Маларон

Описание за маларон

Маларон (Atovaquone и Proguanil Hydrochloride) таблетки (сила на възрастни) и маларон (атовакун и прогуанил хидрохлорид) педиатрични таблетки за перорално приложение съдържат комбинация с фиксирана доза на антималариалните агенти Атовакскон и прогуанил хидрохлорид.

Химическото наименование на атовакун е транс-2- [4- (4-хлорофенил) циклохексил] -3-хидрокси14-нафталендион. Atovaquone е жълто кристално твърдо вещество, което е практически неразтворимо във вода. Той има молекулно тегло 366,84 и молекулната формула С ₂₂ H ₁₉ CLO ₃ . Съединението има следната структурна формула:

Химическото наименование на прогуанския хидрохлорид е 1- (4-хлорофенил) -5-изопропилбигуанид хидрохлорид. Прогуанският хидрохлорид е бяло кристално твърдо вещество, което е пестеливо разтворимо във вода. Той има молекулно тегло 290,22 и молекулната формула С ₁₁ H ₁₆ Cln ₅ • HCl. Съединението има следната структурна формула:

Всяка маларонова таблетка (сила на възрастни) съдържа 250 mg атовакун и 100 mg прогуанил хидрохлорид и всяка маларонова педиатрична таблетка съдържа 62,5 mg атовак и 25 mg прогуанил хидрохлорид. Неактивните съставки и в двете таблетки са с нискоместирана хидроксипропил целулозна магнезиев стеарен микрокристален целулозен полоксамер 188 Povidone K30 и натриев нишесте гликолат. Таблетното покритие съдържа хипромелозен полиетилен гликол 400 полиетилен гликол 8000 червен железен оксид и титанов диоксид.

Сироп за кашлица със странични ефекти на кодеин

Използване за маларон

Превенция на маларията

Malarone® е показан за профилактиката на маларията на Plasmodium falciparum, включително в области, където се съобщава за хлорохинова резистентност.

Лечение на малария

Маларонът е показан за лечение на остра неусложно А. Falciparum малария. Доказано е, че маларонът е ефективен в региони, в които лекарствата хлорохин халофантрин мефлокин и амодиаквин могат да имат неприемливи проценти на неуспех, вероятно поради резистентност към лекарства.

Дозировка за маларон

Ежедневната доза трябва да се приема по едно и също време всеки ден с храна или млечна напитка. В случай на повръщане в рамките на 1 час след дозиране на повторна доза трябва да се приеме.

Маларонът може да бъде смазан и смесен с кондензирано мляко непосредствено преди прилагане на пациенти, които могат да имат затруднения при преглъщането на таблетки.

Превенция на маларията

Започнете профилактично лечение с маларон 1 или 2 дни, преди да влезете в зона на малария-ендемична зона и да продължете всеки ден по време на престоя и в продължение на 7 дни след завръщането.

Възрастни : Една маларонова таблетка (сила на възрастни = 250 mg atovaquone/100 mg прогуанил хидрохлорид) на ден.

Педиатрични пациенти : Дозировката за предотвратяване на малария при педиатрични пациенти се основава на телесно тегло (Таблица 1).

Таблица 1: Дозировка за предотвратяване на малария при педиатрични пациенти

Лечение на остра малария

Възрастни : Четири маларонови таблетки (сила на възрастни; обща дневна доза 1 g atovaquone/400 mg прогуанил хидрохлорид) като единична дневна доза за 3 последователни дни.

Педиатрични пациенти : Дозировката за лечение на остра малария при педиатрични пациенти се основава на телесно тегло (Таблица 2).

Таблица 2: Дозировка за лечение на остра малария при педиатрични пациенти

Бъбречно увреждане

Не използвайте маларон за маларийна профилактика при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min) [See Противопоказания ]. Използване с повишено внимание за лечението на малария при пациенти с тежко бъбречно увреждане само ако ползите от режима на 3 -дневно лечение надвишават потенциалните рискове, свързани с повишена експозиция на лекарства. Не са необходими корекции на дозата при пациенти с лек (креатинин клирънс 50 до 80 ml/min) или умерен (креатинин клирънс 30 до 50 ml/min) бъбречно увреждане. [Вижте Клинична фармакология .]

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Всяка маларонова таблетка (сила на възрастни) съдържа 250 mg атовакун и 100 mg прогуанил хидрохлорид. Малароновите таблетки са розово филмово покритие кръгли биконвекс таблетки, гравирани с GX CM3 от едната страна.

Всяка маларонова педиатрична таблетка съдържа 62,5 mg атовак и 25 mg прогуанил хидрохлорид. Малароновите педиатрични таблетки са розови филмови кръгли биконвекс таблетки, гравирани с GX CG7 от едната страна.

Съхранение и обработка

Маларонови таблетки съдържащ 250 mg atovaquone и 100 mg прогуанил хидрохлорид.

Бутилка от 100 таблетки с устойчиво на деца затваряне ( NDC 0173-0675-01).
Пакет от дози от единица от 24 ( NDC 0173-0675-02).

Маларонови педиатрични таблетки съдържащ 62,5 mg atovaquone и 25 mg прогуански хидрохлорид.

Бутилка от 100 таблетки с устойчиво на деца затваряне ( NDC 0173-0676-01).

Условия за съхранение

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F). Температурните екскурзии са разрешени на 15 ° до 30 ° C (59 ° до 86 ° F) (виж USP контролирана стайна температура ).

GlaxoSmithKline Research Triangle Park NC 27709. Ревизиран: февруари 2013 г.

Странични ефекти for Malarone

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Тъй като маларонът съдържа атовак и прогуанил хидрохлорид, може да се очакват вида и тежестта на нежеланите реакции, свързани с всяко от съединенията. По -ниските профилактични дози маларон се понасят по -добре от по -високите дози лечение.

Профилактика на P. falciparum

В 3 клинични изпитвания (2 от които са контролирани от плацебо) 381 възрастни (средна възраст 31 години) са получили маларон за профилактиката на маларията; По -голямата част от възрастните са били черни (90%), а 79% са мъже. В клинично изпитване за профилактика на малария 125 педиатрични пациенти (средна възраст 9 години) са получили маларон; Всички субекти бяха черни, а 52% са мъже. Неблагоприятните преживявания, докладвани при възрастни и педиатрични пациенти, считани за приписване на терапия, е възникнал в подобни пропорции на лица, получаващи маларон или плацебо във всички проучвания. Профилаксията с маларон се прекратява преждевременно поради неблагоприятен опит, свързан с лечението при 3 от 381 (NULL,8%) възрастни и 0 от 125 педиатрични пациенти.

В плацебо-контролирано проучване на маларийната профилактика с маларон, включваща 330 педиатрични пациенти (на възраст от 4 до 14 години) в Габон А малария- ендемичен Област Профилът на безопасността на маларон е бил в съответствие с този, наблюдаван при по -ранните профилактични изследвания при възрастни и педиатрични пациенти. Най-често срещаните нежелани събития с лечение с маларон са болки в корема (13%) главоболие (13%) и кашлица (10%). Болката на корема (13% срещу 8%) и повръщане (5% срещу 3%) се съобщават по -често с маларон, отколкото при плацебо. Нито един пациент не се оттегли от изследването поради неблагоприятен опит с маларон. По време на това проучване не са получени рутинни лабораторни данни.

Неимунните пътешественици, посещаващи малария-ендемична зона, са получили маларон (n = 1004) за профилактика на маларията в 2 клинични изпитвания с активно контролиране. В едно проучване (n = 493) средната възраст на субектите е 33 години, а 53% са мъже; 90% от субектите са бели 6% от субектите са черни, а останалите са от други расови/етнически групи. В другото проучване (n = 511) средната възраст на субектите е 36 години, а 51% са жени; По -голямата част от субектите (97%) са били бели. Неблагоприятните преживявания са възникнали при подобен или по -нисък дял на субектите, получаващи маларон, отколкото активен сравнител (Таблица 3). По -малко невропсихиатрични неблагоприятни преживявания са възникнали при лица, които са получили маларон от мефлокин. По -малко стомашно -чревни неблагоприятни преживявания се наблюдават при лица, получаващи маларон, отколкото хлорохин/прогуанил. В сравнение с активните сравнителни лекарства субектите, получаващи маларон, имат по -малко неблагоприятни преживявания като цяло, които се приписват на профилактична терапия (Таблица 3). Профилактиката с маларон е прекратена преждевременно поради неблагоприятен опит, свързан с лечението, при 7 от 1004 пътешественици.

Таблица 3: Неблагоприятни преживявания при активно контролирани клинични изпитвания на маларон за профилактика на А. Falciparum Малария

В трето активно контролирано изследване маларон (n = 110) е сравнен с хлорохин/прогуанил (n = 111) за профилактиката на маларията при 221 неимунни педиатрични пациенти (2 до 17 години). Средната продължителност на експозицията е била 23 дни за маларон 46 дни за хлорохин и 43 дни за прогуанил, отразяващ различните препоръчани режими на дозата за тези продукти. По -малко пациенти, лекувани с маларон, съобщават за коремна болка (2% срещу 7%) или гадене ( <1% vs. 7%) than children who received chloroquine/proguanil. Oral ulceration (2% vs. 2%) vivid dreams (2% vs. < 1%) и blurred vision (0% vs. 2%) occurred in similar proportions of patients receiving either Маларон or chloroquine/proguanil respectively. Two patients discontinued prophylaxis with chloroquine/proguanil due to adverse events while none of those receiving Маларон discontinued due to adverse events.

Лечение на остра неусловна P. falciparum малария

В 7 контролирани изпитвания 436 юноши и възрастни получават маларон за лечение на остра неусложно А. Falciparum малария. Обхватът на средната възраст на субектите е бил от 26 до 29 години; 79% от субектите са били мъже. В тези проучвания 48% от субектите са класифицирани като други расови/етнически групи предимно азиатски; 42% от субектите са били черни, а останалите субекти са бели. Приписващи се неблагоприятни преживявания, които са настъпили при ≥ 5%от пациентите, са били коремна болка (17%) гадене (12%) повръщане (12%) главоболие (10%) диария (8%) атения (8%) анорексия (5%) и замаяност (5%). Лечението е прекратено преждевременно поради неблагоприятен опит при 4 от 436 (NULL,9%) юноши и възрастни, лекувани с маларон.

В 2 контролирани изпитвания 116 педиатрични пациенти (с тегло 11 до 40 kg) (средна възраст 7 години) са получили маларон за лечение на малария. По -голямата част от субектите са били черни (72%); 28% са от други расови/етнически групи предимно азиатски. Приписващи се неблагоприятни преживявания, възникнали при ≥ 5%от пациентите, повръщат (10%) и сърбеж (6%). Повръщането се наблюдава при 43 от 319 (13%) педиатрични пациенти, които не са имали симптоматична малария, но са получили лечение дози маларон в продължение на 3 дни в клинично изпитване. Дизайнът на това клинично изпитване изисква всеки пациент, който повръща да бъде изтеглен от изпитването. Сред педиатричните пациенти със симптоматична малария, лекувани с лечение с маларон, е прекратено преждевременно поради неблагоприятно преживяване при 1 от 116 (NULL,9%).

В проучване на 100 педиатрични пациенти (5 до <11 kg body weight) who received Маларон for the treatment of uncomplicated А. Falciparum Маларията само диария (6%) е възникнала при ≥ 5% от пациентите като неблагоприятно преживяване, което се дължи на маларон. При 3 пациенти (3%) лечението е прекратено преждевременно поради неблагоприятен опит.

Аномалиите при лабораторни тестове, съобщавани при клинични изпитвания, са ограничени до повишаване на трансаминазите при пациенти с малария, лекувани с маларон. Честотата на тези аномалии варира значително в различните изпитвания на лечение и не се наблюдава в рандомизираните части на профилактичните изпитвания.

Едно активно контролирано проучване оценява лечението на малария при възрастни тайландски (n = 182); Средната възраст на субектите е била 26 години (диапазон от 15 до 63 години); 80% от субектите са били мъже. Ранните повишения на ALT и AST се наблюдават по -често при пациенти, лекувани с маларон (n = 91) в сравнение с пациенти, лекувани с активен контролен мефлокин (n = 91). На 7 -ия ден процентът на повишен ALT и AST с маларон и мефлокин (за пациенти, които са имали нормални базови нива на тези клинични лабораторни параметри) са ALT 26,7% срещу 15,6%; AST 16,9% срещу 8,6% съответно. До 14-ия ден от това 28-дневно проучване честотата на повишенията на трансаминазата се изравнява в двете групи.

Опит за постмаркетиране

В допълнение към неблагоприятните събития, съобщени от клинични изпитвания, са идентифицирани следните събития по време на след поставяне на маларон. Тъй като те се отчитат доброволно от популация с неизвестни оценки на размера на честотата не може да се направи. Тези събития са избрани за включване поради комбинация от тяхната честота на сериозността на отчитане или потенциална причинно -следствена връзка с маларон.

Нарушения на кръвта и лимфната система: Неутропения и анемия. Паситопения при пациенти с тежко бъбречно увреждане, лекувано с прогуанил [виж Противопоказания ].

Нарушения на имунната система: Алергични реакции, включително анафилаксия ангиоедем и уртикария и васкулит.

Нарушения на нервната система: Припадъци и психотични събития (като халюцинации); Въпреки това не е установена причинно -следствена връзка.

Стомашно -чревни разстройства: Стоматит.

Vitafusion женски витамини странични ефекти

Хепатобилиарни нарушения: Повишена лаборатория за чернодробна лаборатория Хепатит холестаза; Съобщава се за чернодробна недостатъчност, изискваща трансплантация.

Кожни и подкожни тъканни нарушения: PhotoSensitivity Rash Erythema Multiforme и синдром на Stevens-Johnson.

Лекарствени взаимодействия for Malarone

Рифампин/Рифабутин

Известно е, че съпътстващото приложение на рифампин или рифабутин намалява концентрациите на atovaquone [виж Клинична фармакология ]. The concomitant administration of Маларон и rifampin or rifabutin is not recommended.

Антикоагуланти

Прогуанил може да потенцира антикоагулантния ефект на варфарин и други антикоагуланти на базата на кумарин. Механизмът на това потенциално взаимодействие на лекарството не е установен. Вниманието се препоръчва при започване или изтегляне на маларийна профилактика или лечение с маларон при пациенти при непрекъснато лечение с антикоагуланти на базата на кумарин. Когато тези продукти се прилагат едновременно, тестовете за коагулация трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Тетрациклин

Съпътстващото лечение с тетрациклин е свързано с намаляване на плазмените концентрации на атовакун [виж Клинична фармакология ]. Parasitemia should be closely monitored in patients receiving tetracycline.

Метоклопрамид

Докато антиеметиците могат да бъдат показани за пациенти, получаващи маларонов метаклопрамид, могат да намалят бионаличността на Atovaquone и трябва да се използват само ако други антиеметици не са налични [виж Клинична фармакология ].

Индинавир

Съпътстващото приложение на Atovaquone и Indinavir не доведе до промяна в стационарния AUC и CMAX на Indinavir, но доведе до намаляване на цент на индинавир Клинична фармакология ]. Caution should be exercised when prescribing atovaquone with indinavir due to the decrease in trough concentrations of indinavir.

Предупреждения за маларон

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за маларон

Повръщане и Диария

Абсорбцията на атовакун може да бъде намалена при пациенти с диария или повръщане. Ако маларонът се използва при пациенти, които повръщат паразитемия, трябва да се наблюдава тясно следи и използването на антиеметичен разглеждан. [Вижте Доза и приложение ] Повръщането се наблюдава при до 19% от педиатричните пациенти, които са получили дози лечение на маларон. В контролираните клинични изпитвания 15,3% от възрастните са получили антиеметик, когато са получили атовакун/прогуанил, а 98,3% от тези пациенти са успешно лекувани. При пациенти с тежка или персистираща диария или повръщане на алтернативна антималариална терапия.

Рецидив на инфекцията

В смесени А. Falciparum и Plasmodium vivax инфекции P. vivax Рецидив на паразитите се наблюдава обикновено, когато пациентите са били лекувани само с маларон.

В случай на отбран А. Falciparum инфекции after treatment with Маларон or failure of chemoprophylaxis with Маларон patients should be treated with a different blood schizonticide.

Хепатотоксичност

Съобщава се за повишени чернодробни лабораторни тестове и случаи на хепатит и чернодробна недостатъчност, изискващи трансплантация на черния дроб с профилактична употреба на маларон.

Тежка или сложна малария

Маларон has not been evaluated for the treatment of cerebral malaria or other severe manifestations of complicated malaria including hyperparasitemia pulmonary edema or renal failure. Patients with severe malaria are not cиidates for oral therapy.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Проучванията за генотоксичност не са проведени с Atovaquone в комбинация с Proguanil. Ефектите на маларон върху мъжкия и женския репродуктивен показател са неизвестни.

Atovaquone

24-месечно проучване на карциногенността при CD плъхове е отрицателно за новообразувания при дози до 500 mg/kg/ден, съответстващи на приблизително 54 пъти повече от средните плазмени концентрации в стационарно състояние при хора по време на профилактика на маларията. При мишки CD-1 24-месечно проучване показва, че свързано с лечението увеличение на честотата на хепатоцелуларен аденом и хепатоцелуларен карцином при всички тествани дози (50 100 и 200 mg/kg/ден), които корелират с поне 15 пъти по-голяма от средните стационарни плазмени концентрации при хора по време на профилаксиза на малария.

Atovaquone was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay the Mouse Lymphoma mutagenesis assay и the Cultured Human Lymphocyte cytogenetic assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Atovaquone did not impair fertility in male и female rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to plasma exposures of approximately 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Прогуанил

No evidence of a carcinogenic effect was observed in 24-month studies conducted in CD-1 mice at doses up to 16 mg/kg/day corresponding to 1.5 times the average human plasma exposure during prophylaxis of malaria based on AUC and in Wistar Hannover rats at doses up 20 mg/kg/day corresponding to 1.1 times the average human plasma exposure during prophylaxis of malaria based on AUC.

Прогуанил was negative with or without metabolic activation in the Ames Salmonella mutagenicity assay и the Mouse Lymphoma mutagenesis assay. No evidence of genotoxicity was observed in the in vivo Mouse Micronucleus assay.

Cycloguanil Активният метаболит на прогуанил също е отрицателен в теста на AMES, но е положителен в анализа на миши лимфом и анализ на микронуклеуса на мишката. Тези положителни ефекти с циклогуанил дихидрофолат редуктаза инхибитор са значително намалени или премахнати с добавка на фолинова киселина.

Проучване на плодовитостта при плъхове Sprague-Dawley не разкрива неблагоприятни ефекти при дози до 16 mg/kg/ден прогуанил хидрохлорид (до 0,04 пъти средната експозиция на човека по време на лечението на малария на базата на AUC). Изследвания на плодовитостта на прогуанил при животни при експозиции, подобни или по -големи от тези, наблюдавани при хора, не са проведени.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Category C

Atovaquone

Atovaquone was not teratogenic и did not cause reproductive toxicity in rats at doses up to 1000 mg/kg/day corresponding to maternal plasma concentrations up to 7.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. In rabbits atovaquone caused adverse fetal effects и maternal toxicity at a dose of 1200 mg/kg/day corresponding to plasma concentrations that were approximately 1.3 times the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC. Adverse fetal effects in rabbits including decreased fetal body lengths и increased early resorptions и post-implantation losses were observed only in the presence of maternal toxicity.

В преди и следродно проучване при плъхове Atovaquone не предизвиква неблагоприятни ефекти при потомство при дози до 1000 mg/kg/ден, съответстващи на експозицията на AUC от приблизително 7,3 пъти повече от прогнозната експозиция на човека по време на лечение на малария.

Прогуанил

Преди и следродното проучване при плъхове Sprague-Dawley не разкрива неблагоприятни ефекти при дози до 16 mg/kg/ден прогуански хидрохлорид (до 0,04 пъти средната експозиция на човека въз основа на AUC). Пред- и следродилни изследвания на прогуанил при животни при експозиции, подобни или по-големи от тези, наблюдавани при хора, не са проведени.

Atovaquone и Прогуанил

Комбинацията от атовак и прогуанил хидрохлорид не е тератогенен при бременни плъхове при Atovaquone: прогуански хидрохлорид (50:20 mg/kg/ден), съответстващ на плазмените концентрации до 1,7 и 0,1 пъти съответно оцененото човешко излагане по време на лечение на малария, основано на AUC. In pregnant rabbits the combination of atovaquone and proguanil hydrochloride was not teratogenic or embryotoxic to rabbit fetuses at atovaquone:proguanil hydrochloride (100:40 mg/kg/day) corresponding to plasma concentrations of approximately 0.3 and 0.5 times respectively the estimated human exposure during treatment of malaria based on AUC.

Няма адекватни и добре контролирани проучвания на Atovaquone и/или прогуанил хидрохлорид при бременни жени. Маларонът трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдае потенциалния риск за плода.

Falciparum Malaria носи по -висок риск от заболеваемост и смъртност при бременни жени, отколкото при общата популация. Смъртта на майката и загубата на плод са известни усложнения на маларията на Falciparum при бременност. При бременни жени, които трябва да пътуват до малария-ендемични райони, личната защита срещу ухапвания от комари винаги трябва да се използва в допълнение към антималариите. [Вижте Информация за пациента .]

Хидрокодон ацетаминофен 5 325 Максимална доза

Прогуанският компонент на малароновия акт чрез инхибиране на паразитната дихидрофолат редуктаза [виж Клинична фармакология ]. However there are no clinical data indicating that folate supplementation diminishes drug efficacy. For women of childbearing age receiving folate supplements to prevent neural tube birth defects such supplements may be continued while taking Маларон.

Кърмещи майки

Не е известно дали Atovaquone е екскретиран в човешко мляко. При изследване на плъхове концентрациите на атовакун в млякото са 30% от едновременните концентрации на атовакун в плазмата на майката.

Прогуанил is excreted into human milk in small quantities.

Трябва да се внимава, когато маларонът се прилага на медицинска сестра.

Педиатрична употреба

Профилактика на маларията

Безопасността и ефективността не са установени при педиатрични пациенти, които тежат по -малко от 11 кг. Ефикасността и безопасността на маларон са установени за профилактиката на маларията в контролирани изпитвания, включващи педиатрични пациенти с тегло 11 kg или повече [виж Клинични изследвания ].

Лечение на малария

Безопасността и ефективността не са установени при педиатрични пациенти, които тежат по -малко от 5 кг. Ефикасността и безопасността на маларон за лечение на малария са установени в контролирани изпитвания, включващи педиатрични пациенти с тегло 5 kg или повече [виж Клинични изследвания ].

Гериатрична употреба

Клиничните изпитвания на маларон не включват достатъчен брой лица на възраст 65 години и повече, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, отразяващ по -голямата честота на намалената чернодробна бъбречна или сърдечна функция По -високото системно излагане на циклогуанил и по -голямата честота на съпътстващата болест или друга лекарствена терапия. [Вижте Клинична фармакология .]

Бъбречно увреждане

Не използвайте маларон за маларийна профилактика при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min). Use with caution for the treatment of malaria in patients with severe renal impairment only if the benefits of the 3-day treatment regimen outweigh the potential risks associated with increased drug exposure. No dosage adjustments are needed in patients with mild (creatinine clearance 50 to 80 mL/min) or moderate (creatinine clearance 30 to 50 mL/min) renal impairment. [See Клинична фармакология .]

Чернодробно увреждане

Не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане [виж Клинична фармакология ]. No trials have been conducted in patients with severe hepatic impairment.

Информация за предозиране за маларон

Няма информация за предозиране на маларон, значително по -висока от дозите, препоръчани за лечение.

Няма известен антидот за Atovaquone и в момента не е известно дали Atovaquone е диализируем. Съобщава се за предозиране до 31500 mg atovaquone. При един такъв пациент, който също е взел неуточнена доза метемоглобинемия на дапсон. Съобщава се и за обрив след предозиране.

Предозвете на прогуанил хидрохлорид до 1500 mg са последвани от пълно възстановяване и дози до 700 mg два пъти дневно са били приемани повече от 2 седмици без сериозна токсичност. Неблагоприятните преживявания, от време на време, свързани с дози от прогуанил хидрохлорид от 100 до 200 mg/ден, като епигастрален дискомфорт и повръщане, вероятно ще се появят при предозиране. Съществуват и съобщения за обратима загуба на коса и мащабиране на кожата върху дланите и/или подметките, обратима афтозна язва и хематологични странични ефекти.

Противопоказания за маларон

Свръхчувствителност

Маларон is contraindicated in individuals with known hypersensitivity reactions (e.g. anaphylaxis erythema multiforme or Stevens-Johnson syndrome angioedema vasculitis) to atovaquone or proguanil hydrochloride or any component of the formulation.

Тежко бъбречно увреждане

Маларон is contraindicated for prophylaxis of А. Falciparum малария при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min) because of pancytopenia in patients with severe renal impairment treated with proguanil [see Използване в конкретни популации и Клинична фармакология ].

Клинична фармакология for Malarone

Механизъм на действие

Съставките на маларонов атовак и прогуанил хидрохлорид пречат на 2 различни пътя, участващи в биосинтезата на пиримидини, необходими за репликация на нуклеинова киселина. Atovaquone е селективен инхибитор на митохондриалния електронен транспорт на паразит. Прогуанил хидрохлорид преди всичко упражнява ефекта си чрез метаболит циклогуанил дихидрофолат редуктаза инхибитор. Инхибирането на дихидрофолат редуктаза в маларийния паразит нарушава синтеза на дезокситимидилат.

Фармакодинамика

Не са проведени изпитвания на фармакодинамиката на маларон.

Фармакокинетика

Абсорбция

Atovaquone is a highly lipophilic compound with low aqueous solubility. The bioavailability of atovaquone shows considerable inter-individual variability.

Диетичните мазнини, взети с атовакун, увеличават скоростта и степента на абсорбция, увеличавайки AUC 2 до 3 пъти и CMAX 5 пъти над гладуването. Абсолютната бионаличност на състава на таблета на Atovaquone, когато се приема с храна, е 23%. Маларонните таблетки трябва да се приемат с храна или млечна напитка.

Разпределение

Atovaquone е силно свързан с протеини (> 99%) в диапазона на концентрация от 1 до 90 mcg/ml. Фармакокинетичен анализ на популацията показа, че очевидният обем на разпределение на Atovaquone (V/F) при пациенти с възрастни и педиатрии след перорално приложение е приблизително 8,8 l/kg.

Прогуанил е свързан с 75% протеин. Фармакокинетичен анализ на популацията показа, че очевидният V/F на прогуанил при възрастни и педиатрични пациенти на възраст> 15 -годишна възраст с телесно тегло от 31 до 110 кг варира от 1617 до 2502 L. При педиатрични пациенти на възраст ≤ 15 години с телесно тегло от 11 до 56 kg V/F на прогуанил от 462 до 966 l.

В човешката плазма свързването на атовакун и прогуанил не се влияе от присъствието на другия.

Метаболизъм

В проучване, където ¹⁴ C-белязаният с Atovaquone се прилага на здрави доброволци, по-големи от 94% от дозата се възстановяват като непроменен атовкон в изпражненията за 21 дни. В урината (по -малко от 0,6%) имаше малко или никакво екскреция на атовакун (по -малко от 0,6%). Има косвени доказателства, че Atovaquone може да претърпи ограничен метаболизъм; Въпреки това не е идентифициран специфичен метаболит. Между 40% до 60% от прогуанила се отделя от бъбреците. Прогуанил се метаболизира до циклогуанил (предимно чрез CYP2C19) и 4-хлорофенилбигуанид. Основните пътища на елиминиране са чернодробната биоотрансформация и бъбречната екскреция.

Елиминиране

Елиминационният полуживот на Атовакун е около 2 до 3 дни при възрастни пациенти.

Елиминационният полуживот на прогуанил е от 12 до 21 часа както при възрастни пациенти, така и при педиатрични пациенти, но може да бъде по-дълъг при хора, които са бавни метаболизатори.

Фармакокинетичен анализ на популацията при пациенти с възрастни и педиатрии показа, че видимият клирънс (CL/F) както на Atovaquone, така и на прогуанил е свързан с телесното тегло. Стойностите Cl/F както за Atovaquone, така и за прогуанил при лица с телесно тегло ≥ 11 kg са показани в таблица 4.

Таблица 4: Явен клирънс за Atovaquone и Proguanil при пациенти като функция на телесното тегло

Фармакокинетиката на Atovaquone и Proguanil при пациенти с телесно тегло под 11 kg не е адекватно характеризирана.

Педиатрия

Фармакокинетиката на прогуанил и циклогуанил е сходна при възрастни пациенти и педиатрични пациенти. Въпреки това елиминиращият полуживот на атовакун е по-кратък при педиатрични пациенти (1 до 2 дни), отколкото при възрастни пациенти (2 до 3 дни). При клинични изпитвания плазмените концентрации на атовак и прогуанил при педиатрични пациенти с тегло от 5 до 40 kg са в границите, наблюдавани при възрастни след дозиране с телесно тегло.

Гериатрия

В еднократно изследване фармакокинетиката на атовакун прогуанил и циклогуанил е сравнена при 13 възрастни лица (на възраст от 65 до 79 години) до 13 по-млади лица (на възраст от 30 до 45 години). При възрастни лица степента на системна експозиция (AUC) на циклогуанил е увеличена (оценка на точката = 2.36 90% CI = 1,70 3.28). TMAX е бил по-дълъг при възрастни субекти (средни 8 часа) в сравнение с по-млади лица (средни 4 часа) и средният елиминационен полуживот е по-дълъг при възрастни лица (средно 14,9 часа) в сравнение с по-младите лица (средно 8,3 часа).

Бъбречно увреждане

При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатинин клирънс 50 до 80 ml/min) орален клирънс и/или данни за AUC за прогуанил и циклогуанил Atovaquone са в рамките на стойностите, наблюдавани при пациенти с нормална бъбречна функция (креатинин клирънс> 80 ml/min). При пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатинин клирънс от 30 до 50 ml/min) среден перорален клирънс за прогуанил е намален с приблизително 35% в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция (креатинин клирънс> 80 ml/min) и пероралния клирънс на atovaquone е съпоставим между пациенти с нормална бъбречна функция и леко извличане на реколта. Няма данни за използването на маларон за дългосрочна профилактика (над 2 месеца) при индивиди с умерена бъбречна недостатъчност. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатинин клирънс <30 mL/min) atovaquone Cmax и AUC are reduced but the elimination half-lives for proguanil и cycloguanil are prolonged with corresponding increases in AUC resulting in the potential of drug accumulation и toxicity with repeated dosing [see Противопоказания ].

Чернодробно увреждане

В еднократно изследване фармакокинетиката на атовакун прогуанил и циклогуанил е сравнена при 13 лица с чернодробно увреждане (9 леки 4 умерени, както е посочено по метода на детето) до 13 лица с нормална чернодробна функция. При субекти с леко или умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави лица няма забележими разлики ( <50%) in the rate or extent of systemic exposure of atovaquone. However in subjects with moderate hepatic impairment the elimination half-life of atovaquone was increased (point estimate = 1.28 90% CI = 1.00 to 1.63). Прогуанил AUC Cmax и its elimination half-life increased in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy subjects (Table 5). Also the proguanil AUC и its elimination half-life increased in subjects with moderate hepatic impairment when compared to healthy subjects. Consistent with the increase in proguanil AUC there were marked decreases in the systemic exposure of cycloguanil (Cmax и AUC) и an increase in its elimination half-life in subjects with mild hepatic impairment when compared to healthy volunteers (Table 5). There were few measurable cycloguanil concentrations in subjects with moderate hepatic impairment. The pharmacokinetics of atovaquone proguanil и cycloguanil after administration of Маларон have not been studied in patients with severe hepatic impairment.

Таблица 5: Точкови оценки (90% CI) за параметри на прогуанил и циклогуанил при лица с леко и умерено чернодробно увреждане в сравнение със здрави доброволци

Лекарствени взаимодействия

Няма фармакокинетични взаимодействия между Atovaquone и Proguanil при препоръчителната доза.

Колко често можете да приемате Zantac

Atovaquone е свързан със силно протеини (> 99%), но не измества други високо протеинови свързани лекарства in vitro.

Прогуанил is metabolized primarily by CYP2C19. Potential pharmacokinetic interactions between proguanil or cycloguanil и other drugs that are CYP2C19 substrates or inhibitors are unknown.

Рифампин/Рифабутин : Известно е, че съпътстващото приложение на рифампин или рифабутин намалява концентрациите на Atovaquone с приблизително 50% и 34% съответно. Механизмите на тези взаимодействия са неизвестни.

Тетрацилин : Съпътстващото лечение с тетрациклин е свързано с приблизително 40% намаление на плазмените концентрации на атовакун.

Метоклопрамид : Съпътстващото лечение с метаклопрамид е свързано с намалена бионаличност на атовакун.

Индинавир : Съпътстващото приложение на Atovaquone (750 mg BID с храна в продължение на 14 дни) и Indinavir (800 mg TID без храна в продължение на 14 дни) не доведе до промяна в стационарния AUC и CMAX на Indinavir, но доведе до намаляване на цент на индинавира (23% намаление [90% CI = 8% 35%)).

Микробиология

Активност in vitro и in vivo

Atovaquone и cycloguanil (an active metabolite of proguanil) are active against the erythrocytic и exoerythrocytic stages of Plasmodium spp. Enhanced efficacy of the combination compared to either atovaquone or proguanil hydrochloride alone was demonstrated in clinical trials in both immune и non-immune patients [See Клинични изследвания ].

Лекарствена резистентност

Щамове на А. Falciparum С намалена чувствителност към Atovaquone или Proguanil/Cycloguanil само може да бъде избрана in vitro или in vivo. Комбинацията от хидрохлорид на Atovaquone и Proguanil може да не е ефективна за лечение на набрана малария, която се развива след предишна терапия с комбинацията.

Токсикология на животните и/или фармакология

Fibrovascular proliferation in the right atrium pyelonephritis bone marrow hypocellularity lymphoid atrophy and gastritis/enteritis were observed in dogs treated with proguanil hydrochloride for 6 months at a dose of 12 mg/kg/day (approximately 3.9 times the recommended daily human dose for malaria prophylaxis on a mg/m ² Основа). Дори Наблюдава се хиперплазия на жлъчния мехур на канала и интерстициална пневмония на пневмония са наблюдавани при кучета, лекувани с прогуански хидрохлорид в продължение на 6 месеца при доза от 4 mg/kg/ден (приблизително 1,3 пъти по -голяма от препоръчителната дневна доза за маларийна профилактика върху mg/m ² Основа). Mucosal hyperplasia of the cecum и renal tubular basophilia were observed in rats treated with proguanil hydrochloride for 6 months at a dose of 20 mg/kg/day (approximately 1.6 times the recommended daily human dose for malaria prophylaxis on a mg/m ² Основа). Adverse heart lung liver и gall bladder effects observed in dogs и kidney effects observed in rats were not shown to be reversible.

Клинични изследвания

Превенция на P. falciparum малария

Маларон was evaluated for prophylaxis of А. Falciparum Малария в 5 клинични изпитвания в маларий-ендемични райони и в 3 активно контролирани проучвания в неимунни пътешественици в райони на малария-ендемични райони.

Проведени са три плацебо-контролирани изпитания от 10 до 12 седмици сред жителите на маларийните райони в Кения Замбия и Габон. Средната възраст на субектите е била съответно 30 (диапазон 17-55) 32 (диапазон 16-64) и 10 (диапазон 5-16). От общо 669 рандомизирани пациенти (включително 264 педиатрични пациенти от 5 до 16 години) 103 са изтеглени поради причини, различни от малария на Falciparum или нежелани събития, свързани с лекарства (55% от тях са загубени за проследяване, а 45% са изтеглени за протоколни територии). Резултатите са изброени в таблица 6.

Таблица 6: Предотвратяване на паразитемия ^a в плацебо-контролирани клинични изпитвания на маларон за профилактика на А. Falciparum Малария in Residents of Малария-Endemic Areas

В друго проучване 330 габонски педиатрични пациенти (с тегло 13 до 40 kg и на възраст от 4 до 14 години), които са получили успешно лечение на радикално лечение с отворен етикет с артесунат, са рандомизирани да получават или маларон (доза въз основа на телесното тегло) или плацебо по двойно сляп в продължение на 12 седмици. Кръвните намазки бяха получени седмично и по всяко време се подозираше малария. Деветнадесет от 165 деца, дадени маларон и 18 от 165 пациенти, дадоха плацебо от проучването по причини, различни от паразитемия (основната причина е загубена за проследяване). Един от 150 оценявани пациенти ( <1%) who received Маларон developed А. Falciparum Паразитемия по време на получаване на профилактика с маларон в сравнение с 31 (22%) от 144 оценяващите се плацебо получатели.

В 10-седмично проучване при 175 южноафрикански субекти, които се преместват в райони на малария-ендемията и получават профилактика с 1 маларонова таблетка ежедневно, разработена в 1 субект, който пропусна няколко дози лекарства. Тъй като не е включена плацебо контрол, честотата на маларията в това проучване не е известна.

Проведени са две активно контролирани проучвания при неимунни пътешественици, които са посетили зона на малария-ендемика. Средната продължителност на пътуването е 18 дни (диапазон 2 до 38 дни). От общо 1998 г. рандомизирани пациенти, които са получавали маларон или контролирано лекарство 24, са преустановени от проучването преди проследяване на оценката 60 дни след напускане на ендемичната зона. Девет от тях бяха изгубени за проследяване 2 се оттеглиха поради неблагоприятен опит, а 13 бяха прекратени по други причини. Тези изпитвания не бяха достатъчно големи, за да позволят изявления за сравнителна ефикасност. В допълнение истинската скорост на експозиция към А. Falciparum Маларията и в двете изпитания не е известна. Резултатите са изброени в таблица 7.

Таблица 7: Предотвратяване на паразитемия ^a При активно контролирани клинични изпитвания на маларон за профилактика на P. falciparummalaria при неимунни пътешественици

Проведено е трето рандомизирано проучване с отворен етикет, което включва 221 иначе здрави педиатрични пациенти (с тегло ≥ 11 kg и 2 до 17 години), които са изложени на риск от заразяване с малария, като пътуват до ендемична зона. Средната продължителност на пътуването беше 15 дни (диапазон от 1 до 30 дни). Профилактиката с маларон (n = 110 доза на базата на телесно тегло) започва 1 или 2 дни преди влизането в ендемичната зона и продължи до 7 дни след напускането на района. Контролна група (n = 111) получи профилактика с хлорохин/прогуанил дозирана според указанията на СЗО. Не се наблюдават случаи на малария при нито една група деца. Изследването обаче не е достатъчно голямо, за да позволи изявления за сравнителна ефикасност. В допълнение истинската скорост на експозиция към А. Falciparum Маларията в това проучване не е известна.

Причинно -следствена профилактика

В отделни изпитвания с малък брой доброволци Atovaquone и Proguanil Hydrochloride бяха показани независимо, че имат причинно-следствена профилактична активност, насочени срещу паразити на черния дроб на паразити на черния дроб на чернодробния стадий на черния дроб на черния дроб А. Falciparum . Шест пациенти, които са получили единична доза Atovaquone 250 mg 24 часа преди предизвикателството на маларията, са защитени от развитие на малария, докато всички 4 пациенти, лекувани с плацебо, развиват малария.

През 4-те седмици след прекратяване на профилактиката при участниците в клиничните изпитвания, останали в области на малария-ендемика и са били на разположение за оценка на маларията, разработена в 24 от 211 (NULL,4%) лица, които са се провеждали плацебо и 9 от 328 (NULL,7%), които са взели маларон. Докато новите инфекции не могат да бъдат разграничени от набранителни инфекции, всички, освен 1 от инфекциите при пациенти, лекувани с маларон, се наблюдават повече от 15 дни след спиране на терапията. Единичният случай, възникнал на 8 -ия ден след прекратяване на терапията с маларон, вероятно представлява неуспех на профилактика с маларон.

Възможността да забави случаите на А. Falciparum Маларията може да се появи известно време след спиране на профилактиката с маларон не може да бъде изключена. Следователно връщането на пътешественици, развиващи фебрилни заболявания, трябва да се изследва за малария.

Лечение на остра неусловна P. falciparum малария Infections

В 3 фаза II клинични изпитвания само Atovaquone Proguanil Hydrochloride и комбинацията от Atovaquone и Proguanil Hydrochloride са оценени за лечение на остра неусложна малария, причинена от P. falciparum. Сред 156 оценявани пациенти степента на лечение на паразитологични излекувания (елиминиране на паразитемия без повтаряща се паразитемия по време на проследяване в продължение на 28 дни) е 59/89 (66%) само с Atovaquone 1/17 (6%).

Какво е дифенхидрамин HCI 25 mg

Маларон was evaluated for treatment of acute uncomplicated malaria caused by А. Falciparum В 8 фаза III рандомизирани клинични изпитвания с отворен етикет (n = 1030, записани и в двете третирани Goups). Средната възраст на субектите е била 27 години, а 16% са деца на възраст ≤ 12 години; 74% от субектите са били мъже. Оценяемите пациенти включват тези, чийто резултат е известен на 28 дни. Сред 471 оценяващи се пациенти, лекувани с еквивалент на 4 таблетки маларон веднъж дневно в продължение на 3 дни 464, имат чувствителен отговор (елиминиране на паразитемия без повтаряща се паразитемия по време на проследяване в продължение на 28 дни) (Таблица 8). Седем пациенти са имали отговор на резистентност към RI (елиминиране на паразитемия, но с повтаряща се паразитемия между 7 и 28 дни след започване на лечение). В тези изпитвания отговорът на лечението с маларон е подобен на лечението с лекарството за сравнител в 4 проучвания.

Таблица 8: Паразитологичен отговор при 8 клинични изпитвания на маларон за лечение на P.Falciparum Малария

Когато тези 8 проучвания бяха събрани и към анализа се добавят 2 допълнителни проучвания, евалиращи само маларон (без рамо на сравнител), общата ефикасност (елиминиране на паразитемия без повтаряща се паразитемия по време на проследяване в продължение на 28 дни) при 521 оценени пациенти е 98,7%.

Ефикасността на маларон при лечението на еритроцитната фаза на маларията с нефалципарум се оценява при малък брой пациенти. От 23 пациенти в Тайланд, заразени с P. vivax и treated with atovaquone/proguanil hydrochloride 1000 mg/400 mg daily for 3 days parasitemia cleared in 21 (91.3%) at 7 days. Parasite relapse occurred commonly when P. vivax Маларията се лекува само с маларон. Рецидивиращи маларии, включително P. vivax и P. Ovale Изисквайте допълнително лечение, за да предотвратите рецидив.

Ефикасността на маларон при лечение на остра неусложно А. Falciparum малария при деца с тегло ≥ 5 и <11 kg was examined in an open-label rиomized trial conducted in Габон. Patients received either Маларон (2 or 3 Маларонови педиатрични таблетки once daily depending upon body weight) for 3 days (n = 100) or amodiaquine (10 mg/kg/day) for 3 days (n = 100). In this study the Маларонови таблетки were crushed и mixed with condensed milk just prior to administration. An adequate clinical response (elimination of parasitemia with no recurrent parasitemia during follow-up for 28 days) was obtained in 95% (87/92) of the evaluable pediatric patients who received Маларон и in 53% (41/78) of those evaluable who received amodiaquine. A response of RI resistance (elimination of parasitemia but with recurrent parasitemia between 7 и 28 days after starting treatment) was noted in 3% и 40% of the patients respectively. Two cases of RIII resistance (rising parasite count despite therapy) were reported in the patients receiving Маларон. There were 4 cases of RIII in the amodiaquine arm.

Информация за пациента за маларон

Пациентите трябва да бъдат инструктирани:

• Да приемате маларон по едно и също време всеки ден с храна или млечна напитка.
• За да вземете повторна доза маларон, ако повръщане се случи в рамките на 1 час след дозиране.
• За да вземете доза възможно най -скоро, ако доза е пропусната, след това се върнете към нормалния им график за дозиране. Ако обаче се пропусне доза, пациентът не трябва да удвоява следващата доза.
• че редки сериозни нежелани събития като хепатит тежки кожни реакции са съобщени за неврологични и хематологични събития, когато се използва маларон за профилактика или лечение на малария.
• Да се ​​консултирате с медицински специалист по отношение на алтернативните форми на профилактика, ако профилактиката с маларон е преждевременно прекратен по някаква причина.
• че защитните дрехи от насекоми и бедни са важни компоненти на маларийната профилактика.
• че нито един химиопрофилактичен режим не е 100% ефективен; Следователно пациентите трябва да потърсят медицинска помощ за всяко фебрилно заболяване, което се случва по време или след завръщане от зона на малария-ендемика и да информира техния здравен специалист, че може да са били изложени на малария.
• Тази малария Falciparum носи по -висок риск от смърт и сериозни усложнения при бременни жени, отколкото в общата популация. Бременните жени, които очакват пътуването до злонамерените райони, трябва да обсъждат рисковете и ползите от такова пътуване със своите лекари.