Rheumatrex

Предупреждение

Метотрексат трябва да се използва само от лекари, чиито знания и опит включват използването на антиметаболитна терапия поради възможността за сериозни токсични реакции (които могат да бъдат фатални):

Метотрексатът трябва да се използва само при животозастрашаващи неопластични заболявания или при пациенти с псориазис или ревматоиден артрит с тежко непоколебимо деактивиращо заболяване, което не отговаря адекватно на други форми на терапия.

Съобщава се за смъртни случаи с използването на метотрексат при лечението на злокачествен псориазис и ревматоиден артрит. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за белия дроб на костния мозък и токсичността на бъбреците. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Пациентите трябва да бъдат информирани от своя лекар за рисковете, свързани и да се грижат за лекар по време на терапията.

1. Съобщава се, че метотрексатът причинява смърт на плода и/или вродени аномалии. Следователно не се препоръчва за жени с потенциал за раждане, освен ако няма ясни медицински доказателства, че може да се очаква ползите да надвишават разглежданите рискове. Бременните жени с псориазис или ревматоиден артрит не трябва да получават метотрексат. (Вижте Противопоказания .)
2. Елиминирането на метотрексат се намалява при пациенти с нарушена бъбречна функция асцит или плеврален излив. Такива пациенти изискват особено внимателен мониторинг за токсичност и изискват намаляване на дозата или в някои случаи прекратяване на приложението на метотрексат.
3. Съобщава се за неочаквано тежка (понякога фатална) апластична анемия на костен мозък и стомашно-чревна токсичност със съпътстващо приложение на метотрексат (обикновено в висока доза), заедно с някои нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия .)
4. Метотрексатът причинява хепатотоксичност фиброза и цироза, но като цяло само след продължителна употреба. Често се наблюдават остро повишаване на чернодробния ензим. Те обикновено са преходни и асимптоматични и също не изглеждат предсказуеми за последващо чернодробно заболяване. Чернодробната биопсия след продължителна употреба често показва хистологични промени и се съобщава за фиброза и цироза; Последните лезии може да не са предшествани от симптоми или анормални тестове за чернодробна функция в популацията на псориазис. Поради тази причина обикновено се препоръчват периодични чернодробни биопсии за пациенти с псориати, които са в дългосрочно лечение. Устойчивите аномалии в тестовете за чернодробна функция могат да предхождат появата на фиброза или цироза в популацията на ревматоидния артрит. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Токсичност на системата на органи Чернодробни .)
5. Белодробната болест, индуцирана от метотрексат, е потенциално опасна лезия, която може да се появи остро по всяко време по време на терапията и която се съобщава при дози едва 7,5 mg/седмица. Не винаги е напълно обратим. Белодробните симптоми (особено суха непродуктивна кашлица) могат да изискват прекъсване на лечението и внимателно изследване.
6. Диария и улцерозен стоматит изискват прекъсване на терапията; В противен случай могат да възникнат хеморагичен ентерит и смърт от чревна перфорация.
7. Злокачествените лимфоми, които могат да се регресират след изтегляне на метотрексат, могат да възникнат при пациенти, получаващи метотрексат с ниска доза и по този начин може да не се нуждаят от цитотоксично лечение. Първо прекратявайте метода на метода и ако лимфомът не регресира подходящо лечение, трябва да се въведе.
8. Подобно на други цитотоксични лекарства метотрексат може да индуцира синдром на туморен лизис при пациенти с бързо растящи тумори. Подходящите поддържащи и фармакологични мерки могат да предотвратят или облекчат това усложнение.
9. Съобщава се за тежки от време на време фатални кожни реакции след единични или множество дози метотрексат. Реакциите са възникнали в рамките на дни след орално интрамускулно интравенозно или интратекално приложение на метотрексат. Съобщава се за възстановяване с прекратяване на терапията. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Токсичност на системата на органи Кожа .)
10. Потенциално фатални опортюнистични инфекции, особено пневмоцистис carinii пневмония, могат да възникнат при терапия с метотрексат.
11. Метотрексатът, даден едновременно с лъчетерапия, може да увеличи риска от некроза на меките тъкани и остеонекроза.

Описание за Rheumatrex

Метотрексат (преди аметоптерин) е антиметаболит, използван при лечението на определени неопластични заболявания на тежък псориазис и ревматоиден артрит при възрастни.

Химически метотрексат е N- [4-[((24-диамино-6-pteridinyl) метил] метиламино] бензоил] -L-глутаминова киселина. Структурната формула е:

Молекулно тегло: 454.45 ₂₀ H ₂₂ N ₈ O ₅

Метотрексат таблетки USP за перорално приложение се предлагат в опаковъчна система, обозначена като таблетки Rheumatrex® Methotrexate USP пакет за доза за терапия с седмичен график за дозиране от 5 mg 7,5 mg 10 mg 12,5 mg 15 mg 17,5 mg и 20 mg. Метотрексат таблетки USP съдържат количество метотрексат натриев еквивалент на 2,5 mg метотрексат и следните неактивни съставки: лактозен магнезиев стеарат и прегелатинизирано нишесте.

литиев карбонат е контролирано вещество

Използване за Rheumatrex

Неопластични заболявания

Метотрексатът е показан при лечението на гестационен хориокарцином хориоаденом разруши и хидатидиформен мол.

Метотрексат се използва при поддържаща терапия в комбинация с други химиотерапевтични средства.

Метотрексатът се използва самостоятелно или в комбинация с други противоракови средства при лечение на рак на рак на гърдата рак на рака на главата и шията напреднали микоза фунгоиди (кожен Т -клетъчен лимфом) и рак на белия дроб, особено плоскоклетъчни и малки клетъчни типове. Метотрексат се използва и в комбинация с други химиотерапевтични средства при лечението на лимфоми на неходкини не-ходжкини.

Псориазис

Метотрексат е показан при симптоматичния контрол на тежък непоколебим деактивиращ псориазис, който не отговаря адекватно на други форми на терапия но само когато диагнозата е установена като биопсия и/или след дерматологична консултация . Важно е да се гарантира, че пламъкът на псориазис не се дължи на недиагностицирано съпътстващо заболяване, засягащо имунните отговори.

Ревматоиден артрит, включващ полиартикуларен курс за ювенилен ревматоиден артрит

Methotrexate is indicated in the management of selected adults with severe active rheumatoid arthritis (ACR criteria) or children with active polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis who have had an insufficient therapeutic response to or are intolerant of an adequate trial of first-line therapy including full dose non-steroidal antiinflammatory agents (NSAIDs).

Аспиринните НСПВС и/или стероидите с ниска доза могат да продължат, въпреки че възможността за повишена токсичност със съпътстваща употреба на НСПВС, включително салицилати, не е напълно проучена. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия .) Steroids may be reduced gradually in patients who respond to methotrexate. Combined use of methotrexate with gold penicillamine hydroxychloroquine sulfasalazine or cytotoxic agents has not been studied и may increase the incidence of adverse effects. Rest и physiotherapy as indicated should be continued.

Дозировка за ревматрекс

Неопластични заболявания

Оралното приложение в таблетната форма често се предпочита, когато се прилагат ниски дози, тъй като абсорбцията е бързо и се получават ефективни серумни нива.

Хориокарцином и подобни трофобластични заболявания

Метотрексатът се прилага перорално или интрамускулно в дози от 15 до 30 mg дневно за петдневен курс. Такива курсове обикновено се повтарят в продължение на 3 до 5 пъти, както се изисква при периоди на почивка от една или повече седмици, разположени между курсовете, докато всякакви проявяващи токсични симптоми не утиснат. Ефективността на терапията обикновено се оценява чрез 24 -часов количествен анализ на хорионния хорион гонадотропин (HCG), който трябва да се върне към нормално или по -малко от 50 IU/24 часа обикновено след третия или четвъртия курс и обикновено се следва от цялостно разрешаване на измерими лезии за 4 до 6 седмици. Обикновено се препоръчва един до два курса на метотрексат след нормализиране на HCG. Преди всеки курс на лекарството, внимателната клинична оценка е от съществено значение. Съобщава се, че цикличната комбинирана терапия на метотрексат с други антитуморни лекарства е полезна.

Тъй като хидатидиформният мол може да предхожда хориокарцином профилактичен Химиотерапия с метотрексат се препоръчва.

Chorioadenoma Destruens се счита за инвазивна форма на хидатидиформен мол. Метотрексат се прилага при тези болестни състояния в дози, подобни на тези, препоръчани за хориокарцином.

Левкемия

Острата лимфобластна левкемия при педиатрични пациенти и млади юноши е най -отзивчивата към днешната химиотерапия. При млади възрастни и по -възрастни пациенти клиничната ремисия е по -трудна за получаване и ранният рецидив е по -често срещан. Метотрексат самостоятелно или в комбинация със стероиди се използва първоначално за индуциране на ремисия при остри лимфобластни левкемии. Съвсем наскоро кортикостероидната терапия в комбинация с други антилеукемични лекарства или в циклични комбинации с включен метотрексат, който произвежда бързи и ефективни ремисии. Когато се използва за индукционен метотрексат в дози от 3,3 mg/m² в комбинация с 60 mg/m² преднизон, като ежедневно се получава ремисии при 50% от пациентите, лекувани обикновено в период от 4 до 6 седмици. Метотрексатът в комбинация с други средства изглежда е лекарството по избор за осигуряване на поддържане на индуцирани от лекарства ремисии. Когато се постигне ремисия и поддържащата грижа е довела до обща терапия за поддържане на клинично подобрение, както следва: Метотрексат се прилага 2 пъти седмично или през устата, или интрамускулно в общите седмични дози от 30 mg/m². Той също е даден в дози от 2,5 mg/kg интравенозно на всеки 14 дни. Ако и когато възникне рецидив на ремисия, обикновено може да се получи отново чрез повторение на първоначалния режим на индукция.

Различни режими на комбинирана химиотерапия са използвани както за индукция, така и за поддържаща терапия при остра лимфобластна левкемия. Лекарят трябва да е запознат с новия напредък в антилекемичната терапия.

Лимфоми

В туморните стадии на Бъркит I-II метотрексат е довел до продължителни ремисии в някои случаи. Препоръчителната доза е от 10 до 25 mg/ден устно за 4 до 8 дни. В етап III метотрексат обикновено се дава едновременно с други антитуморни средства. Лечението на всички етапи обикновено се състои от няколко курса на лекарството, намесени със 7 до 10 -дневни периоди на почивка. Лимфосаркомите в етап III могат да реагират на комбинирана лекарствена терапия с метотрексат, даден в дози от 0,625 до 2,5 mg/kg дневно.

Микоза фунгоиди (кожен Т -клетъчен лимфом)

Терапията с метотрексат като единичен агент изглежда дава клинични отговори при до 50% от лекуваните пациенти. Дозировката в ранни етапи е изучно на 5 до 50 mg веднъж седмично. Намаляването или прекратяването на дозата се ръководят от реакцията на пациента и хематологичния мониторинг. Метотрексат също се прилага два пъти седмично в дози, вариращи от 15 до 37,5 mg при пациенти, които са реагирали лошо на седмичната терапия.

Псориазис Rheumatoid Arthritis и Juvenile Rheumatoid Arthritis

Ревматоиден артрит за възрастни

Препоръчителни начални графици на дозирането

1. Единични перорални дози от 7,5 mg веднъж седмично.
2. Разделени устни дози от 2,5 mg на интервали от 12 часа за 3 дози, дадени като курс веднъж седмично

Юношески ревматоиден артрит на полиартикуларен курс

Препоръчителната начална доза е 10 mg/m², дадена веднъж седмично.

За възрастни RA или полиартикуларни курсове JRA дозировки могат да бъдат коригирани постепенно, за да се постигне оптимален отговор. Ограниченият опит показва значително увеличение на честотата и тежестта на сериозните токсични реакции, особено потискането на костния мозък при дози, по -големи от 20 mg/wk при възрастни. Въпреки че има опит с дози до 30 mg/m²/wk при деца, има твърде малко публикувани данни, за да се оцени как дозите над 20 mg/m²/wk могат да повлияят на риска от сериозна токсичност при децата. Опитът обаче предполага, че децата, получаващи 20 до 30 mg/m²/wk (NULL,65 до 1,0 mg/kg/wk), могат да имат по -добра абсорбция и по -малко стомашно -чревни странични ефекти, ако метотрексатът се прилага или интрамускулно или подкожно.

Терапевтичният отговор обикновено започва в рамките на 3 до 6 седмици и пациентът може да продължи да се подобрява още 12 седмици или повече.

Оптималната продължителност на терапията не е известна. Ограничените данни, налични от дългосрочни проучвания при възрастни, показват, че първоначалното клинично подобрение се поддържа поне две години с продължителна терапия. Когато метотрексатът е прекратен, артритът обикновено се влошава в рамките на 3 до 6 седмици.

Пациентът трябва да бъде напълно информиран за рисковете и трябва да бъде под постоянен надзор на лекаря. (Вижте Информация за пациента .) Assessment of hematologic hepatic renal и pulmonary function should be made by history physical examination и laboratory tests before beginning periodically during и before reinstituting methotrexate therapy. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .) Appropriate steps should be taken to avoid conception during methotrexate therapy. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ и Противопоказания .)

Седмичната терапия може да бъде въведена с таблетките Rheumatrex® Methotrexate USP 2,5 mg дози пакети, които са проектирани да осигуряват дози в диапазон от 5 mg до 20 mg, прилагани като една седмична доза. Дозовите пакети не се препоръчват за прилагане на метотрексат в седмични дози, по -големи от 20 mg. Всички графици трябва да бъдат непрекъснато съобразени с отделния пациент. Първоначална доза на изпитване може да бъде дадена преди редовния график за дозиране, за да се открие всякаква чувствителност към неблагоприятни ефекти. (Вижте Нежелани реакции .) Maximal myelosuppression usually occurs in seven to ten days.

Псориазис : Препоръчителни графики за начални дози

1. Седмичен график за единични устни IM или IV доза : 10 до 25 mg седмично, докато се постигне адекватен отговор.
2. Разделен график на устната доза : 2.5 mg на интервали от 12 часа за три дози.

Дозаs in each schedule may be gradually adjusted to achieve optimal clinical response; 30 mg/week should not ordinarily be exceeded.

След като бъде постигнат оптимален клиничен отговор, всеки график на дозата трябва да бъде намален до най -ниското възможно количество лекарство и до най -дългия възможен период на почивка.

Използването на метотрексат може да позволи връщането към конвенционалната локална терапия, която трябва да се насърчава.

Боравене и изхвърляне

Трябва да се вземат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарства. Публикувани са няколко насоки по този въпрос. ^1-5 Няма общо съгласие, че всички процедури, препоръчани в указанията, са необходими или подходящи.

Колко се доставя

Устно

Описание

Метотрексат таблетките USP съдържат количество метотрексат натриев еквивалент на 2,5 mg метотрексат и са кръгли изпъкнали жълти таблетки, отбелязани наполовина от едната страна, гравирана с М над резултата и 1 по -долу.

Rheumatrex® таблетки Methotrexate USP 2,5 mg дози пакети - (всеки таблет, еквивалентен на 2,5 mg метотрексат)

NDC 67253-580-42-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа две 2,5 mg таблетки, т.е. 5 mg седмично.

NDC 67253-580-43-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа три таблетки 2,5 mg, т.е. 7,5 mg седмично.

NDC 67253-580-44-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа четири таблетки 2,5 mg, т.е. 10 mg седмично.

NDC 67253-580-45-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа пет 2,5 mg таблетки, т.е. 12,5 mg седмично.

NDC 67253-580-46-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа шест 2,5 mg таблетки, т.е. 15 mg седмично.

NDC 67253-580-47-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа седем 2,5 mg таблетки, т.е. 17,5 mg седмично.

NDC 67253-580-48-Rheumatrex® Methotrexate таблетки USP доза пакет-4 карти, всяка от които съдържа осем 2,5 mg таблетки, т.е. 20 mg седмично.

Bupropion xl 150mg таблетки 24 h

Съхранявайте на 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [виж USP контролирана стайна температура ]. Предпазва от светлина.

ЛИТЕРАТУРА

1. Контрол на професионалната експозиция на опасни лекарства (насоки за практика на работа на OSHA). Am J Health Syst Pharm 1996: 53: 1669-1685.

2. Национална комисия за изследване по цитотоксична експозиция - препоръки за обработка на цитотоксични средства. Предлага се от Louis P. Jeffrey SC D председател на Националната комисия за изследване на цитотоксичната експозиция Масачузетс колеж по фармация и съюзнически здравни науки 179 Longwood Avenue Boston Massachusetts 02115.

3. Клинично онкологично общество на Австралия: Насоки и препоръки за безопасно боравене с антинеопластични средства. Med J Australia 1983; 1: 426-428.

4. Jones RB et al. Безопасно боравене с химиотерапевтични средства: Доклад от Медицинския център Маунт Синай. CA - Списание за рак за клиницисти септември/октомври 1983 г.; 258-263.

5. Американско дружество на болничните фармацевти Бюлетин за техническа помощ при работа с цитотоксични и опасни лекарства. Am J Hosp Pharm 1990; 47: 1033-1049.

Произведено за: Dava Pharmaceuticals Inc. Fort Lee NJ 07024 USA. От: Excella Gmbh Feucht Германия. Откр. 09/10

Странични ефекти for Rheumatrex

Като цяло честотата и тежестта на острите странични ефекти са свързани с дозата и честотата на приложение. Най -сериозните реакции са разгледани по -горе при токсичност на системата на органите в секцията за предпазни мерки. Този раздел също трябва да се консултира при търсене на информация за нежеланите реакции с метотрексат.

Най -често съобщаваните нежелани реакции включват улцерозен стоматит левкопения гадене и коремна дистрес. Други често съобщавани неблагоприятни ефекти са неправомерна умора на умора и замаяност на треска и намалена устойчивост на инфекция. Други нежелани реакции, които са докладвани с метотрексат, са изброени по -долу от органна система. В онкологичната настройка съпътстващото лечение и основното заболяване затруднява специфичното приписване на реакция към метотрексат.

Алиментарна система: Гингивит фарингит стоматит анорексия гадене повръща диария хематемеза Мелена стомашно -чревна язва и кървящ ентерит панкреатит.

Нарушения на кръвта и лимфната система: потиснати хематопоеза, причиняваща анемия апластична анемия Пансипения левкопения неутропения и/or thrombocytopenia lymphadenopathy и lymphoproliferative disorders (including reversible). Съобщава се рядко хипогамаглобулинемия.

Сърдечно -съдов: Хипотония на перикардит перикарден излив и тромбоемболични събития (включително артериална тромбоза Церебрална тромбоза Дълбока вена тромбоза на ретинална вена тромбоза тромбофлебит и белодробен емболия).

Централна нервна система: главоболиеs drowsiness blurred vision transient blindness speech impairment including dysarthria и aphasia hemiparesis paresis и convulsions have also occurred following administration of methotrexate. Following low doses there have been occasional reports of transient subtle cognitive dysfunction mood alteration unusual cranial sensations leukoencephalopathy or encephalopathy.

Хепатобилиар: Нарушения Хепатотоксичност Остър хепатит хронична фиброза и намаляване на цирозата на повишаване на черния ензим на серумния албумин.

Инфекция: Има съобщения за случаи на понякога фатални опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи метотрексат терапия за неопластични и неопластични заболявания. Pneumocystis carinii pneumonia е най -често срещаната опортюнистична инфекция. Има и съобщения за инфекции пневмония сепсис нокардиоза Хистоплазмоза Криптококоза Херпес Зостер Х. симплекс хепатит и дисеминиран H. simplex.

Мускулно -скелетна система: фрактура на стреса.

Офталмологичен: Конюнктивит Сериозни визуални промени на неизвестната етиология.

Белодробна система: Респираторна фиброза респираторна недостатъчност интерстициален пневмонит; Съобщава се за смъртни случаи и от време на време хронична интерстициална обструктивна белодробна болест е настъпила.

Кожа: Еритематозни обриви Pruritus urticaria Photosensitivity Pigmentary Changes Alopecia Ecchymosis Telangiectasia акне фурункулоза еритема мултиформна токсична епидермална некролиза Stevens-Johnson Syndrome некроза на кожата улцерация и ексфолиативен дерматит.

Урогенитална система: Тежка нефропатия или бъбречна недостатъчност азотемия цистица хематурия; Дефектна оогенеза или сперматогенеза преходна олигоспермия менструална дисфункция вагинален и гинекомастия; Дефекти на абортите на абортите.

Други по -редки реакции, свързани или приписвани на използването на метотрексат като нодулоза васкулит артралгия/милгия загуба на либидо/ импотентност Диабет остеопороза Внезапна смърт обратима лимфоми туморен лизис синдром на некроза и остеонекроза. Съобщават се за анафилактоидни реакции.

Нежелани реакции при двойно-слепи изследвания на ревматоиден артрит

Приблизителните случаи на метотрексат, приписани (т.е. плацебо, извадени) нежелани реакции при 12 до 18 седмици двойно-слепи проучвания на пациенти (n = 128) с ревматоиден артрит, лекувани с нискодозови перорални (NULL,5 до 15 mg/седмица), пулсово метотрексат са изброени по-долу. Почти всички тези пациенти са били на съпътстващи нестероидни противовъзпалителни лекарства, а някои също са приемали ниски дози на кортикостероиди. Чернодробната хистология не е изследвана в тези краткосрочни проучвания. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Честота, по -голяма от 10%: Повишени тестове за чернодробна функция 15% гадене/повръщане 10%.

Честота 3% до 10%: Стоматит тромбоцитопения (брой на тромбоцитите по -малко от 100000/mm³).

Честота от 1% до 3%: Обрив/сърбеж/дерматит диария alopecia leucopenia (WBC по -малко от 3000/mm³) замаяност на панситопения.

Две други контролирани проучвания на пациенти (n = 680) с ревматоиден артрит при 7,5 mg - 15 mg/wk перорални дози показват честота на интерстициален пневмонит от 1%. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ .)

Други по -рядко срещани реакции включват намалено хематокрит главоболие Горна дихателна инфекция Анорексия Артралгии за гърди Качулка на дисурия Дискомфорт Епистаксис треска инфекция по изпотяване в ушите и вагиналното изпускане.

Нежелани реакции при псориазис

Няма скорошни плацебо-контролирани изпитвания при пациенти с псориазис. Има два доклада за литература (Roenigk 1969 и NYFORS 1978), описващи големи серии (n = 204 248) на пациенти с псориазис, лекувани с метотрексат. Дозировките варират до 25 mg седмично, а лечението се прилага до четири години. С изключение на фоточувствителността към алопеция и изгарянето на кожните лезии (всеки 3% до 10%) нежеланите реакции в тези доклади бяха много сходни с тези в изследванията на ревматоидния артрит. Рядко могат да се появяват болезнени ерозии на плака.

Нежелани реакции при JRA проучвания

The approximate incidences of adverse reactions reported in pediatric patients with JRA treated with oral weekly doses of methotrexate (5 to 20 mg/m²/wk or 0.1 to 0.65 mg/kg/wk) were as follows (virtually all patients were receiving concomitant nonsteroidal anti-inflammatory drugs and some also were taking low doses of corticosteroids): elevated liver function тестове 14%; Стомашно -чревни реакции (напр. Грешно повръщане диария) 11%; стоматит 2%; левкопения 2%; главоболие 1,2%; алопеция 0,5%; замаяност 0,2%; и обрив 0,2%. Въпреки че има опит с дозирането до 30 mg/m²/wk в JRA публикуваните данни за дози над 20 mg/m²/wk са твърде ограничени, за да осигурят надеждни оценки на нежеланата реакция.

Лекарствени взаимодействия for Rheumatrex

Съобщава се, че съпътстващото приложение на някои НСПВС с терапия с висока доза метотрексат повишава и удължава серумните нива на метотрексат, което води до смърт от тежка хематологична и стомашно -чревна токсичност.

Трябва да се използва предпазливост, когато НСПВС и салицилати се прилагат едновременно с по -ниски дози метотрексат. Съобщава се, че тези лекарства намаляват тръбната секреция на метотрексат в животински модел и могат да засилят неговата токсичност.

Въпреки потенциалните изследвания на взаимодействията на метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит обикновено включват едновременна употреба на постоянни дозирани режими на НСПВС без видими проблеми. Трябва да се оцени обаче, че дозите, използвани при ревматоиден артрит (NULL,5 до 20 mg/седмица), са малко по -ниски от тези, използвани при псориазис и че по -големите дози могат да доведат до неочаквана токсичност.

Метотрексатът е частично свързан със серумния албумин и токсичността може да се увеличи поради изместване от някои лекарства като салицилати фенилбутазон фенитоин и сулфонамиди. Бъбречният тръбен транспорт също се намалява от Probenecid; Използването на метотрексат с това лекарство трябва да се наблюдава внимателно.

Устно antibiotics such as tetracycline chloramphenicol и nonabsorbable broad spectrum antibiotics may decrease intestinal absorption of methotrexate or interfere with the enterohepatic circulation by inhibiting bowel flora и suppressing metabolism of the drug by bacteria.

Пеницилините могат да намалят бъбречния клирънс на метотрексат; Наблюдавани са повишени серумни концентрации на метотрексат със съпътстваща хематологична и стомашно -чревна токсичност при метотрексат. Използването на метотрексат с пеницилини трябва да се наблюдава внимателно.

Потенциалът за повишена хепатотоксичност, когато метотрексат се прилага с други хепатотоксични средства, не е оценен. Въпреки това се съобщава за хепатотоксичност в такива случаи. Следователно пациентите, получаващи съпътстваща терапия с метотрексат и други потенциални хепатотоксини (напр. Азатиопринови ретиноиди сулфасалазин), трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможен повишен риск от хепатотоксичност.

Метотрексатът може да намали клирънса на теофилин; Нивата на теофилин трябва да се наблюдават, когато се използват едновременно с метотрексат.

Определени странични ефекти като рани на устата могат да бъдат намалени чрез добавяне на фолати с метотрексат.

Съобщава се, че триметоприм/сулфа-метоксазол рядко се увеличават потискането на костния мозък при пациенти, получаващи метотрексат, вероятно чрез адитивен антифолатен ефект.

Предупреждения за Rheumatrex

Виж Предупреждения с кутии .

Метотрексатните състави и разреди, съдържащи консерванти, не трябва да се използват за интратекална или висока доза метотрексат терапия.

Предпазни мерки за Rheumatrex

Общи

Метотрексатът има потенциал за сериозна токсичност. (Вижте Предупреждения с кутии .) Toxic effects may be related in frequency и severity to dose or frequency of administration but have been seen at all doses. Because they can occur at any time during therapy it is necessary to follow patients on methotrexate closely. Most adverse reactions are reversible if detected early. When such reactions do occur the drug should be reduced in dosage or discontinued и appropriate corrective measures should be taken. If necessary this could include the use of leucovorin calcium и/or acute intermittent hemodialysis with a high-flux dialyzer. (Вижте Предоставяне .) If methotrexate therapy is reinstituted it should be carried out with caution with adequate consideration of further need for the drug и with increased alertness as to possible recurrence of toxicity.

Клиничната фармакология на метотрексат не е добре проучена при по -възрастни индивиди. Поради намалената чернодробна и бъбречна функция, както и на намалените запаси от фолати в тази популация трябва да се обмислят сравнително ниски дози и тези пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за ранни признаци на токсичност.

Лабораторни тестове

Пациентите, подложени на метотрексат терапия, трябва да бъдат внимателно наблюдавани, така че токсичните ефекти да бъдат открити незабавно. Основната оценка трябва да включва a Пълна кръвна картина С диференциални и тромбоцитни бройки чернодробни ензими бъбречна функция и рентгенова снимка на гръдния кош. По време на терапията на ревматоиден артрит и мониторинг на псориазис на тези параметри: хематология поне месечна бъбречна функция и чернодробна функция на всеки 1 до 2 месеца. По -често срещаният мониторинг обикновено се показва по време на антинеопластичната терапия. По време на първоначалните или променящите се дози или по време на периоди на повишен риск от повишени нива на кръв от метотрексат (напр. Дехидратация) също може да се посочи по -често наблюдение.

Аномалиите на преходните чернодробни функции се наблюдават често след прилагане на метотрексат и обикновено не причиняват модификация на терапията с метотрексат. Устойчивите аномалии на чернодробната функция и/или депресията на серумния албумин могат да бъдат показатели за сериозна чернодробна токсичност и да изискват оценка. (Вижте ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ Токсичност на системата на органи Чернодробни .)

Връзка между анормални тестове за чернодробна функция и фиброза или цироза на черния дроб не е установена за пациенти с псориазис. Устойчивите аномалии в тестовете за чернодробна функция могат да предхождат появата на фиброза или цироза в популацията на ревматоидния артрит.

Тестовете за белодробна функция могат да бъдат полезни, ако се подозира, че се подозира, че индуцираната от метатрексат белодробна болест, особено ако са налични измервания на изходните стойности.

Канцерогенеза мутагенеза и увреждане на плодовитостта

Не съществуват контролирани човешки данни относно риска от неоплазия с метотрексат. Метотрексат е оценен в редица проучвания на животни за канцерогенен потенциал с неубедителни резултати. Въпреки че има доказателства, че метотрексатът причинява хромозомно увреждане на животинските соматични клетки и клетките на човешкия костен мозък, клиничната значимост остава несигурна. Съобщава се, че неходжкинов лимфом и други тумори при пациенти, получаващи перорален метотрексат с ниска доза. Въпреки това има случаи на злокачествен лимфом, възникващи по време на лечение с перорален метотрексат с ниска доза, които са регресирали напълно след изтегляне на метотрексат, без да се изисква активно лечение с анти-лимфом. Ползите трябва да се претеглят спрямо потенциалните рискове, преди да се използва самостоятелен метотрексат или в комбинация с други лекарства, особено при педиатрични пациенти или млади възрастни. Метотрексатът причинява ембриотоксичност аборт и дефекти на плода при хората. Съобщава се също, че причинява нарушаване на олигоспермия на плодовитостта и менструалната дисфункция при хора по време и за кратък период след прекратяване на терапията.

Бременност

Псориазис и rheumatoid артрит: Methotrexate is in Бременност Category X. Виж Противопоказания .

Кърмещи майки

Виж Противопоказания .

Педиатрична употреба

Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти са установени само при рак химиотерапия и при юношески ревматоиден артрит.

Публикувани клинични проучвания, оценяващи употребата на метотрексат при деца и юноши (т.е. пациенти от 2 до 16 години) с JRA демонстрира безопасност, сравнима с тази, наблюдавана при възрастни с ревматоиден артрит. (Вижте Клинична фармакология Нежелани реакции и Доза и приложение .)

Гериатрична употреба

Клиничните проучвания на метотрексат не включват достатъчен брой субекти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали реагират различно от по -младите лица. Като цяло изборът на доза за възрастен пациент трябва да бъде предпазлив, отразяващ по -голямата честота на намалена чернодробна и бъбречна функция Намалени запаси от фолат съпътстваща болест или друга лекарствена терапия (т.е., която пречи на бъбречната функция метотрексат или метаболизъм на фолат) в тази популация (вижте (вижте популацията (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ: Лекарствени взаимодействия ). Тъй като спадът на бъбречната функция може да бъде свързан с увеличаване на нежеланите събития и серумните измервания на креатинина могат да се вземат предвид над оценката на бъбречната функция при възрастни хора по -точни методи (т.е. клирънс на креатин). Серумните нива на метотрексат също могат да бъдат полезни. Възрастните пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани за ранни признаци на чернодробен костен мозък и бъбречна токсичност. В ситуации на хронична употреба определени токсичности могат да бъдат намалени чрез добавяне на фолати. Опитът след маркетинг предполага, че възникването на потискане на костен мозъка тромбоцитопения и пневмонит може да се увеличи с възрастта. Виж Предупреждения с кутии и Нежелани реакции .

Токсичност на системата на органи

Стомашно -чревен

Ако се появи повръщане диария или стоматит, което може да доведе до дехидратация метотрексат, трябва да бъде прекратен, докато се появи възстановяване. Метотрексатът трябва да се използва с изключително внимание при наличие на пептична язва или улцерозен колит.

Хематологичен

Метотрексатът може да потисне хематопоезата и да причини анемия апластична анемия Пансипения левкопения неутропения и/или тромбоцитопения. При пациенти със злокачествено заболяване и съществуващо хематопоетично увреждане лекарството трябва да се използва с повишено внимание, ако изобщо. При контролирани клинични изпитвания при ревматоиден артрит (n = 128) левкопения (WBC <3000/mm³) was seen in 2 patients thrombocytopenia (platelets < 100000/mm³) in 6 patients и pancytopenia in 2 patients.

При псориазис и ревматоиден артрит метотрексатът трябва да бъде спрян незабавно, ако има значителен спад на кръвната картина. При лечението на неопластични заболявания метотрексатът трябва да продължи само ако потенциалната полза налага риска от тежка миелосупресия. Пациентите с дълбока гранулоцитопения и треска трябва да бъдат оценени незабавно и обикновено изискват парентерална антибиотична терапия с широкоспектърни.

Най -доброто лекарство за алергия за сърбяща кожа

Чернодробни

Метотрексатът има потенциал за остра (повишена трансаминази) и хронична (фиброза и цироза) хепатотоксичност. Хроничната токсичност е потенциално фатална; Обикновено се е случило след продължителна употреба (обикновено две години или повече) и след обща доза от поне 1,5 грама. В проучвания при псориатични пациенти хепатотоксичността изглежда е функция на общата кумулативна доза и изглежда, че е засилена чрез алкохолизъм затлъстяване диабет и напреднала възраст. Точна честота на заболеваемост не е определена; Скоростта на прогресия и обратимост на лезиите не е известна. Специална предпазливост е показано при наличие на съществуващо увреждане на черния дроб или нарушена чернодробна функция.

При тестовете за чернодробна функция на псориазис, включително серумен албумин, трябва да се извършват периодично преди дозирането, но често са нормални при развитието на фиброза или цироза. Тези лезии могат да бъдат открити само чрез биопсия. Обичайната препоръка е да се получи биопсия на черния дроб при 1) Праварапия или малко след започване на терапия (2 - 4 месеца) 2) Обща кумулативна доза от 1,5 грама и 3) след всяка допълнителна 1,0 до 1,5 грама. Умерената фиброза или всяка цироза обикновено води до прекратяване на лекарството; Леката фиброза обикновено предполага повторна биопсия за 6 месеца. По -меките хистологични находки като промяна на мастните и нискокачествени портални възпаления са сравнително често срещана витри. Въпреки че тези леки промени обикновено не са причина за избягване или прекратяване на терапията с метотрексат, лекарството трябва да се използва с повишено внимание.

При ревматоиден артрит възраст при първо използване на метотрексат и продължителност на терапията се съобщава като рискови фактори за хепатотоксичност; Други рискови фактори, подобни на тези, наблюдавани при псориазис, могат да присъстват при ревматоиден артрит, но не са потвърдени до момента. Устойчивите аномалии в тестовете за чернодробна функция могат да предхождат появата на фиброза или цироза при тази популация. Съществува комбиниран отчетен опит при 217 пациенти с ревматоиден артрит с чернодробни биопсии както преди, така и по време на лечението (след кумулативна доза от поне 1,5 g) и при 714 пациенти с биопсия само по време на лечението. Има 64 (7%) случая на фиброза и 1 (NULL,1%) случай на цироза. От 64 случая на фиброза 60 се считат за леки. Ретикулиновото петно ​​е по -чувствително за ранна фиброза и употребата му може да увеличи тези цифри. Не е известно дали дори по -дългата употреба ще увеличи тези рискове.

Тестовете за чернодробна функция трябва да се извършват на изходно ниво и на интервали от 4-8 седмици при пациенти, получаващи метотрексат за ревматоиден артрит. Биопсия на черния дроб трябва да се извърши за пациенти с анамнеза за прекомерна консумация на алкохол постоянно анормална базова линия на чернодробната функция тестови стойности или хронична инфекция с хепатит В или С. По време на терапията трябва да се извърши чернодробната биопсия, ако има постоянни аномалии на теста за чернодробна функция или има намаляване на серумния албумин под нормалния диапазон (при настройката на добре контролиран ревматоиден артрит).

Ако резултатите от чернодробната биопсия показват леки промени (Roenigk Cledes I II IIIA) метотрексат могат да бъдат продължени и пациентът, наблюдаван според препоръките, изброени по -горе. Метотрексатът трябва да бъде прекратен при всеки пациент, който показва постоянно анормални тестове за чернодробна функция и отказва чернодробна биопсия или при всеки пациент, чиято чернодробна биопсия показва умерени до тежки промени (Roenigk степен IIIB или IV).

Инфекция или имунологични състояния

Метотрексатът трябва да се използва с изключително внимание при наличието на активна инфекция и обикновено е противопоказано при пациенти с явни или лабораторни доказателства за синдромите на имунодефицитността. Имунизацията може да бъде неефективна, когато се дава по време на терапията с метотрексат. Имунизацията с живи вирусни ваксини обикновено не се препоръчва. Има съобщения за дисеминирани инфекции на ваксини след имунизация на едра шарка при пациенти, получаващи метотрексат терапия.

Съобщава се рядко хипогамаглобулинемия.

Потенциално фатални опортюнистични инфекции, особено пневмоцистис carinii пневмония, могат да възникнат при терапия с метотрексат. Когато пациентът представи белодробни симптоми, трябва да се обмисли възможността за пневмоцистис carinii пневмония.

Белодробна

Белодробна symptoms (especially a dry nonproductive cough) or a nonspecific pneumonitis occurring during methotrexate therapy may be indicative of a potentially dangerous lesion и require interruption of treatment и careful investigation. Although clinically variable the typical patient with methotrexate induced lung disease presents with fever cough dyspnea hypoxemia и an infiltrate on chest Xray; infection (including pneumonia) needs to be excluded. This lesion can occur at all dosages.

Бъбречно

Метотрексат може да причини бъбречно увреждане, което може да доведе до остра бъбречна недостатъчност . Нефротоксичността се дължи предимно на утаяването на метотрексат и 7-хидроксиметотрексат в бъбречните тубули. Внимателно внимание към бъбречната функция, включително адекватна хидратация алкализиране на урината и измерване на серумните нива на метотрексат и креатинин, са от съществено значение за безопасното приложение.

Кожа

Съобщава се за тежки от време на време фатални дерматологични реакции, включително токсична епидермална некролиза на Стивънс-Джонсън Ексфолиация дерматит и еритема мултиформено или мултиформено или възрастни в рамките на дни след устната интрамускулна интравенозно или интратекално метатрексат. Реакциите се отбелязват след единични или множество ниски междинни или високи дози метотрексат при пациенти с неопластични и неопластични заболявания.

Други предпазни мерки

Метотрексатът трябва да се използва с изключително внимание при наличието на дебилност.

Метотрексатът излиза бавно от трети пространствени отделения (напр. Плеврални изливки или асцит). Това води до продължителна терминална плазмена полуживот и неочаквана токсичност. При пациенти със значително натрупване на трето пространство е препоръчително да се евакуира течността преди лечението и да се наблюдават нивата на плазмения метотрексат.

Лезиите на псориазис могат да бъдат влошени от съпътстващото излагане на ултравиолетово лъчение. Радиационният дерматит и слънчевото изгаряне могат да бъдат извикани чрез използването на метотрексат.

Предозиране Information for Rheumatrex

Левковоринът е показан да намали токсичността и да противодейства на ефекта на неволно прилаганите предостави на метотрексат. Администрацията на левковорин трябва да започне възможно най -бързо. Тъй като интервалът от време между приложението на метотрексат и инициирането на левковорин увеличава ефективността на левковорина при противодействие на токсичността намалява. Мониторингът на концентрацията на серумния метотрексат е от съществено значение за определяне на оптималната доза и продължителността на лечението с левковорин.

В случаите на масивна хидратация на дозоза и алкализиране на урината може да се наложи, за да се предотврати утаяването на метотрексат и/или неговите метаболити в бъбречните тубули. Най -общо казано нито хемодиализа, нито перитонеална диализа са показани, че подобряват елиминирането на метотрексат. Въпреки това се съобщава за ефективен клирънс на метотрексат с остра периодична хемодиализа, използвайки диализатор с висок поток (Wall SM et al: Am J Bidney Dis 28 (6): 846-854 1996).

При следния опит предозиране с метотрексат обикновено се наблюдава с перорално и интратекално приложение, въпреки че са съобщени и интравенозно и интрамускулно предозиране.

Докладите за орално предозиране често показват случайно ежедневно приложение вместо седмично (единични или разделени дози). Симптомите, които обикновено се съобщават след орално предозиране, включват тези симптоми и признаци, докладвани при фармакологични дози, особено хематологична и стомашно -чревна реакция. Например левкопения тромбоцитопения анемия Пансипения костен мозък Мукозит Стоматит на стомаха на улцерация на гастро -улцерация, повръщайки стомашно -чревния улцерационен стомашно -чревния кървене. В някои случаи не се съобщават симптоми. Има съобщения за смърт след предозиране. В тези случаи се съобщават и за събития като сепсис или септичен шок и апластична анемия.

Противопоказания for Rheumatrex

Метотрексатът може да причини смърт на плода или тератогенни ефекти, когато се прилага на бременна жена. Метотрексатът е противопоказан при бременни жени с псориазис или ревматоиден артрит и трябва да се използва при лечението на неопластични заболявания само когато потенциалната полза надвишава риска за плода. Жените с потенциал за раждане на дете не трябва да се стартират на метотрексат, докато бременността не бъде изключена и трябва да бъде напълно консултирана при сериозния риск за плода (виж ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ ) Трябва ли да забременеят, докато се подлагат на лечение. Бременността трябва да се избягва, ако всеки партньор получава метотрексат; По време и за минимум три месеца след терапия за пациенти с мъже и по време и поне за един овулаторен цикъл след терапия за жени пациенти. (Вижте Предупреждения с кутии .)

Поради потенциала за сериозни нежелани реакции от метотрексат при кърмачета, хранени с кърма, той е противопоказано при кърмещите майки.

Пациентите с псориазис или ревматоиден артрит с алкохолизъм алкохолно чернодробно заболяване или друго хронично чернодробно заболяване не трябва да получават метотрексат.

Пациентите с псориазис или ревматоиден артрит, които имат явни или лабораторни доказателства за синдромите на имунодефицитността, не трябва да получават метотрексат.

Пациентите с псориазис или ревматоиден артрит, които имат съществуващи кръвни дискразии като хипоплазия на костен мозък, левкопения тромбоцитопения или значителна анемия, не трябва да получават метотрексат.

Пациентите с известна свръхчувствителност към метотрексат не трябва да получават лекарството.

Клинична фармакология for Rheumatrex

Метотрексатът инхибира дихидрофоловата киселина редуктаза. Дихидрофолатите трябва да бъдат сведени до тетрахидрофолати от този ензим, преди да могат да бъдат използвани като носители на едновъглеродни групи в синтеза на пуринови нуклеотиди и тимидилат. Следователно метотрексатът пречи на възстановяването на синтеза на ДНК и клетъчната репликация. Активно пролифериращите тъкани като злокачествени клетки костен мозък на фетални клетки, букални и чревни лигавици и клетки на пикочния мехур, като цяло са по -чувствителни към този ефект на метотрексат. Когато клетъчната пролиферация в злокачествените тъкани е по -голяма, отколкото в повечето нормални тъкани метотрексат, може да наруши злокачествения растеж без необратимо увреждане на нормалните тъкани.

Механизмът на действие при ревматоиден артрит не е известен; може да повлияе на имунната функция. Два доклада описват in vitro Инхибиране на метотрексат на поемането на предшественик на ДНК чрез стимулирани мононуклеарни клетки и друг описва при животински полиартрит частична корекция чрез метотрексат на хипореактивността на клетките на далака и потиснато производство на IL 2. Други лаборатории обаче не са в състояние да демонстрират подобни ефекти. Изясняването на ефекта на метотрексат върху имунната активност и връзката му с ревматоидната имунопатогенеза очакват допълнителни проучвания.

При пациенти с ревматоиден артрит ефекти на метотрексат върху ставния подуване и нежност може да се наблюдава още от 3 до 6 седмици. Въпреки че метотрексатът ясно подобрява симптомите на възпаление (болково издуване на скованост), няма доказателства, че той индуцира ремисия на ревматоиден артрит, нито е демонстриран благоприятен ефект върху костните ерозии и други рентгенологични промени, които водят до нарушена функционална увреждане и деформация.

Повечето проучвания на метотрексат при пациенти с ревматоиден артрит са сравнително краткосрочни (3 до 6 месеца). Ограничените данни от дългосрочни проучвания показват, че първоначалното клинично подобрение се поддържа в продължение на поне две години с продължителна терапия.

При псориазис скоростта на производство на епителни клетки в кожата значително се увеличава спрямо нормалната кожа. Този диференциал в процентите на пролиферация е основа за използването на метотрексат за контрол на псориатичния процес.

In a 6-month double-blind placebo-controlled trial of 127 pediatric patients with juvenile rheumatoid arthritis (JRA) (mean age 10.1 years; age range 2.5 to 18 years mean duration of disease 5.1 years) on background non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and/or prednisone methotrexate given weekly at an oral dose of 10 mg/m² provided significant clinical Подобрението в сравнение с плацебо, измерено от глобалната оценка на лекаря или от състав на пациента (25% намаляване на оценката на ставната тежест плюс подобряване на глобалните оценки на родителите и лекарите на активността на заболяването.) Над две трети от пациентите в това изпитване са се наблюдавали с полиартикуларен курс JRA и числово най-големият отговор се наблюдава в този подгрева, лекуван с JRA, лекуван с полиартикуларен курс и числово най-големия отговор се наблюдава в този подгрева, лекуван с JRA, лекуван с полиартикуларен курс и числово най-големия отговор се наблюдава в този подгрева, лекуван с джина с дж. По-голямата част от останалите пациенти са имали JRA за системен курс. Всички пациенти не реагират на НСПВС; Приблизително еднократно използваха кортикостероиди с ниска доза. Седмичният метотрексат в доза от 5 mg/m² не е значително по -ефективен от плацебо в това изпитване.

Фармакокинетика

Абсорбция

При възрастни пероралната абсорбция изглежда зависи от дозата. Пиковите серумни нива се достигат в рамките на един до два часа. При дози от 30 mg/m² или по -малко метотрексат обикновено се абсорбира добре със средна бионаличност от около 60%. Абсорбцията на дози над 80 mg/m² е значително по -малко вероятно поради ефект на насищане.

При левкемичните педиатрични пациенти пероралната абсорбция на метотрексат също изглежда зависи от дозата и се съобщава, че варира в голяма степен (23% до 95%). Съобщава се за двадесет пъти разлика между най -високите и най -ниските пикови нива (CMAX: 0,11 до 2,3 микромолар след доза 20 mg/m²). Значителна междуиндивидуална променливост също е отбелязана във времето до пикова концентрация (TMAX: 0,67 до 4 часа след доза 15 mg/m²) и фракция на дозата, абсорбирана. Съобщава се, че абсорбцията на дози над 40 mg/m² е значително по -малка от тази на по -ниските дози. Доказано е, че храната забавя абсорбцията и намалява пиковата концентрация. Метотрексатът обикновено се абсорбира напълно от парентерални пътища на инжектиране. След интрамускулни инжекционни пикови серумни концентрации се появяват за 30 до 60 минути. Както при левкемичните педиатрични пациенти, при педиатричните пациенти с JRA с JRA с JRA. След перорално приложение на метотрексат в дози от 6,4 до 11,2 mg/m²/седмица при педиатрични пациенти със средни серумни концентрации на JRA са 0,59 микромоларни (диапазон от 0,03 до 1,40) при 1 час 0,44 микромолар (диапазон 0,01 до 1,00) на 2 часа и 0,29 микромолар (обхват 0,06 до 0,58) на 3 часа. При педиатрични пациенти, получаващи метотрексат при остра лимфоцитна левкемия (NULL,3 до 30 mg/m²) или за JRA (NULL,75 до 26,2 mg/m²), се съобщава, че терминалният полуживот съответно варира от 0,7 до 5,8 часа или 0,9 до 2,3 часа.

Разпределение

След интравенозно приложение първоначалният обем на разпределение е приблизително 0,18 L/kg (18% от телесното тегло), а обемът на стационарно разпределение е приблизително 0,4 до 0,8 L/kg (40% до 80% от телесното тегло). Methotrexate се конкурира с намалени фолати за активен транспорт през клетъчните мембрани с помощта на един-единствен активен процес на транспортиране, медииран от носител. При серумни концентрации по -големи от 100 микромоларна пасивна дифузия се превръща в основен път, по който могат да се постигнат ефективни вътреклетъчни концентрации. Метотрексатът в серума е приблизително 50% обвързан с протеин. Лабораторните изследвания показват, че той може да бъде изместен от плазмения албумин от различни съединения, включително сулфонамиди салицилити тетрациклини хлорамфеникол и фенитоин.

Метотрексатът не прониква в кръвно-цереброспиналната течна бариера в терапевтичните количества, когато се дава перорално или родителско. Високите концентрации на CSF на лекарството могат да бъдат постигнати чрез интратекално приложение.

За какво се използва естер c за

При кучета концентрациите на синовиалната течност след перорално дозиране са по -високи при възпалени от незавършените стави. Въпреки че салицилатите не пречат на това проникване преди лечението с преднизон, намалява проникването в възпалени стави до нивото на нормалните стави.

Метаболизъм

След абсорбция метотрексат претърпява чернодробен и вътреклетъчен метаболизъм в полиглутамирани форми, които могат да бъдат превърнати обратно в метотрексат чрез хидролазни ензими. Тези полиглутамати действат като инхибитори на дихидрофолат редуктаза и тимидилат синтетаза. Малки количества метатрексат полиглутамати могат да останат в тъканите за продължителни периоди. Задържането и продължителното лекарствено действие на тези активни метаболити варират сред различните клетки тъкани и тумори. Малко количество метаболизъм до 7-хидроксиметотрексат може да възникне при често предписани дози. Натрупването на този метаболит може да стане значително при високите дози, използвани в остеогенната саркома. Водната разтворимост на 7-хидроксиметотрексат е от 3 до 5 пъти по-ниска от родителското съединение. Метотрексатът се метаболизира частично от чревната флора след перорално приложение.

Полуживот

Терминалният полуживот на полуживота за метотрексат е приблизително три до десет часа за пациенти, получаващи лечение на псориазис или ревматоиден артрит или антинеопластична терапия с ниска доза (по-малка от 30 mg/m²). За пациентите, получаващи високи дози метотрексат, терминалният полуживот е осем до 15 часа.

Екскреция

Бъбречно excretion is the primary route of elimination и is dependent upon dosage и route of administration. With IV administration 80% to 90% of the administered dose is excreted unchanged in the urine within 24 hours. There is limited biliary excretion amounting to 10% or less of the administered dose. Enterohepatic recirculation of methotrexate has been proposed.

Бъбречно excretion occurs by glomerular filtration и active tubular secretion. Nonlinear elimination due to saturation of renal tubular reabsorption has been observed in psoriatic patients at doses between 7.5 и 30 mg. Impaired renal function as well as concurrent use of drugs such as weak organic acids that also undergo tubular secretion can markedly increase methotrexate serum levels. Excellent correlation has been reported between methotrexate clearance и endogenous creatinine clearance.

Степента на клирънс на метотрексат варира значително и обикновено се намалява при по -високи дози. Забавеният клирънс на лекарството е идентифициран като един от основните фактори, отговорни за токсичността на метотрексат. Постулирано е, че токсичността на метотрексат за нормалните тъкани е по -зависима от продължителността на излагането на лекарството, а не от постигнатото пиково ниво. Когато пациентът е забавил елиминирането на лекарството поради компрометирана бъбречна функция, третото пространство излив или други причини серумните концентрации на метотрексат могат да останат повишени за продължителни периоди.

Потенциалът за токсичност от режими с висока доза или забавена екскреция се намалява чрез прилагането на левковорин калций по време на последната фаза на елиминирането на плазмата на метотрексат. Фармакокинетичното наблюдение на серумните концентрации на метотрексат може да помогне за идентифициране на тези пациенти с висок риск от токсичност на метотрексат и подпомагане на правилното коригиране на дозирането на левковорин. Насоки за наблюдение на нивата на серумния метотрексат и за коригиране на дозирането на левковорин за намаляване на риска от токсичност на метотрексат са предоставени по -долу в дозата и приложението.

Метотрексат е открит в човешкото кърма. Най -високото съотношение на концентрацията на кърма към плазмата е 0,08: 1.

Информация за пациента за Rheumatrex

Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните признаци и симптоми на токсичност на необходимостта да видят своя лекар незабавно, ако се появят и необходимостта от внимателно проследяване, включително периодични лабораторни тестове за наблюдение на токсичността.

И лекарят, и фармацевтът трябва да подчертаят на пациента, че препоръчителната доза се приема седмично при ревматоиден артрит и псориазис и че грешното ежедневна употреба на препоръчителната доза е довела до фатална токсичност. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да четат листа за инструкции на пациента в рамките на дозата. Рецептите не трябва да се пишат или презареждат на база PRN.

Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалната полза и риск при използването на метотрексат. Рискът от ефекти върху репродукцията трябва да бъде обсъден както при мъже, така и при жени, приемащи метотрексат.