Onpattro

Описание за OnPattro

Onpattro съдържа Patisiran двойноверична малка интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA), формулирана като липиден комплекс за доставяне на хепатоцити. Patisiran специфично се свързва с генетично запазена последователност в 3 'непреведената област (3'UTR) на мутант и див тип транстиретин (TTR) RNA (mRNA).

Структурната формула е:

Аденозин; C цитидин; G guanosine; U уридин; Cm 2'-o-methylcytidine; UM 2'-O-Methyluridine; dt тимидин

OnPattro се доставя като стерилен бял консервант до бело-бял опалесцентно хомогенен разтвор за интравенозна инфузия в стъклен флакон с една доза. Всеки 1 ml разтвор съдържа 2 mg патизиран (еквивалентен 2,1 mg патисиран натрий). Each 1 mL also contains 6.2 mg cholesterol USP 13.0 mg (6Z9Z28Z31Z)-heptatriaconta-692831tetraen- 19-yl-4-(dimethylamino) butanoate (DLin-MC3-DMA) 3.3 mg 12-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine (DSPC) 1.6 mg α- (3 '-{[12-di (myristyloxy) пропанокси] carbonylamino} пропил) -Ω-метокси полиоксиетилен (PEG ₂₀₀₀ C- DMG) 0,2 mg калиев фосфат монобазен безводен NF 8.8 mg Натриев хлорид USP 2.3 mg Натриев фосфат дибазичен хептахидрат USP и вода за инжектиране USP. РН е ~ 7.0.

Молекулярната формула на Patisiran натрий е c ₄₁₂ H ₄₈₀ N ₁₄₈ Na ₄₀ O ₂₉₀ P ₄₀ а молекулното тегло е 14304 DA.

Използване за OnPattro

Onpatto е показан за лечение на полиневропатия на наследствена транстиретин-медиирана амилоидоза при възрастни.

Доза за onpattro

Дозиране на информация

OnPattro трябва да се администрира от медицински специалист.

OnPattro се прилага чрез интравенозна (IV) инфузия. Дозирането се основава на действителното телесно тегло.

За пациенти с тегло по -малко от 100 kg препоръчителната доза е 0,3 mg/kg веднъж на всеки 3 седмици.

За пациенти с тегло 100 kg или повече препоръчителната доза е 30 mg веднъж на 3 седмици.

parafon forte dsc 500 mg таблет

Пропуснато доза

Ако се пропусне доза, прилагайте onPattro възможно най -скоро.

• Ако OnPatro се прилага в рамките на 3 дни след пропуснатата доза, продължете дозирането според първоначалния график на пациента.
• Ако OnPatto се прилага повече от 3 дни след пропусната доза, продължават да дозират на всеки 3 седмици след това.

Необходима премикация

Всички пациенти трябва да получават премикация преди прилагането на OnPattro, за да намалят риска от реакции, свързани с инфузия (IRRS) [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Всяка от следните премикания трябва да се дава в деня на инфузия на OnPatto поне 60 минути преди началото на инфузията:

• Интравенозен кортикостероид (напр. Дексаметазон 10 mg или еквивалент)
• Перорален ацетаминофен (500 mg)
• Интравенозен Н1 блокер (напр. Дифенхидрамин 50 mg или еквивалент)
• Интравенозен Н2 блокер (напр. Ранитидин 50 mg или еквивалент)

За предумедики, които не са налични или не се толерира интравенозно еквиваленти могат да се прилагат перорално.

За пациенти, които толерират своите инфузии OnPatto, но изпитват нежелани реакции, свързани с кортикостероидната премикация, кортикостероидът може да бъде намален с 2,5 mg стъпки до минимална доза от 5 mg дексаметазон (интравенозно) или еквивалентно.

Някои пациенти могат да изискват допълнителни или по -високи дози от една или повече от промотиките, за да намалят риска от IRR [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Инструкции за подготовка

OnPattro трябва да се филтрира и разрежда преди интравенозна инфузия. Разреденият разтвор за инфузия трябва да бъде приготвен от медицински специалист, използвайки асептична техника, както следва:

• Извадете onPattro от хладилника и оставете да се затопли до стайна температура. Не разклащайте и не вихър.
• Проверете визуално за прахови частици и обезцветяване. Не използвайте, ако присъстват обезцветяване или чужди частици. Onpattro е бял до бял опалесцентният хомогенен разтвор. На вътрешната повърхност на флакона обикновено може да се наблюдава бяло до бяло покритие, обикновено на интерфейса с течно пространство. Качеството на продукта не се влияе от наличието на бялото до почти бялото покритие.
• Изчислете необходимата доза onPattro въз основа на препоръчителната доза на базата на тегло [виж Дозиране на информация ].
• Изтеглете цялото съдържание на един или повече флакони в една стерилна спринцовка.
• Филтрирайте onPattro през стерилен филтър за спринцовка от 0,45 микрона (PES) в стерилен контейнер.
• Изтеглете необходимия обем на филтриран onPattro от стерилния контейнер с помощта на стерилна спринцовка.
• Разредете необходимия обем на филтриран onpattro в инфузионна торбичка, съдържаща 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP за общ обем от 200 ml. Използвайте инфузионни торбички, които са DI (2-етилхексил) без фталат (без DEHP).
• Внимателно обърнете торбата, за да смесите разтвора. Не се разклащайте. Не смесвайте и не се разреждайте с други лекарства.
• Изхвърлете всяка неизползвана част от OnPattro.
• OnPattro не съдържа консерванти. Разреденият разтвор трябва да се прилага веднага след подготовката. Ако не се използва незабавно, съхранявайте в инфузионната торбичка при стайна температура (до 30 ° C [86 ° F]) за до 16 часа (включително време за инфузия). Не замръзвайте.

Инструкции за инфузия

• Използвайте специална линия с инфузионен комплект, съдържащ 1,2 Micron PolyeTheersulfone (PES) за инфузионен филтър. Използвайте инфузионни набори и линии, които са без DEHP.
• Инфузирайте разредения разтвор на Onpattro интравенозно чрез амбулаторна инфузионна помпа за около 80 минути при първоначална скорост на инфузия приблизително 1 ml/min за първите 15 минути, след което се увеличете до приблизително 3 ml/min за останалата част от инфузията. Продължителността на инфузията може да бъде удължена в случай на IRR [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Администрирайте само чрез свободно течаща венозна линия за достъп. Следете мястото на инфузия за възможна инфилтрация по време на прилагането на лекарства. Заподозрената екстравазация трябва да се управлява според местната стандартна практика за не-весценти.
• Наблюдавайте пациента по време на инфузията и ако клинично се посочва след инфузията [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• След завършване на инфузионния промив, интравенозното приложение с 0,9% инжектиране на натриев хлорид USP, за да се гарантира, че всички OnPatro са приложени.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Липид Complex Injection

10 mg/5 ml (2 mg/ml) бяло до бело-бяла опалесцентна хомогенен разтвор в флакон с една доза.

Onpattro е стерилен бял консервант до бяло-бяло опиалесцентно хомогенен разтвор за интравенозна инфузия, доставена като разтвор на 10 mg/5 ml (2 mg/ml) в стъклен флакон с една доза. Запушалката на флакона не е направена с естествен каучуков латекс. OnPattro се предлага в картонени опаковки, съдържащи по един флакон с една доза.

The NDC е: 71336-1000-1.

Съхранение и обработка

Съхранявайте при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F).

Не замръзвайте. Изхвърлете флакона, ако е бил замразен. Ако не е налично хладилник, onpatro може да се съхранява при стайна температура до 25 ° C (до 77 ° F) за до 14 дни.

Zyrtec над брояча срещу рецептата

За условия на съхранение на onpattro след разреждане в инфузионната торбичка вижте Доза и приложение .

Произведено от: Ajinomoto Althea Inc. 11040 Roselle Street San Diego CA 92121. Ревизиран: Jan

Странични ефекти за OnPattro

The following clinically significant adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Реакции, свързани с инфузия [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните проучвания се провеждат при широко различни състояния, нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания на OnPatto, не могат да бъдат пряко сравнени със скоростите в клиничните проучвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

Общо 224 пациенти с полиневропатия, причинени от наследствена транстиретин-медиирана амилоидоза (HATTR амилоидоза), получават onPattro в контролираните от плацебо клинични и открити клинични проучвания, включително 186 пациенти, изложени поне 1 година 137 пациенти, изложени поне 2 години и 52 пациенти, изложени на поне 3 години. В плацебо-контролираното проучване 148 пациенти получават OnPattro до 18 месеца (средна експозиция 17,7 месеца). Базовите демографски и характеристиките на заболяването обикновено са сходни между групите за лечение. Средната възраст на пациентите на изследването е 62 години, а 74% са мъже. Седемдесет и два процента от пациентите на изследването са кавказки 23% са азиатски 2% са черни, а 2% са докладвани като други. При изходното ниво 46% от пациентите са били в етап 1 от заболяването, а 53% са били в етап 2. Четиридесет и три процента от пациентите са имали Val30Met мутации в гена на транстиретин; Останалите пациенти са имали 38 други точкови мутации. Шестдесет и два процента от лекуваните с OnPatro пациенти са имали мутации, които не са VAL30MET в сравнение с 48% от пациентите, лекувани с плацебо.

Инфекциите на горните дихателни пътища и реакциите, свързани с инфузията, са най-често срещаните нежелани реакции. Един пациент (NULL,7%) прекрати Onpattro поради реакция, свързана с инфузия.

Пациентите са били инструктирани да приемат препоръчителния дневен дозив на витамин А [виж Предупреждения и предпазни мерки ]. Sixty-four percent of patients treated with Onpattro had normal vitamin A levels at baseline and 99% of those with a normal baseline developed low vitamin A levels. In one case the decreased vitamin A level was reported as an adverse reaction.

В таблица 1 са изброени нежеланите реакции, които се появяват при поне 5% от пациентите в групата, третирана с OnPatto, и това се наблюдава поне 3% по-често, отколкото в групата, третирана с плацебо, в рандомизираното контролирано клинично изпитване.

Таблица 1: Нежелани реакции от плацебо-контролираното изпитване, което се е случило при поне 5% от пациенти, лекувани с ONPatto, и поне 3% по-често, отколкото при лекувани с плацебо пациенти

Четири сериозни нежелани реакции на атриовентрикуларен (AV) сърдечен блок (NULL,7%) са възникнали при пациенти, лекувани с OnPatto, включително 3 случая на пълен AV блок. Не са съобщени сериозни нежелани реакции на AV блок при пациенти, лекувани с плацебо.

Очните нежелани реакции, които се проявяват при 5% или по-малко от пациенти, лекувани с Onpatto при контролираното клинично изпитване, но при поне 2% от пациентите, лекувани с Onpatto и по-често, отколкото при плацебо, включват сухо око (5% срещу 3%) замъглено зрение (3% срещу 1%) и виреови плаващи (2% срещу 1%).

Екстравазацията се наблюдава при по -малко от 0,5% от инфузиите в клинични проучвания, включително случаи, за които се съобщава за сериозни. Признаците и симптомите включват инфузия на флебит или тромбофлебит или инжекционно място, подуване на дерматит (подкожно възпаление) Целулит еритема или инжекционното място за зачервяване на изгаряне или болка в мястото на инжектиране.

Имуногенност

The detection of antibody formation is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. In addition the observed incidence of antibody (including neutralizing antibody) positivity in an assay may be influenced by several factors including assay methodology sample handling timing of sample collection concomitant medications and underlying disease. For these reasons comparison of the incidence of antibodies to Onpattro in the studies described below with the incidence of antibodies in other studies or to other products may be misleading.

Анти-лекарствените антитела към OnPattro се оценяват чрез измерване на антитела, специфични за PEG2000-C-DMG A липиден компонент, изложен на повърхността на Onpattro. В плацебо-контролирани и отворени клинични проучвания 7 от 194 (NULL,6%) пациенти с HATTR амилоидоза развиват анти-лекарствени антитела по време на лечение с OnPattro. Един допълнителен пациент е имал съществуващи антитела против лекарства. Няма данни за ефект на анти-лекарствените антитела върху безопасността на клиничната ефикасност или фармакокинетичните или фармакодинамичните профили на OnPattro. Въпреки че тези данни не демонстрират влияние на развитието на анти-лекарства срещу ефикасността или безопасността на OnPatto при тези пациенти, наличните данни са твърде ограничени, за да направят окончателни заключения.

Опит за постмаркетиране

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of Onpattro. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Симптомите на свързани с инфузия реакции включват синкоп [виж Предупреждения и предпазни мерки ] И Пррут.

Лекарствени взаимодействия за onpatto

Не е предоставена информация

Предупреждения за Onpattro

Включени като част от 'ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ' Раздел

Предпазни мерки за Onpattro

Реакции, свързани с инфузия

Реакция, свързана с инфузияs (IRRs) have been observed in patients treated with Onpattro. In clinical studies all patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and antihistamines (H1 and H2 blockers) to reduce the risk of IRRs. In a controlled clinical study 19% of Onpattro-treated patients experienced IRRs compared to 9% of placebo-treated patients. Among Onpattro-treated patients who experienced an IRR 79% experienced the first IRR within the first 2 infusions. The frequency of IRRs decreased over time. IRRs led to infusion interruption in 5% of patients. IRRs resulted in permanent discontinuation of Onpattro in less than 1% of patients in clinical studies. Across clinical studies the most common symptoms (reported in greater than 2% of patients) of IRRs with Onpattro were промиване Болки в гърба гадене коремна болка dyspnea and главоболие [see Нежелани реакции ]. Severe hypotension and syncope have been reported as symptoms of IRRs in the expanded access program and postmarketing setting.

Пациентите трябва да получават премедики в деня на инфузия на OnPatto най -малко 60 минути преди началото на инфузията [виж Доза и приложение ]. Monitor patients during the infusion for signs and symptoms of IRRs. If an IRR occurs consider slowing or interrupting the Onpattro infusion and instituting medical management (e.g. corticosteroids or other symptomatic treatment) as clinically indicated. If the infusion is interrupted consider resuming at a slower infusion rate only if symptoms have resolved. In the case of a serious or life-threatening IRR the infusion should be discontinued and not resumed.

Някои пациенти, които изпитват IRRs, могат да се възползват от по -бавна инфузия или допълнителни или по -високи дози от една или повече от премиканията с последващи инфузии за намаляване на риска от IRR [виж Доза и приложение ].

Намалени серумни нива на витамин А и препоръчителна добавка

Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels. Supplementation at the recommended daily allowance of vitamin A is advised for patients taking Onpattro. Higher doses than the recommended daily allowance of vitamin A should not be given to try to achieve normal serum vitamin A levels during treatment with Onpattro as serum vitamin A levels do not reflect the total vitamin A in the body.

Пациентите трябва да бъдат насочени към офталмолог, ако развият очни симптоми, предполагащи дефицит на витамин А (например нощна слепота).

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Карциногенеза

Patisiran-LC не е канцерогенен при Tgrash2 мишки, когато се прилага при интравенозни (IV) дози от 0 0,5 2 или 6 mg/kg на всеки две седмици в продължение на 26 седмици.

Мутагенеза

Patisiran-LC е отрицателен за генотоксичност в in vitro (Анализ на бактериална мутагенност на хромозомния анализ на аберация в лимфоцитите на периферна кръвта на човека) и напразно (Мишово мозък микронуклеус) анализи.

Увреждане на плодовитостта

Интравенозно (IV) Прилагане на Patisiran-LC (0 0,03 0,1 или 0,3 mg/kg) или специфичен за гризачи (фармакологично активен) сурогат (NULL,1 mg/kg) на мъжки плъхове на всеки две седмици преди и през цялото чифтосване до нелекувани жени не произвежда неблагоприятни ефекти върху плодородието.

Интравенозно приложение на Patisiran-LC (0 0,15 0,50 или 1,5 mg/kg) или специфичен за гризач (фармакологично активен) сурогат (NULL,5 mg/kg) на женски плъхове всяка седмица в продължение на две седмици преди чифтосване и продължаване през целия органогенеза не доведе до неблагоприятни ефекти върху плодородието или върху развитието на ембкофеталното развитие.

Интравенозното приложение на Patisiran-LC (0 0.3 1 или 2 mg/kg) на възрастни маймуни на всеки три седмици в продължение на 39 седмици не доведе до неблагоприятни ефекти върху мъжките репродуктивни органи или върху морфологията или броя на сперматозоидите.

Странични ефекти от приемането на сода за хляб

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Exposure Registry

There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to Onpattro during pregnancy. Physicians are encouraged to enroll pregnant patients or pregnant women may register themselves in the program by calling 1-877-256-9526 or by contacting [Имейл .

Обобщение на риска

There are no available data on Onpattro use in pregnant women to inform a drug-associated risk of adverse developmental outcomes. Onpattro treatment leads to a decrease in serum vitamin A levels and vitamin A supplementation is advised for patients taking Onpattro. Vitamin A is essential for normal embryofetal development; however excessive levels of vitamin A are associated with adverse developmental effects. The effects on the fetus of a reduction in maternal serum TTR caused by Onpattro and of vitamin A supplementation are unknown [see Клинична фармакология Предупреждения и предпазни мерки ].

При изследвания на животни интравенозното приложение на липиден комплекс Patisiran (Patisiran-LC) към бременни зайци води до токсичност в развитието (ембриофетална смъртност и намалено телесно тегло на плода) при дози, които също са свързани с майчината токсичност. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти от развитието, когато Patisiran-LC или специфичен за гризачи (фармакологично активен) сурогат се прилагат на бременни плъхове (виж Данни ).

В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно от 2 до 4% и 15 до 20%. Основният риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен.

Данни

Данни за животните

Интравенозното приложение на Patisiran LC (0 0,15 0,50 или 1,5 mg/kg) или специфичен за гризачите (фармакологично активен) сурогат (NULL,5 mg/kg) на женски плъхове всяка седмица в продължение на две седмици преди чифтосване и продължаване през целия органогенеза не доведе до неблагоприятни ефекти върху плодородието или ембриофеталното развитие.

Интравенозно приложение на Patisiran-LC (0 0,1 0,3 или 0,6 mg/kg) на бременни зайци всяка седмица през периода на органогенеза не доведе до неблагоприятни ефекти върху развитието на ембриофеталното развитие. В отделно изследване Patisiran-LC (0 0.3 1 или 2 mg/kg), прилаган на бременни зайци всяка седмица през периода на органогенеза, води до ембриофетална смъртност и намаляване на телесното тегло на плода в средната и високите дози, които са свързани с токсичност на майката.

Интравенозно приложение на Patisiran-LC (0 0,15 0,50 или 1,5 mg/kg) или специфичен за гризачите сурогат (NULL,5 mg/kg) на бременни плъхове всяка седмица през цялата бременност и лактация не доведе до неблагоприятни ефекти на развитие върху потомството.

Лактация

Обобщение на риска

There is no information regarding the presence of Onpattro in human milk the effects on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Onpattro and any potential adverse effects on the breastfed infant from Onpattro or from the underlying maternal condition.

При кърмещи плъхове Патисиран не е открит в млякото; Липидните компоненти (DLIN-MC3-DMA и PEG2000-C-DMG) присъстват в млякото.

D маноза със странични ефекти на кранактин

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени.

Гериатрична употреба

Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст ≥65 години [виж Клинична фармакология ]. A total of 62 patients ≥65 years of age including 9 patients ≥75 years of age received Onpattro in the placebo-controlled study. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо регулиране на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (билирубин ≤1 x uln и ast> 1 x uln или билирубин> 1,0 до 1,5 x uln) [виж Клинична фармакология ]. Onpattro has not been studied in patients with moderate or severe hepatic impairment.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо регулиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (прогнозна скорост на гломерулна филтрация [EGFR] ≥30 до <90 mL/min/1.73m ² ) [виж Клинична фармакология ]. Onpattro has not been studied in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease.

Информация за предозиране за onpatro

Не е предоставена информация

Противопоказания за OnPattro

Няма.

Клинична фармакология for Onpattro

Механизъм на действие

Patisiran е двуверижна siRNA, която причинява разграждане на мутант и див тип TTR мРНК чрез РНК интерференция, което води до намаляване на серумния TTR протеин и TTR протеинови отлагания в тъканите.

Фармакодинамика

The pharmacodynamic effects of Onpattro were evaluated in hATTR amyloidosis patients treated with 0.3 mg/kg Onpattro via intravenous infusion once every 3 weeks.

Средният серумен TTR е намален с приблизително 80% в рамките на 10 до 14 дни след една доза. С повторното дозиране на всеки 3 седмици средните намаления на серумния TTR след 9 и 18 месеца лечение са съответно 83% и 84%. Средното максимално намаляване на серумния TTR за 18 месеца е 88%. Подобни TTR намаления са наблюдавани независимо от раса на TTR мутация на сексуална възраст или предишна чернодробна трансплантация. В проучване за обобщение на дозата по-голямото намаляване на TTR се поддържа през интервала на дозиране с препоръчителния режим на дозиране от 0,3 mg/kg на всеки 3 седмици в сравнение с 0,3 mg/kg на всеки 4 седмици.

Серумният TTR е носител на протеин, свързващ ретинол, който участва в транспортирането на витамин А в кръвта. Средните намаления на серумния ретинол свързващ протеин от 45% и серумния витамин А от 62% са наблюдавани за 18 месеца [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Фармакокинетика

След единично интравенозно приложение системната експозиция на патисиран се увеличава по линеен и дозо-пропорционален начин в диапазона от 0,01 до 0,5 mg/kg. По -големи от 95% от Patisiran в циркулацията са свързани с липидния комплекс. При препоръчителния режим на дозиране от 0,3 mg/kg на всеки 3 седмици стабилното състояние се достига с 24 седмици лечение. Прогнозната средна концентрация на пикови концентрации на стационарно състояние (CMAX) (Ctrough) и площ под кривата (AUCτ) са 7,15 ± 2,14 μg/ml 0,021 ± 0,044 µg/mL и 184 ± 159 µg · h/mL. Натрупването на AUCτ е 3,2 пъти в стабилно състояние в сравнение с първата доза. В плацебо-контролираното изследване между пациентската променливост при експозицията на Patisiran не доведе до разлики в клиничната ефикасност (промяна на MNIS 7 от изходното ниво) или безопасността (нежелани събития сериозни нежелани събития).

Разпределение

Свързването на плазмен протеин на onpattro е ниско с ≤2,1% свързване in vitro с човешки серумен албумин и човешки α1-киселинна гликопротеин. Onpattro се разпределя предимно на черния дроб. При препоръчителния режим на дозиране от 0,3 mg/kg на всеки 3 седмици средната стойност ± SD стабилно състояние на разпределение на Patisiran (VSS) е 0,26 ± 0,20 L/kg.

Елиминиране

The terminal elimination half-life (mean ± SD) of patisiran is 3.2 ± 1.8 days. Patisiran is mainly cleared through metabolism and the total body clearance (mean ± SD) at steady state (CLss) is 3.0 ± 2.5 mL/h/kg.

Метаболизъм

Patisiran се метаболизира от нуклеази до нуклеотиди с различна дължина.

Екскреция

По -малко от 1% от прилаганата доза патизиран се отделя непроменена в урина.

Специфични популации

Възрастовата раса (не кавказки срещу кавказки) пол и предишна чернодробна трансплантация не оказаха влияние върху фармакокинетиката на стабилното състояние на намаляване на Patisiran или TTR. Фармакокинетичните и фармакодинамичните анализи на популацията показват, че не влияят върху леко или умерено бъбречно увреждане (EGFR ≥30 до <90 mL/min/1.73m ² ) или леко чернодробно увреждане (билирубин ≤1 x uln и AST> 1 x uln или билирубин> 1,0 до 1,5 x uln) при експозиция на Patisiran или TTR намаляване. Onpatto не е проучен при пациенти с тежко бъбречно увреждане в краен стадий бъбречно заболяване или умерено или тежко чернодробно увреждане.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

Не са проведени официални проучвания за клинично взаимодействие с лекарства. Компонентите на OnPatto не са инхибитори или индуктори на цитохром Р450 ензими или транспортери при клинично значими плазмени концентрации. Patisiran не е субстрат на цитохром P450 ензими. В популационния фармакокинетичен анализ едновременно използването на силни или умерени индуктори на CYP3A и инхибитори не повлиява фармакокинетичните параметри на патизирана. Не се очаква ONPATTRO да причини лекарствени лекарствени взаимодействия или да бъде повлиян от инхибитори или индуктори на цитохромни Р450 ензими.

Клинични изследвания

The efficacy of Onpattro was demonstrated in a randomized double-blind placebo-controlled multicenter clinical trial in adult patients with polyneuropathy caused by hATTR amyloidosis (NCT 01960348). Patients were randomized in a 2:1 ratio to receive Onpattro 0.3 mg/kg (N = 148) or placebo (N = 77) respectively via intravenous infusion once every 3 weeks for 18 months. All patients received premedication with a corticosteroid acetaminophen and H1 and H2 blockers. Ninety-three percent of Onpattro-treated patients and 62% of placebo-treated patients completed 18 months of the assigned treatment.

The primary efficacy endpoint was the change from baseline to Month 18 in the modified Neuropathy Impairment Score +7 (7.). The 7. is an objective assessment of neuropathy and comprises the NIS and Modified +7 (+7) composite scores. In the version of the 7. used in the trial the NIS objectively measures deficits in cranial nerve function muscle strength and reflexes and the +7 assesses postural blood pressure quantitative sensory testing and peripheral nerve electrophysiology. The maximum possible score was 304 points with higher scores representing a greater severity of disease.

The clinical meaningfulness of effects on the 7. was assessed by the change from baseline to Month 18 in Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) total score. The Норфолк QOL-DN scale is a patient-reported assessment that evaluates the subjective experience of neuropathy in the following domains: physical functioning/large fiber neuropathy activities of daily living symptoms small fiber neuropathy and autonomic neuropathy. The version of the Норфолк QOL-DN that was used in the trial had a total score range from -4 to 136 with higher scores representing greater impairment.

The changes from baseline to Month 18 on both the 7. and the Норфолк QOL-DN significantly favored Onpattro (Table 2 Figure 1 and Figure 3). The distributions of changes in 7. and Норфолк QOL-DN scores from baseline to Month 18 by percent of patients are shown in Figure 2 and Figure 4 respectively.

The changes from baseline to Month 18 in modified body mass index (MBMI) and gait speed (10-meter walk test) significantly favored Onpattro (Table 2).

Таблица 2: Резултати от клиничната ефикасност от плацебо-контролираното проучване

Фигура 1: Промяна от изходната линия в MNIS 7

Намаляването на MNI 7 показва подобрение. Δ Показва разликата между групата на групата, показана като LS средна разлика (95% CI) за Onpattro-плацебо.

Фигура 2: Хистограма на MNIS 7 се променя от изходното ниво на 18 месец

7. change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Категориите са взаимно изключващи се; Пациентите, починали преди 18 месеца, са обобщени само в категорията на смъртта.

Фигура 3: Промяна от изходната линия в QOL-DN на Norfolk QOL-DN

Намаляването на оценката на QOL-DN на Norfolk показва подобрение. Δ Показва разликата между групата на групата, показана като LS средна разлика (95% CI) за Onpattro-плацебо.

Фигура 4: Хистограма на Norfolk QOL-DN промяна от изходното ниво на 18-и месец

Норфолк QOL-DN change scores are rounded to the nearest whole number; last available post-baseline scores were used. Категориите са взаимно изключващи се; Пациентите, починали преди 18 месеца, са обобщени само в категорията на смъртта.

Пациентите, получаващи OnPatto, са имали подобни подобрения в сравнение с плацебо в MNIS 7 и Norfolk QOL-DN резултат във всички подгрупи, включително възрастова сексуална раса регион NIS оценка Val30Met статус на мутация и стадий на заболяване.

Информация за пациента за OnPatto

Реакции, свързани с инфузия

Информирайте пациентите за признаците и симптомите на реакции, свързани с инфузия (например промиване на диспнея, синкоп на болки в гърдите Синкоп обрив повишава сърдечната честота на лицевия оток). Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно с доставчика на здравни грижи, ако изпитват признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузия [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

е амлодипин безилат в списъка за извикване

Препоръчителна добавка с витамин А

Информирайте пациентите, че лечението с Onpatro води до намаляване на нивата на витамин А, измерени в серума. Инструктирайте пациентите да приемат препоръчителния дневен дозив на витамин А. съветват пациентите да се свържат с доставчика на здравни грижи, ако изпитват очни симптоми, подсказващи за дефицит на витамин А (напр. Нощна слепота ) и ги насочете към офталмолог, ако развият тези симптоми [виж Предупреждения и предпазни мерки ].

Бременност

Инструктирайте пациентите, че ако са бременни или планират да забременеят, докато приемат Onpattro, те трябва да информират своя доставчик на здравни услуги. Консултирайте женски пациенти с потенциал за раждане на потенциалния риск за плода. Насърчавайте пациентите да се запишат в регистъра на експозицията на бременността Onpatro, ако забременеят, докато приемат OnPatto [виж Използване в конкретни популации ].