Вечността

Предупреждение

Дисфункция на лявата камера и ембрио-фетална токсичност

• Дисфункция на лявата камера: Perjeta може да доведе до субклинична и клинична сърдечна недостатъчност, проявяваща се като намален LVEF и CHF. Оценете сърдечната функция преди и по време на лечението. Прекратяване на лечението с перджета за потвърдено клинично значително намаляване на функцията на лявата камера [виж Доза и приложение ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Нежелани реакции ].
• Ембрио-фетална токсичност: излагането на Пержета може да доведе до смърт на ембрио-фетална и вродени дефекти. Съветват пациентите с тези рискове и необходимостта от ефективна контрацепция [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Използване в конкретни популации ].

Описание за вечно

Pertuzumab е рекомбинантно хуманизирано моноклонално антитяло, което е насочено към домейна на извънклетъчния димеризация (поддомейн II) на протеина на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор 2 (HER2). Pertuzumab се произвежда от рекомбинантна ДНК технология в култура на клетките на бозайници (китайски хамстер), която може да съдържа антибиотик Гентамицин. Гентамицинът не се открива в крайния продукт. Pertuzumab има приблизително молекулно тегло 148 kDa.

Инжектирането на Perjeta е стерилно ясно до леко опалесцентна безцветна до бледо кафява течност за интравенозна инфузия. Всяка единична употреба флакон съдържа 420 mg пертузумаб при концентрация 30 mg/ml в 20 mM L-хистидин ацетат (рН 6,0) 120 mM захароза и 0,02% полисорбат 20.

Usses за Perjeta

Метастатичен рак на гърдата (MBC)

Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и доцетаксел за лечение на пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, които не са получили предишна анти-HER2 терапия или Химиотерапия за метастатично заболяване [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ].

Ранен рак на гърдата (EBC)

Perjeta е показан за употреба в комбинация с трастузумаб и химиотерапия за

• Неоадювантното лечение на пациенти с HER2-позитивен локално напреднал възпалителен или рак на гърдата в ранен стадий (или по-голям от 2 см в диаметър или положителен възел) като част от пълен режим на лечение за ранен рак на гърдата [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ].
• Адювантното лечение на пациенти с HER2-позитивен ранен рак на гърдата с висок риск от рецидив [виж Доза и приложение и Клинични изследвания ].

Дозировка за Pervo

Подбор на пациента

Изберете пациенти въз основа на свръхекспресия на протеин HER2 или усилване на гена HER2 в туморни образци [виж Показания и употреба и Клинични изследвания ]. Assessment of HER2 protein overexpression и HER2 gene amplification should be performed using FDA-approved tests specific for breast cancer by laboratories with demonstrated proficiency. Information on the FDA-approved tests for the detection of HER2 protein overexpression и HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Неправилната ефективност на анализа, включително използването на неоптимално фиксирана тъкан, не се използва отклонение на определени реагенти от специфични инструкции за анализ и неуспех да се включат подходящи контроли за валидиране на анализ, може да доведе до ненадеждни резултати.

Препоръчителни дози и графици

Първоначалната доза на Perjeta е 840 mg, прилагана като 60-минутна интравенозна инфузия, последвана на всеки 3 седмици от доза от 420 mg, прилагана като интравенозна инфузия за 30 до 60 минути.

Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната първоначална доза на трастузумаб е 8 mg/kg, прилагана като 90-минутна интравенозна инфузия, последвана на всеки 3 седмици от доза от 6 mg/kg, прилагана като интравенозна инфузия над 30 до 90 минути.

Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната първоначална доза на Trastuzumab Hyaluronidaseoysk е 600 mg/10000 единици (600 mg трастузумаб и 10000 единици хиалуронидаза), прилагана подкожно в продължение на приблизително 2 до 5 минути веднъж три седмици, независимо от теглото на пациента.

Perjeta trastuzumab или trastuzumab hyaluronidase-oysk и Taxane трябва да се прилагат последователно. Perjeta и Trastuzumab или Trastuzumab Hyaluronidase-Oysk могат да бъдат дадени във всеки ред. Таксанът трябва да се прилага след Perjeta и Trastuzumab или Trastuzumab Hyaluronidase-Oysk. След всяка инфузия на Пержета се препоръчва период на наблюдение от 30 до 60 минути и преди започване на последващо приложение на трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойк или таксан [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

При пациенти, получаващи режим на антрациклин, на базата на антрациклин, и трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойск, трябва да се прилага след приключване на антрациклина.

Метастатичен рак на гърдата (MBC)

Когато се прилага с Perjeta, препоръчителната първоначална доза доцетаксел е 75 mg/m², прилагана като интравенозна инфузия. Дозата може да бъде ескалирана до 100 mg/m² на всеки 3 седмици, ако първоначалната доза се понася добре.

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

Perjeta трябва да се прилага на всеки 3 седмици в продължение на 3 до 6 цикъла като част от един от следните режими на лечение за ранен рак на гърдата [виж Клинични изследвания ::

• Четири предоперативни цикъла на Пержета в комбинация с трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойск и доцетаксел, последвани от 3 постоперативни цикъла на флуорурацил епирубицин и циклофосфамид (FEC), както е дадено в неосфера
• Три или четири предоперативни цикъла само на FEC, последвани от 3 или 4 предоперативни цикъла на Перджета в комбинация с доцетаксел и трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойк, както е дадено в Tryphaena и Berenice
• Шест предоперативни цикъла на Пержета в комбинация с доцетаксел карбоплатин и трастузумаб (TCH) или трастузумаб хиалуронидаза-Ойск (ескалация на доцетаксел над 75 mg/m²) не се препоръчва), както е дадено в трифана
• Четири предоперативни цикъла на доза-плътна доксорубицин и циклофосфамид (DDAC) сами, последвани от 4 предоперативни цикъла на Перджета в комбинация с паклитаксел и трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойск, както е дадено в беренис

След операция пациентите трябва да продължат да получават перджета и трастузумаб или трастузумаб хиалуронидаза-Ойск, за да завършат 1 година лечение (до 18 цикъла).

Адювантно лечение на рак на гърдата

PERJETA should be administered in combination with trastuzumab or trastuzumab hyaluronidase-oysk every 3 weeks for a total of 1 year (up to 18 cycles) or until disease recurrence or unmanageable toxicity whichever occurs first as part of a complete regimen for early breast cancer including standard anthracycline- and/or taxane-based chemotherapy as given in APHINITY. Perjeta и Trastuzumab или Trastuzumab Hyaluronidase-Oysk трябва да започне на 1 ден от първия цикъл, съдържащ таксан [виж Клинични изследвания ].

Модификация на дозата

За препоръки относно забавени или пропуснати дози, моля, вижте таблица 1.

Таблица 1: Препоръки относно забавени или пропуснати дози

Вечността should be discontinued if trastuzumab or trastuzumab hyaluronidase-oysk treatment is discontinued.

Намаляването на дозата не се препоръчва за Perjeta.

За модификации на дозата на химиотерапия вижте съответната информация за предписване.

Фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF)

Оценете фракцията на изхвърлянето на лявата камера (LVEF) преди започване на Perjeta и на редовни интервали по време на третиране, както е посочено в таблица 2. Препоръките за модификациите на дозата в случай на дисфункция на LVEF също са посочени в таблица 2 [виж [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Таблица 2: Модификации на дозата за дисфункция на лявата камера

Реакции, свързани с инфузия

Скоростта на инфузия на Пержета може да бъде забавена или прекъсната, ако пациентът развие реакция, свързана с инфузия [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

Инфузията трябва да бъде прекратена незабавно, ако пациентът изпита сериозна реакция на свръхчувствителност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Какво е триметоприма сулфаметоксазол, използван за

Подготовка за администрация

Прилагайте само като интравенозна инфузия. Не администрирайте като интравенозно натискане или болус.

Не смесвайте Пержета с други лекарства.

Подготовка

Пригответе разтвора за инфузия, като използвате асептична техника, както следва:

• Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за частици и обезцветяване преди администрирането.
• Изтеглете подходящия обем на Perjeta разтвор от флакона (ите), като използвате стерилна игла и спринцовка.
• Разредете се в 250 ml 0,9% натриев хлорид PVC или не-PVC полиолефинова инфузионна торбичка.
• Смесете разреден разтвор чрез нежна инверсия. Не се разклащайте.
• Администрирайте веднага, след като приготвите.
• Ако разреденият инфузионен разтвор не се използва веднага, той може да се съхранява при 2 ° С до 8 ° С за до 24 часа.
• Разредете само с 0,9% инжектиране на натриев хлорид. Не използвайте декстроза (5%) разтвор.

Колко се доставя

Доза Forms And Strengths

Инжектиране: 420 mg/14 ml (30 mg/ml) в един дозов флакон

Съхранение и обработка

Вечността Инжектирането се доставя като 420 mg/14 ml (30 mg/mL) флакон с една доза, съдържащ разтвор без консерванти. NDC 50242-145-01.

Съхранявайте флаконите в хладилник при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F) до времето на употреба.

Дръжте флакона във външната картонена опаковка, за да предпазите от светлина.

Не замръзвайте. Не се разклащайте.

Произведено от: Genentech Inc. Член на Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Ревизиран: февруари 2021 г.

Странични ефекти за Perjeta

Следните нежелани реакции са разгледани по -подробно в други раздели на етикета:

• Дисфункция на лявата камера [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Ембрио-фетална токсичност [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции, свързани с инфузия [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]
• Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия [see ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени с процентите в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани в клиничната практика.

Метастатичен рак на гърдата (MBC)

Нежеланите реакции, описани в таблица 3, са идентифицирани при 804 пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата, лекуван в Клеопатра. Пациентите бяха рандомизирани да получават или perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел или плацебо в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Средната продължителност на лечението на изследването е 18,1 месеца за пациенти в групата, третирана с Пержета и 11,8 месеца за пациенти в групата, третирана с плацебо. Не е разрешено регулиране на дозата за Perjeta или Trastuzumab. Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на цялата изследване терапия, са 6% в групата, третирана с Пержета и 5% за пациенти в групата, третирана с плацебо. Най-често срещаните нежелани реакции (> 1%), които доведоха до прекратяване на цялата проучвателна терапия, бяха лявата камерна дисфункция (1% за пациенти от групата, третирана с Пержета и 2% за пациенти в групата, третирана с плацебо). Най -често срещаните нежелани реакции, които доведоха до прекратяване на доцетаксел, са периферна периферна периферия на отока на отока, оточна невропатия неутропения Разстройство на ноктите и плеврален излив. Таблица 3 съобщава за нежеланите реакции, възникнали при най -малко 10% от пациентите в групата Perjetatreated. Профилът на безопасността на Perjeta остана непроменен с допълнителни 2,75 години проследяване (средно общо проследяване от 50 месеца) в Клеопатра.

Най -често срещаните нежелани реакции (> 30%), наблюдавани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, са диария алопеция неутропения гадене умора и периферна невропатия. Най -често срещаните NCI - CTCAE V3.0 степен 3 - 4 нежелани реакции (> 2%) са неутропения фебрилна неутропения левкопения диария периферна невропатия анемия атения и умора. Наблюдава се повишена честота на фебрилна неутропения за азиатски пациенти както при лечебни оръжия, в сравнение с пациенти от други раси и от други географски региони. Сред азиатските пациенти честотата на фебрилна неутропения е била по-висока в групата, третирана с пертузумаб (26%) в сравнение с групата, третирана с плацебо (12%).

Таблица 3: Обобщение на нежеланите реакции, възникващи при ≥ 10% от пациентите на рамото за лечение на Пержета в Клеопатра

Следните клинично значими нежелани реакции са докладвани в <10% of patients in the Вечността-treated group in CLEOPATRA:

Инфекции и зарази: Paronychia (7% in the Вечността-treated group vs. 4% in the placebo-treated group)

Нежелани реакции, отчетени при пациенти, получаващи Perjeta и Trastuzumab след прекратяване на доцетаксел

При нежеланите реакции в Клеопатра се съобщава по -рядко след прекратяване на лечението с доцетаксел. Всички нежелани реакции в групата за лечение на Perjeta и Trastuzumab се появяват в <10% of patients with the exception of диария (19%) upper respiratory tract infection (13%) rash (12%) главоболие (11%) и fatigue (11%).

Неоадювантно лечение на рак на гърдата (Неосфера)

В Неосфера най -често срещаните нежелани реакции, наблюдавани с Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел, прилагани за 4 цикъла, бяха подобни на тези, наблюдавани в групата Perjetatreated в Клеопатра. Най -честите нежелани реакции (> 30%) са диария и гадене на алопеция и гадене. Най -често срещаните NCI - CTCAE V3.0 степен 3 - 4 нежелани реакции (> 2%) са неутропения фебрилна неутропения левкопения и диария. В тази група един пациент постоянно преустановява лечението с неоадювант поради неблагоприятно събитие. Таблица 4 съобщава за нежеланите реакции, възникнали при пациенти, които са получили неоадювантно лечение с Perjeta за рак на гърдата в Неосфера.

Таблица 4: Обобщение на нежеланите реакции, възникващи в ≥ 10% в неоадювантната обстановка за пациенти, получаващи перджета в неосфера

Следните нежелани реакции са докладвани в <10% of patients receiving neoadjuvant treatment и occurred more frequently in Вечността-treated groups in Неосфера: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel)

Нарушения в кръвта и лимфната система: Анемия (7% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 5% in the Ptz h arm и 9% in the Ptz+D arm) Фебрилна неутропения (7% in the H+D arm 8% in the Ptz h+D arm 0% in the Ptz h arm и 7% in the Ptz+D arm)

Нарушения на нервната система: Замаяност (4% in the H+D arm 3% in the Ptz h+D arm 6% in the Ptz h arm и 3% in the Ptz+D arm)

Инфекции и зарази: Инфекция на горните дихателни пътища (3% in the H+D arm 5% in the Ptz h+D arm 2% in the Ptz h arm и 7% in the Ptz+D arm)

Очни нарушения: Лакримацията се увеличава (2% in the H+D arm 4% in the Ptz h+D arm 0.9% in the Ptz h arm и 4% in the Ptz+D arm)

Неоадювантно лечение на рак на гърдата (Tryphaena)

В Tryphaena, когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел в продължение на 3 цикъла след 3 цикъла на FEC, най -често срещаните нежелани реакции (> 30%) са диария гадене на алопеция неутропения повръщане и умора. Най -често срещаните NCICTCAE (Версия 3) степен 3 - 4 нежелани реакции (> 2%) са неутропения левкопения фебрилна неутропения диария на лявата камера на дисфункция анемия Диспнея гадене и повръщане.

По същия начин, когато Perjeta се прилага в комбинация с доцетаксел карбоплатин и трастузумаб (TCH) за 6 цикъла, най -често срещаните нежелани реакции (> 30%) са диария алопеция неутропения гадене на умора повръщане анемия и тромбоцитопения. Най -често срещаните NCI -CTCAE (версия 3) степен 3 - 4 нежелани реакции (> 2%) са неутропения фебрилна неутропения анемия левкопения диария тромбоцитопения, повръщаща умора ALT повишена хипокалемия и свръхчувствителност.

Нежеланите реакции, водещи до трайно прекратяване на всеки компонент на неоадювантното лечение, се наблюдават при 7% от пациентите, получаващи перджета в комбинация с трастузумаб и доцетаксел след FEC и 8% за пациенти, получаващи перджета в комбинация с TCH. Най -често срещаните нежелани реакции (> 2%), водещи до трайно прекратяване на перджета, са хиперчувствителност на лекарството и неутропенията на лявата камера. Таблица 5 съобщава за нежеланите реакции, възникнали при пациенти, които са получили неоадювантно лечение с Perjeta за рак на гърдата в Tryphaena.

Таблица 5: Обобщение на нежеланите реакции, възникващи при ≥ 10% от пациентите, получаващи неоадювантно лечение с Перджета в Tryphaena

<10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Tryphaena: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin и cyclophosphamide; TCH=docetaxel carboplatin и trastuzumab)

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Разстройство на ноктите (10% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 7% in the FEC/Ptz h+D arm и 9% in the Ptz tCH arm) Paronychia (0% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm и 1% in both the FEC/Ptz h+D и Ptz tCH arms) Сърбеж (3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4% in the FEC/Ptz h+D arm и 4% in the Ptz tCH arm)

Инфекции и зарази: Инфекция на горните дихателни пътища (8.3% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 4.0% in the FEC/Ptz h+D arm и 2.6% in the Ptz tCH arm) Назофарингит (6.9% in the Ptz h+FEC/Ptz h+D arm 6.7% in the FEC/Ptz h+D arm и 7.9% in the Ptz tCH arm)

Неоадювантно лечение на рак на гърдата (Беренис)

В Berenice, когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и паклитаксел в продължение на 4 цикъла след 4 цикъла на DDAC, най -често срещаните нежелани реакции (> 30%) са гадене диария алопеция за запечен запек периферна невропатия и главоболие. Най -често срещаната степен 3 - 4 нежелани реакции (> 2%) е неутропения фебрилна неутропения брой неутрофили намалява Брой на белите кръвни клетки Намалена анемия диария периферна невропатия аланин аминотрансфераза се увеличава и гадене.

Какво хапче има i8 върху него

Когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и доцетаксел в продължение на 4 цикъла след 4 цикъла на FEC, най -често срещаните нежелани реакции (> 30%) са диария гадене на алопеция астения астения запек с умора, възпаление на лигавицата, повръщайки милгия и анемия. Най -често срещаните нежелани реакции от степен 3 - 4 (> 2%) са фебрилна неутропения диария неутропения неутрофилен брой намалени стоматитски умора, повръщайки лигавицата възпаление Неутропенен сепсис и анемия.

Нежеланите реакции, водещи до трайно прекратяване на всеки компонент на лечението с неоадювант, са 14% за пациенти, получаващи перджета в комбинация с трастузумаб и паклитаксел след DDAC и 8% за пациенти, получаващи перджета в комбинация с трастузумаб и доцетаксел след FEC. Най -често срещаните нежелани реакции (> 1%), водещи до трайно прекратяване на всеки компонент на неоадювантното лечение, са невропатията периферна фракция на изхвърляне, намалена диария неутропения и реакция, свързана с инфузия. Таблица 6 съобщава за нежеланите реакции, възникнали при пациенти, които са получили неоадювантно лечение с Perjeta за рак на гърдата в Berenice.

Таблица 6: Обобщение на нежеланите реакции, възникващи при ≥ 10% от пациентите, получаващи лечение с неоадювант с перджета в Беренис

<10% of patients receiving neoadjuvant treatment in Беренис: (Ptz=pertuzumab; H=trastuzumab; P=paclitaxel; ddAC=dose-dense doxorubicin и cyclophosphamide; D=docetaxel; FEC= fluorouracil epirubicin и cyclophosphamide)

Кожни и подкожни тъканни нарушения: Сърбеж (9% in the ddAC/Ptz h+P arm и 8% in the FEC/Ptz h+D arm) Разстройство на ноктите (7% in the ddAC/Ptz h+P arm и 10% in the FEC/Ptz h+D arm)

Инфекции и зарази: Инфекция на горните дихателни пътища (7% in the ddAC/Ptz h+P arm и 2% in the FEC/Ptz h+D arm) nasopharyngitis (7% in the ddAC/Ptz h+P arm и 9% in the FEC/Ptz h+D arm) paronychia (0.5% in the ddAC/Ptz h+P arm и 1% in the FEC/Ptz h+D arm)

Адювантно лечение на рак на гърдата (APHINITY)

Нежеланите реакции, описани в таблица 7, са идентифицирани при 4769 пациенти с HER2-позитивен ранен рак на гърдата, лекуван в афините. Пациентите бяха рандомизирани да получават или perjeta в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, или плацебо в комбинация с трастузумаб и химиотерапия.

Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на всяка проучвателна терапия, са 13% за пациенти в групата, третирана с Пержета и 12% за пациенти в групата, третирана с плацебо. Нежеланите реакции, водещи до постоянно прекратяване на перджета или плацебо, са съответно 7% и 6%. Най -често срещаните нежелани реакции (> 0,5%), водещи до трайно прекратяване на всяко изследване, е фракцията на изхвърляне намалена периферна диария на невропатия и сърдечна недостатъчност. Таблица 7 съобщава за нежеланите реакции, възникнали при поне 10% от пациентите в групата, третирана с Пержета.

Когато Perjeta се прилага в комбинация с трастузумаб и химиотерапия, най -често срещаните нежелани реакции (> 30%) са диария гадене на алопеция периферна невропатия и повръщане. Най -често срещаните нежелани реакции от степен 3 - 4 (> 2%) са неутропения фебрилна неутропения диария диария неутрофили намаляване на анемията Броят на белите кръвни клетки Намалява се гадене и стоматит на левкопения.

The incidence of diarrhea all Grades was higher when chemotherapy was administered with targeted therapy (61% in the PERJETA-treated group vs. 34% in the placebo-treated group) and was higher when administered with non-anthracycline based therapy (85% in the PERJETAtreated group vs. 62% in the placebo-treated group) than with anthracycline based therapy (67% in the PERJETA-treated group срещу 41% в групата, третирана с плацебо). Честотата на диарията през периода, която е насочена терапия, се прилага без химиотерапия е 18% в групата, третирана с Пержета срещу 9% в групата, третирана с плацебо. Средната продължителност на всички класове диарията е била 8 дни за третирана с Пержета група срещу 6 дни за групата, третирана с плацебо. Средната продължителност на диарията на степен ≥3 е 20 дни за третираната от Пержета група срещу 8 дни за групата, третирана с плацебо. Повече пациенти се нуждаят от хоспитализация за диария като сериозно нежелано събитие в групата, третирана с Пержета (NULL,4%), отколкото в групата, третирана с плацебо (NULL,7%).

Таблица 7: Обобщение на нежеланите реакции, възникващи при ≥ 10% от пациентите, получаващи адювантно лечение с Perjeta в афинитет

За нежеланите реакции, за които се съобщава при ≥10% от пациентите с най-малко 5% разлика между групата, третирана с Пержета, и третираната с плацебо група в афинитета, се осигурява разпадане на режим на химиотерапия: (PTZ = pertuzumab; H = трастузумаб; ac = антрациклини; TCH = док.

Стомашно -чревни разстройства: Диария (67% in the Ptz h+AC Химио Рамо 85% в рамото PTZ TCH 41% в Pla H AC CHEMO ARM 62% в рамото на PLA TCH)

Кожни и подкожни нарушения: Обрив (26% in the Ptz h+AC Химио arm 25% in the Ptz tCH arm 21% in the Pla+H+AC Химио arm 19% in the Pla+TCH arm) Сърбеж (14% in the Ptz h+AC Химио arm 15% in the Ptz tCH arm 9% in the Pla+H+AC Химио arm 9% in the Pla+TCH arm)

Следните клинично значими нежелани реакции са докладвани в <10% of patients in the Вечността-treated group in APHINITY:

Нарушения в кръвта и лимфната система: Левкопения (9% in the Вечността-treated group vs. 9% in the placebo-treated group)

Инфекции и зарази: Инфекция на горните дихателни пътища (8% in the Вечността-treated group vs. 7% in the placebo-treated group) paronychia (4% in the Вечността-treated group vs. 2% in the placebo-treated group)

Нежелани реакции, съобщени при пациенти, получаващи перджета и трастузумаб след прекратяване на химиотерапията

В изследването на афинитета по време на целевата фаза на лечението всички нежелани реакции в групата на лечение на Пержета са се появили в <10% of patients with the exception of диария (18%) arthralgia (15%) radiation skin injury (12%) и hot flush (12%).

Имуногенност

Както при всички терапевтични протеини, има потенциал за имуногенност. Откриването на образуването на антитела е силно зависимо от чувствителността и специфичността на анализа. Освен това наблюдаваната честота на антитялото (включително неутрализиращото антитяло) положителност в анализ може да бъде повлияна от няколко фактора, включително анализ на методологията на пробата за обработка на проби от проби за събиране на проби, съпътстващи лекарства и основно заболяване. Поради тези причини сравнението на честотата на антителата с пертузумаб в проучванията, описани по -долу, с честотата на антителата в други проучвания или на други продукти може да бъде подвеждащо.

Пациентите в Клеопатра са тествани в множество времеви точки за антитела до Perjeta. 3% (13/389) от пациентите в групата, третирана с Пержета, и 7% (25/372) от пациентите в групата на плацеботри, тествани положително за анти-пеперези антитела. От тези 38 пациенти никой не изпитва анафилактични/реакции на свръхчувствителност, които са ясно свързани с анти-лекарствените антитела (ADA). Наличието на пертузумаб в серума на пациента на нивата, очаквани по време на вземането на проби от ADA, може да попречи на способността на този анализ да открива анти-пертузумаб антитела. В допълнение анализът може да открие антитела към трастузумаб. В резултат на това данните може да не отразяват точно истинската честота на развитието на анти-пертузумаб антитела.

В периода на неоадювант на Berenice 0,3% (1/383) от пациенти, лекувани с Perjeta, тествани положително за анти-PERJETA антитела. Този пациент не изпитва никакви реакции на анафилактична/свръхчувствителност.

След маркетинг опит

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на използването на Perjeta след одобрение. Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

• Синдром на туморен лизис (TLS): Съобщава се за възможни TLS при пациенти, лекувани с перджета. Пациентите със значителна тежест на тумора (например обемни метастази) могат да бъдат изложени на по -висок риск. Пациентите могат да се представят с хиперурикемия хиперфосфатемия и остра бъбречна недостатъчност които могат да представляват възможни TLS. Доставчиците трябва да обмислят допълнително наблюдение и/или лечение, както е посочено клинично.

Не са наблюдавани лекарствени лекарствени взаимодействия между пертузумаб и трастузумаб или между пертузумаб и доцетаксел паклитаксел или карбоплатин.

Предупреждения за вечен

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за вечен

Дисфункция на лявата камера

Съобщава се за намаляване на LVEF с лекарства, които блокират HER2 активността, включително Perjeta. Оценете LVEF преди започване на Perjeta и на редовни интервали по време на лечението, за да се гарантира, че LVEF е в нормални граници. Ако LVEF намалява и не се е подобрил или е намалял допълнително при последващата прекратяване на оценката на Perjeta и Trastuzumab, трябва да се обмисли силно [ Доза и приложение ].

В Клеопатра за пациенти с MBC Perjeta в комбинация с трастузумаб и доцетаксел не е свързан с увеличаване на честотата на симптоматичната систолна дисфункция на лявата камера (LVSD) или намаляването на LVEF в сравнение с плацебо в комбинация с трастузумаб и доцетаксел [виж Клинични изследвания ]. Left ventricular dysfunction occurred in 4% of patients in the Вечността-treated group и 8% of patients in the placebo-treated group. Symptomatic left ventricular systolic dysfunction ( застойна сърдечна недостатъчност ) са се наблюдавали при 1% от пациентите в групата, третирана с Пержета, и 2% от пациентите в групата, третирана с плацебо [виж Нежелани реакции ]. Patients who have received prior anthracyclines or prior radiotherapy to the chest area may be at higher risk of decreased LVEF.

При пациенти, получаващи лечение с неоадювант в Неосфера, честотата на LVSD е по-висока в групите, третирани с Пержета, в сравнение с групата, третирана с трастузумаб и доцетаксел. Наблюдава се повишена честота на спада на LVEF при пациенти, лекувани с перджета в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. В общия период на лечение спад на LVEF> 10% и спад до по -малко от 50% се наблюдава при 2% от пациентите, лекувани с неоадювант трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 8% от пациентите, лекувани с неоадювантна перджета в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Дисфункцията на лявата камера е възникнала при 0,9% от пациентите, лекувани с неоадювант трастузумаб и доцетаксел в сравнение с 3% от пациентите, лекувани с неоадювантна перджета в комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Симптоматичният LVSD се наблюдава при 0,9% от пациентите, лекувани с неоадювантна перджета в комбинация с трастузумаб и няма пациенти в останалите 3 рамена. LVEF се възстанови до ≥ 50% при всички пациенти.

In patients receiving neoadjuvant PERJETA in TRYPHAENA in the overall treatment period LVEF decline > 10% and a drop to less than 50% occurred in 7% of patients treated with PERJETA plus trastuzumab and FEC followed by PERJETA plus trastuzumab and docetaxel 16% of patients treated with PERJETA plus trastuzumab and docetaxel following FEC and 11% of patients treated with Perjeta в комбинация с TCH. Дисфункцията на лявата камера се наблюдава при 6% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и FEC, последвани от Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel 4% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel след FEC и 3% от пациентите, лекувани с Perjeta в комбинация с TCH. Симптоматичният LVSD се наблюдава при 4% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel след FEC 1% от пациентите, лекувани с Perjeta в комбинация с TCH и никой от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и FEC, последван от Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel. LVEF се възстанови до ≥ 50% при всички, освен един пациент.

In patients receiving neoadjuvant PERJETA in BERENICE in the neoadjuvant period LVEF decline ≥ 10% and a drop to less than 50% as measured by ECHO/MUGA assessment occurred in 7% of patients treated with PERJETA plus trastuzumab and paclitaxel following ddAC and 2% of patients treated with PERJETA plus trastuzumab and docetaxel following FEC. Фракцията на изхвърлянето намалява (асимптоматично LVD) се наблюдава при 7% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс трастузумаб и паклитаксел след DDAC и 4% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel след FEC в неоадювантния период. Симптоматичен LVSD (NYHA клас III/IV застоен Сърдечна недостатъчност ) са се наблюдавали при 2% от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и Paclitaxel след DDAC и никой от пациентите, лекувани с Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel след FEC в неоадювантния период.

При пациенти, получаващи адювантна перджета в афинитет, честотата на симптоматичната сърдечна недостатъчност (NYHA клас III/IV) с спад на LVEF ≥ 10% и спад до по -малко от 50% е бил <1% (0.6% of Вечността-treated patients vs. 0.2% of placebo-treated patients). Of the patients who experienced symptomatic heart failure 47% of Вечността-treated patients и 67% of placebotreated patients had recovered (defined as 2 consecutive LVEF measurements above 50%) at the data cutoff. The majority of the events (86%) were reported in anthracycline-treated patients. Asymptomatic or mildly symptomatic (NYHA Class II) declines in LVEF ≥ 10% и a drop to less than 50% were reported in 3% of Вечността-treated patients и 3% of placebo-treated patients of whom 80% of Вечността-treated patients и 81% of placebo-treated patients recovered at the data cutoff.

Вечността has not been studied in patients with a pretreatment LVEF value of <50% a prior history of CHF decreases in LVEF to < 50% during prior trastuzumab therapy or conditions that could impair left ventricular function such as uncontrolled hypertension recent myocardial infarction serious cardiac arrhythmia requiring treatment or a cumulative prior anthracycline exposure to> 360 mg/m² доксорубицин или неговия еквивалент.

Ембрио-фетална токсичност

Въз основа на механизма му на действие и откритията в проучванията на животни Пержета може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Perjeta е антагонист HER2/Neu рецептор. Съобщава се за случаи на олигохидрамниоси и олигохидрамниос последователност, проявяващи се белодробна хипоплазия скелетни аномалии и неонатална смърт при използване на друг антагонист на HER2/Neu рецептор (трастузумаб) по време на бременност. При изследване на репродукцията на животни прилагането на пертузумаб към бременни маймуни на циномолгус през периода на органогенезата доведе до това, че олигохидрамниос забави развитието на бъбреците на плода и смъртта на ембрио-феталната при експозиции 2,5 до 20 пъти по-голямо от експозицията при хора при препоръчителната доза въз основа на Cmax.

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Пержета. Посъветвайте се бременни жени и жени с репродуктивен потенциал, че излагането на перджета в комбинация с трастузумаб по време на бременност или в рамките на 7 месеца преди зачеването може да доведе до вреда на плода, включително ембрио-фетална смърт или вродени дефекти. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след последната доза перджета в комбинация с трастузумаб [виж Използване в конкретни популации ].

Реакции, свързани с инфузия

Вечността has been associated with infusion reactions including fatal events. [see Нежелани реакции ]. An infusion reaction was defined in CLEOPATRA as any event described as hypersensitivity anaphylactic reaction acute infusion reaction or cytokine release syndrome occurring during an infusion or on the same day as the infusion. The initial dose of Вечността was given the day before trastuzumab и docetaxel to allow for the examination of Вечносттаassociated reactions. On the first day when only Вечността was administered the overall frequency of infusion reactions was 13% in the Вечността-treated group и 10% in the placebotreated group. Less than 1% were Grade 3 or 4. The most common infusion reactions (≥ 1.0%) were pyrexia втрисане fatigue главоболие asthenia hypersensitivity и повръщане.

По време на втория цикъл, когато всички лекарства се прилагат в същия ден, най-често срещаните инфузионни реакции в групата, третирана с Пержета (≥ 1,0%), са миалгията и повръщане на умора.

В Neosphere Tryphaena и Aphinity Perjeta се прилага в същия ден като другите лекарства за лечение на изследване. За реакции, свързани с инфузия на афинитет, се наблюдават при 21% от пациентите в първия ден на приложението на Пержета (в комбинация с трастузумаб и химиотерапия) и при 18% от пациентите в плацебо рамото. Честотата на Националния раков институт 3-4 клас - общи критерии за терминология за нежелани събития (NCI - CTCAE V4.0) е 1% за рамото на Perjeta и 0,7% за плацебо рамото.

Наблюдавайте внимателно пациентите в продължение на 60 минути след първата инфузия и за 30 минути след последващи инфузии на Perjeta. Ако се появи значителна реакция, свързана с инфузия, бавно или прекъснете инфузията и прилагайте подходящи медицински терапии. Следете внимателно на пациентите до пълно разрешаване на признаци и симптоми. Помислете за постоянно прекратяване при пациенти с тежки инфузионни реакции [виж Доза и приложение ].

Реакции на свръхчувствителност/анафилаксия

В Клеопатра общата честота на реакциите на свръхчувствителност/анафилаксика е 11% в групата, третирана с Пержета и 9% в групата, третирана с плацебо. Честотата на реакциите на свръхчувствителност/анафилаксия на 3 клас е 2% в групата, третирана с Пержета, и 3% в групата, третирана с плацебо, според NCI-CTCAE V3.0. Като цяло 4 пациенти в групата Perjetatreated и 2 пациенти в групата, третирана с плацебо, изпитват анафилаксия.

В Neosphere tryphaena berenice и свръхчувствителност на афинитета/анафилаксия събитията са в съответствие с тези, наблюдавани в Клеопатра. В Неосфера двама пациенти в групата, третирана с Пержета и доцетаксел, са имали анафилаксия. В афинитета общата честота на свръхчувствителност/анафилаксия е 5% в групата, третирана с Пержета срещу 4% в групата, третирана с плацебо. Честотата е била най-висока в групата на третираната от Perjeta плюс TCH (8%) от които 1% са NCI-CTCAE (V4.0) степен 3 â 4 € 4.

Пациентите трябва да се наблюдават отблизо за реакции на свръхчувствителност. Наблюдавана е тежка свръхчувствителност, включително анафилаксия и фатални събития при пациенти, лекувани с Perjeta [виж Опит с клинични изпитвания ]. Angioedema has been described in post-marketing reports. Medications to treat such reactions as well as emergency equipment should be available for immediate use. Вечността is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients [see Противопоказания ].

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Дългосрочните проучвания при животни не са проведени за оценка на канцерогенния потенциал на пертузумаб.

Не са проведени проучвания за оценка на мутагенния потенциал на пертузумаб.

Не са проведени специфични проучвания за плодовитост при животни, които да се оцени ефекта на пертузумаб. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти върху репродуктивните органи на мъжете и жените при проучвания за токсичност за многократна доза до шест месеца при маймуни на циномолгус.

Използване в конкретни популации

Бременност

Бременност Pharmacovigilance Program

Има програма за бременност за фармакологична бдителност за Perjeta. Ако Перджета се прилага по време на бременност или ако пациентът забременее, докато получава Пержета или в рамките на 7 месеца след последната доза Пержета в комбинация с доставчиците на здравни грижи в Трастузумаб и пациентите, трябва незабавно да съобщават за излагане на Perjeta на Genentech при 1-888- 835-2555.

Обобщение на риска

Въз основа на механизма му на действие и откритията в проучванията на животни Пержета може да причини вреда на плода, когато се прилага на бременна жена. Няма налични данни за използването на Perjeta при бременни жени. Въпреки това при доклади след маркетинг използването на друг антагонист на HER2/Neu рецептор (Trastuzumab) по време на бременност доведе до случаи на олигохидрамнио и последователност на олигохидрамниос, проявяващи се като белодробна хипоплазия скелетни аномалии и неонатална смърт. При изследване за възпроизвеждане на животни Администрация на Pertuzumab към бременни циномолгус маймуни през периода на органогенезата води до това, че олигохидрамниос забави развитието на бъбреците на плода и смъртните случаи на ембрио-фетални при клинично значителни експозиции, които са с 2,5 до 20 пъти по-големи от излагането при хора, получаващи препоръчителната Dose на базата на CMAX Данни ]. Apprise the patient of the potential risks to a fetus. There are clinical considerations if Вечността in combination with trastuzumab is used during pregnancy or within 7 months prior to conception [see Клинични съображения ].

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Фетални/неонатални нежелани реакции

Наблюдавайте жените, които са получили Perjeta в комбинация с Trastuzumab по време на бременност или в рамките на 7 месеца преди зачеването за олигохидрамнио. Ако се появят олигохидрамниоси, извършват тестване на плода, което е подходящо за гестационна възраст и съответства на стандартите за грижа на общността.

Данни

Данни за животните

Бременните маймуни на циномолгус се лекуват в гестационен ден (GD) 19 с натоварващи дози от 30 до 150 mg/kg пертузумаб, последвано от двуседмични дози от 10 до 100 mg/kg. Тези нива на дозата доведоха до клинично значими експозиции от 2,5 до 20 пъти по-големи от експозициите при хора, получаващи препоръчителната доза на базата на CMAX. Интравенозното приложение на пертузумаб от GD19 до GD50 (период на органогенеза) е ембриотоксично с дозозависимо увеличение на смъртта на ембрио-феталната смърт между GD25 до GD70. Случанията на загуба на ембрио-фетална са 33 50 и 85% за язовири, лекувани с двуседмични пертузумаб дози съответно 10 30 и 100 mg/kg (NULL,5 до 20 пъти по-голяма от препоръчителната човешка доза на базата на CMAX). В цезарово сечение на GD100 Oligohydramnios намалява относителните тежести на белите дробове и бъбреците и микроскопичните данни за бъбречна хипоплазия, съответстващи на забавено бъбречно развитие, бяха идентифицирани във всички дозови групи от пертузумаб. Отчита се експозицията на пертузумаб при потомство от всички лекувани групи на нива от 29% до 40% от серумните нива на майката при GD100.

Лактация

Обобщение на риска

Няма информация относно наличието на пертузумаб в човешкото мляко ефектите върху кърменото бебе или ефектите върху производството на мляко. Публикуваните данни предполагат, че човешкият IgG присъства в човешкото мляко, но не влиза в разпространението на неоната и бебетата в значителни количества. Помислете за ползите за развитието и здравето от кърменето заедно с клиничната нужда от лечение на перджета и всякакви потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от Пержета или от основното състояние на майката. Това съображение също трябва да вземе предвид елиминационния полуживот на пертузумаб и периода на измиване на трастузумаб от 7 месеца.

Жени и мъже с репродуктивен потенциал

Бременност Testing

Проверете състоянието на бременността на жените с репродуктивен потенциал преди започване на Пержета.

Контрацепция

Жени

Въз основа на механизма на действие и данните за животните Perjeta може да причини ембрио-фетална вреда, когато се прилага по време на бременност. Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след последната доза перджета в комбинация с трастузумаб [виж Използване в конкретни популации ].

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността на Perjeta не са установени при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

В проучвания в посочените популации Cleopatra Neosphere Tryphaena Berenice и Aphinity 464 пациенти, които са получили перджета, са на възраст ≥ 65 години, а 47 са на възраст ≥ 75 години. Най-често срещаните (≥ 10%) нежелани реакции от степен 3-4 и в двете възрастови групи са неутропения (22% ≥ 65 години 23% ≥ 75 години) фебрилна неутропения (12% ≥ 65 години 13% ≥ 75 години) диария (15% ≥ 65 години 17% ≥ 75 години) и анемия (15% ≥ 75 години). Честотата на следните всички нежелани събития е била най -малко 5% по -висока при пациенти на възраст ≥ 65 години в сравнение с пациенти на възраст <65 years of age: decreased appetite (13% higher) anemia (7% higher) weight decreased (7% higher) asthenia (7% higher) dysgeusia (7% higher) neuropathy peripheral и hypomagnesemia (both 5% higher).

Не са наблюдавани общи разлики в ефикасността на Perjeta при пациенти на възраст ≥ 65 и <65 years of age. There are too few patients aged ≥ 75 years to draw conclusions on efficacy in this age group.

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не се наблюдава значителна разлика във фармакокинетиката на пертузумаб между пациентите <65 years (n=306) и patients ≥ 65 years (n=175).

Бъбречно увреждане

Регулиране на дозата на Perjeta не са необходими при пациенти с лек (креатинин клирънс [CLCR] 60 до 90 ml/min) или умерено (CLCR 30 до 60 ml/min) бъбречно увреждане. Не може да се препоръчва корекция на дозата за пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLCR по -малко от 30 ml/min) поради ограничените налични фармакокинетични данни [виж [виж Клинична фармакология ].

Чернодробно увреждане

Не са проведени клинични проучвания за оценка на ефекта на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на пертузумаб.

Предраздазна информация за вечен

Не е предоставена информация

Противопоказания за вечни

Вечността is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or to any of its excipients.

Клинична фармакология for Perjeta

Механизъм на действие

Pertuzumab е насочен към домейна на извънклетъчния димеризация (поддомейн II) на човешкия епидермален растежен фактор рецептор 2 протеин (HER2) и по този начин блокира лиганд-зависимата хетеродимеризация на HER2 с други членове на нейното семейство, включително Egfr HER3 и HER4. В резултат на това пертузумаб инхибира инициираната с лиганд вътреклетъчна сигнализация чрез два основни сигнални пътя митоген-активиран протеин (MAP) киназа и фосфоинозитид 3-киназа (PI3K). Инхибирането на тези сигнални пътища може да доведе до спиране на растежа на клетките и апоптоза съответно. В допълнение pertuzumab медиира цитотоксичност, зависима от антитяло, зависима от антитела (ADCC).

Докато само пертузумаб инхибира пролиферацията на човешките туморни клетки, комбинацията от пертузумаб и трастузумаб увеличена антитуморна активност при модели на ксенотрансплантация на HER2.

Фармакокинетика

Pertuzumab демонстрира линейна фармакокинетика в диапазон на доза от 2 Â 25 mg/kg. Въз основа на популационен PK анализ, който включва 481 пациенти, средният клирънс (CL) на пертузумаб е 0,24 L/ден, а средният полуживот е 18 дни. С първоначална доза от 840 mg, последвана от поддържаща доза от 420 mg на всеки три седмици след това, стационарната концентрация на пертузумаб се постига след първата доза за поддържане.

Анализът на PK на популацията предполага, че няма различия в ПК въз основа на етническата принадлежност на възрастовия пол (японски срещу не-японски) или статус на заболяване (неоадювант или адювант спрямо метастатична обстановка). Базовото ниво на серумния албумин и постно телесно тегло, тъй като ковариатите оказват само незначително влияние върху PK параметрите. Следователно не са необходими корекции на дозата въз основа на телесното тегло или нивото на базовия албумин.

Не е проведено специализирано изпитване за бъбречно обезценка за Пержета. Въз основа на резултатите от популационния фармакокинетичен анализ експозицията на пертузумаб при пациенти с леко (CLCR 60 до 90 ml/min n = 200) и умереното бъбречно увреждане (CLCR 30 до 60 ml/min n = 71) са сходни с тези при пациенти с нормална бъбречна функция (CLCR, по -голям от 90 ml/min N = 200). Не се наблюдава връзка между CLCR и експозиция на персумаб в обхвата на наблюдавания CLCR (27 до 244 ml/min).

Сърдечна електрофизиология

Ефектът на пертузумаб с първоначална доза от 840 mg, последвано от поддържаща доза от 420 mg на всеки три седмици на QTC интервал, се оценява в подгрупа от 20 пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата в Клеопатра. Не са открити големи промени в средния QT интервал (т.е. по -голям от 20 ms) от плацебо въз основа на метода на корекция на Fridericia, не са открити в изпитването. A small increase in the mean QTc interval (i.e. less than 10 ms) cannot be excluded because of the limitations of the trial design.

Клинични изследвания

Метастатичен Рак на гърдата

Клеопатра (NCT00567190) е многоцентрово двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на 808 пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата. Свръхекспресията на HER2 се определя като оценка 3 коефициент на усилване на IHC или риба от 2,0 или по -голямо, както е определено от централна лаборатория. Пациентите са били разпределени на случаен принцип 1: 1, за да получат плацебо плюс трастузумаб и доцетаксел или Perjeta плюс трастузумаб и доцетаксел. Рандомизацията беше стратифицирана чрез предварително лечение (предишна или никаква предварително адювант/неоадювантна анти-HER2 терапия или химиотерапия) и географски регион (Европа Северна Америка в Южна Америка и Азия). Пациентите с предишна адювантна или неоадювантна терапия са били необходими, за да имат интервал без болести повече от 12 месеца преди записването на изпитването.

Вечността was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks thereafter. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks thereafter. Patients were treated with Вечността и trastuzumab until progression of disease withdrawal of consent or unacceptable toxicity. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for at least 6 cycles.  The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. At the time of the primary analysis the mean number of cycles of study treatment administered was 16.2 in the placebo-treated group и 19.9 in the Вечността-treated group.

Основната крайна точка на Клеопатра е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от независимо съоръжение за преглед (IRF). PFS се определя като времето от датата на рандомизация до датата на прогресиране или смърт на заболяването (от която и да е причина), ако смъртта е настъпила в рамките на 18 седмици след последната оценка на тумора. Допълнителни крайни точки включват обща оцеляване (OS) PFS (оценен от изследовател) Обективен процент на отговор (ORR) и продължителност на отговора.

Демографските и изходните характеристики на пациента бяха балансирани между оръжията за лечение. Средната възраст е 54 (диапазон 22 до 89 години) 59% са бели 32% са азиатски, а 4% са черни. Всички бяха жени с изключение на 2 пациенти. Седемнадесет процента от пациентите са били записани в Северна Америка 14% в Южна Америка 38% в Европа и 31% в Азия. Туморните прогностични характеристики, включително състоянието на хормоналния рецептор (положително 48%отрицателни 50%) присъствието на висцерална болест (78%) и само невисцералната болест (22%) са сходни в изследваните оръжия. Приблизително половината от пациентите са получавали предварително адювант или неоадювантна анти-HER2 терапия или химиотерапия (плацебо 47% Perjeta 46%). Сред пациентите с хормонални рецепторни тумори 45% са получавали предишна адювантна хормонална терапия и 11% са получили хормонална терапия за метастатично заболяване. Единадесет процента от пациентите са получавали предварително адювант или неоадювантна трастузумаб.

Клеопатра демонстрира статистически значимо подобрение на оценяваните от IRF PFS в групата, третирана с Пержета, в сравнение с групата, третирана с плацебо [съотношение на опасност (HR) = 0,62 (95% CI: 0,51 0,75) P <0.0001] и an increase in median PFS of 6.1 months (median PFS of 18.5 months in the Вечността-treated group vs. 12.4 months in the placebo-treated group) (see Figure 1). The results for investigator-assessed PFS were comparable to those observed for IRF assessed PFS.

Наблюдавани са последователни резултати в няколко пациентски подгрупи, включително възраст ( <65 or ≥ 65 years) race geographic region prior adjuvant/neoadjuvant anti-HER2 therapy or Химиотерапия (yes or no) и prior adjuvant/neoadjuvant trastuzumab (yes or no). In the subgroup of patients with hormone receptor-negative disease (n=408) the hazard ratio was 0.55 (95% CI: 0.42 0.72). In the subgroup of patients with hormone receptor-positive disease (n=388) the hazard ratio was 0.72 (95% CI: 0.55 0.95). In the subgroup of patients with disease limited to non-visceral Метастази (n = 178) Коефициентът на опасност е 0,96 (95% CI: 0,61 1,52). По време на окончателния анализ на PFS 165 пациенти са починали и са настъпили повече смъртни случаи в групата, третирана с плацебо (NULL,6%) в сравнение с групата, третирана с Пержета (NULL,2%); ОС не е зряла и резултатите от междинния анализ на OS не отговарят на предварително определената граница на спиране за статистическа значимост. Крайният анализ на ОС (Таблица 8 Фигура 2) е извършен, когато са починали 389 пациенти (221 в групата, третирана с плацебо, и 168 в групата, третирана с Пержета). Доказано е статистически значимо подобрение на ОС в полза на третираната с Пержета група [HR = 0,68 (95% CI; 0,56 0,84) P = 0,0002] с увеличаване на средната ОС от 15,7 месеца (средна OS от 56,5 месеца в групата, третирана с Пержета, срещу 40,8 месеца в групата, обработена с плацебо). Резултатите от ОС в подгрупите на пациентите са в съответствие с тези, наблюдавани за оценени от IRF PFS, с изключение на подгрупата на пациенти с болест, ограничена до невискерални метастази [HR = 1,11 (95% CI: 0,66 1,85)].

Таблица 8: Обобщение на ефикасността от Клеопатра

Фигура 1: Крива на Kaplan-Meier на оцеляване без прогресия IRF за Клеопатра

Фигура 2: Крива на Каплан-Майер с обща оцеляване за Клеопатра (окончателен анализ)

Неоадювантно лечение на рак на гърдата

Неосфера

Неосфера (NCT00545688) was a multicenter rиomized trial conducted in 417 patients with operable locally advanced or inflammatory HER2-positive breast cancer (T2-4d) who were scheduled for neoadjuvant therapy. HER2 overexpression was defined as a score of 3+ IHC or FISH amplification ratio of 2.0 or greater as determined by a central laboratory. Patients were rиomly allocated to receive 1 of 4 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: trastuzumab plus docetaxel Вечността plus trastuzumab и docetaxel Вечността plus trastuzumab or Вечността plus docetaxel. Rиomization was stratified by breast cancer type (operable locally advanced or inflammatory) и естроген Позитивност на рецептор (ER) или прогестерон рецептор (PGR).

Вечността was given intravenously at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks for 4 cycles. Trastuzumab was given intravenously at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks for 4 cycles. Docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 4 cycles. The docetaxel dose could be escalated to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. Following surgery all patients received 3 cycles of 5-fluorouracil (600 mg/m²) epirubicin (90 mg/m²) и cyclophosphamide (600 mg/m²) (FEC) given intravenously every 3 weeks и trastuzumab administered intravenously every 3 weeks to complete 1 year of therapy. After surgery patients in the Вечността plus trastuzumab arm received docetaxel every 3 weeks for 4 cycles prior to FEC.

Основната крайна точка на изследването е скоростта на патологичен пълен отговор (PCR) в гърдата (YPT0/IS). Предпочитаната от FDA определение на PCR е липсата на инвазивен рак в гърдата и лимфните възли (YPT0/IS YPN0).

Демографията е добре балансирана (средната възраст е била на 49 € 50 години, мнозинството са кавказки (71%) и всички са жени. Като цяло 7% от пациентите са имали възпалителен рак 32% са имали локално напреднал рак, а 61% са оперирали рак. Приблизително половината от пациентите във всяка група лечение са имали хормоно-рецептор-положително заболяване.

Резултатите от ефикасността са обобщени в таблица 9. Статистически значими подобрения в процента на PCR както от проучването, така и от предпочитаните от FDA дефиниции при пациенти, получаващи Perjeta плюс Trastuzumab и Docetaxel в сравнение с пациенти, получаващи трастузумаб плюс доцетаксел. Степента на PCR и величината на подобрение с Perjeta са по-ниски в подгрупата на пациенти с хормонални рецептор-позитивни тумори в сравнение с пациенти с тумори от отрицателни рецептори на хормонални рецептори.

Таблица 9: Обобщение на ефикасността от неосферата

Странични ефекти на Zoloft 50 mg

Tryphaena

Допълнително неоадювантно проучване (Tryphaena NCT00976989) е проведено при 225 пациенти с HER2-позитивен локално напреднал оперативен или възпалителен (T2-4D) рак на гърдата, проектиран предимно за оценка на сърдечната безопасност, в която всички оръжия включват Perjeta. Свръхекспресията на HER2 се определя като оценка 3 коефициент на усилване на IHC или риба от 2,0 или по -голямо, както е определено от централна лаборатория.

Пациентите са били разпределени на случаен принцип за получаване на 1 от 3 неоадювантни режима преди операцията, както следва: 3 цикъла на FEC, последвано от 3 цикъла на доцетаксел, всички в комбинация с Perjeta и Trastuzumab 3 цикъла само на FEC, последвани от 3 цикъла на доцетаксел и трастузумаб в комбинация с Пержета или 6 цикъла на док. В комбинация с Perjeta. Рандомизацията беше стратифицирана от тип рак на гърдата (оперируем локално напреднал или възпалителен) и ER и/или PGR положителност.

Вечността was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks. 5-Fluorouracil (500 mg/m²) epirubicin (100 mg/m²) и cyclophosphamide (600 mg/m²) were given intravenously every 3 weeks for 3 cycles. In the Вечността plus trastuzumab docetaxel и FEC arms docetaxel was given as an initial dose of 75 mg/m² by intravenous infusion every 3 weeks for 3 cycles with the option to escalate to 100 mg/m² at the investigator’s discretion if the initial dose was well tolerated. However in the Вечността plus TCH arm docetaxel was given intravenously at 75 mg/m² (no escalation was permitted) и carboplatin (AUC 6) was given intravenously every 3 weeks for 6 cycles. Following surgery all patients received trastuzumab to complete 1 year of therapy which was administered intravenously every 3 weeks.

Демографските данни са били добре балансирани (средната възраст е била на 49-50 години, мнозинството са кавказки [76%]) и всички са жени. Като цяло 6% от пациентите са имали възпалителен рак 25% са имали локално напреднал рак, а 69% са оперирали рак с приблизително половината от пациентите във всяка лечебна група с ER-положително и/или PGR-позитивно заболяване.

The pCR (ypT0/is ypN0) rates were 56.2% (95% CI: 44.1% 67.8%) 54.7% (95% CI: 42.7% 66.2%) and 63.6% (95% CI: 51.9% 74.3%) for patients treated with PERJETA plus trastuzumab and FEC followed by PERJETA plus trastuzumab and docetaxel Perjeta Plus Trastuzumab и Docetaxel след FEC или Perjeta Plus TCH съответно. The pCR rates were lower in the subgroups of patients with hormone receptor-positive tumors: 41.0% (95% CI: 25.6% 57.9%) 45.7% (95% CI: 28.8% 63.4%) and 47.5% (95% CI: 31.5% 63.9%) than with hormone receptor-negative tumors: 73.5% (95% CI: 55,6% 87,1%) 62,5% (95% CI: 45,8% 77,3%) и 81,1% (95% CI: 64,8% 92,0%) съответно.

Беренис

Не рандомизирано проучване (Berenice NCT02132949) е проведено при 401 пациенти с HER2-позитивен локално напреднал възпалителен или ранен стадий HER2-позитивен рак на гърдата. Свръхекспресията на HER2 се определя като резултат от 3 IHC или съотношение на усилване на ISH от 2,0 или по -голямо, както е определено от централна лаборатория.

Patients received 1 of 2 neoadjuvant regimens prior to surgery as follows: 4 cycles of dose dense doxorubicin and cyclophosphamide (ddAC) followed by 4 cycles of PERJETA in combination with trastuzumab and weekly paclitaxel for 12 weeks or 4 cycles of 5-fluorouracil epirubicin and cyclophosphamide (FEC) followed by 4 cycles of PERJETA in Комбинация с трастузумаб и доцетаксел. Изборът на режим на лечение с неоадювант е направен от изследователя на специфична за сайта основа. Дозирането за режимите беше следното:

• Вечността was given by intravenous infusion at an initial dose of 840 mg followed by 420 mg every 3 weeks. Trastuzumab was given by intravenous infusion at an initial dose of 8 mg/kg followed by 6 mg/kg every 3 weeks.
• In the ddAC cohort (doxorubicin 60 mg/m² and cyclophosphamide 600 mg/m²) were given intravenously every 2 weeks (ddAC) for 4 cycles with G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) support at investigator discretion followed by paclitaxel 80 mg/m² given intravenously weekly for 12 weeks with PERJETA and trastuzumab every 3 Седмици от началото на Паклитаксел за 4 цикъла.
• В кохортата на FEC 5-флуорурацил (5-FU) (500 mg/m²) епирубицин (100 mg/m²) и циклофосфамид (600 mg/m²) се прилагат интравенозно на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла, последвани от доцетаксел, дадена като първоначална доза от 75 mg/m² чрез интрално инфузия и на всеки 3 седмици за 45 mg/m² от интрално инфузия и на всеки 3 седмици на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла, последвани от доцетаксел, дадена като първоначална доза от 75 mg/m² чрез интрално инфузия на всеки 3 седмици за 45 mg/m² и интрално инфузия и на всеки 3 цикъла на всеки 3 седмици в продължение на 4 цикъла, последвани от док. с възможността да ескалира до 100 mg/m² по преценка на изследователя, ако първоначалната доза се понася добре.

След операция всички пациенти получават Perjeta и Trastuzumab, прилагани интравенозно на всеки 3 седмици, за да завършат 1 година терапия.

Средната възраст на общата популация на изследването е била на 49 години (диапазон 21-78) 12% от пациентите са на 65 или повече 83% са кавказки и всички, освен един пациент, са жени. Като цяло 3% от пациентите са имали възпалителен рак 23% са имали локално напреднал рак (стадий 3А или по-голям) 5% не са класифицирани на стадиране на TNM с приблизително две трети от пациентите във всяка лечебна група с ER-позитивно и/или PGR-позитивно заболяване. Всички пациенти са имали състояние на ефективност на ECOG 0 или 1.

Степента на PCR (YPT0/IS YPN0) е 61,8% (95% CI: 54,7 68,6) и 60,7% (95% CI: 53,6 67,5) за пациенти, лекувани с DDAC, последвани от Perjeta плюс Trastuzumab и Paclitaxel или FEC. The pCR rates were lower in the subgroups of patients with hormone receptor-positive tumors: 51.6% (95% CI: 42.6 60.5%) and 57.3% (95% CI: 48.1 66.1%) than with hormone receptor-negative tumors: 81.5% (95% CI: 70.0 90.1%) and 68.0% (95% CI: съответно 56,2 78,3%).

Адювантно лечение на рак на гърдата

Афинитетът (NCT01358877) е многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, проведено при 4804 пациенти с HER2-позитивен ранен рак на гърдата, които са изрязали основния си тумор преди рандомизацията. След това пациентите бяха рандомизирани да получават перджета или плацебо в комбинация с адювантна трастузумаб и химиотерапия. Рандомизацията беше стратифицирана от следните фактори: Версия на протокол за протокол на възловия на региона Централен хормонал рецептор и режим на адювантна химиотерапия.

Изследователите избраха един от следните режими на химиотерапия на базата на антрациклин или неантрациклин за отделни пациенти:

• 3 или 4 цикъла FEC (5-FU 500-600 mg/m² епирубицин 90-120 mg/m² циклофосфамид 500-600 mg/m²) или FAC (5-FU 500-600 mg/m² доксорубицин 50 mg/m² циклофосфамид Бъдете ескалирани до 100 mg/m² на всеки 3 седмици) или 12 цикъла седмичен паклитаксел (80 mg/m²).
• 4 cycles of AC (doxorubicin 60 mg/m² and cyclophosphamide 500-600 mg/m²) or EC (epirubicin 90-120 mg/m² and cyclophosphamide 500-600 mg/m²) either every 3 weeks or every 2 weeks with GCSF support followed by docetaxel (100 mg/m² for 3 cycles or 75 mg/m² for first cycle and 100 mg/m² за следващи три цикъла или 75 mg/m² за четири цикъла) или 12 цикъла седмичен паклитаксел (80 mg/m²).
• 6 цикъла на доцетаксел (75 mg/m²) в комбинация с карбоплатин (AUC 6) Perjeta и Trastuzumab се прилагат интравенозно на всеки 3 седмици, като се започне от първия ден от първия цикъл, съдържащ таксан за общо 52 седмици (до 18 цикъла) или до повтаряне на рецидивиране на съгласие или безнадеждна токсичност.

След приключване на химиотерапевтичните пациенти са получили лъчетерапия и/или хормонална терапия съгласно дискретността на изследователя.

Основният резултат от ефикасността на изследването е оцеляването без инвазивни болести (IDFs), дефиниран като времето от рандомизация до първо появяване на ипсилатерален локален или регионален инвазивен рецидив на рак на гърдата, отдалечен рецидив контралатерален инвазивен рак на гърдата или смърт от каквато и да е причина. Допълнителните крайни точки на ефикасността бяха IDF, включително втори първичен оцеляване на болести без рак, без рак (DFS) и обща преживяемост (OS).

Демографските данни обикновено бяха балансирани между двете лечебни оръжия. Средната възраст е 51 години (диапазон 18-86) 13% от пациентите са били на 65 или повече години, а над 99% от пациентите са жени. Шестдесет и три процента от пациентите са имали позитивно на възела болест 64% са имали хормонални рецепторни заболявания, а 71% са кавказки. Всички пациенти са имали състояние на ефективност на ECOG 0 или 1.

Вечността-treated patients и placebo-treated patients both received a median number of 18 cycles of anti-HER2 therapy. After a median follow-up of 45.4 months a statistically significant improvement in IDFS was demonstrated in patients rиomized to receive Вечността compared with patients rиomized to receive placebo. The efficacy results from APHINITY are summarized in Tables 10 и 11 и in Figure 3.

Таблица 10: Резултати от ефикасността от афинитет

Фигура 3: Крива на Kaplan-Meier на преживяемостта на инвазивната болест от афинитета (ITT популация)

Таблица 11: Резултати от ефикасността чрез характеристики на изходните заболявания и адювантна химиотерапия от афинитет ¹

Информация за пациента за вечен

Дисфункция на лявата камера

Посъветвайте се на пациентите да се свържат незабавно със здравен специалист за някое от следните: Ново начало или влошаване на задухът на кашлица, подуване на глезените/краката, подуване на лицето на лицето на сърцето, наддаване на тегло над 5 килограма за 24 часа замаяност или загуба на съзнание [виж ПредупреждениеS AND ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ].

Ембрио-фетална токсичност

Посъветвайте се бременни жени и жени с репродуктивен потенциал, че излагането на перджета в комбинация с трастузумаб по време на бременност или в рамките на 7 месеца преди зачеването може да доведе до вреда на плода. Посъветвайте жените пациенти да се свържат с доставчика на здравни грижи с известна или заподозряна бременност [виж Използване в конкретни популации ].

Посъветвайте жените, които са изложени на Perjeta в комбинация с Trastuzumab по време на бременност или в рамките на 7 месеца преди зачеването, че има програма за фармакологична бременност, която следи резултатите от бременността. Насърчете тези пациенти да съобщят за бременността си в Genentech [виж Използване в конкретни популации ].

Консултирайте жените с репродуктивен потенциал да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на 7 месеца след последната доза перджета в комбинация с трастузумаб [виж Използване в конкретни популации ].