Мидазолам хидрохлориден сироп

Мидазолам HCI сиропът е свързан с респираторна депресия и респираторен арест, особено когато се използва за седация в некритични грижи. Мидазолам HCI сиропът е свързан с съобщения за дихателна депресия за препятствие на дихателните пътища Хипоксия и апнея най -често, когато се използват едновременно с други депресанти на централната нервна система (напр. Опиоиди). Мидазолам HCI сироп трябва да се използва само в болнични или амбулаторни грижи, включително офиси на лекарите и зъболекарите Това може да осигури непрекъснато наблюдение на дихателната и сърдечната функция. Непосредственото наличие на реанимационни лекарства и подходящо оборудване за възрастта и размера за вентилация и интубация и персонал, обучени в тяхното използване и квалифицирани в управлението на дихателните пътища, трябва да бъдат гарантирани (Вижте Предупреждения ). За дълбоко успокоени пациенти специализиран индивид, различен от практикуващия, извършващ процедурата, трябва да наблюдава пациента по време на процедурата.

Описание за сироп от хидрохлорид от мидазолам

Мидазолам е бензодиазепин, предлаган като сироп от Midazolam HCI за перорално приложение. Мидазолам бяло до светло жълто кристално съединение е неразтворимо във вода, но може да се разтвори във водни разтвори чрез образуване на сол на хидрохлорид на място при киселинни условия. Химически мидазолам HCI е 8-хлоро-6- (2-флуо-рофенил) -1-метил-4 H -imidazo [15-A] [14] бензодиазепин хидрохлорид. Мидазолам хидрохлорид има молекулна формула С ₁₈ H ₁₃ Cifn ₃ • HCI A Изчислено молекулно тегло 362,25 и следната структурна формула:

Всеки ml от сиропа съдържа мидазолам хидрохлорид, еквивалентен на 2 mg мидазолам, съставен с изкуствена горчивина модификатор лимонена киселина, безводна d

При киселинните условия, необходими за разтворимост на мидазолама в сиропа мидазолам, присъства като равновесна смес (показана по-долу) на формата на затворен пръстен, показана по-горе, и структура на отворен пръстен, образувана от киселинно-катализирания отвор на пръстена на 45-двойната връзка на диазепиновия пръстен. Количеството на отворената форма може да зависи от Ph на разтвора. Съединение. В физиологичните условия, при които продуктът се абсорбира (рН от 5 до 8) в системната циркулация всяка форма на отворен пръстен, която присъства, се връща към физиологично активната липофилна форма на затворен пръстен (мидазолам) и се абсорбира като такова.

Следната диаграма обхваща процентът на мидазолама като форма на отворен пръстен като функция на рН във водни разтвори. Както е посочено в графиката, количеството на съединението с отворен пръстен, присъстващо в разтвора, е чувствително към промените в рН в диапазона на рН, определени за продукта: 2,8 до 3.6.Боува pH 5 поне 99% от сместа е налице във формата на затворен ring.

pH зависимост на формата на отворен пръстен във вода

Използване за хидрохлориден сироп от мидазолам

Мидазолам HCI сироп е показан за употреба при педиатрични пациенти за седационна анксиолиза и амнезия преди диагностични терапевтични или ендоскопски процедури или преди индуциране на анестезия.

Мидазолам HCI сиропът е предназначен за използване само в мониторирани настройки, а не за хронична или домашна употреба (виж Предупреждения ).

Мидазолам HCI сироп трябва да се използва, както е посочено в етикета.

Мидазолам е свързан с висока честота на частично или пълно нарушение на отзоваването за следващите няколко часа (виж Клинична фармакология ).

Доза for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Мидазолам HCI сироп е показан за употреба като единична доза (NULL,25 до 1 mg/kg с максимална доза от 20 mg) за препроцедурална седация и анксиолиза при педиатрични пациенти.

Мидазолам HCI сироп не е предназначен за хронично приложение.

Мониторинг : Сиропът на Midazolam HCI трябва да се използва само в болнични или амбулаторни грижи, включително лекари и стоматологични кабинети, които могат да осигурят непрекъснат мониторинг на дихателната и сърдечната функция. Непосредственото наличие на реанимационни лекарства и оборудване, подходящо за възрастта и размера, за вентилация и интубация и интубация, обучени в тяхната употреба и квалифицирани в управлението на дихателните пътища, трябва да бъдат гарантирани (виж Предупреждения ). For deeply sedated patients a dedicated individual whose sole responsibility it is to observe the patient other than the practitioner performing the procedure should monitor the patient throughout the procedure. Continuous monitoring of respiratory и cardiac function is required.

Мидазолам HCI сироп трябва да се дава само на пациентите, ако те ще бъдат наблюдавани чрез директно зрително наблюдение от медицински специалист. Мидазолам HCI сироп трябва да се прилага само от лица, специално обучени за употребата на анестетични лекарства и управление на респираторни ефекти на анестетични лекарства, включително респираторна и сърдечна реанимация на пациенти във възрастовата група, които се лекуват.

Реакцията на пациента на седативни средства и произтичащото от респираторния статус е променлива. Независимо от предвиденото ниво на успокояване или път на седация на администриране е континуум; Пациентът може лесно да премине от светлина към дълбока седация с потенциална загуба на защитни рефлекси, особено когато се съпостави с анестетични средства, други депресанти на ЦНС и съпътстващи лекарства, които потенциално могат да причинят по -интензивно и удължено седация (вж. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия ). This is especially true in pediatric patients. Практикуващият медицински грижи, който използва това лекарство при педиатрични пациенти, трябва да е запознат и да следва приетите професионални насоки за педиатрична седация, подходяща за тяхната ситуация.

Насоките за седация препоръчват внимателна анамнеза за предсказване, за да се определи как основните медицински състояния на пациента или съпътстващи лекарства могат да повлияят на отговора им на седация/аналгезия, както и физически преглед, включително фокусирано изследване на дихателните пътища за аномалии. Допълнителни препоръки включват подходящо гладуване на предварително дати.

Не се смята, че интравенозният достъп е необходим за всички педиатрични пациенти, успокоени за диагностична или терапевтична процедура, тъй като в някои случаи трудността при получаване на IV достъп би победила целта на събирането на детето; по -скоро акцент трябва да бъде поставен при наличие на интравенозно оборудване и на разположение и практикуващ квалифициран при установяване на съдов достъп до педиатрични пациенти.

Мидазолам HCI сироп никога не трябва да се използва без индивидуализация на дозата, особено когато се използва с други лекарства, способни да произвеждат депресия на ЦНС. По -млад ( <6 years of age) pediatric patients may require higher dosages (mg/kg) than older pediatric patients и may require close monitoring. The 2.5 mL size container is not a unit dose.

Когато сиропът на Midazolam HCI се прилага заедно с опиоиди или други успокоителни, потенциалът за възпрепятстване на дихателната депресия на дихателните пътища или хиповентилацията се увеличава. За подходящ мониторинг на пациентите вижте Предупреждения и Мониторинг подраздел на Доза и приложение . Практикуващият медицински грижи, който използва това лекарство при педиатрични пациенти, трябва да е запознат и да следва приетите професионални насоки за педиатрична седация, подходяща за тяхната ситуация.

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти е една доза от 0,25 до 0,5 mg/kg в зависимост от състоянието на пациента и желания ефект до максимална доза от 20 mg. Като цяло се препоръчва дозата да бъде индивидуализирана и модифицирана въз основа на възрастовото ниво на пациента на тревожност, съпътстващи лекарства и медицинска нужда (виж Предупреждения и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ). The younger (6 месеца до <6 years of age) и less cooperative patients may require a higher than usual dose up to 1 mg/kg. A dose of 0,25 mg/kg may suffice for older (6 to <16 years of age) or cooperative patients especially if the anticipated intensity и duration of sedation is less critical. For all pediatric patients a dose of 0,25 mg/kg should be considered when midazolam HCI syrup is administered to patients with cardiac or respiratory compromise other higher risk surgical patients и patients who have received concomitant narcotics or other CNS depressants. As with any potential respiratory depressant these patients must be monitored for signs of car-diorespiratory depression after receiving midazolam HCI syrup. In obese pediatric patients the dose should be calculated based on ideal body weight. Мидазолам HCI syrup has not been studied nor is it intended for chronic use.

Вмъкване на адаптер за натискане на бутилка (PIBA) (само за бутилка 118 ml)

1. Извадете капачката и натиснете адаптера на бутилката в шията на бутилката.

2. Затворете плътно бутилката с капачка. Това ще осигури правилното сядане на адаптера на бутилката в бутилката.

Използване на устни дозатори и PIBA*

Устни дозатор

за какво се използва алуминиевият хлорид за

1. Извадете капачката.

2. Преди да поставите върха на устния дозатор в адаптер за бутилки, натиснете буталото напълно надолу към върха на устния дозатор. *Поставете върха на върха в отварянето на адаптера на бутилката.

След използване на Monistat 1 изгаря

3. Завъртете целия единица (бутилка и устната дозатор) с главата надолу.

4. Издърпайте буталото бавно, докато желаното количество лекарства се изтегли в устния дозатор.

5. Завъртете цялата дясна страна нагоре и отстранете устния дозатор бавно от бутилката.

6. Върхът на дозатора може да бъде покрит с капачка на върха до време на употреба.

7. Затворете бутилката с капачка след всяка употреба.

8. Разпределете се директно в устата. Не смесвайте с никаква течност (като сок от грейпфрут) преди разпределението.

*За 2,5 ml Влофт на контейнера на перорален дозатор директно в отваряне на бутилката. Продължете с стъпки 4 6 7 и 8.

Изхвърляне на сироп от мидазолам HCI

Изхвърлянето на вещества, контролирани от списък IV, трябва да съответства на държавните и федералните разпоредби.

Колко се доставя

Мидазолам HCI сироп се доставя като прозрачен червен до пурпурно-червен смесен плодов аромат дозатори и 10 капачки на върха.

NDC 0574-0150-04 Бутилка от 118 мл.

NDC 0574-0150-25 10 x бутилка от 2,5 ml.

Съхранявайте при 25 ° C (77 ° F); Екскурзии, разрешени до 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F). [Вижте USP контролирана стайна температура]

Произведено от: Paddock Laboratories Inc. Minneapolis MN 55427. FDA Дата на ревизия: 5/2/2005

Странични ефекти for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Разпределението на нежеланите събития, възникващи при пациенти, оценени в рандомизирано двойно-сляполелно изпитване с паралелна група, са представени в таблици 5 и 6 по система на тялото в ред на намаляване на честотата: За периода на предварително лекарство (например период на седация преди индуциране на анестезия) само вижте таблица 5; За през целия период на наблюдение, включително анестезия на премикация и възстановяване, вижте Таблица 6.

Разпределението на придружващите събития, възникнали през периода на предварително предварително предварително въвеждане на анестезия, е представено в таблица 5. Емезис, който се е случил при 31/397 (8%) пациенти през целия период на наблюдение, се наблюдава при 3/397 (NULL,8%) от пациентите по време на периода на пренасочване (от мидазоламадманиране до индукция на маскиране). Гадене, възникнало при 14/397 (4%) пациенти през целия период на мониторинг (анестезия и възстановяване на премикация), се наблюдава при 2/397 (NULL,5%) пациенти по време на възпрепятстващитепериод.

Това разпределение на всички нежелани събития, възникнали при ≥ 1% от пациентите през целия период на наблюдение, са представени в таблица 6. За целия период на наблюдение (анестезия на премикация и възстановяване) нежелани събития са докладвани от 82/397 (21%) пациенти, които са получили мидазолам като цяло. Най -често съобщаваните нежелани събития са били емезисни при 31/397 (8%) пациенти и гадене, възникнали при 14/397 (4%) пациенти. Повечето от тези стомашно -чревни събития са възникнали след прилагането на други анестетични средства.

For the respiratory system overall adverse events (hypoxia laryngospasm rhonchi coughing respiratory depression airway obstruction upper-airway congestion shallow respirations) occurred during the entire monitoring period in 31/397 (8%) patients and increased in frequency as dosage was increased: 7/132 (5%) patients in the 0.25 mg/kg dose group 9/132 (7%) patients in the 0,5 mg/kg доза група и 15/133 (11%) пациенти в групата на дозата 1 mg/kg.

Повечето от респираторните нежелани събития са възникнали по време на индукция обща анестезия или възстановяване. Един пациент (NULL,25%) е имал нежелано събитие на дихателната система (ларингоспазъм) по време на периода на премикация. Това нежелано събитие е станало точно по време на индукция. Въпреки че много от дихателните усложнения са възникнали в настройки на процедурите на горните дихателни пътища или едновременно прилагани опиоиди, редица от тези събития са възникнали и извън тези настройки. В това изследване приложението на сироп от мидазолам HCI обикновено е придружено от леко намаляване както на систолното, така и на диастолното кръвно налягане, както и леко увеличаване на сърдечната честота.

Таблица 5. Нежелани събития, възникващи през периода на премикация преди индуциране на маска в рандомизираното двойно-сляпо изпитване с паралелна група

Таблица 6. Нежелани събития (≥1%) от рандомизираното двойно-сляпо изпитване с паралелна група през целия период на мониторинг (възстановяване на анестезия на анестезия))

По време на изследването нямаше смърт и нито един пациент се оттегли от проучването поради неблагоприятни събития. Сериозни нежелани събития (и двете респираторни нарушения) са били опитни следоперативно от двама пациенти: един случай на запушване на дихателните пътища и десатурация (SPO ₂ от 33%) при пациент, даден от мидазолам HCI сироп 0,25 mg/kg и един случай на запушване на горните дихателни пътища и респираторна депресия след 0,5 mg/kg. И двамата пациенти са получили интравенозен морфин сулфат (общо 1,5 mg за двамата пациенти).

Други нежелани събития, които са докладвани в литературата с устното прилагане на мидазолам (не непременно мидазолам сироп), са изброени по -долу. Честотата на заболеваемост за тези събития като цяло е била <1%.

Дихателни : Стридор за десатурация на апнея хиперкарбия.

Сърдечно -съдов : Намаленото систолно и диастолното кръвно налягане повишава сърдечната честота. Стомашно -чревен : Гадене повръща хълцане, зареждайки слюнката.

Централна нервна система : dysphoria disinhibition възбуждане агресия настроение замахват халюцинации неблагоприятни поведения Агиране на замаяност объркване ataxia vertigo dysarthria.

Специални сетива : Diplopia strabismus Загуба на баланс замъглена визия.

Злоупотреба с наркотици и зависимост

Мидазолам HCI сиропът е бензодиазепин и е вещество с контролиран списък IV, което може да доведе до зависимост от лекарството от диазепам-тип. Следователно сиропът на Midazolam HCI може да бъде обект на злоупотреба и пристрастяване. Бензодиазепините могат да причинят физическа зависимост. Физическата зависимост води до симптоми на отнемане при пациенти, които рязко прекратяват лекарството. Симптомите на оттегляне (т.е. конвулсии халюцинации треперещи коремни и мускулни крампи повръщат и изпотяват), подобни по характеристики на тези, отбелязани с барбитурати и алкохол, са настъпили след рязко прекратяване на мидазолама след хронично приложение. Корално отклонение на корема на гадене и тахикардия са видни симптоми на оттегляне при кърмачета.

Работата с HCI сироп Midazolam трябва да бъде управлявано, за да се сведе до минимум риска от отклоняване, включително ограничаване на процедурите за достъп и счетоводство, както е подходящо за клиничната обстановка и според изискванията на закона.

Лекарствени взаимодействия for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Инхибитори на CYP3A4 изозими : Внимание се препоръчва, когато мидазолам се прилага едновременно с лекарства, за които е известно, че инхибират ензимната система на цитохром Р450 3A4 (т.е. някои лекарства в лекарствените класове на азол антимикотика Протеазни инхибитори на антагонистите на калциевите канали и макролидни антибиотици). Лекарства като дилтиаземен еритромицин флуконазол итраконазол кетоконазол сакинавир и верапамил значително увеличават CMAX и AUC на орално прилагания мидазолам. Тези лекарствени взаимодействия могат да доведат до увеличаване и продължително успокояване поради намаляване на плазмения клирънс на мидазолам. Въпреки че не е проучен, мощният цитохром Р450 3A4 инхибитори на ритонавир и нелфинавир може да причини интензивна и продължителна седация и респираторна депресия поради намаляване на плазмения клирънс на мидазолам. Вниманието се препоръчва, когато мидазолам HCI сироп се използва едновременно с тези лекарства. Трябва да се вземат предвид корекциите на дозата и трябва да се очаква евентуално удължаване и интензивност на ефекта (виж Фармакокинетика : Взаимодействия между лекарства ) .

Индуктори на CYP3A4 изозими : Цитохром Р450 индуктори като рифампин карбамазепин и фенитоин предизвикват метаболизъм и причиняват значително намален CMAX и AUC на пероралния мидазолам при проучвания за възрастни. Въпреки че клиничните проучвания не са извършени фенобарбитал, се очаква да имат същия ефект. Вниманието се препоръчва при прилагане на сироп от Midazolam HCI на пациенти, получаващи тези лекарства, и ако е необходимо, трябва да се вземат предвид корекциите на дозата.

CNS депресанти : Съобщава се за един случай за неадекватна седация с хлорален хидрат и по-късно с перорален мидазолам поради възможно взаимодействие с метилфенидат, прилаган хронично в 2-годишно момче с история на синдрома на Уилямс. Трудността при постигането на адекватна седация може да е резултат от намаляване на абсорбцията на седативите поради както стомашно -чревните ефекти, така и на стимулантните ефекти на метилфенидат.

Седативният ефект на мидазолам HCI сироп се подчертава от всякакво приложено лекарство, което потиска централната нервна система, особено наркотици (напр. Морфин меперидин и фентанил) пропофол кета-минен азотен оксид секобарбитал и пулсидол. Следователно дозата на мидазолам HCI сироп трябва да се коригира според вида и количеството на прилаганите съпътстващи лекарства и желания клиничен отговор (виж Доза и приложение ).

Не са наблюдавани значителни неблагоприятни взаимодействия с общи премедики (като атропинов скополамин гликопиролатен диазепам хидроксизин и други мускулни релаксанти) или локални анестетици.

Взаимодействия с лекарствени/лабораторни тестове: Не е доказано, че Мидазолам пречат на резултатите, получени при клинични лабораторни тестове.

Предупреждения for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Сериозни респираторни нежелани събития са настъпили след прилагане на орален мидазолам най -често, когато мидазолам се използва в комбинация с други депресанти на централната нервна система. Тези нежелани събития включват респираторна депресия запушване на дихателните пътища Апнея на апнея и рядко дихателни и/или сърдечен арест (виж Предупреждение за кутия ). When oral midazolam is administered as the sole agent at recommended doses respiratory depression airway obstruction oxygen desaturation и apnea occur infrequently (Вижте Доза и приложение ).

Преди прилагането на мидазолам във всяка доза непосредственото наличие на кислородна реанимация на лекарства и подходящо за размера оборудване за торбичка/вентил/маска вентилация и интубация и квалифициран персонал за поддържане на патентен дихателен път и поддръжка на вентилация трябва да се осигури. Мидазолам HCl сиропът никога не трябва да се използва без индивидуализация на дозата, особено когато се използва с други лекарства, способни да произвеждат депресия на централната нервна система.

Мидазолам HCI сироп трябва да се използва само в болнични или амбулаторни грижи, включително офисите на лекарите и зъболекарите, които са оборудвани за осигуряване на непрекъснат мониторинг на дихателната и сърдечната функция. Мидазолам HCI сироп трябва да се прилага на пациенти само ако те ще бъдат наблюдавани чрез директно визуално наблюдение от медицински специалист. Ако мидазолам HCI сироп ще се прилага в комбинация с други анестетични лекарства или лекарства, които потискат пациентите с централната нервна система, трябва да бъдат наблюдавани от лица, специално обучени за употребата на тези лекарства и по -специално при лечението на респираторни ефекти на тези лекарства, включително респираторна и сърдечна реакция на пациенти в възрастовата група.

За дълбоко успокоени пациенти специализиран индивид, чиято единствена отговорност е да наблюдава пациента, различен от практикуващия, извършващ процедурата, трябва да наблюдава пациента по време на процедурата.

Пациентите трябва да бъдат непрекъснато наблюдавани за ранни признаци на хиповентилационна запушване на дихателните пътища или апнея със средства за откриване, лесно достъпни (например пулсова оксиметрия). Запушване на дихателните пътища и апнея за хиповентилация може да доведе до хипоксия и/или сърдечен арест, освен ако не се приемат ефективни мерки за противодействие. Непосредственото наличие на специфични агенти за обръщане (Flumazenil) е силно препоръчително. Жизнените признаци трябва да продължат да се наблюдават през периода на възстановяване. Защото мидазолам може да потисне дишането (виж Клинична фармакология ) особено, когато се използват едновременно с опиоидни агонисти и други успокоителни (виж Доза и приложение ) Той трябва да се използва за седация/анксиолиза/амнезия само при наличието на персонал, квалифициран при ранно откриване на хиповентилация, поддържаща патентна дихателен път и поддържаща вентилация.

Епизоди на респираторна депресия на кислородна дезатурация на апнея и запушване на дихателните пътища от време на време се съобщават от време на премикация (седация преди индуциране на анестезия) с перорален мидазолам; Подобни събития са значително увеличени, когато пероралният мидазолам се комбинира с други централни нервни системи, потискащи агенти и при пациенти с анормална анатомия на дихателните пътища с цианотични вродени сърдечни заболявания или пациенти със сепсис или тежка белодробна болест.

Съобщени са реакции като неволни движения на агитацията (включително тонични/клонични движения и мускулен тремор) както при възрастни, така и при педиатрични пациенти. Трябва да се обмисли възможността за парадоксална реакция. Ако се появят такива реакции, реакцията на всяка доза мидазолам и всички други лекарства, включително локални анестетици, трябва да бъдат оценени преди да се извърши. Съобщава се за обръщане на подобни отговори с Flumaze-Nil при педиатрични и възрастни пациенти.

Едновременната употреба на барбитурати алкохол или друга централна нервна система депресанти могат да увеличат риска от десатурация на препятствие на дихателните пътища или апнея и могат да допринесат за дълбок и/или продължителен лекарствен ефект. Наркотичната премедикация също потиска вентилационния отговор на стимулация на въглероден диоксид.

Показано е, че съвместната дипломиране на перорален мидазолам при пациенти, които приемат интраконазол на кетоконазол и сакинавир, води до големи увеличения на CMAX и AUC на мидазолам поради намаляване на плазмения клирънс на мидазолам (виж Фармакокинетика : Взаимодействия между лекарства и ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) . Поради потенциала за интензивна и продължителна седация и респираторна депресия мидазоламът сироп трябва да бъде само съвместно с тези лекарства, ако е абсолютно необходимо и с подходящо оборудване и персонал, за да се реагира на респираторна недостатъчност.

Педиатрични хирургични пациенти с по -висок риск могат да изискват по -ниски дози, независимо дали са прилагани или не съпътстващи седиращи лекарства. Педиатричните пациенти със сърдечен или респираторен компромис могат да бъдат необичайно чувствителни към дихателния депресант ефект на мидазолам. Педиатричните пациенти, подложени на процедури, включващи горните дихателни пътища, като горната ендоскопия или стоматологичната помощ, са особено уязвими от епизоди на десатурация и хиповентилация поради частична запушване на дихателните пътища. Пациентите с хронична бъбречна недостатъчност и пациенти с застойна сърдечна недостатъчност елиминират по-бавно мидазо-лам (виж Клинична фармакология ).

Решението кога пациентите, които са получили сироп от Midazolam HCI, особено на амбулаторна основа, могат отново да участват в дейности, изискващи пълна психическа бдителност, да управлява опасни машини или да задвижва моторно превозно средство, трябва да бъде индивидуализирано. Брутни тестове за възстановяване от ефектите на сиропа на Midazolam HCI (виж Клинична фармакология ) не може да се разчита, за да се предвиди времето за реакция под стрес. Препоръчва се нито един пациент да работи с опасни машини или моторно превозно средство, докато ефектите на лекарството като сънливост утихнат или докато един пълен ден след анестезия и операция, което от двете е по -дълго. Трябва да се полагат конкретни грижи, за да се гарантира безопасна амбулация.

Използване при бременност: Въпреки че сиропът на Midazolam HCI не е проучен при бременни пациенти, повишен риск от вродени малформации, свързани с употребата на бензодиазепинови лекарства (диазепам и хлордиазепоксид), в няколко проучвания са предложени. Ако това лекарство се използва по време на бременност, пациентът трябва да бъде признат за потенциалната опасност за плода.

Използване при недоносени бебета и новородени: Мидазолам HCI сироп не е проучен при пациенти на възраст под 6 месеца.

Предпазни мерки for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Използвайте с други депресанти на CNS: Ефикасността и безопасността на мидазолама при клинична употреба са функции на дозата, прилагани клиничния статус на отделния пациент, и употребата на съпътстващи лекарства, способни да потискат ЦНС. Очакваните ефекти могат да варират от лека седация до дълбоки нива на седация с потенциална загуба на защитни рефлекси, особено когато се съчетават с анестетични агенти или други CNS депресирани. Трябва да се внимава да се индивидуализира дозата на мидазолам въз основа на възрастта на пациента, които са в основата на медицинските/хирургичните състояния, съпътстващи лекарства и да разполагат с оборудване и съоръжения за мониторинг и намеса, подходящи за възраст и размер. Практикуващите, администриращи мидазолам, трябва да имат необходимите умения за управление на разумно предвидими неблагоприятни ефекти, особено умения в управлението на дихателните пътища.

неща за вършене в Сидни, Австралия

Използвайте с инхибитори на CYP3A4 изозими: Оралният мидазолам трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, лекувани с лекарства, за които се знае, че инхибират CYP3A4, тъй като инхибирането на метаболизма може да доведе до по -интензивно и удължено седация (виж Фармакокинетика : Взаимодействия между лекарства и Предупреждения ). Patients being treated with medications known to inhibit CYP3A4 isozymes should be treated with lower than recommended doses of midazolam HCl syrup и the clinician should expect a more intense и prolonged effect.

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Карциногенеза : Midazolam Maleate се прилага с диета при мишки и плъхове в продължение на 2 години при дозировки от 1 9 и 80 mg/kg/ден. При женски мишки в най -високата доза (10 пъти най -високата перорална доза от 1 mg/kg за педиатричен пациент върху mg/m ² Основа) Група Има значително увеличение на честотата на чернодробните тумори. При високи дози (19 пъти педиатричната доза) мъжки плъхове имаше малко, но статистически значимо увеличение на доброкачествените тумори на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза. Дозировки от 9 mg/kg/ден на малеата на мидазолам (1 до 2 пъти по -голяма от педиатричната доза) не увеличават честотата на туморите при мишки или плъхове. Патогенезата на индуцирането на тези тумори не е известна. Тези тумори са открити след хронично приложение, докато човешката употреба обикновено ще бъде единична или периодична дози.

Мутагенеза : Мидазолам няма мутагенна активност в Salmonella typhimurium (5 бактериални щама) Китайските белодробни клетки на хамстера (V79) човешки лимфоцити или в теста за микронуклеус при мишки.

Увреждане на плодовитостта : Изследване за репродукция при мъжки и женски плъхове не показва никакво нарушение на плодовитостта при дози до 16 mg/kg/ден PO (3 пъти по -голяма от човешката доза от 1 mg/kg на mg/m ² Основа).

Бременност

Тератогенни ефекти : Категория на бременността D (виж Предупреждения ).

Ембрио-фетални изследвания за развитие, извършени с midazolam maleate при мишки (с до 120 mg/kg/ден PO 10 пъти повече от човешката доза от 1 mg/kg на mg/m ² Основа) плъхове (с до 4 mg/kg/ден IV 8 пъти повече от човешката IV доза от 5 mg) и зайци (до 100 mg/kg/ден PO 32 пъти повече от човешката перорална доза от 1 mg/kg на mg/m ² Основа) не показва доказателства за тератогенност.

Нетератогенни ефекти : Проучванията при плъхове не показват неблагоприятни ефекти върху репродуктивните параметри по време на гестацията и лактацията. Тестваните дозировки (4 mg/kg IV и 50 mg/kg PO) са приблизително 8 пъти всяка от човешките дози на mg/m ² Основа.

Труд и доставка

При хора, измерими нива на мидазолам, са открити в венозен серум на венозния и артериален серум и амниотична течност, показващи плацентарния трансфер на лекарството.

Използването на мидазолам HCl сироп при акушерство не е оценено в клинични проучвания. Тъй като мидазоламът се прехвърля трансплацентално и тъй като други бензодиазепини, дадени през последните седмици от бременността, са довели до неонатална депресия на ЦНС, сироп от мидазолам не се препоръчва за акушерска употреба.

Кърмещи майки

Мидазолам се отделя в човешкото мляко. Трябва да се внимава, когато сиропът на мидазолам се прилага на медицинска сестра.

Гериатрична употреба

Безопасността и ефикасността на този продукт не са проучени напълно при гериатрични пациенти. Следователно няма налични данни за режим на безопасно дозиране. Едно проучване при гериатрични субекти, използващи мидазолам 7,5 mg като премикант преди общата анестезия, отбелязва 60% честота на хипоксемия (PO ₂ <90% for over 30 seconds) at sometime during the operative procedure versus 15% for the nonpremedicated group. Until further information is available it is recommended that this product should not be used in geriatric patients.

Употреба при пациенти със сърдечни заболявания

След орално приложение от 7,5 mg мидазолам на възрастни пациенти с застойна сърдечна недостатъчност полуживотът на мидазолам е 43% по-висок, отколкото при контролните лица. Едно проучване предполага, че хипер-карбията или хипоксия след премикация с перорален мидазолам може да представлява риск за деца с вродена сърдечна болест и белодробна хипертония, въпреки че няма известни съобщения за белодробни хипертонични кризи, които са били предизвикани от предупреждение. В проучването 22 деца са били предмети с перорален мидазолам (NULL,75 mg/kg) или IM морфин плюс скополамин преди избираемия ремонт на вродени сърдечни дефекти. И двата режима на премикация увеличиха PTCCO ₂ и decreased SpO ₂ и respiratory rates preferentially in patients with pulmonary hypertension.

Информация за предозиране за хидрохлориден сироп от мидазолам

Съобщава се, че проявите на предозиране на мидазолам са подобни на тези, наблюдавани при други бен-зодиазепини, включително седативно сънливост, нарушена координация, намали рефлексите кома и вредни ефекти върху жизнените признаци. Не се съобщават данни за специфична токсичност на органите от предозиране на мидазолам. Лечение на предозиране : Лечението на предозиране на мидазолам е същото като последваното за предозиране с други бензодиазепини. Диспирационният пулс и кръвното налягане трябва да се наблюдават и трябва да се използват общи поддържащи мерки. Трябва да се обърне внимание на поддържането на патентен дихателен път и подкрепа на вентилацията, включително прилагане на кислород. Ако хипотонията развива лечението, може да включва интравенозна течност за течност, препозиционираща разумна употреба на вазопресори, подходящи за клиничната ситуация, ако е посочено, и други подходящи контрамерни мерки. Няма информация дали перитонеалната диализа на принудителната диуреза или хемодиализата има някаква стойност при лечението на предозиране на мидазолам.

Стомашно -чревен decontamination with lavage и/or activated charcoal once the patient's airway is secure is also recommended.

Flumazenil Специфичен антагонист на бензодиазепин-рецептор е показан за цялостно или частично обръщане на седативните ефекти на мидазолам и може да се използва в ситуации, когато е известно или подозирано предозиране с бензодиазепин. Съществуват анекдотични съобщения за неблагоприятни хемодинамични отговори, свързани с мидазолам след прилагане на флумазенил на педиатрични пациенти. Преди администрирането на флумазенил трябва да се въведат необходимите мерки за осигуряване на дихателните пътища осигуряване на адекватна вентилация и установяване на адекватен интравенозен достъп. Flumazenil е предназначен като допълнение към не като заместител на правилното управление на предозиране на бензодиазепин. Пациентите, лекувани с флумазенил, трябва да се наблюдават за респираторна депресия и други остатъчни бензодиазепинови ефекти за подходящ период след лечението. Предписващият лекар трябва да е запознат с риска от припадък във връзка с лечението с флумазенил, особено при дългосрочни потребители на бензодиазепин и при циклично предозиране на антидепресанти. Пълната вложка на пакета Flumazenil, включително предупреждения за противопоказания и предпазни мерки, трябва да се консултират преди употреба.

Противопоказания за хидрохлориден сироп от мидазолам

Мидазолам HCI сироп е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към лекарството или алергиите към образуване на помощни вещества. Бензодиазепините са противопоказани при пациенти с остра тесноъгълна Glau-coma. Бензодиазепините могат да се използват при пациенти с глаукома с отворен ъгъл, само ако получават подходяща течност. Измерванията на вътреочното налягане при пациенти без заболяване на очите показват умерено понижаване след индуциране на обща анестезия с инжекционен мидазолам; пациентите с глаукома не са изследвани.

Клинична фармакология for Мидазолам Hydrochloride Syrup

Мидазолам е краткодействащ бензодиазепин централна нервна система (CNS) депресант.

Фармакодинамика

Фармакодинамичните свойства на мидазолам и неговите метаболити, които са подобни на тези на други бензодиазепини, включват седативни анксиолитични амнезични и хипнотични активности. Бензодиазепиновите фармакологични ефекти изглежда са резултат от обратими взаимодействия с γ-амино маслена киселина (GABA) бензодиазепинов рецептор в ЦНС, основният инхибиторен невротрансмитер в централната нервна система. Действието на мидазолам лесно се обръща от антагониста на бензодиазепин рецептор флумазенил.

Данните от публикувани съобщения за проучвания при педиатрични пациенти ясно показват, че пероралният мидазолам осигурява безопасна и ефективна седация и анксиолиза преди хирургични процедури, които изискват анестезия, както и преди други процедури, които изискват седация, но може да не изискват анестезия. Най -често съобщаваните ефективни дози варират от 0,25 до 1 mg/kg при деца (6 месеца на работа, най -често се съобщават за ефективни дози, варират от 0,25 до 1 mg/kg при деца (6 месеца, които са в състояние на деца. <16 years).The single most commonly reported effective dose is 0,5 mg/kg. Time to onset of effect is most frequently reported as 10 to 20 minutes.

Ефектите на мидазолама върху ЦНС зависят от дозата, прилагана на начина на приложение и наличието или отсъствието на други лекарства.

След премикация с перорално време на мидазолам за възстановяване е оценено при педиатрични пациенти, използвайки различни мерки като време за отваряне на времето до окото до времето на екстубация в стаята за възстановяване и времето за изхвърляне от болницата. Повечето плацебо-контролирани изпитвания (общо 8) са показали малък ефект на пероралния мидазолам върху времето за възстановяване от общата анестезия; Въпреки това редица други плацебо-контролирани проучвания (общо 5) показват известно удължаване във времето за възстановяване след премикация с орален мидазолам. Продължителното възстановяване може да бъде свързано с продължителността на хирургичната процедура и/или употребата на други лекарства с депресантните свойства на централната нервна система.

Частично или пълно нарушение на припомнянето след орален мидазолам е демонстрирано в няколко проучвания. Амнезия за хирургическия опит беше по -голяма след пероралния мидазолам, когато се използва като премикант, отколкото след плацебо и като цяло се счита за полза. В едно проучване 69% от пациентите с мидазолам не помнят приложението на маската срещу 6% от пациентите с плацебо.

Съобщени са епизоди на кислородна десатурация на дихателната депресия и запушване на дихателните пътища <1% of pediatric patients following premedication (eg sedation prior to induction of anesthesia) with midazolam HCI syrup; the potential for such adverse events are markedly increased when oral midazolam is combined with other central nervous system depressing agents и in patients with abnormal airway anatomy patients with cyanotic congenital heart disease or patients with sepsis or severe pulmonary disease (Вижте Предупреждения ).

Едновременната употреба на барбитурати или други депресанти на централната нервна система могат да увеличат риска от десатурация на запушване на дихателните пътища или апнея и могат да допринесат за дълбок и/или продължителен лекарствен ефект. В едно проучване на педиатрични пациенти, подложени на избирателен ремонт на вродени сърдечни дефекти, режими на премикация (орална доза 0,75 mg/kg мидазолам или IM морфин плюс скополамин) повишават транскутанния въглероден диоксид (PTCCO ₂ ) Намален SPO ₂ (както е измерено чрез пулсова оксиметрия) и намалява респираторната честота за предпочитане при пациенти с пул-манарна хипертония. Това предполага, че хиперкарбията или хипоксията след премикация могат да представляват риск за деца с вродена сърдечна болест и белодробна хипертония. В проучване на възрастна популация на 65 години и по -възрастно приложението на предварително индуциране на перорален мидазолам 7,5 mg води до 60% честота на хипоксемия (PAO ₂ <90% for over 30 seconds) at some time during the operative procedure versus 15% for the nonpremedicated group.

Фармакокинетика

Абсорбция : Мидазолам бързо се абсорбира след перорално приложение и е обект на значителен чревен и чернодробен метаболизъм от първи път. Фармакокинетиката на мидазолам и основният му метаболит α-хидрокси-мидазолам и абсолютната бионаличност на сиропа на мидазолам HCI са изследвани при педиатрични пациенти от различни възрасти (6 месеца до <16 years old) over a 0.25 to 1 mg/kg dose range. Pharmacokinetic parameters from this study are pre-sented in Table 1. The mean Tmax values across dose groups (0.25 0.5 и 1 mg/kg) range from 0.17 to 2.65 hours. Мидазолам exhibits linear pharmacokinetics between oral doses of 0.25 to 1 mg/kg (up to a maximum dose of 40 mg) across the age groups ranging from 6 месеца до <16 years. Linearity was also demonstrated across the doses within the age group of 2 years to <12 years having 18 patients at each of the three doses. The absolute bioavailability of the midazolam syrup in pediatric patients is about 36% which is not affected by pediatric age or weight. The AUC _0-PET Съотношението на α-хидроксимидазолам към мидазолам за пероралната доза при педиатрични пациенти е по-високо, отколкото за IV доза (0. 38 до 0,75 срещу 0,21 до 0,39 във възрастовата група от 6 месеца до <16 years) и the AUC _0-PET Съотношението на α-хидрокси-мидазолам към мидазолам за оралната доза е по-високо при педиатрични пациенти, отколкото при възрастни (NULL,38 до 0,75 срещу 0,40 до 0,56).

Хранителният ефект не е тестван с помощта на мидазолам HCI сироп. Когато 15 mg перорална таблетка от мидазолам се прилага с храна за възрастни, абсорбцията и разположението на мидазолам не са засегнати. Храненето обикновено е противопоказано преди успокояване на педиатрични пациенти за процедури.

Таблица1. Фармакокинетика на мидазолам след прилагане на единична доза на сироп от мидазолам HCI

Разпределение : Степента на свързване на плазмения протеин на мидазолам е умерено висока и концентрация независимо. При възрастни и педиатрични пациенти, по -възрастни от 1 година мидазолам, е приблизително 97% обвързан с плазмения протеин главно албумин. При здрави доброволци α-хидроксимидазолам е свързан до степента на 89%. При педиатрични пациенти (6 месеца до <16 years) receiving 0.15 mg/kg IV midazolam the mean steady-state volume of distribution ranged from 1.24 to 2.02 L/kg.

Метаболизъм : Мидазолам се метаболизира предимно в черния дроб и червата чрез човешки цитохром Р450 IIIA4 (CYP3A4) до неговия фармакологичен активен метаболит α-хидроксимидазолам, последван от глюкуронидация на α-хидроксил метаболит, който присъства в неконюгираната и конюгираната форма в човешкия план. След това α-хидроксимидазолам глюкуронид се отделя в урина. В проучване, в което възрастни доброволци са прилагани интравенозно мидазолам (NULL,1 mg/kg) и α-хидроксимидазолам (NULL,15 mg/kg) стойностите на фармакодинамичния параметър на максималния ефект (EMAX) и концентрацията, излъчваща полу-максимален ефект (ЕС (EC ₅₀ ) бяха подобни и за двете съединения. Изследваните ефекти бяха времето на реакция и грешки при проследяване на тестове. Резултатите показват, че α-хидроксимидазолам е еквипотентен и еднакво ефективен като непроменен мидазолам на обща база на плазмена концентрация. След перорално или интравенозно приложение 63% до 80% от мидазолама се възстановява в урина като α-хидроксимидазолам глюкуронид. Никакво значително количество родителски лекарства или метабо-лити не може да се извлече от урина преди бета-глюкуронидаза и деконюгация на сулфатаза, което показва, че метаболитите на урината се отделят главно като конюгати.

Мидазолам също се метаболизира до два други малки метаболита: 4-хидрокси метаболит (около 3% от дозата) и 14-дихидрокси метаболит (около 1% от дозата) се отделят в малки количества в урината като конюгати.

Елиминиране : Средният елиминационен полуживот на мидазолам варира от 2,2 до 6,8 часа след единични перорални дози от 0,25 0,5 и 1 mg/kg мидазолам (сироп от Midazolam HCI). Подобни резултати (варират от 2,9 до 4,5 часа) за средното елиминиране на полуживота след прилагане на IV от 0,15 mg/kg мидазолам до педиатрични пациенти (6 месеца до <16 years old). In the same group of patients receiving the 0.15 mg/kg IV dose the mean total clearance ranged from 9.3 to 11 mL/min/kg.

Фармакокинетично-фармакодинамични връзки : Връзката между плазмената концентрация и седацията и анксиолизата на перорален мидазолам сироп (единични перорални дози от 0,25 0,5 или 1 mg/kg) се изследва в три възрастови групи педиатрични пациенти (6 месеца до <2 years 2 до <12 years и 12 до <16 years old). In this study the patient's sedation scores were recorded at baseline и at 10-minute intervals up to 30 minutes after oral dosing until satisfactory sedation (drowsy or asleep but responsive to mild shaking or asleep и not responsive to mild shaking) was achieved. Anxiolysis scores were measured at the time when the patient was separated from his/her parents и at mask induction. The results of the analyses showed that the mean midazolam plasma concentration as well as the mean of midazolam plus α-hydroxymidazolam for those patients with a sedation score of 4 (asleep but responsive to mild shaking) is significantly different than the mean concentrations for those patients with a sedation score of 3 (drowsy) which is significantly different than the mean concentrations for patients with a sedation score of 2 (awake/calm). The statistical analysis indicates that the greater the midazolam or midazolam plus α-hydroxymidazo-lam concentration the greater the maximum sedation score for pediatric patients. No such trend was observed between anxiolysis scores и the mean midazolam concentration or mean of midazolam plus α-hydroxymidazolam concentration;however anxiolysis is a more variable surrogate measurement of clinical response.

Специални популации

Бъбречно увреждане : Въпреки че фармакокинетиката на интравенозен мидазолам при възрастни пациенти с Хронична бъбречна недостатъчност Различни от тези на субекти с нормална бъбречна функция, няма промени в елиминирането на разпределението или клирънс на несвързано лекарство при пациенти с бъбречна недостатъчност. Въпреки това ефектите на бъбречното увреждане върху активния метаболит α-хидроксимидазолам са неизвестни.

Чернодробна дисфункция : Хроничната чернодробна болест променя фармакокинетиката на мидазолам. След перорално приложение от 15 mg стойности на мидазолам CMAX и бионаличност са съответно 43% и 100% по -високи при възрастни пациенти с чернодробна цироза, отколкото възрастни лица с нормална чернодробна функция. При същите пациенти с чернодробна цироза след прилагането на IV от 7,5 mg мидазолам клирънсът на мидазолам е намален с около 40% и полуживотът на елиминирането е увеличен с около 90% в сравнение с лица с нормална чернодробна функция. Мидазолам трябва да се титрира за желания ефект при пациенти с хронично чернодробно заболяване.

Застойна сърдечна недостатъчност : След перорално приложение от 7,5 mg стойности на полуживотния елиминиране на мидазолам са с 43% по-високи при възрастни пациенти с застойна сърдечна недостатъчност отколкото при контролни субекти.

Новородени : Мидазолам HCI сироп не е проучен при педиатрични пациенти на възраст под 6 месеца.

Взаимодействия между лекарства : Виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ : Лекарствени взаимодействия .

Инхибитори на CYP3A4 изозими

Таблица 2 обобщава промените в CMAX и AUC на мидазолам, когато лекарствата, за които се знае, че инхибират CYP3A4, които се прилагат в момента с перорален мидазолам при възрастни субекти.

Таблица 2

Други лекарства, за които се знае, че инхибират ефектите на CYP3A4, като например протеазни инхибитори, се очаква да имат сходни ефекти върху тези фармакокинетични параметри на мидазолам.

Индуктори на CYP3A4 изозими

Таблица 3 обобщава промените в CMAX и AUC на мидазолам, когато лекарствата, за които се знае, че индуцират CYP3A4, които се прилагат в момента с перорален мидазолам при възрастни лица. Клиничното значение на тези промени е неясно.

Таблица 3

Въпреки че не е тестван фенобарбитален рифабутин и други лекарства, за които се знае, че предизвикват ефектите на CYP3A4, се очаква да имат сходни ефекти върху тези фармакокинетични параметри на мидазолам.

Лекарствата, които не засягат фармакокинетиката на Мидазолам, са представени в таблица 4.

Таблица 4

Клинични изпитвания

Проучване на безопасността и ефикасността на дозата със сироп от мидазолам HCI при педиатрични пациенти : Ефективността на сиропа на Midazolam HCI като пресмикант за успокояване и успокояване на педиатрични пациенти преди индуциране на обща анестезия беше сравнена между три различни дози в рандомизирано двойно-сляпо паралелно-група. Пациентите от физически статус I II или II за ASA са стратифицирани до 1 от 3 възрастови групи (6 месеца до <2 years 2 до <6 years и 6 to <16 years) and within each age group randomized to 1 of 3 dosing groups (0.25 0.5 and 1 mg/kg up to a maximum dose of 20 mg). Greater than 90% of treated patients achieved satisfactory sedation and anxiolysis at at least one timepoint within 30 minutes posttreatment. Similarly high proportions of patients exhibited satisfactory ease of separation from parent or guardian and were cooperative at the time of mask induction with nitrous oxide and halothane administra-tion. Onset time of satisfactory sedation or anxiolysis occurred within 10 minutes after treatment for> 70% от пациентите, които са започнали с незадоволителен основен рейтинг. Whereas pairwise comparisons (0.25 mg/kg versus 0.5 mg/kg groups and 0.5 mg/kg versus 1 mg/kg groups) on satisfactory sedation did not yield significant p-values ​​(p=0.08 in both cases) comparative analysis of the clinical response between the high and low doses demonstrated that a higher proportion of patients in the 1 mg/kg dose group exhibited satisfactory sedation and anxiolysis as в сравнение с 0,25 mg/kg група (p <0.05).

Информация за пациента за хидрохлориден сироп от мидазолам

За да се гарантира безопасно и ефективно използване на сироп от мидазолам HCI, следващата информация и инструкции трябва да бъдат съобщени на пациента, когато е подходящо:

е габапентин 300 mg капсули е наркотик

1. Информирайте лекаря си за всяка консумация на алкохол и лекарства, които сега приемате антибиотици за лекарства за кръвно налягане и инхибитори на протеаза, включително лекарства, които купувате без рецепта. Алкохолът има повишен ефект, когато се консумира с бензодиазепини; Следователно трябва да се внимава по отношение на едновременното поглъщане на алкохол по време на лечението с бензодиазепин.
2. Информирайте лекаря си, ако сте бременна или планирате да забременеете.
3. Информирайте вашия лекар, ако се кърмите.
4. Пациентите трябва да бъдат информирани за фармакологичните ефекти на сиропа на Мидазолам HCI като седация и амнезия, които при някои пациенти могат да бъдат дълбоки. Решението кога пациентите, които са получили сироп от Midazolam HCI, особено на амбулаторна основа, могат отново да участват в дейности, изискващи пълна психическа бдителност, да управлява опасни машини или да задвижва моторно превозно средство, трябва да бъде индивидуализирано.
5. Мидазолам HCI syrup should not be taken in conjunction with grapefruit juice.
6. За педиатричните пациенти трябва да се внимава да се гарантира безопасна амбулация.