Лиалда

Описание за лиалда

Всяка таблетка с забавено освобождаване на Lialda за перорално приложение съдържа 1,2 g 5-аминосалицилова киселина (5- ASA; мезаламин) противовъзпалително средство. Месаламинът също има химическото наименование 5-амино-2-хидроксибензоена киселина и структурната му формула е:

Молекулна формула : C ₇ H ₇ Не ₃

Молекулно тегло : 153.14

Таблетката е покрита с PH -зависим полимерен филм, който се разгражда при или над рН 6.8 обикновено в терминалния илеум, където мезаламинът започва да се освобождава от ядрото на таблета. Ядрото на таблетката съдържа мезаламин с хидрофилни и липофилни помощни вещества и осигурява разширено освобождаване на мезаламин.

Неактивните съставки на лиалда са натриев карбоксиметилцелулозен карнауба восък стеаринова киселина силициев диоксид (колоидна хидратирана) натриев нишестено гликолат (тип А) Талк магнезиев стеарен метакрилова киселина Кополимер типове A и В триетилцитрат титаниев диоксид.

Използване за лиалда

Лиалда е посочена за:

• Индукция и поддържане на ремисия при възрастни пациенти с леко към умерено активен улцерозен колит.
• Лечение на леко до умерено активен улцерозен колит при педиатрични пациенти с тегло поне 24 kg.

Дозировка за лиалда

Инструкции за администриране

• Оценявайте бъбречната функция преди започване на лиалда и периодично, докато сте на терапия.
• Поглъщайте таблетки lialda цели; Не разделяйте и не смажете.
• Администрирайте таблетки с лиалда с храна [виж Клинична фармакология ].
• Пийте адекватно количество течности [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Възрастни

• Препоръчителната доза за индуциране на ремисия при възрастни пациенти с леко към умерено активен улцерозен колит е от 2,4 g до 4,8 g (две до четири таблетки 1,2 g), взети веднъж дневно.
• Â

Педиатрични пациенти

Препоръчителната доза за лечение на леко до умерено активен улцерозен колит при педиатрични пациенти с тегло най -малко 24 kg, които могат да погълнат таблетки цели, е показан в таблица 1:

Таблица 1: Препоръчителна доза Lialda за лечение на леко до умерено активен улцерозен колит при педиатрични пациенти с тегло поне 24 kg

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Червено-кафявият елипсоидален таблет с забавено освобождаване, съдържащ 1,2 g мезаламин, се разрушава от едната страна и се отпечатва със S476.

Съхранение и обработка

Лиалда се предлага като червено-кафяви елипсоидални филмови таблетки със забавено освобождаване, съдържащи 1,2 g мезаламин и се обезврежда от едната страна, отпечатана със S476.

NDC 54092-476-12 HDPE бутилка с устойчиво на деца затваряне от 120 таблетки с забавено освобождаване.

Съхранявайте при стайна температура от 15 ° C до 25 ° C (59 ° F до 77 ° F); Екскурзии, разрешени до 30 ° C (86 ° F).

Виж USP контролирана стайна температура .

Произведено за Takeda Pharmaceuticals America Inc. Lexington MA 02421 САЩ от Cosmo S.P.A. Milan Italy. Ревизиран: октомври 2023 г.

Странични ефекти for Lialda

Следните клинично значими нежелани реакции са описани другаде при етикетирането:

• Бъбречно увреждане, включително бъбречна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Индуциран от мезаламин синдром на остър непоносимост [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Реакции на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Чернодробна недостатъчност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Тежки кожни нежелани реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Препятствие на горния стомашно -чревен тракт [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Фотосичност [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Нефролитиаза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Възрастни

Индукция

Най-често срещаните нежелани реакции, възникващи при поне 1% от лекувани с лиада или плацебо възрастни пациенти с леко до умерено активен улцерозен колит при две осемседмични рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани изпитвания (проучване 1 и проучване 2) [виж Клинични изследвания ] са изброени в таблица 2.

Таблица 2: Нежелани реакции* В две осемседмични плацебо-контролирани изпитвания на индукционна терапия (проучване 1 и проучване 2) при възрастни с леко до умерено активен улцерозен колит

Панкреатитът е възникнал при по -малко от 1% от пациентите по време на индукция при клинични изпитвания и е довел до прекратяване на терапията с лиалда при пациенти, изпитващи това събитие.

Поддържане на ремисия

Доза Lialda от 2,4 g/ден, прилагана като 1,2 g два пъти дневно или 2,4 g веднъж дневно, се оценява за безопасност в три изпитвания за поддържане при пациенти с леко към умерено активен улцерозен колит: 6-месечно двойно сляпо активно контролирано проучване (проучване 3) [виж Клинични изследвания ] и две проучвания от 12- до 14-месечно открито. Най -често срещаните нежелани реакции с лиалда в тези изпитвания за поддържане са изброени в таблица 3.

Таблица 3: Нежелани реакции* В три изпитвания на поддържане на ремисия при възрастни с улцерозен колит

Следните нежелани реакции, представени от телесната система, се съобщават при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с LiALDA с улцерозен колит, или в проучвания за индукция или поддържане:

Сърдечно разстройство: Тахикардия

Разстройства на ушите и лабиринта: болка в ушите

Стомашно -чревни разстройства: коремна дистинг колит диария метеологична гадене гадене панкреатит ректален полип повръщане

Общи разстройства и административни разстройства на сайта: Благодаря etema умора пирексия

Разследвания: Намален брой на тромбоцитите

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Болки в гърба на Артралгия

Нарушения на нервната система: замаяност somnolence tremor

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Pharyngolaryngeal болка

Кожни и подкожни тъканни нарушения: акне prurigo обрив алопеция pruritus urticaria

Съдови нарушения: Хипотония на хипертония

Педиатрия

Лиалда was evaluated in 105 pediatric patients 5 through 17 years of age with mildly to moderately active ulcerative колит [see Клинични изследвания ]. The adverse reaction profile was similar to that of adults. The most common adverse reactions reported in at least 5% of pediatric patients treated with Лиалда were: abdominal pain upper respiratory tract infection повръщане anemia главоболие and viral infection.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на лиалда или други продукти, съдържащи мезаламин. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Тяло като цяло: Синдром на лупус синдром лекарство

Сърдечни разстройства: Перикардит перикарден излив миокардит [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Стомашно -чревен: холецистит гастроентерит стомашно -чревно кървене гастроентерит Перфорирана пептична язва

Чернодробно: Жълца холестатична жълтеница хепатит чернодробна некроза чернодробна недостатъчност хепатотоксичност Kawasaki-подобен синдром, включително промени в чернодробните ензими

Хематологичен: агранулоцитоза апластична анемия

Нарушения на имунната система: Анафилактична реакция ангиоедем

Мускулно -скелетни и съединителни тъкани: Синдром на миалгия лупус

Неврологични/психиатрични: Периферна невропатия Гилен-Баре синдром на синдром на миелит Интракраниална хипертония

Бъбречни разстройства: бъбречна недостатъчна интерстициален нефрит нефрогенен диабет insipidus нефролитиаза [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

• Обезцветяване на урината, възникващо ексвиво, причинено от контакт на мезаламин, включително неактивен метаболит с повърхности или вода, третирана с белина, съдържаща хипохлорит

Дихателни гръдни и медиастинални нарушения: Интерстициален белодробна болест Пневмонит (включително интерстициален пневмонит алергичен алвеолит еозинофилен пневмонит) плеврит/плеврит

Кожа: псориазис pyoderma gangrenosum erythema nodosum фоточувствителност sjs/десет рокля и agep [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Урогенитален: Обратима олигоспермия

Лекарствени взаимодействия for Lialda

Нефротоксични средства, включително нестероидни противовъзпалителни лекарства

Едновременната употреба на мезаламин с известни нефротоксични средства, включително нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), може да увеличи риска от нефротоксичност. Наблюдавайте пациентите, приемащи нефротоксични лекарства за промени в бъбречната функция и свързани с мезаламин нежелани реакции [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Азатиоприн и 6-меркаптопурин

Едновременната употреба на мезаламин с азатиоприн или 6-меркаптопурин и/или всякакви други лекарства, за които се знае, че причиняват миелотоксичност, може да увеличи риска от костен мозък на кръвта и свързани усложнения. Ако едновременната употреба на лиалда и азатиоприн или 6-меркаптопурин не може да се избегне мониторинг на кръвните изследвания, включително пълен брой кръвни клетки и броя на тромбоцитите.

Намеса при измерване на нормотанефрин в урината

Използването на lialda може да доведе до фалшиво повишени резултати от тестовете при измерване на уринарната норметанефрин чрез течна хроматография с електрохимично откриване [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Consider an alternative selective assay for normetanephrine.

Предупреждения за Лиалда

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за лиалда

Бъбречно увреждане

Бъбречно увреждане, включително минимална промяна на болестта, остра и хроничен интерстициален нефрит и рядко се съобщава за бъбречна недостатъчност при пациенти, дадени на продукти като лиалда, които съдържат мезаламин или се превръщат в мезаламин. В проучвания върху животни бъбрекът е основният орган на мезаламиновата токсичност [виж Нежелани реакции Неклинична токсикология ].

Оценявайте бъбречната функция преди започване на терапия на лиалда и периодично, докато сте на терапия. Оценете рисковете и ползите от използването на лиалда при пациенти с известна история на бъбречно увреждане на бъбречно заболяване или приемане на съпътстващи нефротоксични лекарства. Преустановете лиалда, ако бъбречната функция се влошава по време на терапия [виж Лекарствени взаимодействия Използване в конкретни популации ].

Мезаламин-индуциран остра непоносимост

Месаламинът е свързан със синдром на остър непоносимост, който може да бъде трудно да се разграничи от обостряне на улцерозен колит. Въпреки че точната честота на появата не е определена, тя е възникнала при 3% от пациентите при контролирани клинични изпитвания на мезаламин или сулфасалазин. Симптомите включват с остра болка в корема и кървава диария и понякога трескаво главоболие и обрив. Следете пациентите отблизо за влошаване на тези симптоми, докато сте на лечение. Ако се подозира, че синдромът на острата непоносимост незабавно преустанови лечението с лиалда.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за реакции на свръхчувствителност при пациенти, приемащи сулфасалазин. Някои от тези пациенти могат да имат подобна реакция на таблетки от лиалда или с други съединения, които съдържат или се превръщат в мезаламин.

Както при сулфасалазиновите месаламин-индуцирани реакции на свръхчувствителност могат да се окажат като вътрешно засягане на органите, включително миокардит перикардит нефрит хепатит пневмонит и хематологични аномалии. Оценете незабавно пациентите, ако има признаци или симптоми на реакция на свръхчувствителност. Прекратяване на лиалда, ако не може да се установи алтернативна етиология за признаците или симптомите.

Чернодробна недостатъчност

Има съобщения за чернодробна недостатъчност при пациенти с съществуващо чернодробно заболяване, прилагано на мезаламин. Оценете рисковете и ползите от използването на лиалда при пациенти с известно увреждане на черния дроб.

Тежки кожни нежелани реакции

Съобщава се за тежки кожни нежелани реакции като синдром на Стивънс-Джонсън (SJS) и токсична епидермална некролиза (десет) реакция с еозинофилия и системни симптоми (рокля) и остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) Нежелани реакции ]. Discontinue Лиалда at the first appearance of signs or symptoms of severe cutaneous adverse reactions or other signs of hypersensitivity and consider further evaluation.

Препятствие на горния стомашно -чревния тракт

Пилоричната стеноза или друга органична или функционална запушване в горния стомашно -чревен тракт може да причини продължително задържане на стомаха на лиалда, което би забавило освобождаването на мезаламин в дебелото черво. Избягвайте лиалда при пациенти с риск от препятствие на горния стомашно -чревен тракт.

Фотосенситивност

Пациенти с съществуващи кожни състояния като атопичен дерматит и атопична екзема съобщават за по-тежки реакции на фоточувствителност. Посъветвайте се на пациентите да избягват излагането на слънце, носете защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем с широкоспектърна, когато на открито.

Нефролитиаза

Съобщава се за случаи на нефролитиаза с използването на мезаламин, включително камъни със 100% съдържание на мезаламин. Камъните, съдържащи мезаламин, са радиопрозрачни и неоткриваеми чрез стандартна рентгенография или компютърна томография (CT). Осигурете адекватна хидратация по време на лечение с лиалда.

Намеса в лабораторни тестове

Използването на лиалда може да доведе до фалшиво повишени резултати от тестовете при измерване на нормотанефрин на урината чрез течна хроматография с електрохимично откриване поради сходството в хроматограмите на норматинефрин и основния метаболит на месаламин N-ацетил-5-аминосалицилна киселина (N-AC-5-ASA). Помислете за алтернативен селективен анализ за Normetanephrine.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

В 104-седмично изследване на канцерогенността на диетата при мишки CD-1 мезаламин при дози до 2500 mg/kg/ден не е туморогенно. Тази доза е 2,2 пъти повече от максималната препоръчителна доза човешка (въз основа на сравнение на повърхността на тялото) на лиалда. Освен това в 104-седмично изследване на диетичната карциногенност при плъхове Wistar мезаламин до доза от 800 mg/kg/ден не е туморогенна. Тази доза е 1,4 пъти по -голяма от препоръчителната човешка доза (на базата на сравнение на повърхността на тялото) на лиалда.

Мутагенеза

Не са наблюдавани доказателства за мутагенност при in vitro AMES тест или in vivo тест за микронуклеус на мишка in vivo.

Увреждане на плодовитостта

Не са наблюдавани ефекти върху плодовитостта или репродуктивната ефективност при мъжки или женски плъхове при перорални дози мезаламин до 400 mg/kg/ден (NULL,7 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравнението на повърхността на тялото).

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Публикувани данни от мета-анализи на кохортни изследвания и серии от случаи относно използването на мезаламин по време на бременност не са информирали надеждно асоциация с мезаламин и основни вродени дефекти спонта Данни ). Има неблагоприятни ефекти върху резултатите от майката и плода, свързани с улцерозен колит при бременност (виж Клинични съображения ).

В проучванията за възпроизвеждане на животни няма неблагоприятни резултати от развитието с прилагане на орален мезаламин по време на органогенезата към бременни плъхове и зайци при дози съответно 1,8 и 2,9 пъти максималната препоръчителна човешка доза (виж Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посочените популации е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанни аборти при клинично признати бременности е съответно 2% до 4% и 15% до 20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта, свързан с майката и ембриона/феталния риск

Публикуваните данни предполагат, че повишената активност на заболяването е свързана с риска от развитие на неблагоприятни резултати от бременността при жени с улцерозен колит. Неблагоприятните резултати от бременността включват преждевременно раждане (преди 37 седмици гестация) ниско тегло при раждане (по -малко от 2500 g) бебета и малки за гестационна възраст при раждане.

Данни

Човешки данни

Публикувани данни от мета-анализи на кохортни изследвания и серии от случаи за използването на мезаламин по време на ранна бременност (първи триместър) и по време на бременността не са информирали надеждно асоциация на мезаламин и основни вродени дефекти, спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода. Няма ясни доказателства, че излагането на мезаламин при ранна бременност е свързано с повишен риск от големи вродени малформации, включително сърдечни малформации. Публикуваните епидемиологични проучвания имат важни методологически ограничения, които възпрепятстват интерпретацията на данните, включително невъзможност за контрол на объркващите, като основното използване на майката на майката на съпътстващи лекарства и липсваща информация за дозата и продължителността на употребата на мезаламиновите продукти.

Данни за животните

Изследванията за репродукция с мезаламин по време на органогенеза са проведени при плъхове при дози до 1000 mg/kg/ден (NULL,8 пъти повече от максималната препоръчителна доза на човека въз основа на сравнение на площта на телесната повърхност) и зайци при дози до 800 mg/kg/ден (NULL,9 пъти повече от максимално препоръчаната човешка доза въз основа на сравнение на телесната повърхност) и не разкриват никакви доказателства на вреди до дози до 800 mg/kg/ден (NULL,9 пъти повече от максимално препоръчаната човешка доза, въз основа на сравнение на телесната повърхност) и не разкриват никакви доказателства на вреда на доза до 800 mg/kg/ден (NULL,9 пъти повече от максимално препоръчаната човешка доза, въз основа на сравнение на телесната повърхност) и не разкриват никакви доказателства на вреда на доза, въз основа на сравнение на повърхността на тялото.

Лактация

Обобщение на риска

Данни from published literature report the presence of mesalamine and its metabolite N-acetyl- 5-aminosalicylic acid in human milk in small amounts with relative infant doses (RID) of 0.1% or less for mesalamine (see Данни ). There are case reports of диария in breastfed infants exposed to mesalamine (see Клинични съображения ). There is no information on the effects of the drug on milk production. The lack of clinical data during lactation precludes a clear determination of the risk of Лиалда to an infant during lactation; therefore the developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Лиалда and any potential adverse effects on the breastfed child from Лиалда or from the underlying maternal condition.

Клинични съображения

Консултирайте болногледача да наблюдава кърменото бебе за диария.

Данни

В публикувани лактационни изследвания майчините мезаламинови дози от различни устни и ректални състави и продукти варират от 500 mg до 4,8 g дневно. Средната концентрация на мезаламин в млякото варира от неоткриваемо до 0,5 mg/L. Средната концентрация на N-ацетил-5-аминосалицилова киселина в млякото варира от 0,2 до 9,3 mg/L. Въз основа на тези концентрации, изчислени ежедневни дози за бебета за изключително кърмене, са 0 до 0,075 mg/kg/ден (RID 0% до 0,1%) мезаламин и 0,03 до 1,4 mg/kg/ден N-ацетил-5-аминосалицилова киселина.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на лиалда са установени за лечение на леко до умерено активен улцерозен колит при педиатрични пациенти с тегло най -малко 24 kg. Използването на лиалда в тази популация се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани изпитвания при възрастни Многоцентрови рандомизирано двойно сляпо паралелно групово изпитване при 105 педиатрични пациенти на 5 до 17 години и допълнителни фармакокинетични анализи. Профилът на безопасност при педиатрични пациенти беше подобен на този, наблюдаван при възрастни [виж Нежелани реакции Клинична фармакология Клинични изследвания ].

Безопасността и ефективността на лиалда не са установени при пациенти с тегло по -малко от 24 kg.

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на лиалда не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 години и повече, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти. Доклади от неконтролирани клинични проучвания и системи за отчитане на постмаркета предполагат по-голяма честота на кръвни дискразии (т.е. агранулоцитоза неутропения и пансипения) при пациенти, които са били на 65 години или повече, които приемат продукти, съдържащи мезаламин, като лиалда в сравнение с по-млади пациенти. Следете пълния брой кръвни клетки и броя на тромбоцитите при пациенти в напреднала възраст по време на лечение с лиалда.

Системните експозиции се увеличават при възрастни субекти [виж Клинична фармакология ].

Като цяло помислете за по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстващо заболяване или друга лекарствена терапия при пациенти в напреднала възраст, когато предписват лиалда. Помислете да започнете от ниския край на обхвата на дозиране за индукция при пациенти с възрастни хора [виж Доза и приложение Използване в конкретни популации ].

Бъбречно увреждане

Известно е, че мезаламинът е значително екскретен от бъбрека и рискът от токсични реакции може да бъде по -голям при пациенти с нарушена бъбречна функция. Оценявайте бъбречната функция при всички пациенти преди започване и периодично, докато сте на терапия с лиалда. Наблюдавайте пациенти с известно бъбречно увреждане или анамнеза за бъбречно заболяване или приемане на нефротоксични лекарства за намалена бъбречна функция и свързани с мезаламин нежелани реакции. Преустановете лиалда, ако бъбречната функция се влошава по време на терапия [виж Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции Лекарствени взаимодействия ].

Информация за предозиране за лиалда

Лиалда is an aminosalicylate and symptoms of salicylate toxicity may include гадене повръщане abdominal pain tachypnea hyperpnea tinnitus and neurologic symptoms (главоболие замаяност confusion seizures). Severe intoxication with salicylates may lead to electrolyte and blood pH imbalance and potentially end organ (e.g. renal and liver) damage.

Няма специфичен известен антидот за предозиране на мезаламин; Въпреки това конвенционалната терапия за токсичност за салицилат може да бъде полезна в случай на остро предозиране и може да включва дезактивиране на стомашно -чревния тракт за предотвратяване на по -нататъшна абсорбция. Правилен дисбаланс на течността и електролитите чрез прилагане на подходяща интравенозна терапия и поддържа адекватна бъбречна функция.

Лиалда is a pH-dependent delayed-release product and this factor should be considered when treating a suspected overdose.

Противопоказания за Lialda

Лиалда is contraindicated in patients with known or suspected hypersensitivity to salicylates aminosalicylates or to any of the ingredients of Лиалда [see Предупреждения и предпазни мерки Нежелани реакции Описание ].

Клинична фармакология for Lialda

Механизъм на действие

Механизмът на действие на мезаламин не е напълно разбран, но изглежда, че има локален противовъзпалителен ефект върху епителните клетки на дебелото черво. Производството на лигавица на метаболити на арахидонова киселина както по пътищата на циклооксигеназата, така и през липоксигеназата се увеличава при пациенти с улцерозен колит и е възможно мезаламинът да намали възпалението, като блокира циклооксигеназата и инхибира производството на простагландин в дебелото черво.

Фармакокинетика

Абсорбция

Установено е, че общата абсорбция на мезаламин от лиалда 2,4 g или 4,8 g в продължение на 14 дни на здрави пациенти е приблизително 21% до 22% от приложената доза.

Изследванията на гама-сцинтиграфия показват, че една доза Lialda 1,2 g (една таблетка) преминава непокътната през горния стомашно-чревен тракт на гладни здрави индивиди. Сцинтиграфските изображения показват следа от радио-белязан проследяващ в дебелото черво, което предполага, че мезаламинът се е разпространил през този регион на стомашно-чревния тракт.

В еднократно изследване Lialda 1,2 g 2.4 g и 4,8 g се прилагат в състояние на гладно към здрави индивиди. Плазмените концентрации на мезаламин се откриват след 2 часа и достигат максимум средно до 9-12 часа за изследваните дози. Фармакокинетичните параметри са силно променливи сред субектите (Таблица 4). Месаламиновата системна експозиция по отношение на площта под плазмената крива на концентрация (AUC) е малко повече от пропорционална доза между 1,2 g и 4,8 g lialda. Максималните плазмени концентрации (CMAX) на мезаламин се увеличават приблизително доза пропорционално между 1,2 g и 2,4 g и подпропорционално между 2,4 g и 4,8 g lialda с нормализирана стойност на дозата при 4,8 g, представляваща средно 74% от тази при 2,4 g въз основа на геометрични средства.

Таблица 4: Средни (SD) фармакокинетични параметри за мезаламин след еднократна прилагане на лиалда при условия на гладно

Хранителни ефекти

Прилагането на единична доза Lialda 4,8 g с хранене с високо съдържание на мазнини доведе до по-нататъшно забавяне на абсорбцията и плазмените концентрации на мезаламин 4 часа след дозирането. Въпреки това, високо съдържание на мазнини увеличава системната експозиция на мезаламин (среден CMAX: увеличава 91%; средно AUC: увеличен 16%) в сравнение с резултатите в състояние на гладно. Лиалда се прилага с храна в контролираните клинични изпитвания [виж Доза и приложение ].

В едно- и многократна фармакокинетично проучване на Lialda 2.4 g или 4,8 g се прилага веднъж дневно със стандартни хранения на 28 здрави индивиди на група доза. Плазмените концентрации на мезаламин се откриват след 4 часа и са максимални до 8 часа след единичната доза. Стационарното състояние се постига обикновено с 2 дни след дозирането. Средната AUC в стабилно състояние е била само скромно по-голяма (NULL,1- до 1,4 пъти), отколкото предвидима от фармакокинетиката с една доза.

Разпределение

Мезаламинът е приблизително 43% обвързан с плазмени протеини при концентрация от 2,5 mcg/ml.

Елиминиране

Метаболизъм

Единственият основен метаболит на мезаламин (5-аминосалицилова киселина) е N-ацетил-5-аминосалицилова киселина. Неговото образуване се води от активност на N-ацетилтрансфераза (NAT) в чернодробните и чревните лигавични клетки главно от NAT-1.

Екскреция

Екскреция of mesalamine is mainly via the renal route following metabolism to N-acetyl-5-aminosalicylic acid (acetylation); however there is also limited excretion of the parent drug in urine. Of the approximately 21% to 22% of the dose absorbed less than 8% of the dose was excreted unchanged in the urine after 24 hours compared with greater than 13% for N-acetyl-5-aminosalicylic acid. The mean renal clearance (CLR) in adults ranged from 1.8 L/h to 2.9 L/h following single dose administration and ranged from 5.5 L/h to 6.4 L/h after a multiple dosing for 14 days. The apparent terminal half-lives for mesalamine and its major metabolite after administration of Лиалда 2.4 g and 4.8 g were on average 7 to 9 hours and 8 to 12 hours respectively.

Системните експозиции при възрастни субекти са обратно свързани с бъбречната функция, както е оценено чрез прогнозен клирънс на креатинина [виж Използване в конкретни популации ].

Специфични популации

Гериатрични пациенти

В еднократно фармакокинетично проучване на Lialda 4,8 g се прилага в състояние на гладно до 71 здрави мъже и жени (28 млади (18-35 години); 28 възрастни (65-75 години); 15 възрастни (> 75 години). Повишената възраст доведе до повишена системна експозиция (приблизително 2 пъти в CMAX) на мезаламин и неговия метаболит N-ацетил-5-аминосалицилова киселина. Повишената възраст доведе до по-бавно елиминиране на мезаламин, въпреки че имаше висока променливост между субекта.

Таблица 5: Средни (SD) фармакокинетични параметри за мезаламин след еднократна прилагане на Lialda 4.8 g при условия на гладуване към млади и възрастни субекти

Педиатрични пациенти

При педиатрични пациенти от 5 до 17 години с диагноза улцерозна колитска експозиция на мезаламин, измерена чрез средно AUCSS и CMAXSS, се увеличава по дозо-пропорционален начин между 30 и 60 mg/kg/ден лиалда и се увеличава по подпропорция между 60 и 100 mg/kg/дневни дози. Фармакокинетичните параметри имат умерена до висока променливост на субект с CV%, варираща от 36% до 52% при педиатрични пациенти.

Цялостната системна експозиция на мезаламин след перорално приложение от 4,8 g веднъж дневно в продължение на 7 дни в ограничен брой педиатрични пациенти от 5 до 17 години (AUC диапазон от 30556 до 50388 ng • HR/ml n = 3) е в подобен диапазон на този, който е наблюдаван при здрави възрастни (AUC от 41434 ± 26640 ng • HR/ML N = 48), след като се наблюдава в този диапазон.

Средният бъбречен клирънс (CLR) на мезаламин при педиатрични пациенти (варира от приблизително 5,0 до 6,5 L/h) изглежда е подобна на тази, наблюдавана при здрави възрастни лица след прилагане на множество дози.

Силваден крем за изгаряния на лицето

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Потенциалният ефект на лиалда (NULL,8 g, дадена веднъж дневно) върху фармакокинетиката на четири често използвани антибиотици, се оценява при здрави индивиди. Четирите изследвани антибиотици и техните схеми на дозиране са както следва: амоксицилин (единична доза 500 mg) ципрофлоксацин XR (единична 500-mg доза) метронидазол (750 mg два пъти дневно в продължение на 3,5 дни) и сулфаметоксазол/триметоприм (800 mg/160 mg два пъти дневно в продължение на 3,5 дни). Промяната в CMAX и AUC на амоксицилин ципрофлоксацин и метронидазол, когато те бяха съвместно с лиалда, бяха всички 3% или по-малко. Има увеличение с 12% в CMAX и увеличение с 15% в AUC на сулфаметоксазол, когато сулфаметоксазол/триметоприм е бил съвместен с лиалда. Коадминацията на лиалда не доведе до клинично значими промени във фармакокинетиката на някой от четирите антибиотика.

Токсикология на животните и/или фармакология

В проучвания върху животни с мезаламин, 13-седмично изследване на оралната токсичност при мишки и 13-седмични и 52-седмични проучвания за орална токсичност при плъхове и циномолгусни маймуни показват, че бъбрекът е основният целеви орган на мезаламиновата токсичност. Перорални дневни дози от 2400 mg/kg при мишки и 1150 mg/kg при плъхове произвеждат бъбречни лезии, включително гранули и хиалин тръби с тръбна дегенерация тръбна дилатация бъбречна инфаркт папиларна некроза тръбна некроза и интерстициален нефрит. При маймуни на циномолгус перорални дневни дози от 250 mg/kg или по -високо произведена нефроза папиларна оток и интерстициална фиброза.

Клинични изследвания

Възрастни With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis

Индукция Of Remission

Две подобни разработени рандомизирани двойно-слепи плацебо-контролирани проучвания (проучване 1 NCT00503243 и проучване 2 NCT00548574) са проведени при 517 възрастни пациенти с леко към умерено активен улцерозен колит. Населението на изследването е предимно кавказки (80%), е имала средна възраст от 42 години (6% на възраст 65 години или повече) и е приблизително 50% мъже. И двете проучвания използват дози на лиада от 2,4 g и 4,8 g, прилагани веднъж дневно в продължение на 8 седмици, с изключение на проучване 1, дозата 2,4 g се прилага като две разделени дози (т.е. 1,2 g два пъти дневно). Основната крайна точка на ефикасността и в двете проучвания беше да се сравни процентът на пациентите в ремисия след 8 седмици лечение на групите за лечение на LiALDA спрямо плацебо. Ремисия се определя като индекс на активността на болестта на улцеросите (UC-DAI) от ≤1 с оценки от нула за ректално кървене и за честота на изпражненията и намаляване на оценката на сигмоидоскопията от 1 точка или повече от изходното ниво.

И в двете проучвания дозите на лиалда от 2,4 g и 4,8 g веднъж дневно демонстрират превъзходство пред плацебо в основната крайна точка на ефикасност (Таблица 6). И двете дози на LiALDA също осигуряват постоянна полза от параметрите на вторичната ефикасност, включително клиничната ремисия на клиничната ремисия и сигмоидоскопското подобрение. И двете дози на Lialda имат подобни профили на ефикасност.

Таблица 6: Пропорция на възрастните пациенти с леко до умерено активен улцерозен колит при ремисия на 8-та седмица в две двойно слепи плацебо-контролирани индукционни изпитвания

Поддържане на ремисия

Проведено е многоцентрово рандомизирано проучване с двойно-сляпо активно сравнение (проучване 3 NCT00151892) при общо 826 възрастни пациенти в ремисия от улцерозен колит. Пациентите бяха рандомизирани в съотношение 1: 1, за да получат или LiALDA 2.4 g, прилаган веднъж дневно или друг продукт с забавено освобождаване от мезаламин, прилаган като 0,8 g два пъти дневно. Проучваната популация е имала средна възраст от 45 години (8% на възраст 65 години или повече) са 52% мъже и са били предимно кавказки (64%).

Поддържането на ремисия се оценява с помощта на модифициран UC-DAI. За това изпитване поддържането на ремисия се основава на поддържане на ендоскопска ремисия, дефинирана като модифициран UC-DAI ендоскопия подкшип от ≤1. Ендоскопичен подкор от 0 представлява нормален външен вид на лигавицата с непокътнат съдов модел и без трибуност или гранулация. За това изпитване дефиницията на оценката на ендоскопията на 1 (леко заболяване) беше модифицирана, така че да включва еритема намален съдов модел и минимална гранулиране; Това обаче не може да включва трибуност.

Делът на пациентите, които поддържат ремисия на 6 месец в това проучване, използвайки LIALDA 2.4 g веднъж дневно (84%), е подобен на сравнителния (82%).

Педиатрични пациенти With Mildly To Moderately Active Ulcerative Colitis Weighing At Least 24 kg

Многоцентрово рандомизирано проучване с двойно сляпо паралелна група (NCT02093663) е проведено при педиатрични пациенти на възраст от 5 до 17 години с леко към умерено активен улцерозен колит, за да се определи безопасността и ефективността на лиалда. Проучването се състои от две фази на лечение, първоначална 8-седмична фаза и 26-седмична фаза. Общата популация се състои от 105 пациенти, от които 27 пациенти са участвали както в 8-седмичната, така и 26-седмичната фаза.

Всяка фаза включва две рамена на дозата и пациентите са рандомизирани в началото на всяка фаза в съотношение 1: 1, стратифицирано от групата на телесното тегло. Пациентите са получили ниска или високо тегло на базата на лиалда в четири групи с тегло. Поради малкия брой пациенти в групата с най-ниско телесно тегло (0 в 8-седмичната фаза и 3 в 26-седмичната фаза) безопасността и ефективността на лиалда при пациенти с тегло по-малко от 24 kg не са установени.

Пациентите са отговаряли на условията за първоначалната 8-седмична фаза, ако са имали леко към умерено активен улцерозен колит, както е дефинирано от UC-DAI оценка от поне 4 с ендоскопски подкор от 2 или 3.

При 53 пациенти, записани в началната фаза, средната възраст и теглото на пациентите са 14 години, а 53 kg средната (SD) базовата стойност на UC-DAI е 5,8 (NULL,8) 93% са бели, а 59% са мъже. Основната крайна точка се определя от частичния UC-DAI, по-малък или равен на 1 (с ректално кървене, равно на 0 честота на изпражненията, по-малка или равна на 1 и глобалната оценка на лекаря [PGA], равна на 0). От 26 -те пациенти в препоръчителната рама на дозата Lialda 65% са постигнали първичната крайна точка след 8 седмици лечение. По време на първоначалната 8-седмична фаза по-малко пациенти, които са получили препоръчителната доза Lialda, са прекратени от проучването поради улцерозен колит (0/26 0%) в сравнение с пациенти, които са получили по-ниска от препоръчителната доза Lialda (8/27 30%).

Пациентите, които срещнаха основната крайна точка на 8 седмици, са имали право да продължат лечението във 26-седмичната фаза. Пациентите също имат право да влязат в 26-седмичната фаза, без да са участвали в 8-седмичната фаза, ако имат UC-DAI резултат по-малък или равен на 2 с ендоскопски подкор 0 или 1 (модифициран, за да се изключи ронството).

Имаше 87 пациенти, записани в 26-седмичната фаза. Средната възраст и теглото на пациентите са били 14 години и 54 кг; 97% са бели, а 55% са жени. От 42 пациенти в препоръчителната рама на дозата Lialda 55% са постигнали първичната крайна точка, която е дефинирана същата като в 8-седмичната фаза. Във 26-седмичната фаза ръката с по-висока от препоръчителната доза lialda не е по-ефективна и не се препоръчва [виж Доза и приложение ].

Други крайни точки

Клиничната ремисия, дефинирана от честотен подской на изпражненията на Mayo, равна на 0 или 1 Mayo ректално кървене на подкор, равен на 0 и ендоскопски подклад Mayo, равен на 0 или 1 (модифициран за изключване на ронността) или 0 на UC-DAI, се определя за пациенти с налична ендоскопична оценка след завършване на 26-седмичната фаза. Предполага се, че пациентите без ендоскопски данни на 26 седмица не са постигнали клинична ремисия. От 42 пациенти в препоръчителната рама на дозата LIALDA 36% са постигнали клинична ремисия. Клиничната ремисия не може да бъде оценена в първоначалната 8-седмична фаза, тъй като има твърде малко пациенти, които са претърпели ендоскопия.

Информация за пациента за лиалда

Бъбречно увреждане

Информирайте пациентите, че лиалда могат да намалят бъбречната си функция, особено ако са знаят бъбречно увреждане или приемат нефротоксични лекарства и периодично наблюдение на бъбречната функция ще се извърши, докато са на терапия. Съветват пациентите да попълнят всички кръвни тестове, поръчани от техния доставчик на здравни грижи [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Мезаламин-индуциран остра непоносимост And Other Реакции на свръхчувствителност

Инструктирайте пациентите да спрат да приемат лиалда и да докладват на своя доставчик на здравни грижи, ако изпитват нови или влошаващи се симптоми на синдром на остра нетолерантност (спазми корем на корем, кървава диария треска главоболие и обрив) или други симптоми, предполагащи мезаламин-индуцирана свръхчувствителност [виж [виж [виж свръхчувствителност [виж [виж свръхчувствителност [вж. Предупреждения и предпазни мерки ].

Чернодробна недостатъчност

Посъветвайте пациентите с известно чернодробно заболяване да се свържат с доставчика на здравни грижи, ако изпитват признаци или симптоми на влошаваща се чернодробна функция [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Тежки кожни нежелани реакции

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на тежки кожни нежелани реакции. Инструктирайте пациентите да спрат да приемат лиалда и да докладват на своя доставчик на здравни грижи при първа поява на тежка кожна нежелана реакция или друг признак на свръхчувствителност [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Препятствие на горния стомашно -чревния тракт

Посъветвайте пациентите да се свържат с доставчика на здравни услуги, ако изпитват признаци и симптоми на препятствие на горния стомашно -чревния тракт [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фотосенситивност

Посъветвайте се с пациентите с съществуващи състояния на кожата, за да избегнете излагане на слънце, носете защитно облекло и използвайте слънцезащитен крем, когато на открито [виж [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Нефролитиаза

Инструктирайте пациентите да пият адекватно количество течности по време на лечението, за да се сведе до минимум рискът от образуване на камък в бъбреците и да се свърже с техния доставчик на здравни грижи, ако изпитват признаци или симптоми на камък в бъбреците (например силна страна или кръв от болки в гърба в урината) [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Кръвни разстройства

Информирайте пациентите в напреднала възраст и тези, които приемат азатиоприн или 6-меркаптопурин за риска от кръвни разстройства и необходимостта от периодично наблюдение на пълния брой кръвни клетки и броя на тромбоцитите, докато сте на терапия. Съветват пациентите да попълнят всички кръвни тестове, поръчани от техния доставчик на здравни грижи [виж Лекарствени взаимодействия Използване в конкретни популации ].

Администрация

Инструктирайте пациентите:

• Поглъщайте таблетки lialda цели; Не разделяйте и не смажете.
• Вземете таблетки lialda с храна [виж Клинична фармакология ].
• Урината може да стане обезцветена червеникаво-кафяво, докато приема лиалда, когато става въпрос за контакт с повърхности или вода, лекувана с белина, съдържаща хипохлорит. Ако се наблюдава обезцветена урина, посъветвайте пациентите да наблюдават потока им на урина. Докладвайте на доставчика на здравни грижи само ако урината е обезцветена за напускане на тялото преди контакт с каквато и да е повърхност или вода (например в тоалетната).
• Пийте адекватно количество течности [виж Предупреждения и предпазни мерки ].