Revatio

Описание за Revatio

Инхибиторът Revatio Fosphodiesterase-5 (PDE-5) е цитратната сол на силденафил А селективен инхибитор на цикличния гуанозин монофосфат (CGMP)-специфичен фосфодиестераза тип-5 (PDE-5). Sildenafil също се продава като виагра ^® за еректилна дисфункция.

Силденафил цитрат е обозначен химически като 1-[[3- (67-дихидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1 H -pyrazolo [43- d ] пиримидин-5-ил) -4-етоксифенил] сулфонил] -4-метилпипиперазинов цитрат и има следната структурна формула:

Силденафил цитрат е бял до бял кристален прах с разтворимост 3,5 mg/ml във вода и молекулно тегло 666,7.

Таблетки Revatio (Sildenafil): Revatio е формулиран като кръгли таблетки с бели филми за орално приложение. Всяка таблетка съдържа силденафил цитрат, еквивалентна на 20 mg силденафил. В допълнение към активната съставка силденафил цитрат всяка таблетка съдържа следните неактивни съставки: микрокристална целулозна безводна дибазична калциев фосфат кроскармелоза натриев магнезиев стеарат хипромелозен титаниев диоксид лактоза монохидрат и триакетин.

Revatio (силденафил) инжекция

Revatio се доставя като ясен безцветен стерилен, готов за използване на разтвор във флакон за еднократна употреба, съдържащ 10 mg/12,5 ml силденафил. Всеки ml разтвор съдържа 1,124 mg силденафил цитрат (еквивалентен на 0,8 mg силденафил) 50,5 mg декстроза и вода за инжектиране.

Revatio (силденафил) за устно окачване

Revatio се доставя като бели до бели прахове, съдържащи 1,57 g силденафил цитрат (еквивалент на 1,12 g силденафил) в кехлибарено стъкло, предназначено за конституция. . След конституцията с 90 ml вода обемът на оралната суспензия е 112 ml, а оралната суспензия съдържа 10 mg/ml силденафил. Неактивните съставки включват сорбитол лимонена киселина безводна сукралоза натриев цитрат дихидрат ксантан дъвка титаниев диоксид натриев бензоат колоиден силициев диоксид безводен и гроздов аромат. В допълнение към бутилката адаптер за натискане на бутилка и орална доза спринцовка (с 0,5 ml и 2 ml маркировка на дозата).

Използване за Revatio

Възрастни

Revatio е посочен за лечение на белодробна артериална хипертония (PAH) (Световната здравна организация [СЗО] група I) при възрастни, за да подобри способността за упражнения и да забави клиничното влошаване [виж Клинични изследвания ].

Педиатрични пациенти (на възраст от 1 до 17 години)

REVATIO is indicated in pediatric patients 1 to 17 years old for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH) (WHO Group I) to improve exercise ability and in pediatric patients too young to perform standardized exercise testing pulmonary hemodynamics thought to underlie improvements in exercise [see Клинични изследвания ].

Дозировка за Revatio

Препоръчителна доза при възрастни

Устната доза

Препоръчителната доза Revatio е 20 mg три пъти на ден. Дозата може да бъде титрувана до максимум 80 mg три пъти на ден, ако се изисква въз основа на симптомите и поносимостта [виж Клинични изследвания ].

Въпреки че подобряването на дозата в отговор на способността за упражнения не се наблюдава при краткосрочни проучвания при възрастни с ПАХ Забавянето на клиничното влошаване с дългосрочната употреба на силденафил в проучване A1481324 поддържа дозиране до максимум 80 mg три пъти на ден [виж Клинични изследвания ].

Интравенозна доза

Препоръчителната доза е 10 mg, прилагана като интравенозна болусна инжекция три пъти на ден. Дозата на инжектирането на revatio не е необходимо да се регулира за телесно тегло.

Предполага се, че 10-mg доза инжектиране на revatio осигурява фармакологичен ефект на силденафил и неговия N-десметил метаболит, еквивалентен на този на 20-mg перорална доза.

Препоръчителна доза при педиатрични пациенти

Устната доза

Препоръчителната доза при пациенти ≥ 20 kg е 10 mg три пъти на ден.

За педиатрични пациенти от 20 kg до 45 kg препоръчителната доза е 20 mg три пъти на ден.

За педиатрични пациенти 45 kg и по -голяма препоръчителната доза е 20 mg три пъти на ден. Не е идентифицирана максимална доза при педиатрични пациенти. Въз основа на опита в дозата на възрастните може да бъде титруван до максимум 40 mg три пъти на ден за педиатрични пациенти> 45 kg, ако се налага въз основа на симптомите и поносимостта [виж Клинични изследвания ].

Възстановяване на праха за перорална суспензия

Забележка: Възстановете съдържанието на бутилката с общ обем от 90 ml (60 ml, последвано от 30 ml). Вижте подробните инструкции по -долу.

1. Докоснете бутилката, за да разхлабите праха.
2. Добавете 60 ml вода към бутилката.
3. Сменете капачката и разклатете бутилката енергично за минимум 30 секунди.
4. Добавете още 30 ml вода към бутилката.
5. Сменете капачката и разклатете бутилката енергично за минимум 30 секунди.
6. Извадете капачката и натиснете адаптера на бутилката във врата на бутилката. Сменете капачката на бутилката.
7. Напишете датата на изтичане на възстановеното устно окачване на етикета на бутилката (датата на изтичане на възстановеното устно окачване е 60 дни от датата на възстановяване).

Несъвместимости

Не смесвайте с други лекарства или допълнително ароматизиращо средство.

Колко се доставя

Дозирани форми и силни страни

Таблетки Revatio

Кръгли таблетки с бели до бели филми, гравирани с RVT 20 от едната страна и VLE от другата страна. Всяка таблетка съдържа силденафил цитрат, еквивалентна на 20 mg силденафил.

Revatio за устно окачване

Бял до лек розов прах, съдържащ 1,57 g силденафил цитрат (еквивалентен на 1,12 g силденафил) в бутилка за възстановяване до 10 mg/ml. След възстановяване с 90 ml вода общият обем на оралната суспензия е 112 ml. Осигурена е и 2 ml перорална доза спринцовка (с 1 ml и 2 ml маркировка на дозата) и адаптер за натискане на бутилка.

Инжектиране на revatio

Еднодозов флакон, съдържащ 10 mg/12,5 ml (NULL,8 mg/ml) силденафил.

Съхранение и обработка

Revatio Таблетките се доставят като бели до бели филмови кръгли таблетки, съдържащи силденафил цитрат, еквивалентни на номинално посоченото количество силденафил, както следва:

Препоръчително съхранение на таблетки Revatio: Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ].

Revatio Инжектирането се доставя като ясен безцветна стерилна, готова за използване на разтвор, съдържащ 10 mg силденафил/12,5 ml (NULL,8 mg/ml), представена в стъклен флакон с една доза.

Препоръчително съхранение за инжектиране на revatio: Съхранявайте при контролирана стайна температура 20 ° C до 25 ° C (68 ° F до 77 ° F); екскурзии, разрешени на 15 ° C до 30 ° C (59 ° F до 86 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Discard unused portion.

Revatio Прах за перорално окачване се доставя в бутилки с кехлибарени стъкло. Всяка бутилка съдържа бял до лек розов прах, съдържащ 1,57 g силденафил цитрат (еквивалентен на 1,12 g силденафил). След възстановяване общият обем на оралната суспензия е 112 ml (10 mg силденафил/ml). Осигурена е и 2 ml перорална доза спринцовка (с 1 ml и 2 ml маркировка на дозата) и адаптер за натискане на бутилка.

Препоръчително съхранение на Revatio за орално окачване: Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F) в оригиналния пакет, за да предпазите от влага.

Препоръчително съхранение за възстановено орално окачване: Съхранявайте под 30 ° C (86 ° F) или в хладилник при 2 ° C до 8 ° C (36 ° F до 46 ° F). Не замръзвайте. Срокът на срока на срока на разтвореното устно окачване е 60 дни. Всяко останало устно окачване трябва да бъде изхвърлено 60 дни след възстановяване.

Разпространено от: Viatris Specialty LLC Morgantown WV 26505 САЩ Ревизиран: Дек 2024

Странични ефекти за revatio

Следните сериозни нежелани събития се обсъждат другаде в етикетирането:

• Хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Загуба на зрението [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Загуба на слуха [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Приапизъм [виж Предупреждения и предпазни мерки ]
• Вазооклузивна криза при пациенти с белодробна хипертония, вторична спрямо сърповидно-клетъчната болест [виж Предупреждения и предпазни мерки ]

Опит с клинични изпитвания

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при широко различни състояния, нежелани реакционни проценти, наблюдавани при клиничните изпитвания на лекарство, не могат да бъдат пряко сравнени със проценти в клиничните изпитвания на друго лекарство и може да не отразяват процентите, наблюдавани на практика.

В 12-седмично плацебо-контролирано клинично проучване и проучване за разширение на отворен етикет (Super-1) при 277 възрастни, третирани с Реватио с PAH (СЗО група I) [виж Клинични изследвания ] Нежеланите реакции, за които се съобщава от поне 10% от пациентите, лекувани с Revatio във всяка доза група и са по-чести при пациенти, лекувани с Revatio, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо, са показани в таблица 1. Нежеланите реакции обикновено са преходни и леки до умерени природа. Общата честота на прекратяване при пациенти, лекувани с Revatio, е 3% (20 mg и 40 mg три пъти на ден) и 8% (80 mg три пъти на ден). Общата честота на прекратяване на плацебо е 3%.

Таблица 1: Най-често срещаните нежелани реакции при пациенти, лекувани с Revatio 20 mg 40 mg 80 mg и плацебо три пъти на ден в Super-1 (по-чести при пациенти, третирани с Revatio, отколкото пациенти с плацебо))

In a placebo-controlled fixed dose titration study (PACES-1) of REVATIO (starting with recommended dose of 20 mg and increased to 40 mg and then 80 mg all three times a day) as an adjunct to intravenous epoprostenol in patients with PAH no new safety issues were identified except for edema which occurred in 25% of subjects in the combined REVATIO epoprostenol group compared with 13% of subjects in the Епопростенолна група [виж Клинични изследвания ].

В проучване за оценка на ефектите на множество дози Revatio върху смъртността при възрастни с PAH (StudyA1481324) по -ниската доза 5 mg TID група показва по -висок наблюдаван брой смъртни случаи (всички свързани с основните заболявания/заболяване при изследване) сериозни нежелани събития и тежки нежелани събития от 20 mg и 80 mg TID групи [виж групите [виж сериозни нежелани събития и тежки нежелани събития, отколкото 20 mg и 80 mg TID групи [виж групите в TID [вж Клинични изследвания ]. Overall the safety data for sildenafil 80 mg TID dose in Study A1481324 was consistent with the established safety profile of sildenafil in previous adult PAH studies.

Педиатрични пациенти

Revatio was studied in a total of 234 PAH pediatric patients 1 to 17 years of age in a 16-week double-blind placebo-controlled study (STARTS-1); 220 patients continued in a long-term extension study (STARTS-2). Erection increased was observed in 9% of patients treated with sildenafil in STARTS-1. No other new adverse reactions were identified in pediatric patients [see Използване в конкретни популации ].

Инжектиране на revatio

Нежеланите събития с инжектиране на revatio бяха подобни на тези, наблюдавани с устни таблетки.

Опит за постмаркетиране

Следните нежелани реакции са идентифицирани по време на след одобрение използването на силденафил (предлагани на пазара както за PAH, така и за еректилна дисфункция). Тъй като тези реакции се отчитат доброволно от популация с несигурен размер, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно -следствена връзка с експозицията на лекарства.

Сърдечно -съдови събития

In postmarketing experience with sildenafil at doses indicated for erectile dysfunction serious cardiovascular cerebrovascular and vascular events including myocardial infarction sudden cardiac death ventricular arrhythmia cerebrovascular hemorrhage transient ischemic attack hypertension pulmonary hemorrhage and subarachnoid and intracerebral hemorrhages have been reported in temporal association with the use на лекарството. Повечето, но не всички тези пациенти са имали съществуващи сърдечно -съдови рискови фактори. Съобщава се, че много от тези събития се срещат по време или малко след сексуалната активност и няколко се съобщава, че се появяват малко след използването на силденафил без сексуална активност. Съобщава се, че други са настъпили часове до дни след употреба едновременно със сексуалната активност. Не е възможно да се определи дали тези събития са свързани директно със силденафил с сексуалната активност с основното сърдечно -съдово заболяване на пациента или с комбинация от тези или други фактори.

Нервна система

Изземване на припадъци Рецидиви

Офталмолонг

Naion [виж Предупреждения и предпазни мерки Информация за консултирането на пациентите ].

Лекарствени взаимодействия за revatio

Нитрати

Едновременното използване на revatio с нитрати под каквато и да е форма е противопоказано [виж Противопоказания ].

Силни CYP3A инхибитори

Не се препоръчва едновременно използване на revatio със силни CYP3A инхибитори [виж Клинична фармакология ].

е risperdal същата като рисперидон

Умерени до силни CYP3A индуктори

Едновременната употреба на revatio с умерени до силни индуктори на CYP3A (като Босентан) намалява експозицията на силденафил. Може да е необходимо дозиране на титтриране на revatio при започване на лечение с умерени до силни индуктори на CYP3A. Намалете дозата Revatio до 20 mg три пъти на ден, когато прекратявате лечението с умерени до силни индуктори на CYP3A [виж Клинична фармакология и Клинични изследвания ].

Предупреждения за Revatio

Включени като част от ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ раздел.

Предпазни мерки за Revatio

Хипотония

Revatio has vasodilatory properties resulting in mild и transient decreases in blood pressure. Before prescribing Revatio carefully consider whether patients with certain underlying conditions could be adversely affected by such vasodilatory effects (e.g. patients on antihypertensive therapy or with resting hypotension [blood pressure less than 90/50] fluid depletion severe left ventricular outflow obstruction or autonomic dysfunction). Monitor blood pressure when co-administering blood pressure lowering drugs with Revatio.

Влошаване на белодробното съдово оклузивно заболяване

Белодробните вазодилататори могат значително да влошат сърдечно-съдовия статус на пациенти с белодробна венооклузивна болест (PVOD). Тъй като няма клинични данни за прилагането на Revatio на пациенти с вено-оклузивно заболяване на Revatio на такива пациенти не се препоръчва. Ако се появят признаци на белодробен оток, когато се прилага Revatio, помислете за възможността за свързан PVOD.

Епистаксис

Честотата на епистаксиса е 13% при пациенти, приемащи Revatio с PAH, вторичен до CTD. Този ефект не се наблюдава при идиопатични PAH (Revatio 3% плацебо 2%) пациенти. Честотата на епистаксиса също е била по-висока при пациенти, лекувани с Revatio със съпътстващ перорален антагонист на витамин К (9% срещу 2% при тези, които не са лекувани със съпътстващ антагонист на витамин К).

Безопасността на Revatio не е известна при пациенти с нарушения на кървенето или активна пептична язва.

Визуална загуба

Когато се използва за лечение на еректилна дисфункция неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION), е съобщава, че причината за намалено зрение, включително постоянна загуба на зрение, е след маркетинг при временна връзка с използването на PDE-5 инхибитори, включително силденафил. Повечето пациенти са имали основи на анатомични или съдови рискови фактори за развитие на Naion, включително съотношение с ниска чаша и диск (претъпкан диск).

Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ в случай на внезапна загуба на зрение в едното или и двете очи, докато приемат Ревация.

Няма контролирани клинични данни за безопасността или ефикасността на Revatio при пациенти с ретинит пигментоза, малцинство от които имат генетични нарушения на ретиналните фосфодиестерази. Следователно не се препоръчва използването на revatio при пациенти с ретинит пигментоза.

Загуба на слуха

Случаи за внезапно намаляване или загуба на слуха, които могат да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност, са докладвани във времевата връзка с използването на PDE-5 инхибитори, включително Revatio. В някои от случаите се съобщава за медицински състояния и други фактори, които може да са играли роля. В много случаи медицинската информация за проследяване беше ограничена. Не е възможно да се определи дали тези отчетени събития са свързани директно с използването на Revatio с основните рискови фактори на пациента за загуба на слуха, комбинация от тези фактори или други фактори.

Посъветвайте се с пациентите да потърсят бърза медицинска помощ в случай на внезапно намаляване или загуба на слуха, докато приемат PDE-5 инхибитори, включително Revatio.

Комбинация с други PDE-5 инхибитори

Sildenafil също се продава като Viagra®. Безопасността и ефикасността на комбинациите от Revatio с виагра или други PDE-5 инхибитори не са изследвани. Информирайте пациентите, приемащи Revatio, да не приемат виагра или други PDE-5 инхибитори.

Приапизъм

Използвайте revatio с повишено внимание при пациенти с анатомична деформация на пениса (напр. Ангулация на кавернозната фиброза или болестта на Peyronie) или при пациенти, които имат състояния, които могат да ги предразположат към приопизъм (напр. Анемия на сърп клетъчна анемия с множествен миелом или левкемия). В случай на ерекция, която продължава по -дълго от 4 часа, пациентът трябва да търси незабавна медицинска помощ. Ако Приапизмът (болезнена ерекция по -голяма от 6 часа с продължителност) не се лекува незабавно увреждане на тъканите на пениса и може да доведе до постоянна загуба на потентност.

Вазооклузивна криза при пациенти с белодробна хипертония, вторична спрямо сърповидно-клетъчната болест

В малко преждевременно прекратено проучване на пациенти с белодробна хипертония (рН), вторични спрямо сърповидно-клетъчните заболявания, вазооклузивни кризи, изискващи хоспитализация, по-често се съобщават от пациенти, които са получавали revatio, отколкото от тези, рандомизирани на плацебо. Ефективността и безопасността на Revatio при лечението на PH, вторично спрямо сърповидно -клетъчната болест не е установена.

Информация за консултирането на пациентите

Посъветвайте се на пациента да прочете одобреното от FDA етикетиране на пациента ( Информация за пациента и Инструкции за употреба ).

• Информирайте пациентите за противопоказание на Revatio с редовна и/или периодична употреба на органични нитрати.
• Информирайте пациентите, че силденафил също се предлага на пазара като виагра за еректилна дисфункция. Посъветвайте се с пациентите, които приемат Revatio да не приемат виагра или други PDE-5 инхибитори.
• Посъветвайте се с пациентите да потърсят незабавна медицинска помощ за внезапна загуба на зрение в едното или двете очи, докато приемат Ревация. Подобно събитие може да е знак за Naion.
• Посъветвайте се с пациентите да потърсят бърза медицинска помощ в случай на внезапно намаляване или загуба на слуха, докато приемат Revatio. Тези събития могат да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност.

Неклинична токсикология

Канцерогенеза мутагенеза Нарушаване на плодовитостта

Силденафил не е бил канцерогенен, когато е прилаган на плъхове до 24 месеца при 60 mg/kg/ден А доза, което води до обща системна експозиция (AUC) към несвързани силденафил и основния му метаболит 33- и 37-пъти на женски и женски плъхове съответно на човешката експозиция при RHD от 20 mg три пъти на ден. Силденафил не е бил канцерогенен, когато се прилага към мъжки и женски мишки съответно до 21 и 18 месеца при дози до максимално поносимо ниво от 10 mg/kg/ден A доза, еквивалентна на RHD на база mg/m².

Силденафил е отрицателен при in vitro бактериални и китайски тестове за яйчници на хамстери за откриване на мутагенност и in vitro човешки лимфоцити и in vivo миши микронуклеус за откриване на кластогенност.

Няма нарушение на плодовитостта при мъжки или женски плъхове, отказани до 60 mg силденафил/kg/ден А доза, произвеждаща обща системна експозиция (AUC) на необвързана силденафил и основния му метаболит от 19- и 38 пъти за мъже и жени, съответно на човешката експозиция при RHD от 20 mg три пъти на ден.

Използване в конкретни популации

Бременност

Обобщение на риска

Ограничените публикувани данни от рандомизирани контролирани изпитвания контролирани изпитвания и серии от случаи не съобщават за ясна връзка със силденафил и основни вродени дефекти спонтанен аборт или неблагоприятни резултати от майката или плода, когато силденафил се използва по време на бременност. Има рискове за майката и плода от нелекуваната белодробна артериална хипертония (виж Клинични съображения ). Animal reproduction studies conducted with sildenafil showed no evidence of embryo-fetal toxicity or teratogenicity at doses up to 32- и 65-times the recommended human dose (RHD) of 20 mg three times a day in rats и rabbits respectively (see Данни ).

Прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт за посоченото население е неизвестен. Всички бременности имат основен риск от загуба на вроден дефект или други неблагоприятни резултати. В общата популация на САЩ прогнозният фонов риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт в клинично признатите бременности е съответно 2-4% и 15-20%.

Клинични съображения

Свързан с болестта майчин и/или риск от ембриона/плод

Бременните жени с нелекувана белодробна артериална хипертония са изложени на риск от преждевременно раждане на сърдечна недостатъчност и смърт на майката и плода.

Данни

Данни за животните

Не са наблюдавани данни за тератогенност ембриотоксичност или фетотоксичност при бременни плъхове или зайци, дозирани със силденафил 200 mg/kg/ден по време на органогенеза А ниво, което е съответно на Mg/m² база 32- и 65-пъти съответно препоръчителната човешка доза (RHD) от 20 mg три пъти на ден. В проучване за развитие преди и следродилно развитие на плъхове доза, която не се наблюдава, е 30 mg/kg/ден (еквивалентна на 5 пъти RHD на база mg/m²).

Лактация

Обобщение на риска

Ограничените публикувани данни от доклад за случая описват наличието на силденафил и неговия активен метаболит в човешкото мляко. Няма достатъчно информация за ефектите на силденафил върху кърменото бебе и няма информация за ефектите на силденафил върху производството на мляко. Ограничените клинични данни по време на лактация изключват ясното определяне на риска от Revatio към бебе по време на лактация.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на Revatio са установени при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години за лечение на PAH (СЗО група I) за подобряване на способността за упражнения и при пациенти, твърде млади, за да извършват стандартно упражняване на белодробна хемодинамика, за които се смята, че са в основата на подобренията в упражненията. Използването на revatio за тази индикация се подкрепя от доказателства от адекватни и добре контролирани проучвания при възрастни с допълнителни PK и данни за безопасност при педиатрични пациенти на възраст 1 година и повече [виж Нежелани реакции Клинични изследвания ]. The safety и effectiveness of Revatio има not been established in pediatric patients younger than 1 year of age.

По време на провеждането на педиатричните изследвания (starts-1 и start-2) [виж Клинични изследвания ] Беше отбелязан дисбаланс в броя на смъртните случаи: 5/55 (NULL,1%) 10/74 (NULL,5%) и 22/100 (22%) съответно в групите с ниска среда на силденафил и високи дози. Причините за смъртта бяха свързани с прогресията на ПА. Това наблюдение на безопасността при педиатрия не е потвърдено в проучване, проведено при възрастни, предназначени да оценят този риск (проучване A1481324). Като се има предвид благоприятното въздействие върху клиничното влошаване и смъртта, наблюдавани при възрастни с увеличаване на дозите (проучване A1481324) и очакваното сходство на заболяването при педиатрия и възрастни, причинно-следствена връзка за наблюдавания ефект, свързан с дозата при смъртност при педиатрични пациенти, е малко вероятна и следователно наличните данни поддържат дозирането при педиатрични пациенти при пациенти с 45 kg до максимално дозиране на дозиране на дозирането при педиатрични пациенти.

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на Revatio не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите пациенти. Други отчетени клиничен опит не са установили разлики в отговорите между възрастни и по -млади пациенти. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна бъбречна или сърдечна функция и на съпътстваща болест или друга лекарствена терапия [виж Клинична фармакология ].

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се изисква корекция на дозата за леко до умерено увреждане. Тежкото увреждане не е проучено [виж Клинична фармакология ].

Пациенти с бъбречно увреждане

Не се изисква регулиране на дозата (включително CLCR за тежко увреждане <30 mL/min) [see Клинична фармакология ].

Информация за предозиране за revatio

В проучвания със здрави доброволци от единични дози до 800 mg нежелани събития са подобни на тези, наблюдавани при по -ниски дози, но степента и тежестта са увеличени.

В случаите на предозиране със стандартни поддържащи мерки трябва да се приемат според изискванията. Не се очаква бъбречната диализа да ускори клирънса, тъй като силденафил е силно свързан с плазмените протеини и не се елиминира в урината.

Противопоказания за Revatio

Revatio is contraindicated in patients with:

• Съпътстваща употреба на органични нитрати под каквато и да е форма или редовно или периодично поради по -големия риск от хипотония [виж Предупреждения и предпазни мерки ].
• Едновременна употреба на риоцигуат стимулатор на гуанилат циклаза. Инхибиторите на фосфодиестераза-5 (PDE-5), включително силденафил, могат да потенцират хипотензивните ефекти на риоцигута.
• Известна свръхчувствителност към силденафил или който и да е компонент на инжектирането на таблет или пероралната суспензия. Съобщава се за свръхчувствителност, включително анафилактична реакция на анафилактичен шок и анафилактоидна реакция във връзка с използването на силденафил.

Клинична фармакология for Revatio

Механизъм на действие

Sildenafil е инхибитор на CGMP специфичен PDE-5 в гладката мускулатура на белодробната васкулатура, където PDE-5 е отговорен за разграждането на CGMP. Следователно Sildenafil увеличава CGMP в белодробните съдови гладки мускулни клетки, което води до релаксация. При пациенти с PAH това може да доведе до вазодилатация на белодробното съдово легло и до по -малка степен вазодилатация в системната циркулация.

Проучванията in vitro показват, че силденафил е селективен за PDE5. Ефектът му е по-мощен върху PDE5, отколкото върху други известни фосфодиестерази (10 пъти за PDE6, по-голям от 80 пъти за PDE1, по-голям от 700 пъти за PDE2 PDE3 PDE4 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 и PDE11).

Приблизително 4000-кратната селективност за PDE-5 срещу PDE3 е важна, тъй като PDE3 участва в контрола на сърдечната контрактилност. Sildenafil е само около 10 пъти по -мощен за PDE5 в сравнение с PDE6 Ензим, открит в ретината и участва във фототрансдукционния път на ретината. Смята се, Клинична фармакология ].

В допълнение към белодробния съдов гладък мускул и Corpus cavernosum PDE5 се намира и в други тъкани, включително съдова и висцерална гладка мускулатура и в тромбоцитите. Инхибирането на PDE5 в тези тъкани от силденафил може да бъде основата за засилената тромбоцитна антиагрейтаторна активност на азотен оксид, наблюдавана in vitro и леката периферно артериално-венозна дилатация in vivo.

Фармакодинамика

Ефекти на revatio върху хемодинамичните мерки

Възрастни

Пациентите от всички дози Revatio постигнаха статистически значимо намаляване на средното белодробно артериално налягане (MPAP) в сравнение с тези на плацебо в проучване без фон вазодилататори [виж Super-1 в Клинични изследвания ]. Данни on other hemodynamic measures for the Revatio 20 mg three times a day и placebo dosing regimens is displayed in Table 2. The relationship between these effects и improvements in 6-minute walk distance is unknown.

Таблица 2: Промени от изходната линия на хемодинамичните параметри на 12 седмица [средно (95% CI)] за Revatio 20 mg три пъти на ден и плацебо група

Педиатрични пациенти

Пациентите на Revatio средна и висока доза групи постигат подобрения, свързани с дозата в белодробния индекс на съдовата резистентност (PVRI) и средното белодробно артериално налягане (MPAP) в сравнение с тези на плацебо [виж стартиране-1 в Клинични изследвания ]. Improvements were observed with cardiac index in all three Revatio dose groups over placebo. Данни on other hemodynamic measures for the Revatio low medium и high dose groups compared to placebo is displayed in Table 3.

Таблица 3: Плацебо коригирани промени в хемодинамичните параметри по групата на дозата

Ефекти на Revatio върху кръвното налягане

Единичните перорални дози силденафил 100 mg, прилагани на здрави доброволци, произвеждани намаления на легнало кръвно налягане (средно максимално намаляване на систолното/диастолното кръвно налягане от 8/5 mmHg). Намаляването на кръвното налягане е най-забележително приблизително 1-2 часа след дозирането и не се различава от плацебо на 8 часа. Подобни ефекти върху кръвното налягане са отбелязани с 25 mg 50 mg и 100 mg дози силденафил, следователно ефектите не са свързани с дозата или плазмените нива в този диапазон на дозата. По -големи ефекти са регистрирани сред пациенти, получаващи съпътстващи нитрати [виж Противопоказания ].

Единичните перорални дози силденафил до 100 mg при здрави доброволци не произвеждат клинично значими ефекти върху електрокардиограмата (ЕКГ). След хронично дозиране от 80 mg три пъти на ден на пациенти с ПАХ не са съобщени клинично значими ефекти върху ЕКГ.

След хронично дозиране от 80 mg три пъти на ден силденафил до здрави доброволци, най -голямата средна промяна от изходното ниво в систолното и легналовото диастолно налягане на лежащите и легналите диастолии е намаление съответно от 9,0 mmHg и 8,4 mmHg.

След хронично дозиране от 80 mg три пъти на ден силденафил при пациенти със системна хипертония средната промяна от изходното ниво на систолното и диастолното кръвно налягане е намаление съответно 9,4 и 9,1 mmHg.

След хронично дозиране от 80 mg три пъти на ден силденафил на пациенти с ПАХ по -малко намаления, отколкото по -горе при систолно и диастолно кръвно налягане (намаление и на 2 mmHg).

Ефекти на revatio върху зрението

При единични перорални дози от 100 mg и 200 mg преходна доза увреждане на цветовата дискриминация (синьо/зелено) е открито с помощта на теста на Farnsworth-Munsell с пикови ефекти близо до времето на пиковите плазмени нива. Тази констатация е в съответствие с инхибирането на PDE6, което участва във фототрансдукцията в ретината. Оценката на визуалната функция при дози до 200 mg не разкрива ефекти на revatio върху вътреочното налягане или ученика на зрителната острота.

Фармакокинетика

Абсорбция и разпределение

Revatio is rapidly absorbed after oral administration with a mean absolute bioavailability of 41% (25 to 63%). Maximum observed plasma concentrations are reached within 30 to 120 minutes (median 60 minutes) of oral dosing in the fasted state. When Revatio is taken with a high-fat meal the rate of absorption is reduced with a mean delay in Tmax of 60 minutes и a mean reduction in Cmax of 29%. The mean steady state volume of distribution (Vss) for sildenafil is 105 L indicating distribution into the tissues. Sildenafil и its major circulating N-desmethyl metabolite are both approximately 96% bound to plasma proteins. Protein binding is independent of total drug concentrations.

Биоеквивалентност е установена между 20 mg таблета и 10 mg/ml перорална суспензия, когато се прилага като 20 mg единична перорална доза силденафил (като цитрат).

Метаболизъм и екскреция

Sildenafil се изчиства предимно от CYP3A (основен маршрут) и цитохром P450 2C9 (CYP2C9 Iman Route) Чернодробни микрозомални изоензими. Основният циркулиращ метаболит е резултат от N-десметилиране на силденафил и само по себе си е допълнително метаболизиран. Този метаболит има профил на селективност на фосфодиестераза, подобен на силденафил и in vitro потентност за PDE-5 приблизително 50% от родителското лекарство. При здрави доброволци плазмените концентрации на този метаболит са приблизително 40% от тези, наблюдавани за силденафил, така че метаболитът да представлява около 20% от фармакологичните ефекти на силденафил. При пациенти с PAH обаче съотношението на метаболита към силденафил е по -високо. Както силденафил, така и активният метаболит имат терминални полувреди от около 4 часа.

След орално или интравенозно приложение силденафил се екскретира, тъй като метаболитите предимно в изпражненията (приблизително 80% от прилаганата орална доза) и в по -малка степен в урината (приблизително 13% от приложената устна доза).

Инжектиране на revatio: The pharmacokinetic profile of Revatio has been characterized following intravenous administration. A 10 mg dose of Инжектиране на revatio is predicted to provide a pharmacological effect of sildenafil и its N-desmethyl metabolite equivalent to that of a 20 mg oral dose.

Фармакокинетика на популацията

Възрастовата раса на пола и бъбречната и чернодробната функция бяха включени като фактори, оценени във фармакокинетичния модел на популацията за оценка на силденафилската фармакокинетика при пациенти с ПАХ. Наборът от данни, наличен за фармакокинетичната оценка на популацията, съдържа широк спектър от демографски данни и лабораторни параметри, свързани с чернодробна и бъбречна функция. Нито един от тези фактори не оказва значително влияние върху фармакокинетиката на силденафил при пациенти с ПАХ.

При пациенти с PAH средните стационарни концентрации са били с 20 до 50% по-високи в сравнение с тези на здрави доброволци. Имаше и удвояване на нивата на CMIN в сравнение със здравите доброволци. И двете открития предполагат по -нисък клирънс и/или по -висока орална бионаличност на силденафил при пациенти с ПАХ в сравнение със здрави доброволци.

Педиатрични пациенти

Показано е, че телесното тегло е добър предсказател за експозицията на лекарства при деца. Стойностите на полуживота на плазмата на силденафил се оценяват на 2,9 до 4,4 часа за диапазон от 10 до 70 кг телесно тегло. TMAX се оценява на приблизително 1 час.

Гериатрични пациенти

Здравите възрастни доброволци (65 години или повече) са имали намален клирънс на силденафил, което води до приблизително 84% и 107% по -високи плазмени концентрации на силденафил и неговия активен NDESMethyl метаболит в сравнение с тези, наблюдавани при здрави по -млади доброволци (18 до 45 години). Поради възрастовите различия в плазмения протеин, свързващ съответното увеличение на AUC на свободния (несвързан) силденафил и неговия активен N-десметил метаболит са съответно 45% и 57%.

Бъбречно увреждане

При доброволци с леко (CLCR = 50-80 ml/min) и умерено (CLCR = 30-49 ml/min) бъбречно увреждане фармакокинетиката на единична перорална доза силденафил (50 mg) не е променена. При доброволци с тежък (CLCR по-малко от 30 ml/min) бъбречно увреждане на силденафил се намалява, което води до приблизително удвояване на AUC и CMAX в сравнение с доброволците, съответстващи на възрастта, без бъбречно увреждане. В допълнение N-десметил метаболит AUC и CMAX стойностите са значително увеличени съответно 200% и 79% при пациенти с тежко бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

In volunteers with mild to moderate hepatic cirrhosis (Child-Pugh class A and B) sildenafil clearance was reduced resulting in increases in AUC (84%) and Cmax (47%) compared to agematched volunteers with no hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) have not been studied.

Проучвания за взаимодействие с лекарства

In vitro изследвания

Метаболизмът на силденафил се медиира главно от CYP3A (основен маршрут) и CYP2C9 (незначителен път) цитохром P450 изоформи. Следователно инхибиторите на тези изоензими могат да намалят клирънса на силденафил, а индукторите на тези изоензими могат да увеличат клирънса на силденафил.

Силденафил е слаб инхибитор на цитохром Р450 изоформи 1A2 2C9 2C19 2D6 2E1 и 3A (IC50 по -голям от150 μm).

Не се очаква силденафил да повлияе на фармакокинетиката на съединенията, които са субстрати на тези CYP ензими при клинично значими концентрации.

In vivo изследвания

Ефектите на други лекарства върху фармакокинетиката на силденафил и ефектите на силденафил върху излагането на други лекарства са показани съответно на фигура 1 и фигура 2.

Фигура 1: Ефекти на други лекарства върху фармакокинетиката на силденафил

Фигура 2: Ефекти на силденафил върху други лекарства

CYP3A инхибитори и бета блокери

Фармакокинетичният анализ на популацията на данни от пациенти в клинични изпитвания показва приблизително 30% намаление на клирънса на силденафил, когато той е администриран с леки/умерени CYP3A инхибитори и приблизително 34% намаляване на клирънса на силденафил, когато е съгласувано с бета-блокери. Показано е, че експозицията на силденафил в доза от 80 mg три пъти на ден без съпътстващи лекарства е 5 пъти излагането в доза от 20 mg три пъти на ден. Този диапазон на концентрация обхваща същата повишена експозиция на силденафил, наблюдавана при специфично проектирани изследвания на лекарственото взаимодействие с инхибитори на CYP3A (с изключение на мощни инхибитори като кетоконазол итраконазол и ритонавир).

Инжектиране на revatio: Predictions based on a pharmacokinetic model suggest that drug-drug interactions with CYP3A inhibitors will be less than those observed after oral sildenafil administration.

CYP3A4 индуктори, включително Босентан

Очаква се съпътстващото приложение на силни индуктори на CYP3A да причини значително намаляване на плазмените нива на силденафил.

Популационният фармакокинетичен анализ на данни от пациенти в клинични изпитвания показва приблизително 3 пъти клирънс на силденафил, когато е бил съвместен с леки индуктори на CYP3A.

Епопростенол

Средното намаляване на бионаличността на силденафил (80 mg три пъти на ден), когато е съвместно с епопростенол, е 28%, което води до около 22% по-ниски средни средни стационарни концентрации. Следователно лекото намаляване на експозицията на силденафил в присъствието на епопростенол не се счита за клинично значимо. Ефектът на силденафил върху фармакокинетиката на епопростенол не е известен.

Не са показани значителни взаимодействия с толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg) и двете от които се метаболизират от CYP2C9.

Алкохол

Sildenafil (50 mg) не потенцира хипотензивния ефект на алкохола при здрави доброволци със средни максимални нива на алкохол в кръвта от 0,08%.

Клинични изследвания

Super -1 (NCT00644605) - Monotherapy Revatio [20 mg 40 mg и 80 mg три пъти на ден]

Рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване на Revatio (Super-1) е проведено при 277 пациенти с PAH (дефинирано като средно налягане на белодробната артерия ≥ 25 mmHg в покой с белодробно капилярно налягане на клин <15 mmHg). Patients were predominantly WHO Functional Classes II-III. Allowed background therapy included a combination of anticoagulants digoxin calcium channel blockers diuretics и oxygen. The use of prostacyclin analogues endothelin receptor antagonists и arginine supplementation were not permitted. Patients who had failed to respond to bosentan were also excluded. Patients with left ventricular ejection fraction less than 45% or left ventricular shortening fraction less than 0.2 also were not studied.

Пациентите са рандомизирани да получават плацебо (n = 70) или revatio 20 mg (n = 69) 40 mg (n = 67) или 80 mg (n = 71) три пъти на ден за период от 12 седмици. Те са имали или първична белодробна хипертония (PPH) (63%) PAH, свързана с CTD (30%) или PAH след хирургичен ремонт на отляво надясно вродени сърдечни лезии (7%). Проучваната популация се състои от 25% мъже и 75% жени със средна възраст 49 години (диапазон: 18 до 81 години) и изходно разстояние на 6 минути пеша между 100 и 450 метра (средно 343).

Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво на 12-та седмица (поне 4 часа след последната доза) в 6-минутното разстояние пеша. Средното увеличение на плацебо коригираното разстояние от разстояние от 45-50 метра се наблюдава при всички дози Revatio. Тези увеличения се различават значително от плацебо, но групите за доза на Revatio не се различават една от друга (виж фигура 3), показващи, че няма допълнителна клинична полза от дози, по -високи от 20 mg три пъти на ден. Подобряването на разстоянието на разходка беше очевидно след 4 седмици лечение и се поддържаше на 8 -та седмица и 12 -та седмица.

Фигура 3: Промяна от изходното ниво на 6-минутно разстояние пеша (метра) на седмици 4 8 и 12 в Super-1: средна (95% доверителен интервал)

Figure 4 displays subgroup efficacy analyses in SUPER-1 for the change from baseline in 6- Minute Walk Distance at Week 12 including baseline walk distance disease etiology functional class gender age and hemodynamic parameters.

Фигура 4: Плацебо коригирана промяна от изходното ниво в 6-минутно разстояние пеша (метри) на 12-та седмица чрез субпопулация на изследването в Super-1: средна (95% доверителен интервал)

Ключ: PAH = белодробна артериална хипертония; CTD = заболяване на съединителната тъкан; PH = белодробна хипертония; PAP = белодробно артериално налягане; PVRI = Индекс на белодробна съдова резистентност; TID = три пъти дневно.

Супер-2 (NCT00159887) Дългосрочно лечение на PAH

При дългосрочно проследяване на пациенти, лекувани със силденафил (n = 277) К-М оценките за преживяемост при 1 2 и 3 години са съответно 94% 88% и 79%. Тези неконтролирани наблюдения не позволяват сравнение с група, която не е дадена силденафил и не може да се използва за определяне на дългосрочния ефект на силденафил върху смъртността.

PECES-1 (NCT00159861)-Revatio съвместно администриран с епопростенол

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (PACES-1) при 267 пациенти с PAH, които приемат стабилни дози интравенозен епопростенол. Пациентите имат средно налягане на белодробната артерия (MPAP), по-голямо или равно на 25 mmHg и белодробно налягане на капилярния клин (PCWP) по-малко или равно на 15 mmHg в покой чрез десен сърдечен катетеризация в рамките на 21 дни преди рандомизация и базова 6-минутно разстояние на разходка, по-голямо или равно на 100 метра и по-малко от или равни до 450 метра (средно 349 метра). Пациентите бяха рандомизирани на плацебо или ревация (във фиксирано титруване, започващо от 20 mg до 40 mg и след това 80 mg три пъти на ден) и всички пациенти продължават интравенозна епопростенолна терапия.

При изходните стойности пациентите са имали PPH (80%) или PAH, вторичен до CTD (20%); СЗО Функционален клас I (1%) II (26%) III (67%) или IV (6%); и средната възраст е 48 години 80% са жени, а 79% са кавказки.

Имаше статистически значимо по-голямо увеличение от изходното ниво на 6-минутно разстояние на пеша на 16-та седмица (първична крайна точка) за групата Revatio в сравнение с групата на плацебо. Средната промяна от изходното ниво на 16 -та седмица (последното наблюдение на наблюдението) беше 30 метра за групата Revatio в сравнение с 4 метра за плацебо групата, която дава регулирана разлика в третирането от 26 метра (95% CI: 10.8 41.2) (p = 0.0009).

Пациентите на Revatio постигнаха статистически значимо намаляване на MPAP в сравнение с тези на плацебо. Средният плацебо коригиран ефект на лечение на -3,9 mmHg се наблюдава в полза на Revatio (95% CI: -5.7 -2.1) (P = 0,00003).

Времето за клинично влошаване на ПАХ се определя като времето от рандомизация до първото появяване на клинично влошаващо събитие (Иницииране на трансплантация на белодробен на смъртта на терапията на Босентан или клинично влошаване, изискващо промяна в епопростенолната терапия). Таблица 4 показва броя на пациентите с клинични влошаващи се събития в PACES-1. Оценките на Kaplan-Meier и стратифициран тест за ренде на лог показаха, че пациентите, лекувани с плацебо, са 3 пъти по-склонни да изпитат клинично влошаващо се събитие, отколкото пациентите, третирани с Реватио, и че пациентите, лекувани с Реватио, са имали значително забавяне на времето до клинично влошаващи се спрямо пациенти, третирани с плацебо (P = 0,0074). Каплан-Майер График на времето за клинично влошаване е представен на фигура 5.

Таблица 4: Клинични влошаващи се събития в Paces-1

Фигура 5: График на времето на Kaplan-Meier (в дни) до клинично влошаване на PAH в PACES-1

Improvements in WHO Functional Class for PAH were also demonstrated in patients on REVATIO compared to placebo. More than twice as many REVATIO-treated patients (36%) as placebo-treated patients (14%) showed an improvement in at least one functional New York Heart Association (NYHA) class for PAH.

Проучване A1481243 (NCT00323297) - Revatio Добавен към терапията на Босентан - липса на ефект върху капацитета на упражнения

Проведено е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване при 103 пациенти с PAH, които са били на терапия на Босентан за минимум 3 месеца. Пациентите с PAH включват тези с първичен PAH и PAH, свързани с CTD. Пациентите са рандомизирани на плацебо или силденафил (20 mg три пъти на ден) в комбинация с босентан (NULL,5 до 125 mg два пъти на ден). Основната крайна точка на ефикасността беше промяната от изходното ниво на 12-та седмица на 6-минутно разстояние пеша (6MWD). Резултатите показват, че няма значителна разлика в средната промяна от изходното ниво на 6MWD, наблюдавана само между силденафил 20 mg плюс босентан и босентан.

Старт-1 (NCT00159913)-Силденафил при лечение-наивни деца на възраст от 1 до 17 години с белодробна артериална хипертония

Общо 234 пациенти с PAH на възраст от 1 до 17 години са били лекувани в рандомизирано двойно сляпо многоцентрово плацебо-контролирано проучване за паралелно групиране на дозата. Пациентите (38% мъже и 62% женски) са имали телесно тегло 8 8 кг и са имали идиопатична белодробна артериална хипертония (33%) или ПАХ, свързани с вродена сърдечна болест (системно-белмонален шунт 37% хирургичен ремонт 30%). В това изпитване 27% от пациентите са били <7 years old. Patients were WHO Functional Class I (32%) II (51%) III (15%) or IV (0.4%).

Пациентите са били Naïve за специфична терапия на PAH и използването на простациклин простациклин аналози и антагонисти на ендотелинови рецептори не са били разрешени в проучването и нито са били аргининови добавки на нитрати и мощни инхибитори на CYP450 3A4.

Основната цел на изследването беше да се оцени ефекта на Revatio върху процентната промяна от изходното ниво в PVO2, нормализирано към телесно тегло от изходното ниво на 16 -та седмица, измерена чрез теста за кардиопулмонален упражнения (CPET) (пациенти, които бяха в състояние в развитие, да извършат теста n = 115). Вторичните крайни точки включват хемодинамичен мониторинг оценка на симптомите, които функционират промяната на класа в обработката на фоновите лечения и измерванията на качеството на живота (n = 234).

Пациентите са разпределени в една от трите групи за лечение на силденафил (ниска среда или висока) или плацебо. Реалните дози дози зависят от телесното тегло (виж таблица 5).

Таблица 5: Разпределение на лечението по доза и телесно тегло при педиатрично проучване

Делът на пациентите, получаващи поддържащи лекарствени продукти в изходното ниво (антикоагуланти дигоксинови калциеви канали, блокери и/или кислород), е сходен в комбинираната група за лечение на силденафил (48%) и групата на лечение на плацебо (42%).

Основната крайна точка беше процентна промяна в VO2Peak от изходното ниво до 16 -та седмица, оценена от CPET. Средният базов пиков обем на стойностите, консумирани с кислород (VO2), е сходен в групите за лечение на силденафил (17 до 18 ml/kg/min) и малко по -високи за групата за лечение на плацебо (20 ml/kg/min). Вижте Фигура 6.

Общо 45% от пациентите са оценявани за CPET, които съставляват тези деца на възраст ≥ 7 години и са в състояние в развитието си да извършат теста. Деца <7 years were evaluable only for the secondary endpoints.

Средно увеличение на процентната промяна на процента на VO2peak от изходното ниво на 16 седмица се наблюдава при всички 3 дози силденафил (диапазон от 6% до 13% Фигура 6) с малка промяна с плацебо (NULL,5%).

Фигура 6: Процентна промяна от изходното ниво в VO2Peak: Средно (95% доверителни интервали)

Прогнозната разлика между комбинираните дози силденафил и плацебо е 8% (95% CI: - 0,2 до 16). Резултатите от основния анализ (комбинирани дозови групи срещу плацебо) не са статистически значими (p = 0,056).

Прогнозната разлика между групата на дозата на средата на силденафил и плацебо е 11 ± 5% (95% CI: 2 до 21).

Въздействие върху хемодинамичните параметри

Доза related improvements were observed with PVRI и mPAP. Statistically significant PVRI reductions compared to placebo were seen with the sildenafil medium и high dose groups (18% [95% CI: -32% to -2%] и 27% [95% CI: -39% to -14%] respectively) but not the low dose group (2% (95% CI: -20% 20%). The sildenafil medium и high dose groups displayed mPAP changes from baseline compared to placebo of -3.5 mmHg (95% CI: -8.9 1.9) и -7.3 mmHg (95% CI: -12.4 -2.1) respectively; while the low dose group showed little difference from placebo (difference of 1.6 mmHg [95% CI: -4.5 7.6]). Improvements were observed with cardiac index with all three sildenafil groups over placebo 10% 4% и 15% for the low medium и high dose groups respectively [see Клинична фармакология ].

Старт-2 (NCT00159874)-Дългосрочна преживяемост с перорална силденафилна монотерапия при лечение-Naïve Педиатрична белодробна артериална хипертония

От 234 педиатрични пациенти, лекувани в краткосрочното плацебо-контролирано проучване 220 пациенти са влезли в дългосрочното проучване за разширение. Пациентите, които са били в плацебо групата в краткосрочното проучване, са били на случаен принцип преназначени за лечение на силденафил; Пациентите с тегло ≥ 20 kg влязоха в групите със средна или висока доза (1: 2), докато пациентите с тегло> 20 kg навлизат в групите с ниска среда или висока доза (1: 1: 1). От общо 229 пациенти, които са получили силденафил, са били 55 74 и 100 пациенти съответно в групите с ниска среда и висока доза. В краткосрочните и дългосрочните проучвания общата продължителност на лечението от началото на двойно-сляпо за отделните пациенти варира от 3 до 3129 дни. Чрез силденафилската група лечение средна продължителност на лечението с силденафил е 1696 дни (с изключение на 5-те пациенти, които са получили плацебо в двойно-слепи и не са лекувани в дългосрочното проучване за разширение).

Peak VO2 се оценява 1 година след началото на плацебо-контролираното проучване. От пациенти, лекувани с силденафил, развиващи се в развитие, способни да извършват пациенти с CPET 59/114 (52%), не са показали влошаване на PVO2 от началото на силденафил. По същия начин 191 от 229 пациенти (83%), които са получили силденафил, са поддържали или подобрили своя функционален клас на СЗО при оценка от 1 година.

Оценките на Kaplan-Meier за преживяемост при 3 години при пациенти> 20 kg тегло в началото са съответно 94% 93% и 85% в групите с ниска среда и висока доза; За пациенти ≥ 20 kg тегло в началото оценките на преживяемостта са били 94% и 93% за пациентите в средните и високите дозови групи [виж Използване в конкретни популации и Нежелани реакции ].

Проучване A1481324 (NCT02060487) - Проучване за оценка на ефектите на Revatio върху смъртността при възрастни с ПАХ с ПАХ

Проучване за оценка на ефектите на множество дози силденафил върху смъртността при възрастни с ПАХ е проведено след наблюдението на по-висок риск от смъртност при педиатрични пациенти, приемащи висока доза Revatio TID въз основа на телесното тегло в сравнение с тези, които приемат по-ниска доза Revatio в дългосрочното удължаване на педиатричното клинично изпитване.

Проучването е рандомизирано двойно-сляпо паралелно-група при 385 възрастни с ПАХ. Пациентите са назначени на случаен принцип 1: 1: 1 на една от трите групи за лечение (5 20 и 80 mg TID). Повечето пациенти са лечение на PAH Naã¯ve (83%). За повечето пациенти етиологията на ПАХ е идиопатична (72%). Най -често срещаният функционален клас на СЗО е клас III (58% от пациентите). Групите за лечение бяха добре балансирани по отношение на изходните демографски данни на историята на слоевете на лечението с ПАХ и етиологията на PAH, както и на категориите за функционални класове СЗО.

Основната цел на изследването беше да се сравни Sildenafil 80 mg TID срещу 5 mg TID за смъртност с успех, дефиниран чрез изключване на два пъти смъртността при 80 mg.

Основната крайна точка на вторичната ефикасност беше времето за първо събитие на клинично влошаване, дефинирано като съставна крайна точка на хоспитализацията на смъртността на всички причини за влошаване на прогресията на ПАХ или болестта. Допълнителна вторична крайна точка беше 6MWD на 6 и 12 месеца.

Обща оцеляване

По време на планиран междинен анализ (50% смъртни случаи) беше установено, че основната цел на ефикасността на този протокол е изпълнена и следователно изследването е спряно. Въз основа на основната крайна точка на ефикасността (смъртността), неинферността на силденафил 80 mg TID рамо спрямо 5 mg TID рамо е изпълнена с помощта на 2-странично ниво на значимост от 0,003 за междинния анализ. Първичното сравнение на групата с 80 mg TID с 5 mg TID групата даде HR (NULL,7% CI) = 0,51 (NULL,22 1,21); т.е. не се установява не-инферичност.

Таблица 6: Коефициенти на опасност за общата оцеляване, оценени в модела на пропорционалните опасности - намерение за лечение на популацията

Оценките на Kaplan-Meier за преживяемост на 3 години са 66% 79% и 85% в групите за доза от 5- 20- и 80 mg TID.

Клинично влошаване

Sildenafil 80 mg was also superior to 5 mg for time to first event of clinical worsening with HR (NULL,7% там) = 0.44 (NULL,22 0,89).

Таблица 7: Коефициенти на опасност за време и първо събитие на клинично влошаване - намерение за лечение на популацията

6MWD на 6 и 12 месеца

В началото средната стойност на 6MWD за популацията на намерението за лечение (ITT) е била 332 до 352 m. На 6 месец средната промяна от изходното ниво е най -висока за силденафил 80 mg TID с 28 m в сравнение с 18 m и 19 m за Sildenafil 5 mg TID и Sildenafil 20 mg TID групи съответно. Същото се наблюдава на 12 месец, средната промяна от изходното ниво на силденафил 80 mg TID група е 33 m в сравнение със 17 m за силденафил 5 mg TID и 31 m в силденафил 20 mg TID групи.

Като цяло данните за безопасността на силденафил 20 mg tid и за по -високата доза на силденафил 80 mg TID са в съответствие с установения профил на безопасност на силденафил в предишни проучвания за възрастни PAH [виж Нежелани реакции ].

Информация за пациента за Revatio

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(силденафил) таблетки

Revatio®
(Re-vah-tee-oh)
(силденафил) Устно суспензия

Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Revatio?

Никога не приемайте Revatio с никакви лекарства за стимулатор на нитрати или гуанилат.

• Кръвното ви налягане може да спадне бързо до опасно ниво.

Нитрати include:

• Лекарства, които лекуват болки в гърдите (ангина)
• Нитроглицерин под каквато и да е форма, включително пластири на таблетки спрейове и мехлеми
• Изосорбиден мононитрат или динитрат
• Улични лекарства, наречени попърс (амил нитрат бутилов нитрат или нитрит)

Стимулаторите на гуанилат циклаза включват:

• Риоцигуат лекарство, което лекува белодробна артериална хипертония и хронична тромбоемболична белодробна хипертония.

Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт, ако не сте сигурни дали вие или вашето дете приемате лекарство с стимулатор на гуанилат циклаза.

Виж Какви са възможните странични ефекти на Revatio? За повече информация относно страничните ефекти.

Какво е Revatio?

Revatio is a prescription medicine used to treat pulmonary arterial hypertension (PAH). PAH is a type of high blood pressure in the arteries of your lungs. Revatio may be used in:

• Възрастните да подобрят способността ви да упражнявате и да помогнете за забавяне на влошаването на физическото ви състояние.
• Деца от 1 до 17 години, за да подобрят способността си да спортуват и при деца, твърде млади, за да правят определени упражнения и тестове на белите дробове.

Не е известно дали Revatio е безопасен и ефективен при деца, по -млади от 1 година.

Не приемайте revatio, ако вие или вашето дете:

• Вземете лекарства, наречени нитрати.
• Вземете риоцигуат лекарство за стимулатор на циклаза на гуанилат.
• са алергични към силденафил или някоя от съставките в Revatio. Вижте края на тази листовка за пълен списък на съставките в Revatio.

Преди да вземете Revatio, кажете на вашия доставчик на здравни услуги за всички ваши медицински състояния, включително дали вие или вашето дете:

• има Ниско кръвно налягане
• има heart problems
• има pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)
• има bleeding problems or a stomach (peptic) ulcer. It is not known if Revatio is safe in people with bleeding problems or who има a stomach ulcer.
• има an eye problem called retinitis pigmentosa
• има ever had sudden loss of vision in one or both eyes including an eye problem called non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION)
• има ever had hearing problems such as ringing in the ears замаяност или loss of hearing
• има a deformed penis shape or Peyronie’s disease
• има any blood cell problems such as sickle cell anemia
• са бременни или планират да забременеят. Не е известно дали Revatio ще навреди на вашето неродено бебе.
• са кърмещи или планират да кърмят. Revatio преминава в кърмата ви. Не е известно дали може да навреди на вашето бебе. Говорете с вашия доставчик на здравни грижи за най -добрия начин да храните бебето си по време на лечението с Revatio.

Кажете на вашия доставчик на здравни грижи за всички лекарства, които вие или вашето дете приемате включително рецепта и свръхзареждащи лекарства витамини и билкови добавки. Revatio и някои други лекарства могат да се повлияят един на друг и могат да причинят странични ефекти.

Особено кажете на вашия доставчик на здравни грижи, ако вие или вашето дете вземете:

• нитрати или стимулатори на гуанилат циклаза. Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Revatio?
• Лекарства за лечение на високо кръвно налягане
• лекарства за еректилна дисфункция ( импотентност ). Revatio contains sildenafil which is the same medicine found in another medicine called VIAGRA®. VIAGRA is used for the treatment of Еректилна дисфункция. Не take VIAGRA or other PDE-5 inhibitors during treatment with Revatio.

Попитайте вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за списък на тези лекарства, ако не сте сигурни.

Познайте лекарствата, които вие или вашето дете приемате. Поддържайте списък на лекарствата на вашето или вашето дете и го покажете на вашия доставчик на здравни грижи и фармацевт, когато получите ново лекарство.

Как трябва да взема revatio?

• Вземете или дайте Revatio точно както ви казва вашият доставчик на здравни грижи.
• Вашият доставчик на здравни услуги може да промени дозата на вашето или вашето дете, ако е необходимо. Не променяйте дозата си или спрете да приемате Revatio, без да говорите с вашия доставчик на здравни услуги.
• Revatio may be prescribed to you as Revatio tablets or Revatio oral suspension.
• Вземете предписаната си доза таблетки Revatio или устно окачване 3 пъти на ден.
• Виж the detailed Инструкции за употреба that comes with Revatio oral suspension for information on how to take or give Revatio oral suspension. Revatio oral suspension will be mixed for you by your pharmacist. Не mix Revatio oral suspension with other medicine or flavoring.
• Ако вие или вашето дете вземете твърде много Revatio, обадете се на вашия доставчик на здравни грижи или отидете веднага в най -близката болнична спешна помощ.

Какви са възможните странични ефекти на Revatio?

Revatio may cause serious side effects including:

• Виж Коя е най -важната информация, която трябва да знам за Revatio?
• Намалено кръвно налягане. Revatio may cause Ниско кръвно налягане that last for a short time. If you take Лекарства за лечение на високо кръвно налягане your healthcare provider should monitor your blood pressure during treatment with Revatio.
• Намалено зрение или постоянна загуба на зрение в едното или двете очи може да бъде знак за неартеритна предна исхемична оптична невропатия (NAION). Повечето хора, които развиват NAION, имат определени рискови фактори. Можете да попитате вашия доставчик на здравни грижи дали имате въпроси относно рисковите фактори за NAION. Ако забележите внезапно намаляване или загуба на зрение в едното или двете очи по време на лечението с Revatio, свържете се веднага с вашия доставчик на здравни грижи.
• Внезапно намаляване или загуба на слуха Понякога с звънене в ушите и замаяност. Ако забележите внезапно намаляване или загуба на слуха по време на лечението с Revatio, свържете се веднага с вашия доставчик на здравни услуги.
• При мъжете ерекция, която продължава повече от 4 часа (приапизъм). Ако имате ерекция с или без болка, която продължава повече от 4 часа, свържете се с вашия доставчик на здравни услуги или получите спешна медицинска помощ веднага. Болезнена ерекция, която продължава повече от 6 часа, трябва да се лекува веднага или можете да имате трайни щети на пениса си, включително невъзможността да имате ерекция.

Най -често срещаните странични ефекти на Revatio при възрастни включват:

• кръвокостани от носа
• главоболие
• разстроен стомах
• Получаване на червено или горещо в лицето (зачервяване)
• Болки в ръката или краката
• мускулни болки и болка
• Болки в гърба
• диария

Най -често срещаният страничен ефект от revatio при деца е ерекция, която продължава повече от 4 часа (приапизъм).

Това не са всички възможни странични ефекти на Revatio.

Обадете се на Вашия лекар за медицински съвети относно страничните ефекти. Можете да отчитате странични ефекти на FDA на 1-800-FDA-1088.

Как трябва да съхранявам revatio?

• Съхранявайте таблетките Revatio при стайна температура между 68 ° F до 77 ° F (20 ° C до 25 ° C).
• Съхранявайте смесена (разтворена) Revatio Oral Suspension под 86 ° F (30 ° C) или в хладилник между 36 ° F до 46 ° F (2 ° C до 8 ° C).
• Не замразявайте смесеното орално окачване на revatio.
• Изхвърлете (изхвърлете) всички останали Revatio Oral Suspension 60 дни след смесено от фармацевта. Вижте изхвърлянето след дата, написана на етикета на бутилката.

Дръжте Revatio и всички лекарства извън обсега на децата.

Обща информация за безопасното и ефективно използване на Revatio.

Лекарствата понякога се предписват за цели, различни от тези, изброени в информационна листовка за пациент. Не използвайте Revatio за условие, за което не е предписано. Не давайте revatio на други хора, дори ако имат същите симптоми, които имате. Може да им навреди. Можете да поискате от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за информация за Revatio, който е написан за здравни специалисти.

Какви са съставките в Revatio?

Активни съставки: Силденафил цитрат

Неактивни съставки:

Revatio tablets: безводен дибазичен калциев фосфатен кроскармелоза натриев хипромелозен лактозен монохидрат магнезиев стеарен микрокристален целулозен титан диоксид и триацетин

Revatio oral suspension: лимонена киселина безводен колоиден силиконов диоксид безводен гроздов аромат Натриев бензоат натриев цитрат дихидрат сорбитол сукралозен титанов диоксид и ксантанов дъвка

Инструкции за употреба

Revatio®
(Re-vah-tee-oh) (силденафил) Устно суспензия

Прочетете тези инструкции за използване, преди да започнете да сключвате устно окачване на revatio или да дадете устно окачване на детето си и всеки път, когато получавате зареждане. Може да има нова информация. Тази информация не заема мястото да разговаряте с вашия доставчик на здравни грижи за вашето или лечение на вашето или вашето дете.

Важна информация:

• Помолете вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт да ви покаже как да измервате и вземете или дадете предписаната доза на детето на вашето дете.
• Вашият фармацевт ще смеси (възстанови) revatio устно окачване, преди да ви бъде дадено. Не приемайте и не давайте устно окачване на Revatio и се свържете с вашия фармацевт, ако лекарството в бутилката все още е прах.
• Винаги използвайте спринцовката за орална доза, която се предлага с устно окачване на Revatio. Ако кашонът ви не идва с орална доза, свържете се с вашия фармацевт.
• Не Вземете или дайте устно окачване на Revatio, ако адаптерът на бутилката не е в бутилката. Ако адаптерът на бутилката не е в бутилката, свържете се с вашия фармацевт.
• Revatio oral suspension should not be mixed with any other medicine or flavoring.

Доставки, които ще трябва да вземете или дадете доза устно окачване на Revatio (вижте Фигура А):

• 1 бутилка устно окачване на Revatio с предварително вмъкнат адаптер за бутилки
• 1 перорална доза спринцовка (предоставена в картонената кашон)

Фигура a

Стъпка 1. Разтърсете бутилката с устно окачване на Revatio за 10 секунди преди всяка употреба. (Вижте Фигура Б)

Фигура б

Стъпка 2. Извадете капачката. Отворете бутилката, като натиснете надолу върху капачката и я усуквате в посока на стрелката (обратно на часовниковата стрелка). (Вижте Фигура В)

Фигура c

Стъпка 3. Напълно натиснете (потискайте) буталото на спринцовката за устно дозиране. След това поставете върха на устната доза спринцовка в адаптера на бутилката, докато държите бутилката изправена на равна повърхност. (Вижте Фигура D)

Фигура г. г.

Стъпка 4. Обърнете бутилката с главата надолу, докато държите спринцовката за орална доза на място. Бавно издърпайте буталото на спринцовката за орална доза, докато дъното на буталото е дори с маркировката на ML на спринцовката за предписаната доза на вашето или вашето дете. (Вижте Фигура д)

Фигура Е.

Ако дозата на вашето или вашето дете на орално суспензия е повече от 2 ml (20 mg), ще трябва да разделите дозата. Следвайте инструкциите, дадени ви от вашия доставчик на здравни грижи или фармацевт за това как да подготвите разделената доза.

Ако видите въздушни мехурчета в спринцовката за устно дозиране бавно, натиснете буталото докрай нагоре, така че revatio устното окачване да се впусне обратно в бутилката и повторете стъпка 4.

Стъпка 5. Върнете бутилката обратно изправена с спринцовката за орална доза, която все още е на място. Поставете бутилката върху равна повърхност. Извадете спринцовката за орална доза от адаптера на бутилката, като издърпате право върху цевта на спринцовката за орална доза. (Вижте Фигура F) Не натискайте буталото на спринцовката за устно дозиране към този момент.

Фигура f

Стъпка 6. Поставете върха на спринцовката за орална доза във вашето или детето на вашето дете и я насочете към вътрешността на бузата. Бавно натиснете буталото на спринцовката за орална доза докрай, за да дадете цялата доза. Не изтръпвайте лекарството бързо. (Вижте Фигура G)

Фигура g

Ако давате устно спиране на Revatio на дете, уверете се, че те са в изправено положение, преди да дадете лекарството.

Стъпка 7. Сменете капачката на бутилката, оставяйки адаптера на бутилката на място. Завъртете капачката в посока на стрелката (по посока на часовниковата стрелка), за да затворите бутилката. (Вижте фигура Н)

Фигура З.

Стъпка 8. Измийте спринцовката за орална доза след всяка употреба. Издърпайте буталото от цевта и изплакнете и двете части с вода. (Вижте фигура I)

Фигура i

Стъпка 9. Изсушете всички части с чиста хартиена кърпа. Натиснете буталото обратно в цевта. Съхранявайте спринцовката за орална доза с бутилката за орално окачване Revatio.

Как трябва да съхранявам revatio?

• Съхранявайте смесена (разтворена) Revatio Oral Suspension под 86 ° F (30 ° C) или в хладилник между 36 ° F до 46 ° F (2 ° C до 8 ° C).
• Не замразявайте смесеното орално окачване на revatio.
• Изхвърлете (изхвърлете) всички останали Revatio Oral Suspension 60 дни след смесено от фармацевта. Вижте Изхвърлете след дата, написана на етикета на бутилката.

Дръжте Revatio и всички лекарства извън обсега на децата.

Тази информация за пациента е одобрена от американската администрация по храните и лекарствата.