на холестерол към HDL бяха сходни между раменете на лечението, без допълнителни забележителни промени след седмица 48.

Ефекти на костна минерална плътност

Средната костна минерална плътност (BMD) се увеличава от изходното ниво на 48-та седмица при лица, които са преминали от антиретровирусно лечение (ART) режим, съдържащ тенофовир Disoproxil Fumarate (TDF) до Dolutegravir плюс рилпивирин (NULL,34% обща HIP и 1,46% Lumbar Spine (NULL,05% обща тазобедрена става и 0,15% лумбален гръбначен стълб) в двойна енергийна рентгенова абсорбциометрия (DXA). BMD спад от 5% или по-голям при лумбалния гръбначен стълб са били изпитани от 2% от субектите, получаващи юлука, и 5% от субектите, които са продължили режима си, съдържащ TDF. При субекти, които са получили Dolutegravir плюс рилпивирин от старта на проучването и продължават Juluca при седмица 148 средното увеличение на BMD от изходната линия са 0,98% (обща тазобедрена става) и 0,53% (лумбален гръбначен стълб). Дългосрочната клинична значимост на тези промени в BMD не е известна.

Фрактури (с изключение на пръстите и пръстите на краката) са отчетени при 3 (NULL,6%) лица, които преминаха към Dolutegravir плюс рилпивирин и 9 (NULL,8%) лица, които продължиха сегашния си антиретровирусен режим през 48 седмици.

Надбъбречна функция

В обединената фаза 3 изпитания анализ на резултатите на рилпивирин на 96 -та седмица имаше обща средна промяна от изходната линия в базалния кортизол от -0,69 (-1,12 0,27) микрограми/dl в групата на рилпивирин и от -0,02 (-0,48 0,44) микрограми/DL в групата на ефавиризовите. Клиничната значимост на по -високата анормална скорост от 250 микрограма тестове за стимулиране на ACTH в групата на рилпивирин не е известна. Вижте Edurant (Rilpivirine), предписващ информация за допълнителна информация.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на опит в постпармирането при пациенти, получаващи режим, съдържащ Rilpivirine, съдържащ Rilpivirine. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Хепатобилиарни разстройства

Остра чернодробна недостатъчност хепатотоксичност.

Разследвания

Теглото се увеличава.

За какво се използва прах Nystop

Мускулно -скелетни разстройства

Arthralgia myalgia.

Бъбречни и по -ниски разстройства

Нефротичен синдром.

Кожни и подкожни тъканни нарушения

Тежка реакция на кожата и свръхчувствителността, включително рокля.

Лекарствени взаимодействия for Juluca

Съпътстваща употреба с други антиретровирусни лекарства

Тъй като Juluca е пълен режим на съвместно приложение с други антиретровирусни лекарства за лечение на HIV-1 инфекция не се препоръчва [виж Показания и употреба ]. Information regarding potential drug-drug interactions with други антиретровирусни лекарства is not provided [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Потенциал Хулука да засегне други лекарства

Dolutegravir А компонент на Juluca инхибира преносителите на бъбречно органично катион (OCT) 2 и мултилекарствен и токсин екструдиращ транспортер (MATE) 1, по този начин може да увеличи плазмените концентрации на лекарства, елиминирани чрез OCT2 или MATE1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж Mate1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж [виж MATE Противопоказания Лекарствени взаимодействия ].

Потенциал за други лекарства да повлияят на компонентите на Юлука

Долутегравир

Долутегравир is metabolized by uridine diphosphate (UDP)-glucuronosyl transferase (UGT)1A1 with some contribution from cytochrome P450 (CYP)3A. Долутегравир is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 breast cancer resistance protein (BCRP) and P-glycoprotein (P-gp) in vitro. Drugs that induce those enzymes and transporters may decrease dolutegravir plasma concentrations and reduce the therapeutic effect of dolutegravir [see Лекарствени взаимодействия ]. Coadministration of dolutegravir and other drugs that inhibit these enzymes may increase dolutegravir plasma concentrations.

Коадминацията на долютегравир с поливалентни катионни продукти може да доведе до намаляване на абсорбцията на долутегравир [виж Лекарствени взаимодействия ].

Рилпивирин

Рилпивирин is primarily metabolized by CYP3A and drugs that induce or inhibit CYP3A may affect the clearance of rilpivirine. Coadministration of Юлука and drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Противопоказания Лекарствени взаимодействия ]. Coadministration of Юлука and drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of rilpivirine. Coadministration of Юлука with drugs that increase gastric pH may result in decreased plasma concentrations of rilpivirine and loss of virologic response and possible resistance to rilpivirine or to the class of Nnrtis [see Противопоказания Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

QT-продължителни лекарства

При здрави индивиди 75 mg веднъж дневно на рилпивирин (3 пъти по -голяма от дозата в юлука) и 300 mg веднъж дневно (12 пъти дозата в юлука) е показано, че удължава QTC интервала на електрокардиограмата [виж Клинична фармакология ]. Consider alternatives to Юлука when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Установени и други потенциално значими лекарствени взаимодействия

Информация относно потенциалните лекарствени взаимодействия с Dolutegravir и Rilpivirine са предоставени в таблица 4. Тези препоръки се основават или на изпитвания за взаимодействие с лекарства на отделните компоненти, или на прогнозираните взаимодействия поради очакваната степен на взаимодействие и потенциал за сериозни нежелани събития или загуба на ефикасност [виж Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки Клинична фармакология ].

Таблица 4: Установена и други потенциално значими лекарствени взаимодействия: Промените в дозата или режима могат да се препоръчват въз основа на изпитвания за взаимодействие с лекарства или прогнозирани взаимодействия ^a

Предупреждения за Юлука

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Юлука

Реакции на кожата и свръхчувствителността

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност с долутегравир и се характеризират с обриви конституционни находки и понякога дисфункция на органите, включително увреждане на черния дроб. Тези събития са отчетени при по -малко от 1% от субектите, получаващи Dolutegravir във фаза 3 клинични изпитвания.

По време Еозинофилия и системни симптоми (рокля) с режими, съдържащи рилпивирин. Докато някои кожни реакции бяха придружени от конституционни симптоми като треска, други кожни реакции бяха свързани с дисфункции на органите, включително повишаване на чернодробните серумни биохимии. По време на клиничните изпитвания на фаза 3 на обривите, свързани с лечението с рилпивирин, с най-малко тежест на степен 2 са отчетени при 3% от пациентите. Не се съобщава обрив от 4 клас [виж Нежелани реакции ].

Прекъсвайте веднага Хулука, ако се развиват признаци или симптоми на тежка кожна или свръхчувствителност (включително, но не само, тежък обрив или обрив, придружени от треска Обща болест на малката мускул или ставни болки или пилинг на кожната лигавична засягане [орални мехури или лезия] конюнктивит за лице Екема Хепатит. Клиничният статус, включително лабораторни параметри с чернодробни аминотрансферази, трябва да се наблюдава и инициира подходяща терапия. Забавянето на спирането на лечението с Хулука след появата на свръхчувствителност може да доведе до животозастрашаваща реакция [виж Противопоказания ].

Хепатотоксичност

Съобщава се за чернодробни нежелани събития при пациенти, получаващи долутегравир-или рилпивирин, съдържащ режим [виж Нежелани реакции ]. Patients with underlying hepatitis B or C or marked elevations in transaminases prior to treatment may be at increased risk for worsening or development of transaminase elevations. Additionally in some patients receiving dolutegravir­containing regimens the elevations in transaminases were consistent with immune reconstitution syndrome or hepatitis B reactivation particularly in the setting where anti-hepatitis therapy was withdrawn. Cases of hepatic toxicity including elevated serum liver biochemistries and hepatitis have also been reported in patients receiving a dolutegravir-or rilpivirine-containing regimen who had no pre-existing hepatic disease or other identifiable risk factors. Drug-induced liver injury leading to acute liver failure has been reported with dolutegravir-containing products including liver transplant with TRIUMEQ (abacavir dolutegravir and lamivudine). Monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Депресивни разстройства

Депресивни разстройства (включително депресирана депресия на настроението Дисфория Основна депресия Настроение Променени отрицателни мисли за самоубийство и самоубийствена идея) са съобщени с Rilpivirine [виж Нежелани реакции ]. For information regarding depressive disorders reported in patients taking dolutegravir see Нежелани реакции . Незабавно оценете пациентите с тежки депресивни симптоми, за да прецените дали симптомите са свързани с Juluca и да определите дали рисковете от продължителна терапия надвишават ползите.

Риск от нежелани реакции или загуба на вирусологичен отговор поради лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на юлука и други лекарства може да доведе до известни или потенциално значими лекарствени взаимодействия, някои от които могат да доведат до [виж Противопоказания Лекарствени взаимодействия ::

• Загуба на терапевтичен ефект от Юлука и възможно развитие на резистентност.
• Възможни клинично значими нежелани реакции от по -големи експозиции на съпътстващи лекарства.

При здрави индивиди 75 mg веднъж дневно на рилпивирин (3 пъти по -голяма от дозата в юлука) и 300 mg веднъж дневно (12 пъти дозата в юлука) е показано, че удължава QTC интервала на електрокардиограмата [виж Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ]. Consider alternatives to Юлука when coadministered with a drug with a known risk of Torsade de Pointes.

Виж Table 4 for steps to prevent or manage these possible and known significant drug interactions including dosing recommendations. Consider the potential for drug interactions prior to and during therapy with Юлука; review concomitant medications during therapy with Юлука; and monitor for the adverse reactions associated with the concomitant drugs.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента ).

Тежка реакция на кожата и свръхчувствителността

Посъветвайте пациентите незабавно да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако развият обрив. Инструктирайте пациентите незабавно да спрат да приемат Хулука и да потърсят медицинска помощ, ако развият обрив, свързан със някой от следните симптоми, тъй като това може да е знак за по -сериозна реакция, като например тежка свръхчувствителност: треска; като цяло лошо чувство; изключителна умора; мускулни или ставни болки; мехури или пилинг на кожата; устни мехури или лезии; възпаление на очите; подуване на лицето; Подуване на очите устни Език или уста; дишаща трудност; и/или признаци и симптоми на чернодробни проблеми (например пожълтяване на кожата или белите на очите; тъмна или чаено оцветена урина; столчета с бледо цвят или движения на червата; гадене; повръщане; загуба на апетит; или болка в болката или чувствителност от дясната страна под ребрата). Съветвайте пациентите, че ако се появи свръхчувствителност, те ще бъдат подредени отблизо лабораторни тестове, ще бъдат подредени и ще бъде започнат подходяща терапия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Хепатотоксичност

Информирайте пациентите, че е съобщено хепатотоксичност с компоненти на рилпивирин и долютегравир на Juluca [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции ]. Inform patients that monitoring for hepatotoxicity is recommended.

Депресивни разстройства

Информирайте пациентите, че депресивните разстройства (депресирана депресия на настроението Дисфория Основна депресия Настроение Променено негативни мисли за самоубийство Опит за самоубийствена идея) са докладвани с компонентите на Юлука. Посъветвайте пациентите да търсят незабавна медицинска оценка, ако изпитват депресивни симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции ].

Лекарствени взаимодействия

Юлука may interact with many drugs; therefore advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products including St. John’s wort [see Противопоказания Предупреждения и предпазни мерки Лекарствени взаимодействия ].

Инструкция за администриране

Информирайте пациентите, че е важно да приемате Juluca веднъж дневно в редовен график на дозиране с хранене и да се избегнат липсващи дози, тъй като това може да доведе до развитие на резистентност. Инструктирайте пациентите, че ако пропуснат доза Хулука, за да го приемат веднага щом си спомнят с хранене. Посъветвайте пациентите да не удвоят следващата си доза. Съветва на пациента само протеинова напитка не замества яденето [виж Клинична фармакология ].

Регистър на бременността

Информирайте пациентите, че има антиретровирусен регистър за бременност, за да наблюдават резултатите от плода при тези, изложени на Юлука по време на бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Лактация

Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1â€negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-1†positive infants) and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Използване в конкретни популации ].

Съхранение

Инструктирайте пациентите да съхраняват Juluca в оригиналната бутилка, за да се предпазят от влага и да държат бутилката плътно затворена. Не премахвайте Desiccant [виж Колко се доставя / Съхранение и обработка ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Двугодишните канцерогенни изследвания при мишки и плъхове са проведени с Dolutegravir. Мишките се прилагат дози до 500 mg/kg, а плъховете се прилагат дози до 50 mg/kg. При мишки не се наблюдават значително увеличение на честотата на свързаните с лекарството новообразувания при най-високите тествани дози, което води до експозиции на Dolutegravir AUC приблизително 20 пъти по-високи от тези при хората при препоръчителната доза от 50 mg веднъж дневно. При плъхове не се наблюдават увеличаване на честотата на свързаните с лекарствата новообразувания при най-високата тествана доза, което води до експозиция на долюция AUC приблизително 17 пъти по-висока от тези при хора при препоръчителната доза от 50 mg веднъж дневно.

Рилпивирин was evaluated for carcinogenic potential by oral gavage administration to mice and rats up to 104 weeks. Daily doses of 20 60 and 160 mg/kg/day were administered to mice and doses of 40 200 500 and 1500 mg/kg/day were administered to rats. In rats there were no drug-related neoplasms. In mice rilpivirine was positive for hepatocellular neoplasms in both males and females. The Observed hepatocellular findings in mice may be rodent specific. At the lowest tested doses in the carcinogenicity studies the systemic exposures (based on AUC) to rilpivirine were 21 (mice) and 3 (rats) times higher than those Observed in humans at the recommended dose (25 mg веднъж дневно).

Мутагенеза

Долутегравир was not genotoxic in the bacterial reverse mutation assay mouse lymphoma assay or in the in vivo rodent micronucleus assay.

Рилпивирин tested negative in the absence and presence of a metabolic activation system in the in vitro Ames reverse mutation assay and the in vitro clastogenicity mouse lymphoma assay. Рилпивирин did not induce chromosomal damage in the in vivo micronucleus test in mice.

Увреждане на плодовитостта

Долутегравир did not affect male or female fertility in rats at doses associated with exposures approximately 33 times higher than the exposures in humans at the doses of 50 mg веднъж дневно.

Не са налични човешки данни за ефекта на рилпивирина върху плодовитостта. В проучване, проведено при плъхове, няма ефекти върху чифтосването или плодовитостта с рилпивирин до 400 mg/kg/ден доза рилпивирин, които показват токсичност на майката. Тази доза е свързана с експозиция, която е приблизително 40 пъти по -висока от експозицията при хора при препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

Съществува регистър на експозицията на бременност, който следи резултатите от бременността при индивиди, изложени на Хулука по време на бременност. Доставчиците на здравни услуги се насърчават да регистрират пациенти, като се обаждат на регистъра на антиретровирусната бременност (APR) на 1-800-258-4263.

Обобщение на риска

Data from two ongoing birth outcome surveillance studies in Botswana and Eswatini which together include over 14000 individuals evaluated during pregnancy show similar prevalence of neural tube defects among infants born to individuals taking dolutegravir at the time of conception compared to those born to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens at conception or infants born to HIV-negative individuals (see Данни ).

Няма достатъчно човешки данни за употребата на юлука по време на бременността за окончателно оценка на свързания с лекарства риск за вродени дефекти и спонтанен аборт. Въпреки това наличните човешки данни от APR с отделните компоненти на Juluca не показват повишен риск от вродени дефекти (виж Данни ). The background risk for major вроден дефектs for the indicated population is unknown. In the U.S. general population the estimated background rate for major вроден дефектs and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20% respectively.

In animal reproduction studies no evidence of adverse developmental outcomes (including neural tube defects) was observed with the components of JULUCA at systemic exposures (AUC) to dolutegravir less than (rabbits) and 38 times (rats) and exposures to rilpivirine 15 (rats) and 70 (rabbits) times the exposure at the recommended human dose (RHD) of JULUCA (see Данни ).

Данни

Човешки данни

Долутегравир: Observational studies: The first interim analysis from an ongoing birth outcome surveillance study in Botswana identified an association between dolutegravir and an increased risk of neural tube defects when dolutegravir was administered at the time of conception and in early pregnancy. A subsequent analysis was conducted based on a larger cohort from the birth outcome surveillance study in Botswana and included over 9460 individuals exposed to dolutegravir at conception 23664 individuals exposed to non-dolutegravir-containing regimens and 170723 ХИВ-negative pregnant individuals. The prevalence of neural tube defects in infants delivered to individuals taking dolutegravir at conception was 0.11% (95% CI: 0.05-0.19%). The Observed prevalence rate did not differ significantly from that of infants delivered to individuals taking non-dolutegravir-containing regimens (0.11% 95% CI: 0.07-0.16%) or to ХИВ-negative individuals (0.06% 95% CI: 0.05­0.08%).

Проучването на резултатите от раждането на Eswatini включва 9743 индивида, изложени на Долутегравир при зачеване 1838 индивиди, изложени на режими, съдържащи без допусти, и 32259 ХИВ-отрицателни бременни индивиди. Разпространението на дефектите на невронните тръби при кърмачета, доставени на индивиди, приемащи долутегравир при зачеване, е 0,08% (95% CI: 0,04-0,16%). Наблюдаваната честота на разпространение не се различава значително от тази на бебетата, доставени на лица, приемащи без допусти, съдържащи режими (NULL,22% 95% CI: 0,06-0,56%) или при ХИВ-отрицателни индивиди (NULL,08% 95% CI: 0,06-0,12%). Наблюдаваното разпространение на дефектите на невронните тръби при кърмачета, доставени на индивиди, приемащи без допусти, съдържащи режими, има широк интервал на доверие поради ниския размер на извадката.

Ограниченията на тези проучвания за наблюдение на резултатите от раждането включват недостатъчни данни, за да се определи дали базовите характеристики са балансирани между изследваните групи или за оценка на други фактори, като използването на фолиева киселина през периодите на предупреждението или първия триместър.

Антиретровирусен регистър за бременност

Based on prospective reports to the APR of 1377 exposures to dolutegravir during pregnancy resulting in live births (including 874 exposed in the first trimester) the prevalence of defects in live births was 3.3% (95% CI: 2.2% to 4.7%) following first-trimester exposure to dolutegravir-containing regimens and 5.0% (95% CI: 3.2% to 7.3%) following Излагане на втора/трета триместър на режими, съдържащи долутегравир. В американската референтна популация на Метрополитън Атланта Програма за вродени дефекти (MACDP) на фона вроден дефект процентът е 2,7%.

Долутегравир has been shown to cross the placenta. In a clinical trial in Uganda and South Africa in women during the last trimester of pregnancy receiving dolutegravir 50 mg веднъж дневно the ratio of median dolutegravir concentration in fetal umbilical cord to that in maternal peripheral plasma was 1.21 (range 0.51 to 2.11) (n = 15).

Рилпивирин

Въз основа на проспективните доклади на APR от над 870 експозиции на режими, съдържащи рилпивирин по време на бременност, което води до раждания на живо (включително над 660, изложени през първия триместър, и над 210, изложени през втория/третия триместър), няма значителна разлика между общия риск от потиснат дефекти за рилпивирина. Разпространението на дефектите при ражданията на живо е 2,1% (95% CI: 1,1% до 3,5%) и 0,9% (95% CI: 0,1% до 3,4%) след експозицията на първия и третия триместър съответно на режимите, съдържащи рилпивирин.

Рилпивирин в комбинация с фонов режим се оценява в клинично изпитване на 19 ХИВ-1-заразени бременни субекти по време на втория и третия триместър и след раждането. Всеки от субектите е бил на режим на базата на рилпивирин по време на записването. Дванадесет лица завършиха изпитването през периода след раждането (6 до 12 седмици след раждането) и резултатите от бременността липсват за 6 лица. Експозицията (C0H и AUC) на общия рилпивирин е приблизително 30% до 40% по -ниска по време на бременност в сравнение с след раждането (6 до 12 седмици). Свързването на протеина на рилпивирина е сходно (> 99%) през втория триместър Трети триместър и период след раждането [виж Клинична фармакология ]. One subject discontinued the trial following fetal death at 25 weeks’ gestation due to suspected premature rupture of membranes. Among the 12 subjects who were virologically suppressed at baseline (less than 50 copies/mL) virologic response was preserved in 10 subjects (83.3%) through the third trimester visit and in 9 subjects (75%) through the 6-to 12-week postpartum visit. Virologic outcomes during the third trimester visit were missing for 2 subjects who were withdrawn (one subject was nonadherent to the study drug and one subject withdrew consent). Among the 10 infants with ХИВ test results available born to 10 ХИВ-1â€infected pregnant subjects all had negative test results for ХИВ-1 at the time of delivery and up to 16 weeks postpartum. All 10 infants received antiretroviral prophylactic treatment with zidovudine. Рилпивирин was well tolerated during pregnancy and postpartum. There were no new safety findings compared with the known safety profile of rilpivirine in ХИВ-1â€infected adults.

Данни за животните

Долутегравир: Долутегравир was administered orally at up to 1000 mg/kg daily to pregnant rats and rabbits on Gestation Days 6 to 17 and 6 to 18 respectively and to rats on Gestation Day 6 to Лактация/Post-partum Day 20. No adverse effects on embryo-fetal (rats and rabbits) development were Observed at up to the highest dose tested. During organogenesis systemic exposures (AUC) to dolutegravir in rabbits were less than the exposure in humans and in rats were approximately 38 times the exposure in humans (50 mg веднъж дневно). In the rat pre/post-natal development study decreased body weight of the developing offspring was Observed during lactation at a maternally toxic dose (approximately 32 times the human exposure with 50 mg веднъж дневно).

Рилпивирин: Рилпивирин was administered orally to pregnant rats (40 120 or 400 mg/kg/day) and rabbits (5 10 or 20 mg/kg/day) through organogenesis (on Gestation Days 6 through 17 and 6 through 19 respectively). No significant toxicological effects were Observed in embryo-fetal toxicity studies performed with rilpivirine in rats and rabbits at exposures 15 (rats) and 70 (rabbits) times higher than the exposure in humans at the recommended dose of 25 mg веднъж дневно. In a pre/postnatal development study with rilpivirine where rats were administered up to 400 mg/kg/day through lactation no significant adverse effects directly related to drug were noted in the offspring.

Лактация

Обобщение на риска

Долутегравир is present in human milk. It is not known whether dolutegravir affects human milk production or have effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats rilpivirine was present in milk (see Данни ).

Потенциалните рискове от кърменето включват: (1) предаване на ХИВ-1 (при отрицателни деца на ХИВ-1) (2) развитие на вирусна резистентност (при ХИВ-1, положителни бебета) и (3) нежелани реакции при кърма, подобни на тези, наблюдавани при възрастни.

Данни

Данни за животните

Рилпивирин: In animals no studies have been conducted to assess the excretion of rilpivirine into milk directly; however rilpivirine was present in plasma of rat pups exposed through the milk of lactating rats (dosed up to 400 mg/kg/day).

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Юлука не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на Juluca не включват достатъчен брой лица на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло трябва да се внимава при прилагане на юлука при пациенти в напреднала възраст, отразяващи по -голяма честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Бъбречно увреждане

Не е необходимо корекция на дозата за пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс, по -голям или равен на 30 ml/min) [виж Клинична фармакология ]. In patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min) or end-stage renal disease increased monitoring for adverse effects is recommended.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (оценка на детето A или B). Ефектът от тежко чернодробно увреждане (оценка на дете-пух) върху фармакокинетиката на долютегравир или рилпивирин е неизвестен [виж Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за Juluca

Няма известно специфично лечение на предозиране с Хулука. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван и да се прилага стандартно поддържащо лечение, както се изисква, включително мониторинг на жизненоважни признаци и ЕКГ (QT интервал), както и наблюдение на клиничния статус на пациента. Тъй като и Dolutegravir, и Rilpivirine са силно обвързани с плазмените протеини, е малко вероятно или да бъдат отстранени значително чрез диализа.

Противопоказания за Юлука

Юлука is contraindicated in patients:

• с предишна реакция на свръхчувствителност към долутегравир или рилпивирин [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Получаване на дофетилид поради потенциала за повишени плазмени концентрации на дофетилид и риск от сериозни и/или животозастрашаващи събития [виж Лекарствени взаимодействия ].
• Получаване на други съвместни лекарства в таблица 1, които значително намаляват плазмените концентрации на рилпивирин [виж Лекарствени взаимодействия Клинична фармакология ].

Таблица 1: Лекарства, които са противопоказани с Хулука

Клинична фармакология for Juluca

Механизъм на действие

Юлука is a fixed-dose combination of the ХИВ-1 antiretroviral agents dolutegravir and rilpivirine [see Микробиология ].

Фармакодинамика

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на Juluca върху QT интервала не е проучен.

В рандомизирано плацебо-контролирано кросоувър изпитване 42 здрави лица получават еднократна перорално приложение на плацебо долутегравир 250 mg суспензия (експозиции приблизително 3 пъти от 50 mg веднъж дневно в стабилно състояние) и моксифлоксацин 400 mg (активен контрол) в произволна последователност. След изходната и плацебо регулиране максималната средна промяна на QTC въз основа на метода на корекция на Fridericia (QTCF) за Dolutegravir е 2,4 msec (1-странична 95% горен CI: 4,9 msec). Dolutegravir не удължи интервала QTC за 24 часа след дозата.

Ефектът на рилпивирина при препоръчителната доза от 25 mg веднъж дневно на QTCF интервала се оценява в рандомизирано плацебо и активно (моксифлоксацин 400 mg веднъж дневно) контролирано кръстосано проучване при 60 здрави възрастни с 13 измервания за 24 часа при стабилно състояние. Максималните средни във времето (95% обвързани с горна част) разлики в QTCF интервала от плацебо след корекция на изходното ниво са 2,0 (NULL,0) милисекунди (т.е. под прага на клиничната загриженост). Когато 75 mg и 300 mg веднъж дневно на рилпивирин (3 пъти и 12 пъти повече от препоръчителната доза в Юлука съответно) са изследвани при здрави възрастни, максималните средни времеви съвпадащи (95% са свързани с доверието) разликите в QTCF интервал от плацебо след корекция на базовата линия са съответно 10,7 (NULL,3) и 23,3 (28.4). Стационарно приложение на рилпивирин 75 mg веднъж дневно и 300 mg веднъж дневно води до средна стационарна CMAX приблизително 2,6 пъти и 6,7 пъти съответно по-висока от средната CMAX, наблюдавана при препоръчителната 25 mg веднъж дневна доза на рилпивирин [виж Лекарствени взаимодействия ].

Ефекти върху бъбречната функция

Ефектът на Dolutegravir върху бъбречната функция се оценява в рандомизирано с 3-рамо 3-рамо плацебо-контролирано изпитване при здрави субекти (n = 37), които получават Dolutegravir 50 mg веднъж дневно (n = 12) dolutegravir 50 mg два пъти дневно (n = 13) или плацебо веднъж дневно (n = 12) за 14 дни. Намаляване на креатининовия клирънс, определено от 24-часово събиране на урина, се наблюдава и при двете дози долутегравир след 14 дни лечение при лица, които получават 50 mg веднъж дневно (9% намаление) и 50 mg два пъти дневно (13% намаление). Нито една доза долутегравир не оказва значително влияние върху действителната скорост на гломерулна филтрация (определена от клирънса на сондата IOHEXOL) или ефективния бъбречен плазмен поток (определен от клирънс на сондата Para-Amino Hippurater) в сравнение с плацебо.

Фармакокинетика

Метаболизъм и екскреция на разпределение на абсорбция

Фармакокинетичните (PK) свойства на компонентите на Juluca са дадени в таблица 5. В таблица 6 са предоставени многократните фармакокинетични параметри.

Таблица 5: Фармакокинетични свойства на компонентите на Юлука

Таблица 6: Фармакокинетични свойства на множество дози на компонентите на Хулука

Специфични популации

Педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на Dolutegravir плюс рилпивирин не е проучена при педиатрични лица [виж Използване в конкретни популации ].

Гериатрични пациенти

Популационните фармакокинетични анализи от проучвания с отделните компоненти показват, че възрастта няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на долютегравир или рилпивирин. Фармакокинетичните данни при субекти на 65 години и повече са ограничени [виж Използване в конкретни популации ].

Пациенти с бъбречно увреждане

Популационните фармакокинетични анализи показват, че леко и умерено бъбречно увреждане няма клинично значим ефект върху излагането на долютегравир. Dolutegravir AUC CMAX и C24 са по -ниски с 40% 23% и 43% съответно при лица (n = 8) с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс по -малко от 30 ml/min) в сравнение със съвпадащи здрави контроли. Има недостатъчна информация, която да препоръча подходящо дозиране на долутегравир при пациенти, изискващи диализа [виж Използване в конкретни популации ].

Популационните фармакокинетични анализи показват, че лекото бъбречно увреждане няма клинично значим ефект върху излагането на рилпивирин. Има ограничена или никаква информация относно фармакокинетиката на рилпивирина при пациенти с умерена или тежко бъбречно увреждане в краен стадий на бъбречно заболяване или пациенти, изискващи диализа.

Пациенти с чернодробно увреждане

Долутегравир exposures were similar in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) as compared with matched healthy controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of dolutegravir has not been studied.

Рилпивирин exposure was 47% higher in subjects (n = 8) with mild hepatic impairment (Child-Pugh Score A) and 5% higher in subjects (n = 8) with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Score B) compared with matched controls. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Score C) on the pharmacokinetics of rilpivirine has not been studied [see Използване в конкретни популации ].

Пациенти с HBV/HCV съвместна инфекция

Популационните фармакокинетични анализи показват, че коофекцията на вируса на хепатит С няма клинично значим ефект върху излагането на долутегравир или рилпивирин. Субекти с ко-инфекция с хепатит В бяха изключени от проучвания с Dolutegravir плюс рилпивирин.

Пол и раса

Популационните фармакокинетични анализи от проучвания с отделните компоненти разкриват, че пол и раса няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на долютегравир или рилпивирин.

Бременност And Postpartum

Рилпивирин

Â

Таблица 7: Фармакокинетични резултати на рилпивирин през 2 -ри и 3 -ти триместър на бременността и следродилния период ^a

Проучвания за Interactio4n на лекарството

Изпитванията за взаимодействие с лекарства са проведени с Dolutegravir или Rilpivirine като отделни компоненти и други лекарства, които могат да бъдат съвместни или често се използват като сонди за фармакокинетични взаимодействия. In vitro dolutegravir не инхибира (IC50 по-голям от 50 микрома) Следното: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A UGT1A1 UGT2B7 P-GP BCRP дори Експортна помпа за сол (BSEP) Органичен анион транспортер полипептид (OATP) 1B1 OATP1B3 OCT1 OCT1 Мултилекарствен протеин (MRP) 2 или MRP4. In vitro dolutegravir не индуцира CYP1A2 CYP2B6 или CYP3A4.

In vitro dolutegravir инхибира бъбречния OCT2 (IC50 = 1,93 микром) и MATE1 (IC50 = 6.34 MICROM). In vivo dolutegravir инхибира тръбната секреция на креатинин, като инхибира OCT2 и потенциално Mate1. Долутегравир може да увеличи плазмените концентрации на лекарства, елиминирани чрез OCT2 или MATE1, като дофетилид далфампридин и метформин [виж Противопоказания Лекарствени взаимодействия ].

In vitro dolutegravir инхибира базолатералния бъбречен транспортери органичен анион транспортер (OAT) 1 (IC50 = 2.12 микром) и OAT3 (IC50 = 1,97 микром). Въпреки това in vivo dolutegravir не променя плазмените концентрации на тенофовир или пара-амино хиптурат субстрати на OAT1 и OAT3.

Долутегравир is metabolized by UGT1A1 with some contribution from CYP3A. Долутегравир is also a substrate of UGT1A3 UGT1A9 BCRP and P-gp in vitro. In vitro dolutegravir was not a substrate of OATP1B1 or OATP1B3.

Рилпивирин is primarily metabolized by CYP3A. Рилпивирин 25 mg веднъж дневно is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes.

Препоръки за дозиране в резултат на установени и други потенциално значими взаимодействия между лекарства с лекарства с Dolutegravir или Rilpivirine са дадени в таблица 4 [виж Лекарствени взаимодействия ].

Таблица 8: Обобщение на ефекта на долутегравир върху фармакокинетиката на лекарствата, които се занимават със съвместни устройства

Таблица 9: Обобщение на ефекта на съвместните лекарства върху фармакокинетиката на долютегравир

Таблица 10: Обобщение на ефекта на рилпивирина върху фармакокинетиката на съвместните лекарства

Таблица 11: Обобщение на ефекта на съвместните лекарства върху фармакокинетиката на рилпивирина

Микробиология

Механизъм на действие

Долутегравир inhibits ХИВ integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral DNa integration which is essential for the ХИВ replication cycle. Strand transfer biochemical assays using purified ХИВ-1 integrase and pre-processed substrate DNa resulted in IC50 values of 2.7 nM and 12.6 nM.

Рилпивирин is a diarylpyrimidine Nnrti of ХИВ-1 and inhibits ХИВ-1 replication by non­competitive inhibition of ХИВ-1 reverse transcriptase (RT). Рилпивирин does not inhibit the human cellular DNa polymerases α β and γ.

Антивирусна активност в клетъчната култура

Долутегравир exhibited antiviral activity against laboratory strains of wild-type ХИВ-1 with mean EC50 values of 0.5 nM to 2.1 nM (0.21 to 0.85 ng/mL) in peripheral blood mononuclear cells  (PBMCs) and MT-4 cells. Долутегравир exhibited antiviral activity against 13 clinically diverse clade B isolates with a mean EC50 value of 0.52 nM in a viral integrase susceptibility assay using the integrase coding region from clinical isolates. Долутегравир demonstrated antiviral activity in cell culture against a panel of ХИВ-1 clinical isolates (3 in each group of M [clades A B C D E F and G] and 3 in group O) with EC50 values ranging from 0.02 nM to 2.14 nM.

Хидрокодонът е същият като Percocet

Рилпивирин exhibited activity against laboratory strains of wild-type ХИВ-1 in an acutely infected T-cell line with a median EC50 value for ХИВ-1IIIB of 0.73 nM (0.27 ng/mL). Рилпивирин demonstrated antiviral activity against a broad panel of ХИВ-1 group M (clades A B C D F G H) primary isolates with EC50 values ranging from 0.07 nM to 1.01 nM (0.03 to 0.37 ng/mL) and was less active against group O primary isolates with EC50 values ranging from 2.88 to 8.45 nM (1.06 to 3.10 ng/mL).

Антивирусна активност в комбинация с други антивирусни средства

Нито Dolutegravir, нито Rilpivirine са антагонистични за всички тествани анти-ХИВ агенти или помежду си, когато са тествани в комбинация.

Съпротива

Клетъчна култура

Долутегравир-resistant viruses were selected in cell culture starting from different wild-type ХИВ-1 strains and clades. Amino acid substitutions E92Q G118R S153F or Y G193E or R263K emerged in different passages and conferred decreased susceptibility to dolutegravir of up to 4-fold.

Рилпивирин-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type ХИВ-1 of different origins and clades as well as Nnrti-resistant ХИВ-1. The frequently Observed amino acid substitutions that emerged and conferred decreased phenotypic susceptibility to rilpivirine included: L100I; K101E; V106I and A; V108I; E138K and G Q R; V179F and I; Y181C and I; V189I; G190E; H221Y; F227C; and M230I and L.

Вирусологично потиснати субекти

In the pooled SWORD-1 and SWORD-2 trials 12 subjects (7 in SWORD-1 and 5 in SWORD-2) had confirmed virologic failure (HIV-1 RNA greater than 200 copies/mL) while receiving dolutegravir plus rilpivirine at any time through Week 148. Ten of the confirmed virologic failures had post-baseline resistance data with 6 isolates showing evidence of rilpivirine resistance and 2 with evidence of dolutegravir resistance замествания. Шест изолати показаха генотипична и/или фенотипна резистентност към рилпивирин с възникващи замествания на NNRTI-резистентност E138E/A (Rilpivirine 1.6-кратна промяна) M230M/L (Rilpivirine 2-кратна промяна) L100L/I K101Q и E138A (Rilpivirin (RILPIVIRINE 1.2 варина промяна) K101K/E M230M/L (2-кратна промяна на Rilpivirine) и L100L/V/M M230M/L (Rilpivirine 31-кратна промяна). В допълнение 1 вирусологична недостатъчност има субект на NNRTI-резистентност K103N и V179I на седмица 88 с рилпивиринова фенотипична смяна на сгъване от 5.2, но няма базова проба.

Една вирусологична недостатъчност е имала възникнала интелигентна устойчивост V151V/I присъстваща след базала с базови замествания на Insti-резистентност N155N/H и G163G/R (чрез изследователски секвенция на ХИВ провирусно ДНК); Не са налични фенотипни данни за интеграза за този изолат при вирусологична недостатъчност. Друг предмет имаше заместване на резистентността на Dolutegravir G193E при изходна и вирусологична недостатъчност, но няма откриваема фенотипична резистентност (сгъване на сгъване = 1,02) на 24 седмица.

Не са наблюдавани замествания, свързани с резистентността, за събранието на 2 лица потвърди вирусологичната недостатъчност в сравнителните токови антиретровирусни режими на оръжия на 48-та седмица.

Кръстосано съпротивление

Долутегравир

Чувствителността на долутегравир е тествана срещу 60 Insti-устойчиви сайта, насочени към мутант HIV-1 вируси (28 с единични замествания и 32 с 2 или повече замествания). Единичните замествания на InSti-резистентност T66K I151L и S153Y придобиха по-голямо от 2-скоро намаляване на чувствителността към долютегравир (диапазон: 2,3 пъти до 3,6 пъти от справка). Комбинации от множество замествания T66K/L74M; E92q/n155h; G140C/Q148R; G140S/Q148H R или K; Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148 и заместванията при E138/G140/Q148 показват по-голямо от 2-кратно намаляване на чувствителността към долутегравир (обхват: 2,5 пъти до 21 пъти от справка).

Рилпивирин

Като се имат предвид всички налични клетъчни култури и клинични данни, някое от следните замествания на аминокиселини, когато присъства в началото, вероятно ще намали антивирусната активност на рилпивирина: K101E или P; E138A G K R или Q; V179L; Y181c i или v; Y188L; H221Y; F227C; M230i или L.

Сред NNRTI са наблюдавани кръстосано устойчивост в насочен към сайта мутант. Единичните замествания на NNRTI K101P Y181I и Y181V предоставят 52 пъти 15 пъти и 12 пъти намаляваха чувствителността съответно към рилпивирин. Комбинацията от E138K и M184I показва 6,7 пъти намалена чувствителност към рилпивирин в сравнение с 2,8 пъти само за E138K. Замяната на K103N не показва намалена чувствителност към рилпивирин сама по себе си. Въпреки това комбинацията от K103N и L100I доведе до 7 пъти намалена чувствителност към рилпивирин. В друго проучване заместването на Y188L доведе до намалена чувствителност към рилпивирин от 9 пъти за клинични изолати и 6 пъти за мутанти, насочени към сайта. Комбинациите от 2 или 3 NNRTI-асоциирани замествания дават намалена чувствителност към рилпивирин (диапазон на промяна на сгъването: 3,7 до 554) съответно в 38% и 66% от мутантите.

Крос устойчивостта към ефавиренц етравирин и/или невирапин вероятно е след вирусологична недостатъчност и развитие на резистентност към рилпивирин.

Клинични изследвания

Клинични изпитвания при възрастни субекти, преминаващи към Хулука

Ефикасността на Juluca се подкрепя от данни от 2 проучвания с отворен етикет (Sword-1 [NCT02429791] и Sword-2 [NCT02422797]) при вирусологично потиснати пациенти, преминаващи от текущия им антиретровирален режим на долутегравир плюс рилпивирин.

Sword-1 и Sword-2 са идентични 148-седмични фаза 3 рандомизирани многоцентрови изпитания с паралелна група, които не се интересуват. Общо 1024 заразени с ХИВ-1 заразени лица, които са били на стабилен потискащ антиретровирусен режим (съдържащ 2 NRTIS плюс или insti an nnrti или pi), в продължение на най-малко 6 месеца (HIV-1 RNA, по-малко от 50 копия/ml), без да е неуспех на лечението и без известни заместители, свързани с простои, свързани с изпробвания, свързани с изпробвания, свързани с изпробвания, свързани с опитите, свързани с 3-те копия/ml), без да се провалят и без известни заместители, свързани с изпробвания, свързани с 3-те копия/ml), без да се провалят и без известни замествания, свързани с изпробвания, свързани с 3-те копия/ml), без да се отчитат с недостатъчност и без известни заместители, свързани с простои, свързани с изпробвания, свързани с изпробвания, свързани с изпробвания. Субектите бяха рандомизирани 1: 1, за да продължат текущия си антиретровирусен режим (n = 511) или да бъдат превключени на Dolutegravir плюс рилпивирин, прилаган веднъж дневно (n = 513). Първоначално субектите са назначени да продължат настоящия си антиретровирусен режим и които остават вирусологично потиснати на 48 седмица, преминали към Dolutegravir плюс рилпивирин на седмица 52 (n = 477).

Основната крайна точка на ефикасността за изпитванията на мечовете беше делът на субектите с плазмена HIV-1 РНК по-малко от 50 копия/ml на седмица 48.

At baseline in the pooled analysis the median age of subjects was 43 years (range: 21 to 79) 22% female 20% non-white 11% were CDC Class C (AIDS) and 11% had CD4+ cell count less than 350 cells/mm³; these characteristics were similar between treatment arms. In the pooled analysis 54% 26% and 20% of subjects were receiving an NNRTI PI or INSTI respectively as their baseline third-treatment-agent class prior to randomization. This distribution was similar between treatment arms.

Основната крайна точка и други резултати (включително резултатите от ключови базови ковариати) за обединените изпитвания на меч-1 и меч 2 са показани в таблица 12. Резултатите от вирусологичния резултат за меч-1 и меч-2 бяха подобни на събраните резултати от мечът-1 и меча-2 вирусологични резултати.

Таблица 12: Събрани вирусологични резултати от рандомизирано лечение при изпитвания на Sword-1 и Sword-2 на 48-та седмица при вирусологично потиснати субекти, които преминаха към Juluca (алгоритъм за моментна снимка)

Treatment differences were maintained across baseline characteristics including CD4+ cell count age gender race and baseline third-treatment-agent class.

На 148-та седмица в обединените изпитания на Sword-1 и Sword-2 84% от субектите, които са получили Dolutegravir плюс рилпивирин от старта на проучването, са имали плазмена HIV-1 RNA по-малко от 50 копия/ml (алгоритъм за моментна снимка). In subjects who initially remained on their current antiretroviral regimen and switched to dolutegravir plus rilpivirine at Week 52 90% had plasma HIV-1 RNA less than 50 copies/mL at Week 148 (Snapshot algorithm) which was comparable to the response rate (89%) observed at Week 100 (similar exposure duration) in subjects receiving dolutegravir plus rilpivirine От старта на проучването.

Информация за пациента за Juluca

Юлука
(Да-ло-Ках)
(таблетки Dolutegravir и Rilpivirine)

Какво е Хулука?

Юлука is a prescription medicine that is used without other antiretroviral medicines to treat Human Immunodeficiency Virus-1 (ХИВ-1) infection in adults to replace their current ХИВ-1 medicines when their healthcare provider determines that they meet certain requirements.

ХИВ-1 is the virus that causes Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS).

Не е известно дали Хулука е безопасна и ефективна при децата.

Не приемайте Хулука, ако вие:

• някога са имали алергична реакция към лекарство, което съдържа долутегравир или рилпивирин.
• приемат някое от следните лекарства:
• дофетили
• Карбамазепин
• Oxcarbazepine
• фенобарбитал
• Phable
• рифапентин
• Рифампин
• Инхибитори на протонната помпа, включително:
  • езомепразол
  • лансопразол
  • омепразол
  • Пантопразол натрий
  • рабепразол
• Слово на Свети Йоан (Hypericum perforatum)
• Повече от 1 доза от стероидно лекарство дексаметазон или дексаметазон натриев фосфат

Преди да вземете Juluca, кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички ваши медицински състояния, включително ако вие:

• някога са имали тежък кожен обрив или алергична реакция на лекарства, които съдържат долутегравир или рилпивирин.
• са имали или са имали чернодробни проблеми, включително хепатит В или С инфекция.
• някога са имали проблем с психичното здраве.
• са бременни или планират да забременеят. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за ползите и рисковете от лечението с Юлука по време на бременност.

Регистър на бременността. Има регистър на бременността за тези, които приемат Хулука по време на бременност. Целта на този регистър е да събира информация за здравето на вас и вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за това как можете да участвате в този регистър.

• са кърмещи или планират да кърмят. Едно от лекарствата в Хулука преминава на вашето бебе в кърмата ви. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за следните рискове за вашето бебе от кърмене по време на лечение с Juluca:
  • Вирусът на ХИВ-1 може да премине на вашето бебе, ако вашето бебе няма инфекция с ХИВ-1.
  • Вирусът на ХИВ-1 може да стане по-труден за лечение, ако вашето бебе има инфекция с ХИВ-1.
  • Вашето бебе може да получи странични ефекти от Juluca.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които приемате включително лекарства с рецепта и прекомерно текущи витамини и билкови добавки.

Някои лекарства взаимодействат с Юлука. Поддържайте списък на вашите лекарства и го покажете на вашия доставчик на здравни услуги и фармацевт, когато получите ново лекарство.

• Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък с лекарства, които взаимодействат с Juluca.
• Не започвайте да приемате ново лекарство, без да казвате на вашия доставчик на здравни грижи. Вашият доставчик на здравни услуги може да ви каже дали е безопасно да вземете Juluca с други лекарства.

Как трябва да взема Хулука?

• Вземете Juluca 1 път на ден точно както ви казва вашият доставчик на здравни услуги.
• Винаги приемайте Хулука с храна. Само протеинова напитка не замества яденето.
• Не сменяйте дозата си или спрете да приемате Juluca, без да говорите с вашия доставчик на здравни грижи.
• Ако приемате H2-рецептор антагонист (Famotidine cimetidine nizatidine или ranitidine) Juluca трябва да се приема поне 4 часа преди или 12 часа след като приемате тези лекарства.
• Ако приемате антиациди слабителни или други продукти, които съдържат алуминиев калциев карбонат магнезий или буферирани лекарства, Juluca трябва да се приема поне 4 часа преди или 6 часа след като приемате тези лекарства.
• Ако трябва да приемате добавки с желязо или калций през устата по време на лечение с Juluca:
  • Можете да приемате тези добавки едновременно, когато вземете Хулука с храна.
  • Ако не приемате тези добавки с Juluca и храната, вземете Juluca поне 4 часа преди или 6 часа след като вземете тези добавки.
• Не пропускайте доза Юлука.
• Ако пропуснете доза Juluca, вземете го веднага щом си спомняте с хранене. Не приемайте 2 дози едновременно.
• Останете под грижите на доставчик на здравни грижи по време на лечението с Juluca.
• Не се изчерпва от Юлука. Вирусът в кръвта ви може да се увеличи и вирусът може да стане по -труден за лечение. Когато доставката ви започне да намалява, получете повече от вашия доставчик на здравни грижи или аптека.
• Ако вземете твърде много Juluca, обадете се на вашия доставчик на здравни услуги или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Juluca?

Юлука can cause serious side effects including:

Тежки кожен обрив и алергични реакции. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете обрив с Juluca. Спрете да приемате Хулука и да получите медицинска помощ веднага, ако развиете обрив с някой от следните признаци или симптоми:

• • треска
  • мехури или пилинг на кожата
  • като цяло лошо чувство
  • зачервяване или подуване на очите
  • умора
  • Подуване на устните на устата или езика
  • мускулни или ставни болки
  • проблеми дишането
  • мехури или рани в устата
• Проблеми с черния дроб. Хората с анамнеза за вируса на хепатит В или С, които имат определени промени в теста на чернодробната функция, могат да имат повишен риск от развитие на нови или влошаващи се промени в определени чернодробни тестове по време на лечението с юлука. Проблемите с черния дроб, включително чернодробната недостатъчност, са се случили и при хора без анамнеза за чернодробно заболяване или други рискови фактори. Вашият доставчик на здравни грижи може да прави кръвни тестове, за да провери чернодробната ви функция. Обадете се на вашия доставчик на здравни услуги веднага, ако развиете някое от следните признаци или симптоми на чернодробни проблеми:
  • кожата ви или бялата част на очите ви пожълтяват ( жълтеница )
  • гадене or повръщане
  • загуба на апетит
  • Тъмно или чаено оцветено урина
  • Болка болки или нежност от дясната страна на стомаха ви
  • Светлини столове (движения на червата)
• Депресия или промени в настроението. Кажете на вашия доставчик на здравни услуги веднага или получете медицинска помощ, ако имате някой от следните симптоми:
  • Чувствам се тъжен или безнадежден
  • Чувствам се тревожен или неспокоен
  • Имайте мисли да се нараните (самоубийство) или да се опитате да се нараните
• Най -често срещаните странични ефекти на Juluca включват:
  • диария
  • главоболие
  • гадене

Това не са всички възможни странични ефекти на Juluca. За повече информация попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт. Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти.

Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам Juluca?

• Съхранявайте Juluca при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте таблетки Juluca в оригиналната бутилка. Дръжте бутилката плътно затворена и защитена от влагата.
• Бутилката Juluca съдържа десикант, който да ви помогне да запазите лекарството си сухо (предпазвайте го от влага).
• Дръжте десиканта в бутилката. Не премахвайте десиканта.

Дръжте Хулука и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Juluca.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Juluca за условие, за което не е предписано. Не давайте Хулука на други хора, дори ако те имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Juluca, която е написана за здравни специалисти.

Какви са съставките в Хулука?

Активни съставки: Долутегравир и рилпивирин.

Неактивни съставки: Croscarmellose Натриев D-Mannitol лактоза монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулозен полисорбат 20 Povidone K29/32 и K30 силициев микрокристален целулоза натриев нишесте и натриев стеарил фумарат.

Таблетният филмов покритие съдържа: Железният оксид червен оксид с жълто оксид макрогол/PEG Поливинил алкохол-частично хидролизиран талк и титанов диоксид.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.